CS390691A3

CS390691A3 - Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines

Info

Publication number: CS390691A3
Application number: CS913906A
Authority: CS
Inventors: John F Gerster; Roy T Knafla
Original assignee: Minnesota Mining & Mfg
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1991-12-19
Publication date: 1992-06-17
Also published as: AU5142690A; US4929624A; JPH0327381A; EP0389302A1; DE69011914D1; CA2012226A1; KR900014381A; KR0180226B1; DE69011914T2; ES2060026T3; EP0389302B1; JP2942584B2; AU632099B2; CA2012226C

Description

Olefinické 1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminy

Oblast vynálezu

Vynález se týká 1H-imidazo/4,5-c/chinolinových slou-čenin. Zejména se vynález týká antivirálně účinných 1H-imi-dszo/4,5-c/chinolin-4-aminových sloučenin, meziproduktůpro přípravu takových sloučenin, farmaceutických přípravků,obsahujících takové sloučeniny a farmakologických metodpoužití uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

První práce, týkající se 1H-imidazo/4,5-c/chinolino-vého kruhového systému, Backman a spol., J.Org.Chem 15,1278-1284 /1950/, popisuje syntézu 1-/6-methoxy-8-chino-linyl/-2-methyl-1H-imidazo/4,5-c/chinolinu pro možné použitíjako činidla proti malárii. Postupně byly pak popisoványsyntézy různě substituovaných 1H-imidazo/4,5-c/chinolinů.Např. Jain a spol., J.Med.Chem. 11, str. 87-92/1968/, syn-tetizovali sloučeninu 1-/”2-/4-piperidyl/ethyl7-1H-imidazo-/4,5-c/chinolin jako možné antikonvulsivní a kardiovasku-lární činidlo. Rovněž Baranov a spol., Chem.-Abs. 85,94362/1976/ popsali některé 2-oxoimidazo/4,5-c/chinoliny aBerenyi a spol., J.Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 /1981/popsal určité 2-oxoimidazo/4,5-c/chinoliny.

Určité 1H-imidazo/4,5-c/chinclin-4-aminy jsou popsányv US pat. č. 4689338. Tyto sloučeniny jsou v poloze 1 sub-stituovány alkylem, hydroxyalkylem, acyloxyalkylem, benzy-lem, fenylethylem nebo substituovaným fenylethylem a jsoupoužitelné jako antivirální činidla. O těchto sloučenináchje dále známo, že indukují biosyntézu interferonu. -2-

Podstata vynálezu

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I

/1/ kde R} je vybrán ze skupiny, zahrnující přímý nebo rozvětve-ný alkenylový řetězec, obsahující 2 až asi 10 atomůuhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkeny-lový řetězec, obsahující 2 až asi 10 atomů uhlíku, kesubstituent je vybrán ze skupiny, zahrnující alkyl spřímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až asi4 atomy uhlíku, cykloalkyl, obsahující 3 až asi 6 ato-mů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až asi 6 atomůuhlíku, substituovaný alkylem s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem, obsahujícím 1 až asi 4 atomy uhlíku a ^2 3e vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, alkyl s přímýmnebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asi osmatomů uhlíku, benzyl, /fenyl/ethyl, a fenyl, benzylový,/f en.yl/ethylový nebo fenylový substituent jsou popří-padě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebodvěma skupinami nezávisle na sobě vybra ými ze skupi-ny, kterou tvoří alkyl s přímým nebe rozvětveným ře-tězcem, obsahující jeden až asi čtyři atomy uhlíku,alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícíjeden až asi čtyři atomy uhlíku a halogen, s tou pod-mínkou, že když je benzenový kruh substituován dvěma -3- takovými skupinami, pak skupiny dohromady neobsahují ví-ce než 6 atomů uhlíku a každý R je nezávisle na druhém vybrán ze skupiny, obsahu-jící alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahu-jící jeden až asi čtyři atomy uhlíku, halogen, alkyl s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asičtyři atomy uhlíku a n je celé číslo od nuly do 2, s toupodmínkou, že když n je 2, neobsazují uvedené R skupinyvíce než 6 atomů uhlíku,

nebo jejich farmaceuticky přijatelnýchselinami. Sloučeniny obecného vzorce I edičních solí s ky-jsou použitelné ja- ko antivirální činidla.

Pro účely celého popisu a nároků, výraz "nižší", je-lipoužit ve spojení s "alkylem" nebo "alkoxylem" označujepřímý nebp rozvětvený řetězec, obsahující 1 až asi 4 uhlí-kové atomy. R^ výhodně obsahuje dva až asi deset atomů uhlíku. Vý-hodněji R^ obsahuje dva až asi osm atomů uhlíku, nejvýhod-něji R1 znamená ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl nebo ethe-nyl nebo 2-propenyl substituovaný nižším alkylem. &2 3e výhodně benzyl, fenylethyl, nižší alkyl nebovodík, nejvýhodněji nižší alkyl nebo vodík.

Jiné substituenty, které obsahují alkylový radikál/např. R jestliže R je alkoxy nebo alkyl, nebo nižší al-kyl-nebo nižší alkoxylové substituenty na R^/ výhodně obsa-hují dva atomy uhlíku, nebo výhodněji, jeden atom uhlíkuv každém alkylovém radikálu.

Halogenové substituenty jsou vybrány ze souboru, kterýzahrnuje fluor, chlor a brom. Výhodnými halogenovými subs-tituenty jsou chlor a fluor. -4- Výhodně je ve vzorci I n nula až jedna. Nejvýhodnějšíje, když n ve vzorci I má hodnotu nula. Výhodnými sloučeninami jsou: 1-/2-methyl-2-propenyl/-1 H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin a 1-/2-methyl-1-propenyl/--1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny tak,jak je popsáno v re akčním schématu uvedeném dále, kde R,

Fp R^ a n mají výše uvedený význam a Κθρ je latentní R.substituent, např. hydroxyalkyl nebo podobný substituent,obsahující odštěpitelnou skupinu, kterou je možno odstraniteliminací, dehydratací nebo podobnými reakcemi, které jsouodborníkům dobře známé, pro získání substituentň Sp kterýje popsán výše.

Takové Rq^ substituenty zahrnují 2-hydroxyethyl, 2-hyd-roxy-2-methylpropyl, 2- hydroxy-1-methylethyl, 2,2-dimethyl- 2-hydroxypropyl a podobně. Výhodné jsou terciární hydroxy-skupiny, protože jsou náchylnější k odstranění.

Mnohé chinoliny obecného vzorce III jsou známé slou-čeniny /viz např. US patent č. 3700674 a v něm citovanéodkazy/.Ty sloučeniny, které známy nejsou mohou být připra-veny známými metodami, například ze 4-hydroxy-3-nitrochino-linů, jak je ilustrováno ve stupni /1/ reakčního schématu.Stupeň /1/ může být proveden reakcí 4-hydroxy-3-nitrochino-linu obecného vzorce II s oxychloridem fosforečným. Reak-ce se výhodně provádí v Ν,Ν-dimethylformamidu a výhodně jeprováděna za zahřívání. Výhodně se používá velký molárnípřebytek oxycftloridu fosforečného. dako zvláště výhodnébylo nalezeno použití asi 1-2 mol oxychlcridu fosforečnéhona mol 4-hydroxy-3-nitrochinolinu obecného vzorce II.

Ve stupni /2/ reaguje 3-nitro-4-chlorchinolin obecné-ho vzorce III za zahřívání s aminoalkoholem obecného vzor-ce výše definovaný význam, ve vhodném -5-

Reakční schéma

/VIII/ /1/ -6- rozpouštědle jako je voda, dichlormethan nebo tetrahyaro-furan, za vzniku chinolinu obecného.vzorce IV. Ngkteré;ze sloučenin obecného vzorce IV jsou nové.

Stupně /1/ a /2/ mohou být spojeny, protože 3-nitro- 4-chlorchinolin není nutné izolovat před reakcí se slou-čeninou obecného vzorce laková reakce je uvedena v příkladech 134 a 188 /stupen V US patentu č. 4689338, kte-rý je zde uváděn jako reference.

Sloučenina obecného vzorce IV se redukuje ve stup-ni /3/ výhodně za použití katalyzátoru jako je platina nauhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V. xtedukce můžebýt běžně provedena v Parrově aparatuře v inertním roz-pouštědle jako je toluen nebo nižší alkanol. Některé slou-čeniny obecného vzorce V jsou nové.

Ve stupni /4/ se meziprodukt obecného vzorce V necháreagovat s /1/ 1,1-dialkoxyalkylalkanoátem jako je dietho-xymethylacetát nebo /ii/ karboxylovou kyselinou obecnéhovzorce R2CC>2H, , kterou se zavádí, je-li to žádoucí, poža-dovaná skupina R2, nebo /iii/ trialkylorthoesterem obec-ného vzorce R^/Oalkyl/^, kde "alkyl" je alkylová skupinas přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až asi 4atomy uhlíku, nebo /iv/ kombinací takové karboxylové ky-seliny s trialkylorthoesterem za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce VI. Reakce může být prováděna za zahřívánínapř. na asi 130 °C, za přítomnosti kyseliny, výhodně kar-boxylové kyseliny obecného vzorce R^CU.-.. iěxteré slou-čeniny obecného vzorce VI jsou nové.

Stupeň /5/ poskytuje meziprod.uk ř:·'··.?.· * oxidací sloučeniny obecného vzorce Ví O: „nym oxidačnímčinidlem, které je schopno tvořit N-cxidy, ale neoxidujehvdroxylovóu skupinu ns Rq^, je-ϋ přítomna. Jestliže Rqnení schopen oxidací, je možno použít široké spektrum -7- běžných oxidačních činidel. Výhodná oxidační činidla za-hrnují peroxykyselin.y a peroxid vodíku. Oxidační reakcese výhodně provádí v ledové kyselině octové. Obvykle sepoužívá zahřívání pro urychlení rychlosti reakce. Někdy je vhodné chránit hydroxyskupinu, napříkladpomocí alkanoyloxyskupiny, jako je acetoxy nebo benzyloxy,před stupněm /5/ a/nebo /6/ a/nebo /7/, ε pak chránícískupinu odstranit a eliminovat za vzniku sloučeniny obec-ného vzorce 1. Takové chránící skupiny a reakce pro je-jich zavedení a odstranění jsou odborníkům dobře známé. Viznapř. US patent č. 46SS338, příklady 115 sž 123·

v V

Stupen /6/ jak je uveden, je stupen výhodně pro slou-čeniny obecného vzorce VII, kde RqU je hydroxyalkylováskupina, ve které je hydroxylová skupina schopna elimina-ce za vzniku R^ substituentu. Ve stupni /6/ se N-oxidobecného vzorce VII zahřívá za přítomnosti vhodného chlo-račního činidla jako je oxychlorid fosforečný, za vznikumeziproduktu obecného vzorce VIII. Probíhají dvě reakce: /1/ N-oxid je odstraněn chlorací v poloze 4 a /2/ hydro-xylová skupina je eliminována za vzniku olefinické dvojnévazby v R^. Prakticky tato eliminace se provádí bez vněj-šího zahřívání a v různých rozpouštědlech, výhodně ve vel-kém měřítku. Předpokládá se, že je to výsledkem místníhopřehřívání. Nejlepší výsledky syntézy se získají reflu-xováním sloučeniny vzorce VII v čistém oxychloridu fosfo-rečném. ALternativně stupni /£>/ je pro sloučeniny vzorceVII, kde Ratj obsahuje odštěpitelnou skupinu jinou nežhydroxyl možné, například, nejprve eliminovat odstěpitel-nou skupinu za vzniku olefinické dvojné vazby v R] a výsled-nou sloučeninu podrobit chloračním podmínkám, jau “souuvedeny výše ve spojení se stupněm /6/ za vzniku slouče-ninv obecného vzorce VIII.

Ve stupni /7/ se 4-chlor-skupina nahradí 4-aminosku- -8- pinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. ^eakce seprovádí za přítomnosti hydroxidu amonného, nebo výhodněamoniaku. Výhodně se meziprodukt obecného vzorce VIII za-hřívá na 125 až 175 °C, za tlaku po 6 až 24 hodin. Výhod-ně se reakce provádí v uzavřeném reaktoru za přítomnostibuS hydroxidu amonného nebo roztoku amoniaku v alkanolu/např. výhodně asi 15% amoniaku v methanolu/.

Reakční stupně uvedené v reakčním schématu nejsoumíněny tak, že by představovaly jedinou cestu, kteroumohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny a alterna-tivní cesty budou pro odborníky zřejmé.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být snadno reduko-vány metodami dobře známými pro odborníky, za vzniku zná-mých antivirových činidel substituovaných v poloze 1 alky-lem,popsaných v US patentu č. 4689338. Jestliže by bylo žá-doucí pro účely metabolických studií připravit tanováznámá antivirová činidla se značením, např. Radioaktivněznačené látky např. tritiem, na alkylové skupině, poskytu-je olefinická dvojná vazba R^ možnost snadné přípravy ta-kových značených sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jakoantivirová činidla samotné nebo mohou být použity ve for-mě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami,jako je například hydrochlorid, dihydrogensulfát, trihydro-genfosfát, hydrogennitrát, methansulfonát nebo jiných solífarmaceuticky přijatelných kyselin. Farmaceuticky přija-telné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorcemohou obecně být připraveny reakcí sloučeniny s ekvimolár-ním množstvím relativně silné kyseliny, výhodně anorganic-ké kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebofosforečná, nebo organické kyseliny jako je kyselina metfean-sulfonová, v polárním rozpouštědle. Izolace soli je usnad-něna přídavkem rozpouštědla jako je diethylether, ve kte- -9- rém je sůl nerozpustná.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být formuloványrůznými způsoby pro různé způsoby podání ve farmaceutic-ky přijatelném vehikulu, jako je voda nebo polyethylen-glykol, spolu se vhodnými přísadami, excipienty a podobně.Výhodné přípravky bude snadné stanovit odborníky v tomtooboru. Vhodné přípravky pro topickou aplikaci zahrnujíkrémy, masti a podobné přípravky známé odborníkům aobecně obsahují méně než 10 % hmotnostních sloučeninyvzorce I, výhodně asi 0,1 % až 5 % hmotnostních, slou-čeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují antivirovou akti-vitu u savců a mohou být proto použity pro potlačovánívirových infekcí. Výhodné použití sloučenin podle vyná-lezu je použití jako činidla pro potlačování infekcí usavců, způsobených typem I nebo typem II Herpex simplexviru. Obecně je ošetření účinné,jestliže se sloučeninyobecného vzorce I nebo jejich přípravky podávají topicky/např. intravaginálně nebo na kůži/při herpes-infekci.Sloučeniny obecného vzorce I mohou také být použity proléčbu herpes-infekcí orálním nebo intraperitoneálném po-dáním.

Znti-herpes aktivita sloučenin obecného vzorce Ivzhledem k primárním lézím vyvolaným typem I nebo typem IIHerpes simplex viru byla demonstrována použitím metodypopsané obecně Kernem a spol., Aitimicrob.-^ents Chemo-ther. 14, 317-623 /1978/.

Iwetoda používá samičky morčat o hmotnosti 200 až300 g, výhodně 200 až 260 gramů. Výhodným kmenem jsoumorčata Hertley. Morčata se anestetizují pentobarbita-lem nebo methoxyfluranem, a pak se intravaginálně infiku-jí za použití chomáčku bavlny, asi 109 plakotvornými jed-notkami Herpes simplex viru, bud typu I nebo typu II. -10-

Sloučenina obecného vzorce I je formulována výhodně v sa-linickém nebo vodném roztoku za použití povrchově aktivnílátky jako je "Tween 80" /polyoxyethylensorbitan-monooleát,obchodně dostupný od Emulsion Engineering lne., Elk GroveVillage, 111./. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce Imohou být formulovány v "PEG 400" /polyethylenglykol oprůměrné molekulové hmotnosti asi 400, obchodně dostupnýod Union Carbide Corporation/, nebo v polyethylenglykolovémkrému. Aplikace přípravku je provedena v předem stanovenémintervalu po infekci jako je jedna hodina pro infekci. Pří-pravek je aplikován intravagináině, například dvakrátdenně po předem stanovený počet dnů, obvykle pět až sedmdnů. Replikace viru může být monitorována stanovením množstvíviru získaného z vaginálního tamponu, například 1.,2.,3.,5.nebo 7.den po infekci. Virus se eluuje z tamponu v 1 mlbuněčného růstového media /Medium 199, Gibco Laboratories ,Grand; Island,N.Y./ a titr viru se stanoví za použití bu-něčných monovrstev. Externí léze se hodnotí denně po 10 dnůza použití následující stupnice: nula - žádné léze, 1 -zčervenání a botnání, 2- sálo malých puchýřků, 3 - několikvelkých puchýřků, 4 - velké vředy a nekrozy, 5 - paralýza.Stupen inhibice vývoje lézí je stanoven porovnáním vývojelézí u infikovaných a neošetřených kontrolních zvířat svývojem lézí u infikovaných a léčivem ošetřených zvířat.Rovněž bylo provedeno porovnání se známými léčivy jako ^efosfonooctová kyselina a scyklovir. Sloučeniny podle vyná-lezu snižují počet lézí a jejich nebezpečnost.

Sloučeniny podle vynálezu indukují bios.yntézu inter-feronu a působí jako imunomodulátory. Předpokládá se, žeantivirová aktivita vykazovaná sloučeninami obecného vzor-ce I je vyvolaha indukcí biosyntézy interferonu. 3iosyntezainterferonu nebo interferonu podobných substancí dávápředpoklad k tomu, že alespoň některé sloučeniny podle vy-nálezu budou použitelné při léčení jiných chorob oako jerheumatoidní anr~hritida, bradavice, ekzémy, hepatida 3,psoriasis, skleróza multiplex, esenciální trombocythemie, -11- kakoviny jako je karcinom bazálních buněk a jiné neoplas-tické choroby. Následující příklady slouží k ilustraci vynálezua v žádném případě jej nikterak neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1

Příprava sloučenin obecného vzorce IV -< míchanému roztoku 150 ml dichlormethanu, 10 ml tri-ethylaminu a 6,7 g /0,075 mol/ 1-amino-2-methyl-2-propa-nolu se přidá 10,4 g /0,05 mol/ 4-chlor-3-nitrochinolinu.Roztok se zahřívá na parní lázni asi jednu hodinu, pak seodpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se rozpustíve zředěné kyselině chlorovodíkové a zfiltruje. Filtrát sezalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným pro vysráže-ní produktu. Produkt se odfiltruje a rekrystaluje dvakrátz ethanolu. Získá se nový žlutý pevný 2-methyl-1-/ 3-nitro-4-chinolinyl/amino7-2-propanol, t.t. 244 až 246 °C /rozkl./Analýz a:

pro C^H^N^O^ vypočteno 59,8 % C, 5,8 % H, 16,0 % Nnalezeno: 59,8 % C, 5,9 % H, 16,1 % N Příklad 2

Použije se postup z příkladu 1, 4-chlor-3-nitrochino-lin reaguje se 2-amino-2-methyl-1-propenolem, získá se2-/~/3-nitro-4-chinolinyl/amino7-1-propanol, t.t. 207 až211 °C.

Aialýza;

pro Ci2H13N3N3 58,3 % C, 5,3 % H, 17 '% N

nalezeno 58,6 % C, 5,3 % N, 17,2 % N Příklad 3

Příprava sloučeniny vzorce V X roztoku 7,0 g /0,027 mol/ 2-methyl-1-/“/3-nitro-4- -12- chinolinyl/amino7-2-propanolu /2 příkladu 1/ ve 150 mlethanolu a 200 ml toluenu se přidá asi 1 g 5% platiny nauhlí a směs se hydrogenuje v Paarově aparatuře, až nenípozorována žádná reakce. Filtrací s následujícím odpařenímve vakuu se získá zbytek, který postupně tuhne na žlutoupevnou látku, kterou je 2-methyl-1-/~/3-amino-4-chinolin.yl/-amino_7’-2-propanol. Příklad 4

Příprava sloučeniny vzorce V

Směs 27,9 g /0,113 mol/ 2-/~/3-nitro-4-chinolinyi/- amino7-1-propanolu v 1,2 1 ethylacetátu, 28 g síranu ho-řečnatého a 2,0 g % platiny na uhlí se hydrogenuje v Paa-rově aparatuře až do ukončení spotřeby vodíku. Kataly-zátor a pevný zbytek se odfiltrují a filtrát se zahustíodpařením. Získá se 2-Z”/3-amino-4-chinolinyl/amino7-1-propanol ve formě žlutého oleje. Příklad 5

Příprava sloučeniny vzorce VI 2-Methyl-1 -Z”/3-amino-4-chinolin.yl/amino7-2-propanol /9,027 mol/, surový re akční produkt získaný metodou podlepříkladu 3 se smísí s 5 kapkami kyseliny mravenčí 98% a 50ml triethylorthoformiátu a výsledná směs se zahřívá na 135až 140 °C po jednu hodinu. Odpařením se získá zbytek, kte-rý se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové. Roz-tok se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným. Pev-ná látka se oddělí filtrací a promyje vodou. Získá sealfa, alfa-dimethyl-1H-imidazo/4,5-c/chinolin-1-ethanol.Jestliže se vzorek tohoto produktu rekrystaluje z ethyl-acetátu, má teplotu tání 169 až 170 °C.

Analýza: pro C^H^N^O.ř^O vypočteno 64,8 % C, 6,6 % H, 16,2 % Nnalezeno 65,1 % C, 6,6 % H, 16,4 %> N. -13-

Príklad 6

Alternativní příprava sloučeniny vzorce VI 2-(/“/3-Anino-4-chinolinyl/saino7-1 -propanol /0,113 mol/ jako surový reakční produkt získaný metodou z příkladu4, se smísí se 20 procentním molárním přebytkem diethoxy-methylacetátu /22,3 g, 0,136 mol/ a zahřívá se 0,75 hodiny,-íe směsi se přidá 150 ml vody. Výsledná směs se zalkali-zuje koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahuje se nej- prve ethylacetátem, pak chloroformem, hxtrakty se spojí, ;e nad síranec o cným :psri, rozmíchají ve směsi 1:1 chlorořorm/diethylether a oddělí filtrací, získá sepevný produkt, beta-methy1-1H-imidazo/4qp-c/chinolin-1-ethanol, t.t. 170 až 174 °C, po rekrystalizaci z ethanolua zpracování s odbarvovacím činidlem.

Vn al.ýz a pro C.-,Η.-,Ν-,Ο vvpočteno 68,7 % C,1 j 1b 3 "H ’ nalezeno 68,5 % C, 5,8 % H, 18,5 % K5,8 % H, 18,5 % N. Příklad 7

Příprava sloučeniny vzorce VII K roztoku 24,1 g /0,10 mol/ alfa,alfa-dimethyl-1H- imidazo/4,5-c/chinolu-1-ethanolu /z příkladu 5/ ve 250ml kyseliny octové se přidá 22,6 g /0,20 mol/ 30% peroxi-du vodíku. Směs se zahřívá na 65 až 70 °C 6 hodin a pakse odpaří. Zbytek se rozpustí ve fodě a pak se zalkalizuje?nasyceným roztokem hydrogenuhličitsnu sodného a procuktse vysrází. Produkt se oddělí filtrací, promyje se vodoua suší. Pevná látka se rozmíchá s acetonem, zfiltruje, pro-myje acetonem a suší. Získá se alf a, alf a-dimeth.yl-1 H-imidazo/4,5-c/chinolin-1-ethanol-5-oxid. Příklad 6

Acetylace a N-oxidace sloučeniny vzorce VI

Směs 13,1 g /0,058 mol beta-methyl-1H-imidazo/4,5-c/- chinolin-1-ethanolu a 35 ml acetanhydridu se zahříva na asi -14- 100 C dvě hodiny. K tomuto roztoku se přidá 350 ml metha-nolu a roztok se míchá asi 0,5 hodiny. Roztok se odpaříve vakuu a zbytek se přidá k nasycenému roztoku hydrogen-uhličitanu sodného. Směs se extrahuje chloroformem, extrak-ty se suší nad síranem hořečnatým a zahustí na objem asi150 ml. X tomuto roztoku se přidá 15 g /0,07 mol/ meta-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu, pakse promyje chloroformem, nasyceným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a vodou. Organická vrstva se pak suší nadsíranem horečnatým a zahustí odpařením ve vakuu. Získá se1 -/2-acetyl-1-methylethyl/-!H-imidazo/4,5-c/chinolin-3-oxid. Příklad 9

Příprava sloučeniny vzorce I

Směs asi 0,1 g 4-chlor-alfa,alfa-dimethyl-1H-imida-zo/4,5-c/chinolin-1-ethanolu a asi 5 ml oxychloridu fosfo-rečného se zahřívá na teplotu refluxu 30 minut. Směs se na-lije na led, pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakty seanalyzují chromatograíií na tenké vrstvě a bylo zjištěno,že obsahují směs dvou isomerů: 4-chlor-1-/2-methyl-1-pro-peny!/-! H-imidazo/4 , 5-c/chinolinu a 4-chlor-1-/2-methyl-2-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolinu.

Směs isomerů se chromatografuje a dělí na silikagelu/stupeň 60/, za eluce 1:1:1 ethylacetát£dichlormethan£hexan. Pomalejší frakce byla pomocí magnetické resonančníspektrální analýzy stanovena jako 4-chlor-1-/2-methyl-2-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin. Výše uvedený produkt, 4-chlor-1 -/2-methyl-2-propen,yl/-1 H-imidazo/4$5-c/chinolin se nechá reagovat s 13% methano-lickým aminiakem jak je popsáno v příkladu 10 dále za vznikupevné látky. Pevná látka se extrahuje horkým ethanolem,nerozpustný zbytek se odloží. Extrakty se zahustí na asi20 % jejich původního objemu, získá se bílý pevný produkt, -15- 1-/2-methyl-2-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin,t.t. 290 až 294 °C.

Znalý z a pro vypočteno nalezeno

70,6 % C, 5,9 % H, 23,5 % N 70,6 % C, 6,0 % H, 23,6 % N.

Obdobně, iscmer 4-chlor-1-/2-methyl-1-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin, se nechá reagovat s 1 9% amoniakemv methanolu a získá se 1-/2-methyl-1-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/ chinolin-4-emin, t.t. 284 sž 289ethenolu. '0 ao rekrvstalizaci z

AialýzaP’° c14H14Í{4: vypočteno 70,6 % C,nalezeno 70,6 % C, 5,9 % H, 23,5 % N,5,5 % H, 23,4 % N. Příklad 10

Příprava sloučeniny vzorce I

Směs 5,0 g /0,019 mol/ směsi 4-chlor-1-/2-methyl-2- propenyl/-1 H-imidazo/4,5-c/c-hino linu a 4-chlor-1 -/2-meth.yl-1-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolinu a 50 ml 15% amoniakuv methanolu se zahřívá v uzavřeném reaktoru na 150 C 6 ho-din. Směs se ochladí na asi 20 °C,potom na ledové lázni.Pevná látka se oddělí ze směsi filtrací, promyje se metha-nolem a suší. Bevná látka se rekrystaluje z N,N-dimethyl-formamidu, vaří ve vodě a za horka zfiltruje, pak se rekr.ys-taluje opět z Ν,Ν-dimethylformamidu. Spektrální analýza pro-tonové magnetické rezonance produktu zjistila oba isomery1-/2-methyl-2-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin a1-/2-methyl-1-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-smin.Přítomnost těchto dvou isomerů byla bezpečně potvrzena ele-mentární analýzou.

Pro C14H14N4: vypočteno 70,6 % C, 5,5 % H, 23,5 % Nnalezeno 70,3 % θ, 6,0 hj 23,3 % N. -16- UÍAÍWÍ£»i»U*i.JiY24i^ltóC:.j iilů Příklad 11

Sloučenina vzorce I může být kombinována s katalyzá-torem jako je platina na uhlí ve vhodném rozpouštědle jakoje ethanol a redukována vodíkem v Paarově aparatuře zavzniku produktu, obecného vzorce I, kde R^ je alkyl. Příklad 12

Alternativní příprava sloučenin vzorce I

Stupeň A -< míchané směsi 10,2 g /0,036 mol/ 1-/2-acetoxy-1-methylethyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin-5-oxidu /připrave-ného metodou z příkladu 8/ ve 100 ml dichlormethanu se počástech přidá 4,2 ml, 6,9 g /0,45 mol/ oxvchloridu fosfo-rečného. Po 4 hodinách se směs odpaří ve vakuu. Zbytek sepřidá k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pakse roztok extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva sepromyje nasyceným roztokem hydrogenuhliřitanu sodného avodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpařením ve vakuuse získá světlehnědá pevná látka, 1-/2-acetoxy-1-methyle th.yl/-4-chlor-1H-imidazo/4,5-c/chinolin.

Stupeň 3 Část pevné látky ze stupně A /5,0 g/ se přidá ke 100ml 135» amoniaku v methanolu a 10 ml hydroxidu amonného.

Směs se míchá 60 hodin a odpaří se ve vakuu, ^bytek se pro-myje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pevnýzbytek se oddělí. Promyje se vodou a suší, pak se rekrysta-luje. z ethanolu. Výsledná pevná látka se eluuje přes slou-pec silikagelu ethylacetátem, získá se deacetylovaný produkt,t.t. 173 až 175 °C.

Analýza pro ./1.2^001 vypočteno 59,7 % C, 4,6 % H, ló,1 % Nnalezeno 59,6 % C, 4,7 H} 15,8 % N. -17-

Stupen C

Vzorek 5,0 g deacet.ylovaného produktu ze stupně S sespojí se 75 ml roztoku 13% amoniaku v methanolu v uzavře-ném reaktoru a zahřívá se na 150 °C šest hodin. Směs seochladí na asi 20 °C a pak se odpaří. Pevný zbytek se roz-míchá v roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, od-filtruje a suší. Pevná látka se pak rekrystaluje ze 200ml ethanolu, získá se 2,4 g 4-amino-alfa-methyl-1 H-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethenolu, t.t. 216 až 221 °C. Án alýz a pro vypočteno 64,4 % C, nalezeno 64,5 % C, 5,8 % H, 23,1 % O6,0 % H, 23,2 % O.

Produkt se stupně Cobecněno vzorce I. je možno převést na loučeninu

Claims

-18-

PATENTOVÉ NÁROKY

1 . Sloučenina obecného vzorce I

kde R] Je vybráno ze skupiny, zahrnující alkenyl s přímýmnebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až asi 10atomů uhlíku a substituovaný alkenyl s přímým ne-bo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až asi 10 atomůuhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny, zahrnu-jící alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsa-hující $ až asi 4 atomy uhlíku, cykloalkyl, obsahující3 až asi 6 atomů uhlíku a cykloalkyl, obsahující 3 ažasi 6 atomů uhlíku substituovaný alkylem s přímým neborozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až asi 4 atomyuhlíku a ^2 3e vyknán ze skupiny, zahrnující vodík, alkyl s přímýmnebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asi osmatomů uhlíku, benzyl, /fenyl/ethvl a fen.yl, benzyl /fenyl/-ethyl nebo fenyl popřípadě substituované na benzenovémkruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle na soběvybranými ze skupiny, zahrnující alkyl s přímým neborozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asi čtyři atomy -19- uhlíku, alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ob-sahující jeden až asi čtyři atomy uhlíku a halogen, stou podmínkou, že když je benzenový kruh substituován dvěma takovými skupinami, pak skupiny dohromady neobsa-hují více než 6 atomů uhlíku a každý R je nezávisle na druhém vybrán ze skupiny, zahrnu-jící el^í s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícíjeden až asi čtyři atomy uhlíku, halogen a alkyl s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asi čty-ři atomy uhlíku a n je celé číslo od nuly do 2 s tou podmínkou, že je-li n2, pak uvedené skupiny R dohromady neobsahují více než 6atomů uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné ediční sole s kyseli-nami .
2. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, zahr- nující 1-/2-methyl-2-propenyl/-1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin, 1 -/2-rmethyl-l -propenyl/-l H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s ky-selinami .
3. Sloučenina obecného vzorce Cl

/n/ -20- kde R^ je vybrán ze skupiny, zahrnující slkenyl s přímým neborozvětveným řetězcem, obsahující 2 až asi 10 atomůuhlíku a substituovaný alkenyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem, obsahujícím 2 až asi 10 atomů uhlíku, kdesubstituent je vybrán ze skupiny, zahrnující alkyl spřímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 .až asi4 atomy uhlíku, cykloalkyl, obsahující 3 až asi 6 atomůuhlíku a cykloalkyl, obsahující 3 sž asi 6 atomů uhlí- ku, substituovaný alkylem a přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, obsahujícím 1 až asi 4 atomy uhlíku a R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, alkyl s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asiosm atomů uhlíku, benzyl, /f en.yl/ethyl a fen.yl, benzylo-vý, /fenyl/ethylový nebo fenylový substituent popří-padě substituovaný na benzenovém kruhu jednou nebo dvě-ma skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny,zahrnující alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ob-sahujícím jeden až asi čtyři atomy uhlíku, alkoxvl spřímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím jeden ažasi čtyři atomy uhlíku a halogen, s tou podmínkou, že:když je benzenový kruh substituován dvěma takovýmiskupinami, pak skupiny dohromady neobsahují více než 6atomů uhlíku a každý R je nezávisle na druhém vybrán ze skupiny, zahr-nující alkoxyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem , obsa-hujícím jeden až asi čtyři atomy uhlíku, halogen a alkyla přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asičtyři atomy uhlíku a n je celé číslo od nuly do 2, s tou podmínkou, že jestližen je 2, pak uvedené R skupiny neobsahují dohromady více než b atomů uhlíku.
4. Aitivirový farmaceutický přípravek, vyznaču- jící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku1 a farmaceuticky přijatelné vehikulum, a uvedená sloučeninaje přítomna v množství účinném pro inhibmci a/nebo prevenci -21- rozvoje virové choroby. 5λ-----Způsob léčenjksavců, infikovaných virem, vyzna- čující s e^r í m, že zahrnuje podání sloučeninypodle nárokp/í savci v množství účinném k inhibici a/neboprevenc^/ínf ekce.
6. Zoůsob pod/é^nároku 5, vyznačující se tí m, že virus/^e vybrán ze skupiny, zahrnující Typ IHernes simnhex a Typ II Heroes simplex.
7. Způsob/ndukce biosyntézy interferonu u savců, v y -z n a č u 3/1 c í se t í m, že zahrnuje podání sloučeni-ny podle haroku 1 savci v množství dostatečném pro induko-vání oi/syntézy interferonu. 5

1