JPH035464A - ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法、高血圧およびうっ血性心不全を治療するための製薬組成物、および中間生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規複素環式化合物、詳官すれはアンイオテ
ンシンとして公知の物質、とくにアンヤオテンシン■（
以下ＡＩ［と記載〕の１つまたは幾つかの作用に少なく
とも部分的に拮抗する薬理的に有用な性ｊＸを有する新
規ベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、
温血動物（ヒトを含む〕における高血圧、うつ血性心不
全およびｌｌたはアルドステロン過剰症のような疾病ま
たは症状および／またはレニン・アンギオテンシン・ア
ルドステロン系が顕著な誘因を果たす他の疾病または症
状の治療に使用するだめの、新規化合物のＭ薬組成物に
も関する。また、本発明は、新規化合物の製造方法およ
び該化合物の上述の疾病または症状のいずれかの治療に
おける使用およびかかる治療に使用するための新規薬剤
の製造方法をも包含する。

〔従来の技術〕

アンギオテンシンは、ヒトを含む多くの温血動物におけ
るホメオスタシスおよび流体／電解質平衡の鉤節に関係
しているレニン・アンイオテンシン・アルドステロン系
の鍵担体である。

Ａｌとして公知のアンギオテンシンは、アンイオテンシ
ン１からアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ　）の作用
によって生産され、アンギオテンシンｌ自体は血漿タン
パク質アンヤオテンシノｒンから酵素レーンの作用によ
って生産される。Ａｎは、殊に血管系における有力なス
バスモｒンであり、血管抵抗および血圧を増加すること
は知られている。さらに、アンヤオテンシンが、アルド
ステロンの放出を刺戟することは知られており、従って
ナトリウム／流体貯留機構による血管充血および高血圧
を生じる。こ扛まで、たとえばレニンまたはＡＣＥの作
用阻止を含め、血圧および／または流体／電解質平衡の
治療的ｖＩ４節のためレニン・アンギオテンシン・アル
ドステロン系への薬理的干渉に対する多数の異なる研究
が存在していた。しかし、特別な治療的研究と関連せる
副作用および／または特異体質反応のため、選択的研究
′（ｌｌ−継続する必狭が依然として存在する。

ヨーロッパ特許出願公告第２５３５１　ＯＡ２号に記載
された特定の置換イミダゾールは、アンギオテンシン■
の作用を阻止することか知られている。

〔発ＦｊＡを達成するための手段〕

ところで、本発明の化合物（下記に記載）は意外にもア
ンギオテンシンとして公知の物質（とくにＡ１１）の作
用の１つまたは幾つかに拮抗し、温血動物（ヒトを含む
〕におけるその存在と関連せる生理的効果を最小限にす
ることを見出したが、これが本発明の基礎である。

本発明によれは、式Ｉ： 〔式中Ｒ１は（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シク
ロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ
）アルキル、フェニルマタハフェニル（１〜４Ｃ）アル
キルであり；Ｒ２は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１
〜４Ｃンアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
シアン″＊たはニトロであり；Ｒ３およびＲ４は独立に
水素、（１〜４Ｃンアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
、ハロゲン、トリフ／Ｉ／オロメチル、シアノおよびニ
トロから選択され：Ｘは場合によジ（１〜４ｃ）アルキ
ル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択さ
れた置換基を有スるフェニレンであるかまたはＸは瞬接
するフェニル部分とメチレン部分との間の単結合でｈｐ
　：　ＺＦｉＩ　Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは式
：　−Ｃｏ−ＯＲ５または一〇〇−ＮＨ−８０２−Ｒ’
　（；ｌ’ｃだしＲ５は水素または生理的に認容性のア
ルカノールまたはフェノールの無害な生物分解性基であ
り、Ｒ６は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８　Ｃ）シク
ロアルキルまｆｃはフェニルである）で示される基であ
り；該任意のフェニル部分は非置換であるかまたは独立
に（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）フルコキシ、ハ
ロゲン、シアンおよびトリフルオロメチルから選択さル
た１つまたは２つの置換基を有していてもよい〕で示さ
れるベンズイミダゾール誘導体；またはＲ５が氷菓以外
のものである場合を除き、その生理的に認容性の塩か提
供される。

置換基の糧類に依存して、式１で示される特は 定の化合物ブ１つまたは幾つかのキラル中心を有するこ
とができかつ１つまたは幾つかのうセミ形または光学活
性形に分割しうることが認められる。本発明が上述した
有用な薬理作用を有する式Ｉで示されるかかる化合物の
任意の形に関することは明らかであり、光学活性形をた
とえば適当なキラル中間体から合成によって製造する方
法およびその薬理作用をたとえは下記に記載する標準試
験の使用により決定する方法は周知で６る。

＠フルキル“のような一般的用語が、炭Ｗ４数が粁す場
合に直鎖および枝分れ鎖の双方を包含することは明らか
でるる、しかし、１プロピル”のような特別な基が存在
する場合には直鎖に特定され、１イソプロピル”のよう
な枝分れ鎖は意図さｎ九個所で明確に記載される。同じ
ことは、他の基にもあてはまる。

ＲＡがアルキルである場合の詳細な例は、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルであり；シクロアルキルで
ある場合には、たと工はシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルであり；シクロアルキルアルキ
ルである場合には、たとえばシクロプロピルメチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−
シクロペンチルエチルで；ｂジ；フェニルアルキルであ
る場合には、たとえばベンジル％１−フェニルエチルｌ
’ｃＵ２−フェニルエチルである。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＸが７二二レンである場合に存
在しつる任意の置換基の詳細な例は、例として、アルキ
ルである場合にはメチルおよびエチルであり；アルコキ
シである場合にはメトキシおよびエトキシであり；ハロ
ゲンである場合にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードである。

Ｒ５が生理的に認容性のアルコールまたはフェノールの
無害な生物分解性基である場合の詳細な例は、九とえは
メタノールまたはエタノールのような（１〜６Ｃ）アル
カノール、またはフェノール、グリセロール等から誘導
される基でおる。

Ｒ６がアルキルである場合の詳細な例は、たとえはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペ
ンチルであり；シクロアルキルでるる場合には、たとえ
はシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
でめる。

フェニル部分に存在しつる任意の置換基の詳細な例は、
例としては、ハロゲンに対してはフルオロ、クロロおよ
び７“ロモであり；アルキルに対して扛メチルまた社エ
チルであり；アルコキシに対してはメトキシおよびエト
キシである。

とくに１景なＸに対する秤細な例は、たとえは単結合ま
たはｐ−７二二レンを包含する。

Ｒ５の望ましいものは、たとえは水素であり−Ｒ１に対
してはたとえはブチルでるる。

望ましい化合物群は　Ｒ１が（１〜８Ｃ）アルキルであ
り；Ｒ衾が水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲンまた
はニトロであす；Ｒ３オよびＲ４が独立に水素、ハロゲ
ンおよびトリフルオロメチルから選択され：Ｘが単結合
またはｐ−フェニレンであり；２が１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、カルボキシおよび式：　−Ｃｏ−ＮＨ・８
０２・Ｒ６（Ｈａは上記のものを表わす）で示される基
であり、２がＸに対して２位または４位に結合している
、式Ｉで示されるペンズイばダゾール誘導体を包含する
。

とくに１要な本発明の化合物は、たとえば下記の実施例
に記載された特殊な笑施形を包含する。

式１で示ちれる化合物のとくに適当な塩は、たとえば酸
性化合物に対しては生理的に認容性の陽イオンを生じる
塩基、たとえばアルカリ金属（たとえはナトリウムおよ
びカリウム）、アルカリ土類金属（たとえはマグネシウ
ムおよびカルシウム〕との塩、アルミニウムおよびアン
そニウム塩、ならびに適当な有機塩基、たとえはエタノ
ールアミン、メチルアミン、ジエチルアミンまたはトリ
エチルアミンとの塩を包含する。

式Ｉで示される化合物は、構造類似化合物の展進のため
周知の有機化学の標準方法によって得ることができる。

かかる方法拡、本発明のもう１つの特徴を形成し、例と
して、一般的な基が別記しない限り、上記の任意のもの
を表わす下記の方法を包含する。

ａ）　　Ｚ　カ力ｈホ＋シ（ツまりｚが式：　−Ｃｏ−
ＯＲ５（Ｒ５は水素）で示される基でおる）でおるこれ
らの化合物に対しては、Ｑが（１〜６Ｃ）アル’：Ｉｄ
Ｆ’／力にボニル（殊にメトキシ−エトキシクロホキシ
ーマたはｔ−ブトキシ−カルボニル）、フェノキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびカルバモイル
から選択された保鋤されたカルボキシ基である弐■で示
されるカルボン酸誘導体である。

３ 変換は、たとえは便利にはアルカリ金属水酸化物、たと
えは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムのような適当な塩基の存在での加水分解によって
実施することができる。加水分解は一般に、適当な溶媒
または希釈剤の存在で、たとえば含水メタノールまたは
含水エタノールのような含水（１〜４Ｃ）アルコール中
で実施される。しかし、通常の第四アンモニウム相関移
動触媒を用い水とトルエンのような水性溶媒と非水性溶
媒の混合物中で実施することもできる。加水分解は、基
Ｑの反応性に依存して、一般にたとえば０〜１２０℃の
範囲内の温度で実施される。一般に、Ｑがカルバモイル
でおる場合には、たとえば４０〜１２０℃の範囲内の温
度が加水分解を行なうために必要である。

また、Ｑがベンジルオキシカルボニルである場合には、
変換は、たとえば（１〜４Ｃ）アルカノール（代表的に
はエタノールまたは２−プロパ〕−ル〕のような溶媒ま
た社希釈剤中およびたとえば０〜４０℃の範囲内の温度
で、木炭または硫酸カルシウム上バラジクムのような適
当な触媒の存在で１〜３バールの水素を用いる水素化分
解によって実施することもできる。

さらに、Ｑがｔ−ブトキシカルボニルである場合には、
変換はトリフルオロ酢酸のような強酸触媒の存在で、た
とえば０〜１００°Ｃの範囲内の温度での加水分解によ
って実施することもできる。加水分解は、過剰の酸中ま
たはテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルま
たは１．２−ジメトキシエタンのような適当な希釈剤の
存在で実施することができる。

ｂ）ｚがテトラゾリルである式ｌで示されるこれらの化
合物に対しては、Ｌがトリチル、ベンズヒドリル、トリ
アルキルスズ（たとえはトリメチルスズ）またはトリフ
ェニルスズのような、テトラゾリル部分の窒素に結合し
た適当な保踵基である式Ｉで示される化合物の保護基を
脱離する。

保護基の脱離を実施するために使用される反応条件は、
必然的に基りの種類に依存する。１例として、トリチル
、ベンズヒドリル、トリアルキルスズまたはトリフェニ
ルスズである場合、分解条件はたとえは鉱酸（ｆｃとえ
は塩酸〕中、通常は台水浴媒（たとえば含水ジオキサン
または２−プロパ〕−ル〕中での酸触媒加水分解を包含
する。また、トリチル基またはベンズヒドリル基は、た
とえばベンジルオキシカルボニルのカルボキシへの変換
のために上記（ａ）に記載したような水素化分解によっ
て除去することができる。

Ｌ　カドリアルキルスズまたはトリフェニルスズである
式ｌで示される化合物は、たとえば式■　： η３ で示されるニトリルを、トリアルキルスズ、たとえはト
リメチルスズまたはトリフェニルスズとそれぞれ反応さ
せることによって得ることができる。反応は、有利には
適当な解繊または希釈剤、たとえはトルエン筐たはキシ
レン中、５０〜１５０℃の範囲内の温度で実施される。

適当な処理条件、たとえは酸性処理条件を使用すれは、
２がテトラゾールである式Ｉで示される化合物を、保膿
されたテトラゾールをあらかじめ単離することなく直接
に得ることが可能であることが認められる。式■で示さ
れるニトリルは、たとえは式■； で示されるベンズイミダゾール誘導体ｔ、Ｈａｔカクロ
ロ、プロそ、ヨード、メタンスルホニルオキシｔ＊はｐ
−）ルエンスルホニルオキシのような適当な分離基を表
わす式Ｘ： で示されるニトリルで、下記に記載した方法（ｃ）にお
いて使用したと類似の条件を使用してアルキル化するこ
とによって得ることができる。式■で示される必要な化
合物は、Ｘがフユニレンである化合物につき図表１に説
明したような標準方法によって製造することができる。

＋２ ６１ リ　式■で示されるベンズイミダゾールと、Ｈａｔカク
ロロ、ブ四ム、ヨード、メタンスルホニルオキシまたは
ｐ−１ルエンスルホニルオキシのような適当な分離基を
表わす式■：合物は上記（ａ）に記載した反応に対する
式■で示される出発物質でもある）の製造にとくに適当
である。同様に、類似の方法を用いるが、式■ｌ：で示
される化合物とを反応させる。

反応は一般に、適当な塩基、たとえば炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩またはジイソプロピルエチルア
ミンのような有機塩基の存在で、適当な溶媒または希釈
剤中、たとえはジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中で、たとえば１０〜８０℃の範囲内の温度で実施され
る。

方法（ｃ）は、２が式：　−Ｃｏ−ＯＲ’　（Ｒ５は水
素以外のもの、たとえはＲ５が（１〜６Ｃ）アルカノー
ル、ベンジルまたはフェニルである〕で示される基であ
る式ｌで示される化合物（この化で示される適当な化合
物で出発すれば、方法（ｂ）に対する式ｌで示される出
発物質１に得ることができる。これと関連して、式１で
示される目的化合物中の置換４Ｒ３およびＲ４の１つま
たは両方が水素以外のものでありかつベンゼン部分中で
イミダゾール窒素原子に関して非対称に位置している場
合、式■または式Ｉで示される２つの位置異性化合物は
、式■で示されるベンズイミダゾールを式■およびｖｌ
で示される化合物でそれぞれアルキル化する間に得るこ
とができる。

かかる位置異性体は、分別結晶またはクロマトグラフィ
ーのような通常の方法によって分離することができる。

式■で示されるベンズイミダゾールの多数は、既知であ
り、残りはたとえはエルグフィールド（Ｅｌｄｅｒｆｉ
ｅｌｄ　）により編集されたような複素環化学の標準的
研究に記載されたような、業界に周知の有機化学の標準
的方法と類似の方法を使用して製造することができる。

式■（および式■）で示される必要な化合物位、ｘがフ
ユニレンである化合物につき図表１に説明したような標
準的方法によって製造することができる。

（ｄｌ　　式■： 資３ 殻に脱水剤の存在で実施される。とくに適当な脱水剤は
、たとえばボＩＪ　リン酸およびその低級アルキルエス
テル、たとえばそのエチルエステルを包含する。

反応は、溶媒の不在かまたはＭ利には過剰の式；　ＲＬ
・ＣＯ，Ｈのカルボン酸ま５たはそのオルトエステルの
存在で実施することができる。反応は通常、たとえ＃″
１′４０〜１５０℃の範囲内の高めた温度で行なわれる
。

しはしは反応において得られる中間生成物は、第一級ア
ミノ基が最初にアシル化することによる り形成されｔ式ｖｍ　： で示される１、２−ジアミノベンゼン銹導体ヲ式：Ｒ１
・Ｃ０２Ｈで示されるカルボン酸またはその（１〜４Ｃ
）アルキルオルトエステル（たとえはメチルｔたはエテ
ルオルトエステル）と反応させる。酸Ｒ１・ＣＯ，Ｈを
使用する場合、反応は−で示されるアルカノイルアミノ
化合物であると認められる。この式ｖｌで示される化合
物は、たとえば式■で示さ【る化合物と　Ｒ１が水素以
外のものである式：Ｒ１・Ｃｏ２Ｈで示されるこれらア
ルカン酸の酸塩化物、酸臭化物または酸無水物とを、一
般にトリエチルアミンのような適当な塩基の存在で、た
とえば０〜５０℃の範囲内の温度で反応させることによ
り別個に形成することができる。Ｒ１が水素である式■
で示されるこれらの化合物は、たとえは式兇で示される
シアはノ化合物ｔ−ギ酸またはトリエチルオルトギ酸エ
ステルと、たとえば４０〜１００℃の範囲内の温度で反
応させることによって得ることができる。次いで、式■
で示されるアルカノイルアミノ化合物は、・上記に方法
（ｄｌにつき記載したような適当な脱水剤と共に加熱す
ることにより環化することができる。

その後、Ｚ　カ式：　−Ｃｏ−Ｎ）１−８０２Ｒ６”１
”示される基で必るかまたは式：　−Ｃｏ・ＯＲ５（Ｒ
δは水素以外のものである）で示される基である式！で
示されるこれらの化合物は、たとえば２がカルボキシで
ある式Ｉで示されるカルボン酸（または核酸の反応性誘
導体）’ｅ、式：ＮＨ，・ＥＩＯ，Ｒ’で示されるスル
ホンアミドまたは式：ＨＯ・Ｒ５で示すれるとドロキシ
化合物またはその塩（たとえは七のアルカリ金属塩）と
反応させることによって得ることができる。適当な反応
性誘導体は、たとえは上記に定義したような式！で示さ
れるカルボン酸の酸塩化物、酸臭化物、酸アジド、酸無
水物およびそれとギ酸または酢酸との混合無水物を包含
する。遊離酸形を使用する場合、反応は一般に、トリエ
チルアばンまたはピリジンのような塩基の存在で、ジシ
クロヘキシカルボジイミドまたは５−（６−シメチルア
ミノグロビル）−１−エチルカルボジイミドのような適
当な脱水剤の存在で実施される。反応酵導体を使用する
場合には、反応は上記したような塩基の存在で実施する
か、またはスルホンアミドまたはとドロキシ化合物を、
そのアルカリ金属塩（とくにそのリチウム塩またはカリ
ウム塩〕のような塩の形で使用する。反応は一般に、ジ
オキサン、１−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒド
ロ７ランのような適当な希釈剤または溶媒の存在で、た
とえは０〜６０℃の範囲内の温度で実施される。

その後、式Ｉで示される化合物の塩が必要な場合、これ
はたとえば生理的に認容性の陽イオンを生じる適当な塩
基との反応によるかまたは他の常用の造塩方法によって
得ることができる。

さらに、式！で示さｎる化合物の光学活性形が必要な場
合、上記方法の１つを、光学活性の出発物質を用いて実
施することができる。選択的に、２が酸基である式！で
示される化合物のラセミ形社、たとえば適当な有機塩基
、たとえはニアニドリン、水酸化Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメテ
に−＜１−７二二ルメチル〕アンモニウムマタは１−フ
ェニルエチルアミンの光学活性形と反応させ、次いでこ
うして得られた塩のジアステレオ異性体混合物を、九と
えは適当な溶媒、たとえは（１〜４０）アルカノールか
らの分別結晶によって常法で分離し、その後式Ｉで示さ
れる該化合物の光学活性形は、通常の方法を使用し酸で
処理する、たとえは希塩酸のような含水鉱酸を用いるこ
とにより遊離させることができる。

定義した中間生成物の若干（ｆｃとえは式■、■および
■で示される化合物〕は新規であり、本発明の別の特徴
を形成する。

上述し九ように、式Ｉで示される化合物は、少なくとも
部分的にＡｌｌの生理作用の１つまたは幾つかの拮抗作
用による、レニン・アンイオテンシン・アルドステロン
系の血管収縮因子および流体保狩作用の改番が望ましい
、温血動物（ヒトを含む）の疾病および症状における有
利な薬理効果を有する。不発明の化合物は、温血動物（
ヒトを含む）における高血圧、うつ血性心不全および／
またはアルドステロン過剰症のような疾病または症状の
治療ならびにレニン・アンイオテンシン・アルドステロ
ン系が顕著な彷因的役割を果たす他の疾病または症状に
有用である。

Ａｎの生理作用の１つまたは幾つかの拮抗作用、とくに
ＡＩ［と標的組織に対するその作用奢仲介する受容器と
の交互反応の拮抗作用は、次の常用の実験室的方法の１
つまたは幾つかを使用して評価することができる。

試験Ａ： このインビトロ方法は、試験化合物を最初１００ミクロ
モル（またはそれ以下）の濃度で、固定濃度の放射能標
識ＡＩ［および適当なアンギオテンシン標的組織から製
造した細胞表面膜の小片を含有する緩衝混合物中でイン
キエベーションすることを包含する。この試験において
は、細胞表面膜源は、Ａｌｌに対し応答することがよく
知られているモルモット副腎である。放射能標識Ａ■と
その受容体との交互反応（特別の膜小片に結合した放射
能標識として評価し、次いで未結合の放射能標識を、か
かる研究におけるｔｓ準であるような急速濾過方法によ
って除去するンは、膜受容体部位に結合する化合物によ
り拮抗され、拮抗作用の程度（試験において膜結合の放
射能の置換として観察される〕は、指定された試験濃度
での試験化合物の存在における受容体結合放射能を、試
験化合物の不在において測定した対照値と比較すること
によって容易に決定される。この方法を使用する場合、
１０″″４Ｍの濃度で、放射能標識Ａ…膜結合少なくと
も５０％の置換を示す化合物は、その能力ｔ−測測定る
ためより低い濃度で再試験する。工Ｃ５ｏ　（放射能標
識ＡＩＩ結合の５０９６置換に対する濃度〕の測定のた
めに、試験化合物の濃度は通常、予測される概略ＩＣ５
ｏ　ｔ−中心として少なくとも位数４の大きさにわたる
試験が可能であるように選択され、該ＩＣ５０は引き続
き試験化合物の濃度に対する置換度のプロットから測定
される。

一般に、上記に定義したような式Ｉで示される酸性化合
物は、試験Ａにおいて、５０ずクロモルまたはそれより
小さｒ濃度で重要な阻止を示す。

試験Ｂ：このインビトロ試験は、３０℃の生理的食塩水
中に保持された摘出されたウサギの大動脈のＡｌｌ誘発
収縮に対する試験化合物の拮抗作用の測定を包含する。

化合物の効果がＡｌｌの拮抗作用に特有なものであるこ
とを確認するなめに、ノルアドレナリン誘発性収縮に対
する試験化合物の効果も同じ標本において測定すること
ができる。

一般に、上記に定義したような式Ｉで示される酸性化合
物は、試験Ｂにおいて、５０ミクロモルまたはそれより
小さい最終濃度で重要な阻止を示す。〔註：式ｌで示さ
れる非酸性化合物Ｃツ’！ｔ）Ｚカ式：　−Ｃｏ・ＯＲ
５（Ｒ’は水素以外のものでめるンで示される基である
これらの化合物〕は、一般にインビトロ試験ＡまたはＢ
において弱い作用を示すにすぎない。〕 試験Ｃ：このインビボ試験は、血圧変化の測定のため動
脈カテーテルが麻酔下にインブラントされた、遠位麻酔
されたラットまたは意識のあるラットの使用上包含する
。試験化合物の経口または非経口的投与によるＡ■拮抗
効果は、アンイオテンシンｎ誘発される昇圧応答に対し
て評価される。この効果が特有なものであること′ｔ−
確認するために、バンプレシン誘発される昇圧応答に対
する試験化合物の効果も同じ標本で測定することができ
る。

式ＩＯ化合物は一般に、試験Ｃにおいて、明白な毒物学
的または他の不利な薬理効果なしに、５０ダ／体重１ｋ
ｌ？またはそれよりも少ない用量で明確なＡｌｌ拮抗作
用を示す。

試験Ｄ＝このインビボ試験は、ネズば、キヌデルおよび
イヌを包含する種々の棟族における内生Ａｌｌ生合成の
、低ナトリウム含量の食餌を導入しかつフルセミド（ｆ
ｒｕｓｅｍｉｄｅ　）として公知の塩分排泄剤の適当な
一日蓋を与えることによる刺戟を包含する。試験化合物
は、血圧変化を測定するため動脈カテーテルを麻酔下に
インブラントした動物に経口的ま友は非経口的に投与す
る。

一般に、式１で示される化合物は、試験りにおいて、明
白な毒物学的または他の不利な薬理効果なしに、５０■
／体］１１ｋｌＩｔたはそれより少ない用量で血圧の１
Ｌ要な低下により証明されるようにＡｌ拮抗作用を示す
。

−殺伐！で示される化合物は一般に、治療または予防の
目的のために、かかる処ａを必要とする温血動物（ヒト
を含む〕に、製薬において周知であるような製薬上認容
性の希釈剤または担持剤と結合して製薬組成物の形で投
与される。

かかる製薬組成物は、本発明のもう１つの特徴を形成し
、かつ有利には経口投与に適当な形（たとえば錠剤、カ
プセル、溶液、懸濁液または乳濁液として）または非経
口投与に適当な形（たとえば注射可能な水性または油性
溶液、または注射可能な乳濁液〕でおる。

式Ｉで示さ扛る化合物は、有利には治療または予防の目
的のために、上記に９用した１つまたは幾つかの疾病ま
たは症状を処理するのに１賛であることが一般的に知ら
れている他の薬剤と一緒に投与することができる。

一般に、式１で示される化合物（またはその製薬的に認
容性の適当な塩）は、一般にヒトに、たとえば５０η／
体重１ゆまでの一日の経口量または５ダ／体１１ゆまで
の（望ましくは１ダ／に９までの）１日の非経口量が摂
取されるように投与され、必要に応じて分割量で与えら
れ、投与された化合物（または塩）の正確な蓋および投
与の経路および形は処置されるヒトの寸法、年令および
性別および医療における周知原理により処置される特別
な疾病または症状に依存する。

式！で示される化合物の、アンギオテンシン■阻止作用
を説明するために、例６の化合物は上記の試験Ａ、Ｂお
よびＣにおいて次の結果を与えた： 試験Ａにおいて’　ＩＣ５ｏ　Ｉ　Ｘ　１０−７Ｍ試１
１１２Ｂにおいて：　１）Ａｓ　７．６試験Ｃにおいて
：ＥＤ５ｏ３り／ｋｌｉＩ（非経口投与）ヒトにおける
治療薬での上記使用に加えて、式Ｉで示される化合物は
、イヌ、ネコ、ウマおよびウシのような商業的に１１ｈ
Ｉ値ある温血動物を冒す類似の病状の獣医学的処置にお
いても有用である。一般に、かかる処置のために、式！
で示される化合物は一般に、ヒトに対する投与に圓し上
記したと類似の蓋および方法で投与される。また、式Ｉ
で示される化合物は新規がっ教書さｆ′Ｌ友治僚治療た
めの連続探食の一部として、ネコ、イヌ、ウサイ、サル
、ネズミおよびマウスのような実験動物におけるＡｌｌ
の効果を評価するための試験系の発展および標準化にお
ける薬理学的道具としてもＭ賛である。

不発明を、下記の非１！ＩＩ限的実施例により説明する
が、例中別記しない限り、 （１）濃縮および蒸発は真壁中での回転蒸発によって実
施した； （ＩＩ）　　操作は室温で、つまり１８〜２６°Ｃで実
施した； （ｆｉｌｌ　　フラッシュカラムクロマトグラフィーは
、Ｅ・メルク社（西独国ダルムシュタット）カラ入手し
たメルク、シリカゲル６０（商品前号９５８５）上で行
なった； （ＩＶＩ　　収率は、記載された個所では、たんに読者
の援助のために意瀕され、必然的に勤勉な方法発展によ
り達成しつる最大値ではなく；ｔｖｔ　　陽子ＮＭＲス
ペクトルは通常、内部標準としてテトラメチルシラン（
ＴＭ８　）を使用しＣＤＣ１５中２００　ＭＨｚで測定
され、主要ピークを指示するための通常の略語（ｓ、−
Ｍ線；ｍ、多亘線；ｂ「 ｔ、三重線；／、＠広；ｄ、二重稼）を使用し、１°Ｍ
８に対する化学シフト（Δ値）としてｐｐ田で表わされ
；かつ （ｖｌ）すべての最終生成物は満足な微曾分析値を有し
ていた。

〔実施例〕

１Ｍの水酸化ナトＩＪウム水浴液（６，５＃１６，３を
、エタノール（２０彪）中の４’−〔（２−ブデルー１
）！−ベンズイミダゾールー１−イル）メチル〕ビフェ
ニルー２−カルボン酸メチル（Ａ）（２，０，９）の溶
液に加えた。浴液を６時間還流下に加熱し、次いで揮発
性物質を蒸発によって除去した。残留物を水（２０１１
）に溶かし、溶液を２０俤のクエン酸で−４の酸性にし
た。沈殿した固形物を集め、高度真空下に乾燥して、４
’−〔（２−ブチル−１Ｈ−ペンズイミダゾ−ルー１−
イル〕メチル〕ビ７二二ルー２−カルボン酸（０，８３
＆　）　？！−白色粉末として得た、融点２２５〜２２
７℃；　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：０．９　（ｔ　
、　３　Ｈ）、１．４　（ｍ　、　２　Ｈ）、１．７（
ｍ、２Ｈ）、２．８５　（ｔ　　、　３　Ｈ）、５．５
　（Ｓ。

１Ｈ）；質量スペクトル（正の化学的イオン化；下記に
”　＋　ｖｅ　ＣＩ　”と記載）　：　３８５　（Ｍ＋
Ｈ）”５８４（Ｍ＋）、３５５．６４２．２９８．２１
１．１６５．１４５．１６２．７７；倣鴛分析冥測値：
　ｃ　ｅ　７７．２　；　ＨＩ　６−５　；　Ｎ　、　
７．０；ＣｚｓＨｚｓＮ２・０−２５Ｈ２０計算（ｉｆ
　：　Ｃ、７７，２；　Ｈ。

６．２　；　Ｎ　、　７．２チ。

出発物′Ｘ囚は次のようにして得らｎた：（１）へキサ
ン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（２４，４μ）を
、アルビンの雰囲気下−７８℃で、無水テトラヒドロフ
ラン（１°ＨＦ　、　５　ＯＮ）中の４−ブロモトルエ
ン（６，Ｏｇ）の攪拌溶液に消却した。温度ｔ−２０分
間−７８°Ｃに維持し、次いでエーテル中の無水塩化亜
塩の１Ｍ浴液（３８，６成）ｔ−加えた。溶液を１５分
間−７８°Ｃに保ち、次いでＴＨＦ　（５ｒｎＡ　）中
のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（６０Ｉｎ９）を加え、次に１°Ｈ１ｔ’（１０１Ｍ）
中の２−ヨード安息香酸メチル（６，１＆　）を加えた
。溶液を１時間で外界温度に到達させ、次いで５時間還
流下に加熱した。溶媒を、蒸発により除去し、残留物を
クロロホルム（１５０μ）に浴かした。

溶液を水（１００１！１１）中のエチレンジアミンテト
ラ酢酸（ＩＣ１）の浴液で洗浄し、水層をクロロホルム
（１００１＋１１で貴抽田した。合した有機抽出物を乾
燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、溶媒を蒸発によって除去した。

残留物を７ラツシユクロマトグラフイー（酢酸エチル／
ヘキサン（１：９Ｖ　／　Ｖ　）で溶酸）によって精製
して、４′−メチルビフェニル−２−カルボン酸メチル
（Ｂｌを無色油状物（４，４Ｎ　）として得た；　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）：２．４（ａ　、３Ｈ）１，３−６５
（ｓ　、３Ｈ）、；　７，２（ｓ　、４Ｈ）、７．５５
　（ｍ　、　５　Ｈ）、７．５　（ｍ。

ｉＨ）、　７．８　　（ｄ　　、　　Ｉ　　Ｈ）。

（１１Ｎ−ブロモスクシンイミド（８，１ｇ）およびア
ゾ（ビスイソブチロニトリル）（１３０Ｍ９）を、四塩
化炭素（３００１１！ｉ中の化合物（ト））　（９，３
ｇ〕の浴液に加えた。混合物を、４時間還流下に加熱し
、次いで外界温度に冷却した。不浴物を濾過によって除
去し、濾液ｔ−濃縮した。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）で
俗離）により精製して、４’−（ブロモメチル）ビフェ
ニル−２−カルボン酸メチル（Ｃ）ｔ−固体（１０，９
ｇ）として得た、融点４８〜５０℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）　３．６５　（Ｓ、　３　Ｈ）、４．５５　（
６。

２Ｈ）、７．２５〜７．６０　（複合ｍ、７１（）、７
．８５　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）。

＋１ｉｌ）　　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ　）（４０１Ｗｌ甲の２−ブチルベンズイミダゾー
ル（２，６、！Ｔ’　）、ブロモメチル化合物（Ｃ）　
（５，０ｇ）および戻酸カリウム（１，５５，９）の混
合物を１００℃で６時間加熱し、た。ジクロロメタン（
２００ｆｆｉｊ）ｔ−加え、不溶物ｔ−濾過によって除
去した。濾液を濃縮し、残留物を７ラツシユクロマトグ
ラフイー（トリエチルアミン／酢酸エテル／ヘキサン（
１：　４０　：　６０ｖ／ｖ）で溶１１ｆｌｉ）により
精製することによって、４’−Ｃ２−ブチル−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル〕メチル〕ビフェニルー２
−カルボン酸メチル囚を澄明な油状物（２，７、！ｉ’
　）として得た；ＮＭＲ（ｃＤｃｚ、　）　：　０．９
５　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４５（ｍ＊２Ｈ）、１−
９＜ｍ−２Ｈ）、２．９　（ｔ　。

２Ｈ）、３．６　（Ｂ　、　３　Ｈ）、５．４　（５、
２Ｈ）、７．２　（ｄ　ｅ’　２　Ｈ）、７．２〜７．
６　（複合ｍ　、　３Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ，）。

例　　２ 反応を外界温度で実施した点を除き、例１に記載したと
類似の方法を用いて、４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾ−、／Ｉ／　−１−ンメチル〕安息香酸メチ
ル（Ｄ）　５２０９′に加水分解して、４−〔（２−ブ
チル−１Ｈ−ベンズイばダブ−ルー１−イル）メチル〕
安息香酸（１２７■）ｔ−細かい白色針状晶として得た
、融点２２９〜２３１°〔（含水メタノールから）　；
　ＮＭＲ（ｄ６−　ＤＭＳＯ）　：　０．８５　（ｔ　
、　３　Ｈ）、１．３５（ｍ。

２Ｈ）、　１．７（ｍ、２Ｈ）、　２．８　　（ｔ　　
、　　３　　Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（
ｍ、４Ｈ）、７．４　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、７．６　（
ｍ　、　ｊ　Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、１２．９　（
幅広−１ａ　）　を質量スペクトル（負の高速原子衝撃
、下記にｗ　−ｖｅＦＡＢ　”と記載）、０Ｍ８０　／
グリセロール〕：５０７（Ｍ−Ｈ）″″、７３；倣童分
析実測値二〇　、　７５．１：　Ｈ＋　６−５　；　Ｎ
　＋　８．５　；　ＣｘｅＨｚｏＮｇＯａ・０−２５Ｈ
２０計算ＷＬ：　ｃ　、　７５．０　；　Ｈ、６，６；
　Ｎ　。

９．０チ。

出発物質（Ｄ）は次のようにして得られた：４−ブロモ
メチル安息香酸エチル（３６８＃）および比例量の他の
必要な試薬から出発する点を除き、化合物Ａにつき例１
に記載したと類似の方法を用いて、フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（１：ｌ／／Ｖ）で
＃廟ンの後に、４’−〔（２−ブチ／Ｉ／−１Ｈ−ベン
ズイξダシ−ルー１−イルンメチル〕安息香酸メチル（
Ｄｌ　ｔ−無色油状物（３２０＃）として得た；　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）　：　Ｑ、９　（ｔ　、　３　Ｉ（）
、１−４（ｍｌ−４（，１，７（ｍ、２Ｈ）、２．８（
ｔ、２Ｈ）、５．９　（ａ　、　５　Ｈ）、５．４　（
＃　。

２Ｈ）、７．１〜７．３　（複合ｍ、５Ｈ）、７．８（
ｄ、ｉＨ）、８．０　（ｄ　、　２　Ｈ）。

例　　３ ４−［（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダ・戸−ルー１
−イル〕メチル〕安息香酸（１５０■）を、無水ジクロ
ロメタン（５ｍ）中のベンゼンピ スルホンアミド（７９ｍｇ）、ジメチルアミノＩす メタン（６０ダ）および１−（３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−６−ニチルカルポジイミド塩酸塩（９１ｍ
９）の浴液に加えた。混合物を夜どおし攪拌し、次いで
ジクロロメタン（２０ＩＩＬＢ）で溶離した。溶液を順
次に１Ｍ塩酸（２０Ｕ）、水（２０戯〕および飽和プラ
イン（２０継）で洗浄し、次いで乾燥（Ｍｇ８０４　）
　Ｌ、た。溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテル
と共に擦って、４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−フェニルスルホニ
ルベンズアｉドを白色固体として得た、融点２４１〜２
４２℃；　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，）：　０．９　（
ｔ　、　５　Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７　（
ｍ　、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、５．６（Ｓ、２
Ｈ）、７．２　（ｍ　、　３　Ｈ）、７．４　（ｍ　。

ＩＨ）、７．６　（ｍ　、　４　Ｈ）、７．８　（ｄ　
、　２　Ｈ）、８．０　（ｄ　、　２　Ｈ）　；質量ス
ペクトル（−７８ＦＡＢ。

０Ｍ８０　／　ｍ−二トロベンジルアルコー／Ｌ７）：
４４６（Ｍ−Ｈ）″″；微量分析冥測ｒｍ　：　ｃ　。

６６．７　：　Ｈ＊　５−６　：　Ｎ　＃　９−１　；
　Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３０３Ｂ計算値：　ｃ　、　６７．１
　；　Ｈ、５，６；　Ｎ　、　９．４％。

例　４ ２−ブチル−１−〔（２’−（２−４リフェニルメチル
−２Ｈ−ｆトラψ−ルー５−イルノビフェニル−４−イ
ル）メチル〕ベンズイミダゾール（Ｅ）　（４００〜）
を、ジオキサン（５ＩＲｔ、）中の塩化水素の８Ｍ溶液
に浴かし、水（０，５１りを加えた。溶液を１．５時間
放置し、次いで揮発性物質ｔ−蒸発によって除去した。

残留物を炭酸水素ナトリウム溶液（１０Ｍ）とエーテル
（１０戯）との間で分配した。水相を分離し、エーテル
（３Ｘ１０ｊｕ）で洗浄し、２０％のクエン酸でｐＨ４
の酸性にした。沈殿した固形物を集め、酢酸エチルから
再結晶して、２−ブチル−１−〔（２’−（ＩＨ−テト
ラ−戸−ルー５−イル）ビフェニル−４−イル〕ベンズ
イミダゾール（９４〜）ｔ−白色固体として得た、融点
２６０〜２６２℃；　ＮＭＲ（ｄ、−０Ｍ８０　）　：
　０．８８　（ｔ　。

５Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．７　（ｍ　、　２
Ｈ）、２．８（ｔ、２Ｈ）、５．５　ＣＩＩ　、　２　
Ｈ）、７．０（ｓ、４Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７
．４〜７．７（複合６Ｈ）；’Ｊｊｔスペクトル（−ｖ
ｅ　ＦＡＢ。

ＤＭＳＯ／　ＮＢＡ　）　：　４０７　（Ｍ−Ｈ）−３
７９；買置分析　実測＠　：　ｃ　、　７３．７　；　
Ｈ、６，２；　Ｎ　。

２０−８　：　Ｃａ５Ｈｉ４Ｎ６　　計算値：　ｃ　、
　７３．５　：　Ｉ（。

５．９　；　Ｎ　２０．６　％ａ 出発物’！（３））は次のようにして得られた二側１に
化合物Ｃにつき記載したと類似の方法を使用するが、５
−（２−（４’−ブロモメチルビフェニリル）　）　−
２−トリフェニルメチル−２）！−テトラゾール（８３
６９）（ヨーロッパ特許第０２９１９６９号に記載され
たようにして得た）および比例量の他の必要な試薬から
出発し、かつ反応時間を８時間に延ばして、フラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（ｔ：ｉｖ
／ｖ）で溶１ｌｔ１１）後に、２−ブチル−１−、〔（
２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ１戸−
ルー５−イル）ビフェニル−４−イル〕メチル〕−ベン
ズイばダデール（Ｅ）（４２５１１ｊ９）を白色固体と
して得た、融点２３０〜２６２°Ｑ　；　ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＺ３　）　”　Ｏ−９（ｔｅ３Ｈ）、１−４（ｍ−１
−４（，１−８（ｍｌ−８（，２，８（ｔ　、　２　Ｉ
（）、５．２　（８、２Ｈ）、６．８（ｄ、２）（、）
、６．９　（ｄ　、　６　Ｈ）、７．１　　（ｍ　ｅ４
Ｈ）、７．１〜７．４　（複合ｍ、１１Ｈ）％　７．５
（ｍ、２Ｈ）、７．８　（ｅ　、　Ｉ　Ｈ）、７．９　
（ｍ　。

１Ｈ）。

例５〜例７ 次の化合物が、例２に記載したと類似の方法を使用して
、４７〜７５−の収率で得られた：（例５）：４−〔（
２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メ
チルクー２−プロ七安息香酸、白色固体として、融点２
０７〜２０８℃（含水メタノールから）　；　ＮＭＲ（
ｄ、−０Ｍ８０　）　：　０．８７　（ｔ　、　５　Ｈ
）、１１−３６（。

２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８２　（ｔ　、　
２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、７．０４　（ａａ　＊
　ＩＨ）、７．１〜７．２　〔（１合ｍ、２Ｈ）、７．
４〜７．５（複合ｍ、２Ｈ）、７．５９　（ｄｄ　、　
１１（）、７．７０　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）　；質量スペク
トル（＋ｖｅｃｘ）：３８７＜ｍ＋ａ）”　　３０９．
１７５；微量分析　笑劇値：　Ｃ、５９，０％；　Ｈ、
４，９％；Ｎ　、　７．２％：　Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ１
１０２　　計算値：　Ｃ、５８，９％　；Ｈ４，９％　
；Ｎ　、　７．２％。

（例６）：４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル）メチルクー６−プロ七安息香酸、白色
固体として、融点２４２〜２４４℃（含水メタノールか
ら）　；　ＮＭＲ（ｄｅ−ＤＭＳＯ）　　：　　０．８
５　（ｔ、　　５　Ｈ）、　１．３４（ｍ。

２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．７６　（ｔ　　Ｉ
　２Ｈン　、　　５．５６（ｓ、２Ｈ）　　、　　６．
４　６　　（ｄ　　、　　ＩＨン、７．１〜７．２５　
（複合ｍ、２Ｈ）、７．３５　（ｄｄ　。

５、ＩＨ）；ｉｉｉスペクトル（＋ｖｅ　ＣＩ　）　：
　３８７（Ｍ＋Ｈ戸　３４４，２６５．１７５；微蓋分
析実測値：　Ｃ、５８，６チ；　Ｈ、４，８ｑｂ　；　
Ｎ　、　７．０％　；　０１ｇＨ４ｇＢｒＮ２０２　　
計算値：ｃ、５８．９％；Ｈ、４，９ｑｂ；　　Ｎ　　
、　　７．２％　；（例７）：４−〔（２−ブチル−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕−３−二トロ安息
香酸、融点２２５〜２２８℃（含水メタノールから）の
白色固体として；　ＮＭＲ（ｄ６−０Ｍ８０　）　”０
．８５　（ｔ　、　５　Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ，）
、１．７！＋（ｍ、２Ｈ）、２．８７　（ｔ　、　２　
Ｈ）、５．９３（Ｓ、２Ｈ）、６．４６　（ｄ　、　Ｉ
　Ｈ）、７．１７　（ｍ　、　２　Ｈ）、７．４０　、
ｃ　ｃｉｃｉ　、　Ｉ　Ｈ）、７．６５　（ｄｄ　　、
　　Ｉ　Ｈン、８．０８　（ｃｉａ　、　　Ｉ　Ｈ）、
ｒ ８．６４　（ｄ　、　　Ｉ　Ｈ）、１５．５　（−ぽＳ
　　ｆ　　ＩＨ，）；質量スペクトル（−ｖｅ　ＦＡＪ
３　、　ＤＭＳＯ／グリセロール）　：　５５２　（Ｍ
−Ｈ）″″、１７５：微蓋分析実測値：　Ｃ、６３，８
チ；　Ｈ、５，４％；　Ｎ　、　１１．８チ；Ｃ□９Ｈ
１９Ｎ３０４・０−２５Ｈ２０計算値：　Ｃ、６３，８
チ：　Ｈ＊　５．４％；　Ｎ　、　１１．７％。

次の出発物質は、例Ｉ　０１１）に記載したと類似の方
＠を使用し、２９〜６７％の収ぷで得られた＝（例５Ａ
）：４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダ・戸−ル
ー１−イル）メチル〕−２−プロ七安息香酸メチル、油
状物として；　ＮＭＲ（ｃＤａｔ、　）　：　０．９４
　（ｔ、　５　Ｈ）、１．４５　（ｍ。

２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８１　（ｔ　、　
２Ｈ）、５−９２　（ｓ　、　５　Ｈ）、５．５５　（
ｓ　、　２Ｈ）、６．９３　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．
１４　（ｄ　、　１　）１　）、７．２１　（ｔ　、　
Ｉ　Ｈ）、７．２６　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ）、７．４５　
（５１、Ｉ　Ｈ）、７．７２　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７
゜７８（ｄ、ＩＨ）； （例６Ａ）：４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）メチル〕−３−ブロモ安息香酸メチ
ル、白色固形物として、融点１５０〜１５２°Ｑ　；　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　”　０．９２（ｔ、３Ｈ）、
１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８
０　（ｔ　、　２　Ｈ）、６．９１＜８．５Ｈ）、５．
４０　（ｓ　、　２　Ｈ）、６．４５〔（１，ＩＨ）、
７．１１　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．１５〜７．５５
　（複合ｍ、５Ｈ）、７．７８　（ｔｄ　、　２Ｈ）、
８．６３　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　；および（例７Ａ）：
４−［：（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダ・ｌ−ルー
１−イル〕メチル〕−３−二トロ安息香酸メチル、油状
物として；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　：　０．９　’
０　（ｔ、　、　３　Ｈ）、１．４３（ｍ。

２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７８　（ｔ　、　
２Ｈ）、５．９５　（ε、６Ｈ）、５．８０　（８、２
Ｈ）、６．５６　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．０５　（ｄ
ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．２５　（ｍ　、　２　Ｈ）、７
．８５　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．０６　（ｄｄ　、
　Ｉ　Ｈ）、８．８５　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）。

例５Ａ　、６Ａおよび７Ａで使用した次のブロモメチル
化合物は、相応に置換された４−メチル安息香酸メチル
から、例１−　（ｌｉ１３に記載したと類似の方法を使
用し、３０〜９０％の収ぶて得られた： （ｆｌＪ５ｃ）：２−ブロモ−４−ブロモメチル安息香
酸メチル、油状物として；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：３
．９４（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３７
　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．６９　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ
）、７．７６（ｄ−ＩＨ）ｔ （例６Ｃ）：３−プロ七−４−ブロモメチル安息香酸メ
チル、白色固体として、融点５７〜５９℃；　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２）　：　３．９３　ＣＢ　、　３　Ｈ）、４
．６０　（８、２Ｈ）、７．５５　（ｃｉ　、　１Ｈ）
、７．９５　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．２４　（ｄ　
、　Ｉ　Ｈ）　；および （例７Ｃ）：　５−ニトロ−４−ブロモメチル安息香酸
メチル、油状物として；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　　
５．９８　（８、３Ｈン、　４．８５　（ｓ　　、　　
２　Ｈ）、７．６８　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．２５　
（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、８．６６（ｄ、ＩＨ）。

例５ｃ　、６Ｃおよび７Ｃで使用した４−メチル安息香
酸エステルは、商業的に得られたがまたは適当な安息香
酸の標準酸触媒エステル化によって製造された。

例　　８ 例２に記載したと類似の方法を使用し、４−〔（２−ブ
チル−１Ｈ−ベンズイミダプール−１−イル）メチルク
ー２−メチル安息香酸メチル（ん（４００１１１９）を
加水分解して、４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダ・ｌ−ルー１−イル）−メチル〕−２−メチル安息香
酸（６１０循）を白色固体として得た、融点１９１〜１
９２℃（含水メタ／−ルカラ）　；　ＮＭＲ（ｄ、−Ｄ
ＭＳＯ）　：０．８６　（ｔ　、　５　Ｈ）、１．３５
（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ａ、
３Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、５．４９　（Ｓ　、　
２　Ｈ）、６．８８　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．０４　
（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７．０５〜７．２　（複合ｍ、２
Ｈ）、７．５〜７．６５ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセ
ロール）　：　３２１　（Ｍ−Ｈ）−１７３；微量分析
　実測値：　Ｃ、７３，５チ；Ｈ，（５・９チ　；Ｎ、
８・６チ　：　　ＣｚｏＨｚ２ＮｇＯｚ゛０・２５Ｈ２
０計算値：ｃ、７３．７１％ｓ　Ｈ，６−９％；Ｎ。

８．３ｅｓ。

出発物質（Ａ）は次のようにして得られた：（１）Ｎ−
ブロモスクシンイミド（１９，６９）およびアゾ（ビス
イノブチロニトリル）（２００１１Ｉ９）１−、四塩化
炭素（６００μ）およびクロロホルム（５（ＩＵ）中の
２，６−ジメチル安息香酸の浴液に加えた。混合物を脱
気し、アルゴン雰囲気下に置き、次いで２時間遠流下に
加熱した。混合物を外界温度に冷却し、不浴物を簿過に
より除去した。次に、濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で
抽出し、水性抽出物′に４８チ臭化水素酸で慎１に酸性
にした。沈殿した固体を濾過により集め、真空下に乾燥
して４−ブロモメチル−２−メチル安息香酸（Ｂ）　（
６，９２ｇ　）を白色固体として得た；融点１５７〜１
６０℃；　ＮＭＲ（ｃＤｃｚ３）　：　２．６６　（ｓ
　、　５　Ｈ）、４．５６　（ｓ。

２Ｈ）、７．２〜７．５５　（６合ｍ、２Ｈ）、８．０
４（ｄ、ＩＨ）。

（ＩＩ）　　塩化オキサリル（２，３ａｌｔ−１無水ジ
クロロメタン（１００成〕中の化合物（Ｂｌ　（５，９
９〕およびＤＭＦ　（０，３μ〕の温液に加え、混合物
を６時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを
蒸発により除去し、残留物に無水メタノール（５ＯＮ）
を加えた。次に、混合物ｔ−２時間撹拌し、溶媒を蒸発
によって除去した。残留物をジクロロメタンと重炭酸ナ
トリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥
ＣＭｇ８０．）し、蒸発させた。残留物をヘキサンとエ
ーテルとの混合物と共に擦ることによって４−ブロモメ
チル−２−メチル安息香酸メチル（Ｃ１（５，５１ｇ）
を白色固体として得た、融点５１〜５６℃；ＮＭＲ（ｃ
ｐｃｚ！３）　：　２．５９　（ｓ　、　３　Ｈ）、３
．８９（８，３Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｉ（）、７．２
〜７．５　（ａ合ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、’ｌＨ）
。

（ｉｉｌ）　　例１−　（ｆｉｌｌに記載したと類似の
方法を使用す臥榮〆夏２にｌｌダて、７クツシユクロマ
トグラフイー（酢酸エチル／ヘキサン（１：　１ｖ／ｖ
）で溶離）後に、４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−イル）−メチル〕−２−メチル安息香
酸メチル（Ａ）（４０８ｒｎ９）を油状物として得た；
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　：　０．９２　（ｔ　、　
３Ｈ）、１．４５ｃｍ、２Ｈ）、１１−８３（，２Ｈ）
、２．５５（ａ、５Ｈ）、２．８５　（ｔ　、　２　Ｉ
（）、３．８７　（ａ　、　３　Ｈ）、５−３４　（ａ
　、　２　Ｈ）、５．８７　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、６．
９３　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７．１〜７．５　（複素ｍ
、３Ｈ）、７．７９　（ｄ　、　ＩＨ）　、　　７．８
　４　　（ｄ　　、　　Ｉ　　Ｈン　。

例　　９ ヘキサン中のブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（［］、７
［ＩＷＬｔ）を、−７８℃でアルゴン雰囲気下、無水Ｔ
ＨＦ中の２−ブチル−１−〔（４−ブロモ−２−フルオ
ロ７エエルンーメチル〕ベンズイミダゾール囚（３６１
１ｎＱ）の浴液に消却した。

混合物を一７８℃で２０分間攪拌し、次いで二酸化炭素
を６０分間溶液を通して気泡上昇させ・混合−物を０℃
に昇温させる。次に、混合物を外界温度で１５分間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物’ｋ［１，ＩＭ水酸化ナ
トＩＪウム水浴液で抽出した。得られる酢液を、２０％
のクエン酸水浴液で酸性にした。生じる沈殿物を集め、
真空下に乾燥して、４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ペンズ
イばダシ−ルー１−イルクーメチル）−５−フルオロ安
息香酸（６・５■）を白色固体として得た、融点２２４
〜２２６℃；　ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：０．８７　
（ｔ　、　３　Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７１
（ｍ、２Ｈ）、２．８２　（ｔ　、　２　Ｈ）、５．６
０　（６、２Ｈ）、６．８９　（ｔ　、　Ｉ　Ｈ）、買
電スペクトル（−ｖｅ　ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセ
ロール）　：　５２５　ＣＭ−Ｈど５，２８１，１７！
ｌ；倣曾分析　実測値：　Ｃ、６９，８％；Ｈ１６・２
％；Ｎ　＋　８．２　％　；　ＣｘｅＨｘｏＦＮ２０ｍ
　　計算値：　Ｃ、６９，９悌；　Ｈ、５，９％；　ｂ
ｒ　、８−６チ。

出発物貿囚）は次のようにして得られ九：例１−　（ｔ
ｉｉ）に記載したと類似の方法を使用するが、４−ブロ
モメチル−６−フルオロ−１−プロそベンゼン（１，７
７９）および比例量の他の必要な試薬から出発し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘヤサン（１
：　１ｖ／ｖ）で溶ｉ１１り後に、２−ブチル−１−１
”（４−ブロモ−２−７／Ｌ／オロフエニル）メチル〕
ベンズイミダゾール（Ａ）（１，５７１）を白色固体と
して得た、融点１１１〜１１３℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ
、　）　：０．９５　（ｔ、　３　Ｈ）、１．４４（ｍ
、２Ｈ，）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、２
Ｈ）、５．５２（Ｂ、２Ｈ）、６．５２　（ｔ　、　Ｉ
　Ｈ）、７．１〜７．４　（＆合ｍ、５Ｈ，）、７．７
６　（ｄｄ　。

１Ｈ）。

例１０ 例２に記載したと類似の方法ｔｌ−使用して、４−〔【
２−ブチル−５，６−ジクロロ−ＩＨ−ペンズイばダブ
−ルー１−イル］メチル〕安息香酸メチルを加水分解し
て、４−〔（２−ブチル−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル〕メチル〕安息香酸（Ａ）
（１９０ｒｎｃｉ）全白色固体として得た、融点２４４
〜２４６℃（メタノール／酢酸エチルから）　：　ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　０．８４　（ｔ、　、　３
　Ｈ）、１．３２（ｍ。

２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．７９　（ｔ　、　
２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、７．１５　（ｄ　、　
２Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、７．８９　（ｄ　、　
２　Ｈ）、１２．９　（幅広８１１Ｈ）；質量スペクト
ル（−ｖ６ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセロール）　：
　５７５　＜Ｍ−Ｈ）″。

２４１；微量分析　実測値：　ｃ　、　６０．２チ；Ｈ
、４，５チ；　Ｎ　、　７．０％；Ｃ工、Ｈ工。ｃｔ２
Ｎ２ｏ２計算値：　Ｃ、６０，５％　；　Ｈ、４，８％
；　Ｎ　、７−４チ。

出発物質（Ａｌは次のようにして得られた二側１−　（
ｉｉｌｌに記載したと類似の方法を使用するが、２−ブ
チル−５，６−シクロロベンズイミダψ−ル（４９５１
１Ｉｇ）（４，５−ジクロロ−１，２−）ユニレンジア
ミンからＭ、Ａ、　Ｐｈ１ｌｌｉｐｓ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　５ＯＣ−＊　１９２８年、第２６９３頁）の方法に
よって製造；融点１４５〜１４８℃〕および４−ブロモ
メチル安息香酸メチル（４６５■ならびに比例量の他の
必要な試薬から出発して、フラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ヘキサン＜２．５：１Ｖ／Ｖ）で溶離
）後に、４−［（２−ブチル−５，６−ジクロロ−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル安息香酸メチ
ル（Ａｔ（２７５’＃）を白色固体として得た、融点１
４０〜１４２°〔（ヘキサン／酢酸エチルから）　；　
ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）　：　０．９２　（ｔ　、　５Ｈ
）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２
．８０　（ｔ　、　２　Ｈ）、３−９１　（ｓ　、　’
５　Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、７．０７　（ｄ、　
２　Ｈ）、７．２４（ｓ　、ＩＨ）１１７．８４（ｓ　
、ＩＨ）。

８．０１（ｄ、２Ｈ）。

例１１ 例２に記載したと類似の方法を使用して、４−〔（２−
ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−イル）メチル〕安息香酸メチル（Ａ）（１４０ηンを
加水分解して、４−〔（２−ブチル−５−フルオロ−１
Ｈ−ベンズイミダプール−１−イル〕メチル〕安息香酸
（９０〜）ｆｔ白色固体として得た、融点２０２〜２０
４℃（含水メタノールから）　；　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ｓｏ　）：　Ｄ、Ｂ　５　（ｔ、　、　５　Ｈ）、１．
５４（ｍｅ２Ｈ）、　１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８０
　（ｔ　　、　　２Ｈ）、５−５７（８−２Ｈ）％　　
７−００（ｔｄ−１Ｈ）、７．１６　（ｄ　、　２　Ｈ
）、７．３〜７．５（複合ｒ ｍ、２Ｈ）、７．８８　（ｄ　、　２ｍ（）、１２．９
　（＠ＩＺｅｓ、ＩＨ）；質量スペクトル（−ｖｅ　Ｆ
ＡＥ　＊ＤＭ８０　／グリセロール）　：　３２５　（
Ｍ−Ｈ）−、１９１；機筺分析　実測値：　Ｃ、６９，
３チｔ　Ｈ−５−８％；Ｎ　、　８．５％＊　Ｃ１９Ｈ
１９ＦＮ２０２・０．２５Ｈ２０計算値二０　、６９．
０％；　Ｈ、５，９チ；　Ｎ　、　８．５チ。

出発物質（Ａｔは次のようにして得られた：（：）　４
−７ミノメチル安息香酸メチル（０，５０ｇ）（４−７
ミノメチル安息香酸の酸触媒エステル化によって得た）
、２．５−ジフルオロニトロベンゼン（０，４０、ｆ　
）および炭酸カリウム（０，５５ｇ）のＤＭＦ　（５財
ン中の混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を冷
却し、ジクロロメタン（２０Ｊｕ）を加え、不溶物を濾
過により除去した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して、４−Ｎ−（４−フルオ
ロ−２−二トロフェニル、）７（／メチル安息香酸メチ
ル（Ｂｌ　（０，５４１）　′ｔ−オレンジ色の針状晶
として得た、融点１４４〜１４６℃；ＮＭＲ（ｃＤｃｔ
、　）　：　５．９２　（ｓ　、　５　Ｈ）、４．６１
（ｄ、２Ｈ）、６．７０　（ｄａ　、　Ｉ　Ｈ）、７．
１７（ａａａ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．９
６５９．０％　；　Ｈ、４，１チ　；　Ｎ　　、　　９
．Ｏｑｌｔ　；Ｃ１５Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ　　計算値：　
ｃ　、　５９．２％：Ｈ９４，３％　　；　　Ｎ　　、
９．２　％。

＋１１　　メタノール（７１５）中の粉末塩化スズ（ｉ
ｔ）２水利物（１，０＆　）およびニトロ化合物（Ｂ）
（２６６■）の混合物を、１０時間還流下に加熱した。

浴媒ｔ−蒸発させ、残留物に酢酸エチル（２０ｄ）およ
び１Ｍ水酸化ナト＋）クム水浴液（１５継）を加えた。

混合物をけいそつ土を通して濾過し、水層を分離し、酢
酸エチル（２ｘ２０Ｍ）で抽出した。合した抽出物をプ
ライン（２０Ｕ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）し、蒸
発させた。次いで、粗製ジアミン残留物をトルエン（７
μ）に爵かし、吉草酸無水物（０，２ＪＬ＆）、吉草酸
（０，１ｒｎ＆　）およびｐ−）ルエンスルホン酸１水
和物（１９０ｍＱ）％−加えた。混合物を１０時間還流
下に加熱した。酢酸エチル（２０Ｍ）’５−加え、ｍ液
をＮ戻酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を乾燥（
ＭｇＳＯ４）　シ、蒸発させた。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘ
キサン（に４０：６０）で溶離〕により＠製して、４−
　〔（２−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）メチル〕安息香酸メチル＋Ａ）（１
４２■）を油状物として得た；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
：　０．９１　（ｔ　、　５Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ
）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８１　（ｔ　、　２　
Ｈ）、３．９０　（ａ　、　３　Ｈ）、５゜３７（ｓ、
２Ｈ，）、６．８５〜７．０５１１合ｍ−２Ｈ）、７−
０８　（ａ。

２Ｈ）、７．４４　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）。

例１２および例１５ 次の化合物が例１１に記載し九と類似の方法を使用して
、５２〜８５％の収率で製造された：（例１２）：４−
〔（２−ブチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル〕メチル〕安息香酸、白色固体として、
融点２０２〜２０４°〔（含水メタノールから）　；　
ＮＭＲ（ｃｌ。

−ＤＭＳＯ）　：　０．８４　（ｔ　、　５　Ｈ）、１
．３３（ｍ。

２Ｈ）、１．６７＜ｒｎ、２Ｈ）、２．７７　（ｔ　、
　２Ｈ）、５．５５　（，９、２Ｈ）、６．９９　（ｔ
ｄ　、　１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．３５　（
ｄｄ　、　ＩＨ〕、７．５８　（ａｃｉ　、　１　）！
　）、７．８９　（ｄ　、　２Ｈ）；買置スペクトル（
−ｖｅ　ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセロール）　：　
５２５　（Ｍ−Ｈ，）″″、１９１；微童分析　実測値
：　Ｃ、６９，５チ；　Ｈ、５，９チ；Ｎ　、　８．３
％：　０１９Ｈ１９ＦＮ２０３　計算値：　Ｃ、６９，
９％：Ｈ，５，９％；Ｎ、８．６＊；お！び（例１６ン
：４−〔（２−ブチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ
−ペンズイミタテールー１−イル）−メチル〕安息香酸
、白色固体として、融点２５４〜２５６°〔（含水メタ
ノールから）；ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：　０．８
５　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．
７０（ｍ、２）り、２．８５（ｔ　、２Ｈ）、５．６６
　（ｓ　、　２　Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４
９　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．６６スペクトル（−ｖ
ｅ　ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセロール）＝３７５　
（Ｍ−Ｈ）−、２４１；微量分析　実測値二〇　、　６
３．９％；　Ｈ−５−１チ：　Ｎ　、　７．５％；Ｃｚ
ｏＨ１ｏＦ３ＮｚＯ１２Ｉｔ算値：　ｃ　、６５．８％
　；Ｈ。

５．１チ；　Ｎ　、　７．４％。

次の出発物質が、例ｊ　１　（ｉｔ）に記載したと類似
の方法を使用して６６〜６７％の収率で得られた： （例１２Ａ）：４−〔（２−ブチル−６−フルオロ−Ｉ
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−メチル〕安息香
酸メチル、油状物として；ＮＭＲ（ｃＤｃｔ３）　：　
０．９２　（ｔ　、　３　Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）
、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ　　、２Ｈ）、
　３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、６．
８５　（ｄｄ　　、　　Ｉ　　Ｈ）、　７．０４（ｔｄ
　　、　　Ｉ　Ｈ）、　７．１　０　（ｄ　　、　　２
　）（）、　７．７５（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．ｏｏ
（ｄ、２Ｈ）；および（例１３Ａ）：４−〔（２−ブチ
ル−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベンズイミダ・ｔ
−ルー１−イル）メチル〕安息香酸メチル、油状物とし
て；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　０−９３　（ｔ　１
５　Ｈ）、１．４２（ｍ′、、２Ｈ）、１．８３（ｍ、
２Ｈ）、２．８６　（ｔ　、　２　）！　）、３．９１
（ｓ、５Ｈ）、５．４２　（ｓ　、　２　Ｈ）、７．０
９　（ｄ　、　２　Ｈ）、７．２５　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ
）、７．４５　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．００　（ｄ　
、　２　Ｈ）、８．０５（８，１Ｈ）。

例１２Ａおよび例１６Ａに使用した次の出発物質は、例
ＩＮＩ＞に記載したと類似の方法を使用して、６１〜８
１％の収藁で得られｆｌ：、：（例１２Ｂ）：４−Ｎ−
（５−フルオロ−２−二トロフェニル）アミノメチル安
息香酸メチル、黄色針状晶として、融点１６２〜１６６
°〔（ヘキサン／＃＠ｓチルから）　；　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ２３）　’！１．９　５　　（ａ　　、　　５　Ｈ）
、　４．５８　　（ｄ　　、　　２　Ｈ）、６．５〜６
．５　（複合ｒｎ、２Ｈ）、７．４２　（ｄ　、　２測
＊　：　ｃ　、　５８．９　％　：　Ｈ、４，１＊　；
　Ｎ　、　９．０％；Ｃ１，Ｈ工。Ｆ’Ｎ　、０４　　
計算値：　Ｃ、５９，２％；■。

４．６％；　Ｎ　、　９．２％；および（例１３Ｂ）：
４−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−アミノメチル安息香酸メチル、黄色針状晶として
、融点８４〜８６℃（含水メタノールから）　：　ＮＭ
ＲＬＣＤＣ４）：３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．６６　（
ｄ　、　２　Ｈ）、６．８３　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７
．４１（ｄ、２Ｈ）、７．５６　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、
８．０５　（ｄ　、　２　Ｈ）、ｂ「 ８．５０　（８、Ｉ　Ｈ）、８．６８（Ｊｌｌスｌ！、
１Ｈ）：ｍ蓋分析　実測値：　Ｃ、５４，３％；　Ｈ、
３−５％：Ｎ　、　７．７％；　Ｃｘ６Ｈ１ｓＦｓＮｓ
Ｏ４計算値：Ｃ９５４，２％；　Ｈ、５，７％　；　Ｎ
　、　７．９俤。

例１４ 例２に記載したと類似の方法を使用して、４−〔（２−
へキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチ
ル〕安息香酸メチル（Ａ）（３００ダ〕を加水分解して
、４−〔（２−へキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−イル）メチル〕安息香酸（１９５Ｉｖ）を白色固体
として得た、融点１９１〜１９３°〔（酢酸エチル／メ
タノールから）　；　ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ／　ｄ４
−酢酸）：０．８２（ｔ、３Ｈ）、１．１〜１．４（複
合ｍ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８６　（ｔ
。

２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１〜７．３（複合
ｍ　＋　４　Ｈ）、７．４２　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、７
．６４（ｍ、ＩＨ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）：’ｌ！ス
ペクトル（＋ｖｅ　ＣＴ、　）　：　３３７　ＣＭ＋Ｈ
戸ｔ　微量分析実測値：　ｃ　、　７５．２％ｗ　Ｈ−
７−５％；　Ｎ　、　８．４９４　；　Ｃ２１Ｈ２６Ｎ
２０２　　計算［１：　Ｃ、７５，０％；Ｈ１７，１チ
；　Ｎ　、　８．りチ。

出発物５！１（Ａ）は次のようにして得られた：（１）
例ＩＮ＋）に記載したと類似の方法を使用するが２−フ
ルオロニトロベンゼン（１４，１，９）および比例貢の
他の必要な試薬から出発して、４−Ｎ−（２−ニトロフ
ェニル）アミノメチル安息香酸メチル（Ｂ）（５０，４
８、！ｉ’　）をオレンジ色の針状晶として得た、融点
１１３〜１１６℃（メタノールから）　；　ＮＭＲ（ｄ
、−ＤＭＳＯ）　：　３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．７２
　（ｄ　、　２　Ｈ）、６．６８（ｍ、１ａ）、６．８
３　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．４２（ｍ、ＩＨ）、７．
５０　（ａ　、　２　Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｉ（、ｌ
、８．０９　（ｄｄ　、　Ｉ　Ｈ）、８．７０ｒ （＄＠ｔ　−１Ｈ）を微量分析実測値：　Ｃ、６２，９
％　ｐ　Ｈ＊　５−１　％　ｓ　Ｎ　ｔ　９．８　％　
；　Ｃｘ５Ｊ４０４４　ｔｔ算値：　Ｃ、６２，９チ；
　Ｈ、４，９チ；　Ｎ　、　９．８％。

（１）　　無水ｒｍ；ｒ（１００ｍ＆）中のニトロアミ
ン（Ｂ）（７，０、！／　）の溶液を、酸化白金（［Ｖ
）（４００１ｎｃｉ）に加え友。次に、混合物を１６時
間大気圧の氷菓下に攪拌した。触媒ｔ−ｍ過により除去
し、濾ｇ、を蒸発させて、４−ＣＮ−（２−アミノフェ
ニル）アミノエチル〕安息香酸メチル１ｃＨ５，７９４
，３８（ｓ　、　２Ｈ）　：　６．５〜６．８５　（０
合ｍ。

４　Ｈ）　　；　　７．４４　　（ｄ　　、　　２　Ｈ
）　　；　　８．００　（ｄ　　、　　２Ｈ〕。

（＋１１３　　トリフルオロメチルスルホニル！水物（
，０，８μ）を、窒素雰囲気下０°Ｃで、無水ジクロロ
メタン（２ＯＮ）中のトリフェニルホスフインオ中シト
Ｌ　２．８．９　）の撹拌溶液に滴加した。混合物ｔ−
０℃で２０分攪拌し、次いで無水ジクロロメタン（１０
１ＬＢ）中のシアばンｆｃ）　（０，５＆　）およびヘ
プタン酸（０，３６ｄ）の溶液を滴加した。

飽和ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｊｌｌｌを加え、相
を分離し、水層をジクロロメタン（１００１１６Ｊで抽
出した。合した抽出物を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、蒸発
させた。残留物をエーテルに溶かし、不溶物を濾過によ
り除去した。濾液を蒸発させ、残協物金フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５：２ｖ／ｖ
）で俗離）によりＭＨＩ、、て、４−〔（２−ヘキシル
−１Ｈ−ペンズイｉダシールー１−イル）メチル〕安息
香酸メチル（Ａ）（３２５■）を油状物として得た；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　’　０−８６　（ｔ、５　Ｈ）
　：　１−１〜１．５（複合ｍ、６Ｈ）；１．８２（ｍ
、２Ｈ）；２．８１（ｔ、２Ｈ）：３．９０（ｓ、３Ｈ
）；５．３９（ｓ、２Ｈ）ニア、１０（ｄ、２Ｈ）；７
．１〜７．４　Ｃ″ＯｔＯｔ合ｍ３　Ｈ）　；　７−７
８　（ｄｄ　。

ＩＨ）、　７．９８　（ｄ　　、　　２Ｈ）ａ例１５ 例２に記載したと類似の方法を使用して、４−〔〔２−
プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチ
ル〕安息香酸メチル〔４−Ｎ−（２−プロピオニルアミ
ノフェニルコアミノメチル安息香酸メチル囚（１，１ｇ
）と酢酸（２５肚〕との混合物を９０分間還流下に加熱
し、次いで蒸発により揮発性物質を除去することによっ
て得られる〕を加水分解して、フラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン／メタノール（１９：１ｖ／ｖ
）で溶隠ン後、４−〔（２−フロピルーＩＨ−ベンズイ
ミダψ−ルー１−イル）メチル〕安息香酸（０，５８、
！ｉ’　）　１ｊｅ白色固体として得た、融点２０８〜
２１０℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ／　ｄ４−酢酸）ユ
ニ９４（ｔ　。

５　Ｈ）　　；　　１−７６　（ｍ　−２Ｈ）　　；　
２．８４　（ｔ　　−５Ｈ）；５．５９（５１，２Ｈ）
；７．１〜７．３（複合ｍ　　ｌ　　４　Ｈ）　　：　
　７．４２　（ｍ　　ｔ　　Ｉ　　Ｈ）　　：　　７．
６３　　（ｍｓＩＨ）；７．９１　（ｄ、２Ｈ）；質量
スペクトル（−ｖｅ　ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセロ
ール）：２９３（Ｍ−Ｈ）″″；微蓋機筺実測値：　ｃ
　、　７２．７　’％　：Ｈ＊　　６−１　　％　　＊
　　Ｎ　　＃　　９−５　％　　：　　ＣｚｓＮｘｓＮ
２０２・０−０−２Ｈ計算値：　ｃ　、　７２．６％；
　Ｈ、６，１％；　Ｎ　、　９．４チ。

出発物買置は次のようにして得られｆｅ、：酪酸（１，
０紅〕、４−（Ｎ−（２−アミノ７エエル）−アミノメ
チル〕安息香酸メチル（１，５ｇ）、ジシクロへキシル
カルボジイミド（１，３ｇ）および１−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（１，０，Ｖ）の無水クロロメタン（
１０Ｊｌ中の混合物を１８時間撹拌した。混合物１！ｌ
−濾過し、濾液を飽和重炭酸塩水溶液、ブラインで洗浄
し、次いで乾燥（Ｎａ、１８０４　）　シ、蒸発させた
。残留物を７ラツシユクロマトグラフイー（エーテル／
ヘキサン（２：１ｖ／ｖ）で１１により精製して、４−
Ｎ−（２−プロピオニルアミノフェニル）アミンメチル
安息香酸メチル（Ａ）（１，３３ｙ）を白色固体として
得た、融点１３２〜１３４℃；　ＮＭＲ（ＣＤ（、ｔ３
　）　：　１−０１　（ｔ−５Ｈ）　：１．７７（ｍ、
２Ｈ）：２−３８（ｔ−２Ｈ）：３．９０（ｓ、３ａ）
；４．４０（ｓ、２Ｈ）：６．０５〜６．８　（複合ｍ
　、　２　Ｈ）　；　７．０５〜７．２５（複合ｍ　、
　２　Ｈ）　；　７．４３　（ａ　、　２　Ｈ）　：　
８．００（ｄ、）Ｈ）。

例１６〜例１８ 次の化合物が、例６に記載したと類似の方法によるが、
適当なスルホンアミドを使用することにより（ただし後
処理操作における塩酸洗浄は省略した）２４チ〜５６チ
の収率で得られた：（例１６）：４−〔（２−ブチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−
メチルスルホニルベンズアばド、白色固体として、融点
１０５〜１１７°〔（分ｐｉｌｌ　）　；　ＮＭＲ（ｄ
６−Ｉ：ＭｓＯ）’　０−８６　（ｔ　、３　Ｈ）　：
　１．５５　（ｍ　−２Ｈ）　：１．７０（ｍ、２Ｈ）
；２．８０（ｔ、２Ｈ）；２．８５（ｓ、３Ｈに５．５
０（ｓ、２）りニア、０５　（ｄ　、　２　Ｈ）　；　
７．１〜７．２　（複合ｍ　＋　２Ｈ）：　　７．３５
〜７．４５（ｍ　　−Ｉ　　Ｈ）；７−５５〜７．６５
　（ｍ　　、　　Ｉ　　Ｈ）　　；　　７．８７　（ｄ
　　、　　２　Ｈ）　　；質量スペクトル（−ｖｅ　Ｆ
ＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセロール）　３８４　（Ｍ−
）Ｉ）−、２１１、１７３；（例１７　）　：　４−〔
（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕
メチル〕−Ｎ−フェニル−スルホニル−５−ニトロベン
ズアミド、白色固体として、融点１２１〜１２５℃（酢
酸エチルから）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ン：　０．９
０　（ｔ　。

３Ｈ）：　１．４２（ｍ　、２Ｈ）；　１１−８０（，
２Ｈ）　；　２．７７　（ｔ　、　２　Ｈ）　；　５．
７５　（ｓ　、　２Ｈ）ニア、０５　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）
　；　７．１〜７．５　（複合ｍ、７Ｈ）　　　；８．
０１　　　（ａａ、、　　　２Ｈン　　；　　　８．１
　　６　　　（ｃｉｃｉ　　　、　　　ＩＨ）　；　８
．９４　（ｃｉ　、　Ｉ　Ｈ）　；質量スペクトル（−
ｖｅ　ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／　ｍ　−＝　トｏベンジ
ルアルコール）　：　４９１　（Ｍ−Ｈ）″；４７５．
４５８゜１７３；＊量分ｖｒ実測値：Ｃ，６１−６％；
Ｈ−５，２％；　Ｎ　、　１２−８％：　Ｃ２ａＨ２４
Ｎ４０ｓ８０．５　（ジメチルアミノピリジンノ計算値
：ｃ、６Ｈ８％；Ｈ、５，２％；　Ｎ　、　１２．７％
；および（例１８）：４−［２−ブチル−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−１−イルンメチル］−Ｎ−（２−メーＦ
−ルフエエルクスルホニルペンスアミド、白色固体とし
て、融点１９４〜１９５°〔（含水エタノールから）　
；　ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：０．８８（ｔ、５ａ
）：１．３７（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｍ、２Ｈ）；２
．１３（ｓ、３Ｈ）；２．５９　（３、５Ｈ）　；　２
．８３　（ｔ　、　２　Ｈ）　；５．４Ｂ（ｓ、２Ｈ）
；６．８７（ｄ、ＩＨン　　；買置スペクトＡ／（＋ｖ
ｅ　ＦＡＢ　、　ＤＭＳＯ／グリセロール）　：　４７
６　（Ｍ＋Ｈ）”　；微意分析実測値：ｃ　、　６７．
７　％　；　Ｉ−１、５，９％　；　Ｎ　、　８．５％
；Ｃ２？Ｈ２ＧＩＮ３０３Ｓ計算値：　Ｃ、６８，２チ
；　Ｈ、６，１チＩ　Ｎ　−８−８係。

例１９ （註：丁べての部はＮ蓋部） 本発明の化合物は、ヒトのような温血動物に治療または
予防的使用のため、通常の医薬組成物の形で投与するこ
とができ、その代表例は次のものを包含する： ａ）カプセル（Ｍ口投与用） 活性成分＊２０ ラクトース粉末　　　　　　　　　　　５７８．５ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　１．５ｂ）錠剤（＆
４０投与用） 活性成分＊５０ 微結晶性セルロース　　　　　　　　４００デンプン（
前ｒル化）　　　　　　　　　４７．５ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　２．５０）注射−ａＪ能ｇ（１
＊脈内投与用〕活性成分＊　　　　　　　　　　　　０
．０５−１．０プロピレングリコール　　　　　　　　
５．０ポリエチレングリコール（３００）　　　３．（
）−５，ＯＮ製水　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１００％にｄ）注射可能懸濁液（筋肉内投与
用） 活性成分＊　　　　　　　　　　　　０．０５−１．０
ベンジルアルコール　　　　　　　　　０．９塩化ヘン
ズアルコニウム　　　　　　　０．１精製水　　　　　
　　　　　　　　　１００ｑｂに註：活性成分＊は、代
表的には上記の実施例であってもよく、有利には塩酸塩
のような薬学的に認容性の酸付加塩として存在する０錠
剤およびカプセルは、活性成分の＃解を変更ｌたは支持
するため、常法で被糧されていてもよい、たとえはこれ
らのものは通常の腸内消化性剤皮で被機されていてもよ
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は（１〜８Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シ
   クロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜４
   Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）ア
   ルキルであり；Ｒ＾２は水素、（１〜４Ｃ）アルキル、
   （１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、シアノまたはニトロであり；Ｒ＾３およびＲ＾４は
   独立に水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アル
   コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよび
   ニトロから選択され；Ｘは場合により（１〜４Ｃ）アル
   キル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびハロゲンから選択
   された置換基を有するフェニレンであるかまたはＸは隣
   接するフェニル部分とメチレン部分との間の単結合であ
   り；Ｚは１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは式： −ＣＯ・ＯＲ＾５または−ＣＯ・−ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ
   ＾６（ただしＲ＾５は水素または生理的に認容性のアル
   コールまたはフェノールの無害な生物分解性基であり、
   Ｒ＾６は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロア
   ルキルまたはフェニルである）で示される基であり；該
   任意のフェニル部分は非置換であるかまたは独立に（１
   〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン
   、シアノおよびトリフルオロメチルから選択された１つ
   または２つの置換基を有していてもよい〕で示されるベ
   ンズイミダゾール誘導体；またはＲ＾５が水素以外のも
   のである場合を除き、その生理的に認容性の塩。 ２、Ｒ＾１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ
   ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロ
   ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピ
   ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
   ル、２−シクロペンチルエチル、フェニル、ベンジル、
   １−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルであり；
   Ｒ＾２が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、
   フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチ
   ル、シアノまたはニトロであり；Ｒ＾３およびＲ＾４は
   独立に水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フ
   ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル
   、シアノおよびニトロから選択され；Ｘは場合によりメ
   チル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモお
   よびヨードから選択された置換基を有するフェニレンで
   あるか、またはＸは隣接するフェニル部分とメチレン部
   分の間の単結合であり；Ｒ＾５は水素または（１〜６Ｃ
   ）アルカノール、フェノールまたはグリセロールから誘
   導される残基であり；Ｒ＾６はメチル、エチル、プロピ
   ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロブチル、
   シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり
   ；該任意のフェニル部分は非置換であるかまたはメチル
   、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブ
   ロモ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立に選択
   された１個または２個の置換基を有することができる、
   請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が（１〜８Ｃ）アルキルであり；Ｒ＾２が水
   素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはニトロであ
   り；Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に水素、ハロゲンおよび
   トリフルオロメチルから選択され；Ｘは単結合またはｐ
   −フェニレンであり；Ｚは１Ｈ−テトラゾール−５−イ
   ル、カルボキシおよび式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ
   ＾６（ただしＲ＾６は（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜８
   Ｃ）シクロアルキルまたはフェニルである）で示される
   基から選択され；かつＺはＸに関し２位または４位に結
   合している、請求項１または２記載の化合物またはその
   生理的に認容性塩。 ４、Ｘが隣接するフェニル部分とメチレン部分の間の単
   結合である、請求項１、２または３に記載の化合物。 ５、ＺがＸに関し４位に結合している、請求項１から４
   までのいずれか１項記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がブチルである、請求項１から４までのいず
   れか１項記載の化合物。 ７、４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
   １−イル）メチル〕−Ｎ−フェニルスルホニルベンズア
   ミド；４−〔（２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
   −１−イル）メチル〕−２−ブロモ安息香酸；４−〔（
   ２−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メ
   チル〕−Ｎ−（２−メチルフェニル）スルホニルベンズ
   アミドから選択された式 I で示される化合物；および
   その生理的に認容性の塩。 ８、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムお
   よびアンモニウム塩、および生理的に認容性の陽イオン
   を生じる有機塩基との塩から選択された、請求項１から
   ７までのいずれか１項記載の塩。 ９、Ｚがカルボキシである式 I で示される化合物を得
   るため、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｑは（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニル、フェノ
   キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびカル
   バモイルから選択された保護されたカルボキシ基である
   〕で示されるカルボン酸誘導体をカルボキシに変換し、
   その後Ｚが式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２Ｒ＾５で示され
   る基または式：−ＣＯ−ＯＲ＾５（ただしＲ＾３は水素
   以外のものである）で示される基である式 I で示され
   る化合物が要求される場合には、Ｚがカルボキシである
   式 I で示されるカルボン酸 （または該酸の反応性誘導体）を、式： ＮＨ＿２・ＳＯ＿２・Ｒ＾６で示されるスルホンアミド
   または式：ＨＯ・Ｒ＾５で示されるヒドロキシ化合物ま
   たはそれらの塩と反応させ；式 I で示される化合物の
   塩が要求される場合には、これを生理的に認容性のイオ
   ンを生じる適当な塩基と反応させるかまたは他の常用の
   造塩方法により得、式 I で示される化合物の光学活性
   形が要求される場合には、上記方法を光学活性出発物質
   を使用して実施するか、またはＺが酸性基である式 I
   で示される化合物のラセミ形を、適当な有機塩基の光学
   活性形との反応によつて分割し、次いでこうして得られ
   る塩のジアステレオ異性体の混合物を常法で分離し、式
   I で示される該化合物の要求される光学活性形を、酸
   による通常の処理によつて遊離する（上記式中Ｒ＾１、
   Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＸおよびＺは別記しない限り
   請求項１から６までのいずれかに記載されたものを表わ
   す）ことを特徴とする請求項１に記載した式 I で示さ
   れる化合物またはその生理的に認容性の塩の製造方法。 １０、Ｚがテトラゾリルである式 I で示される化合物
   を得るため、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｌはテトラゾール部分の窒素に結合された適当な
   保護基である〕で示される化合物の保護基を脱離し、そ
   の後Ｚが式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２−Ｒ＾６で示され
   る基または式：−ＣＯ・Ｒ＾５（ただしＲ＾５は水素以
   外のものである）で示される基である化合物が要求され
   る場合には、Ｚがカルボキシである式 I で示されるカ
   ルボン酸（または該酸の反応性誘導体）を、式： ＮＨ＿２・ＳＯ＿２・Ｒ＾６で示されるスルホンアミド
   または式：ＨＯ・Ｒ＾５で示されるヒドロキシ化合物ま
   たはそれらの塩と反応させ；式 I で示される化合物の
   塩が要求される場合には、これを生理的に認容性のイオ
   ンを生じる適当な塩基と反応させるかまたは他の常用の
   造塩方法によつて得、式 I で示される化合物の光学活
   性形が要求される場合には、上記方法を光学活性出発物
   質を使用して実施するか、またはＺが酸性基である式
   I で示される化合物のラセミ形を、適当な有機塩基の光
   学活性形との反応によつて分割し、次いでこうして得ら
   れる塩のジアステレオ異性体の混合物を常法で分離し、
   式 I で示される該化合物の要求される光学活性形を、
   酸による通常の処理によつて遊離する（上記式中Ｒ＾１
   、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＸおよびＺは別記しない限
   り請求項１から６までのいずれかに記載されたものを表
   わす）ことを特徴とする請求項１に記載した式 I で示
   される化合物またはその生理的に認容性の塩の製造方法
   。 １１、Ｚが式：−ＣＯ・ＯＲ＾５で示される基である式
   I で示される化合物を得るため、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示されるベンズイミダゾールを式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中Ｈａｌは適当な分離基を表わす〕で示される化合
   物と反応させ、その後Ｚが式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２
   ・Ｒ＾６で示される基または式：−ＣＯ−ＯＲ＾５（た
   だしＲ＾５は水素以外のものである）で示される基であ
   る化合物が要求される場合には、Ｚがカルボキシである
   式 I で示されるカルボン酸（または該酸の反応性誘導
   体）を、式：ＮＨ＿２・ＳＯ＿２・Ｒ＾６で示されるス
   ルホンアミドまたは式：ＨＯ・Ｒ＾５で示されるヒドロ
   キシ化合物またはそれらの塩と反応させ；式 I で示さ
   れる化合物の塩が要求される場合には、これを生理的に
   認容性のイオンを生じる適当な塩基と反応させるかまた
   は他の常用の造塩方法によつて得、式 I で示される化
   合物の光学活性形が要求される場合には、上記方法を光
   学活性出発物質を使用して実施するか、またはＺが酸性
   基である式 I で示される化合物のラセミ形を、適当な
   有機塩基の光学活性形との反応によつて分割し、次いで
   こうして得られた塩のジアステレオ異性体の混合物を常
   法で分離し、式 I で示される該化合物の要求される光
   学活性形を、酸による通常の処理によつて遊離する（上
   記式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＸおよびＺは
   別記しない限り請求項１から６までのいずれかに記載さ
   れたものを表わす）ことを特徴とする請求項１に記載し
   た式 I で示される化合物またはその生理的に認容性の
   塩の製造方法。 １２、Ｚが式：−ＣＯ・ＯＲ＾５で示される基である式
   I で示される化合物を得るため、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼VII で示される１，２−ジアミノ誘導体を式： Ｒ＾１・ＣＯ＿２Ｈで示されるカルボン酸またはその（
   １〜４Ｃ）アルキルオルトエステルと反応させ、その後
   Ｚが式：−ＣＯ・ＮＨ・ＳＯ＿２・Ｒ＾６で示される基
   または式：−ＣＯ・ＯＲ＾５（ただしＲ＾５は水素以外
   のものである）で示される基である化合物が要求される
   場合には、Ｚがカルボキシである式 I で示されるカル
   ボン酸（または該酸の反応性誘導体）を、式：ＮＨ＿２
   ・ＳＯ＿２・Ｒ＾６で示されるスルホンアミドまたは式
   ：ＨＯ・Ｒ＾５で示されるヒドロキシ化合物またはそれ
   らの塩と反応させ；式 I で示される化合物の塩が要求
   される場合には、これを生理的に認容性のイオンを生じ
   る適当な塩基と反応させるかまたは他の常用の造塩方法
   によつて得、式 I で示される化合物の光学活性形が要
   求される場合には、上記方法を光学活性出発物質を使用
   して実施するか、またはＺが酸性基である式 I で示さ
   れる化合物のラセミ形を、適当な有機塩基の光学活性形
   との反応によつて分割し、次いでこうして得られた塩の
   ジアステレオ異性体の混合物を常法で分離し、式 I で
   示される該化合物の要求される光学活性形を、酸による
   通常の処理によつて遊離する（上記式中別記しない限り
   請求項１から６までのいずれかに記載されたものを表わ
   す）ことを特徴とする請求項１に記載した式 I で示さ
   れる化合物またはその生理的に認容性の塩の製造方法。 １３、請求項１から８までのいずれかに記載された式
   I で示される化合物またはその生理的に認容性の塩を、
   製薬上許容しうる希釈剤または担持剤と一緒に含有する
   ことを特徴とする、高血圧およびうつ血性心不全を治療
   するための製薬組成物。 １４、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＸは請求
   項１から６までに記載されたものを表わし、Ｌは保護基
   である〕で示される化合物。