CS42592A3 - Imidazopyridine derivatives as paf/h1 antagonists, process for preparingsaid compounds and their use - Google Patents

Description

Imidazopyridi nové deriváty jako antagonisty ΡΑΡΛί^ , způsobpřípravy těchto sloučenin a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká imidazopyridinových derivátů,konkrétně určitých 4-substituovaných-l-(2-methylimidazo-/”4,5-c7-l-pyridyl)benzenových a -alkylbenzenovýchderivátů, které představují PAF/P-^ antagonisty, dále způsobupřípravy těchto imidazopyridinových derivátů a použití těchtolátek v médi čině.Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezuprojevují jak antagonistické účinky k histaminu (H^) taki k faktoru stimulujícímu destičky (PAF) a z tohoto důvoduje možno tyto sloučeniny klinicky využít při léčení zánětli-vých alergických onemocnění jak dýchacího traktu, jako jsoualergická rinitida (senná rýma), sinusitida (zánět paranasál-nich dutin) a astma, tak i kůže, jako je atopická dermatitida(zánět kůže) a urtikaria (kopřivka).

Dosavadní stav techniky

Akutní příznaky alergické rinitidy (senné rýmy),t.j. kýcháni, nosní a oční sekrece a svědění, jsou většinoudobře kontrolovány antagonisty . Avšak tato činidlavyvolávají malou nebo žádnou úlevu od překrvení (otoku sliznic)způsobeného vazodilatací a otoku jehož příčinou je zvýše-ná vazkulární permeabilita. Kromě toho antagonistyneovlivňují shluky zánětlivých buněk, což přispívá k opožděnéodezvě a k přecitlivělosti na alergen u chronických onemoc-nění. Síla otokové aktivity PAF společně s jeho známýmivztahy k aktivaci mnoha typů zánětlivých buněk ukazuje,že antagonisty PAF mohou být účinné proti překrvenínezávislému na histaminu a zánětlivým orojevům u alergickérinitidy. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou jak 2 antagonisty PAF tak a jako takové mají schopnost zlepšit všechny hlavní příznaky chronické alergické rinitidy.

Kromě toho je třeba uvést, že i když histaminpřispívá k akutní bronchokonstrikci při reakci na alergen přiastmatu, má malý účinek na zpožděnou bronchokonstriktivníodezvu nebo na nespecifickou bronchiální hyperreaktivituspojenou s akumulací zánětových buněk v dolních dýchacíchcestách. Zapojení PAF v takovéto zánětlivé reakci spolu sjeho bronchokonstriktivní aktivitou podporuje potenciálníroli jako současného antagonisty PAF a při léčení astma.

Podobně lze očekávat, že duální antagonista PAF/R^ budelepší než samotné antihistaminy při léčbě alergickýchkožních onemocnění, jako jsou atopická dermatitida a urtikarie,poněvadž, i když antihistaminika redukují svědění a červenáníkůže, jsou méně účinná proti pupínkové reakci spojené sezmnožováním zánětlivých buněk. Rovněž je možno předpokládat,že sloučeniny podle uvedeného vynálezu budou účinné při léčeníi jiných stavů, u kterých jsou patafyziologické změnyzprostředkovány jak histaminem, tak i na histaminu nezávis-lými zánětlivými pochody. V evropské patentové přihlášce č. 0310386, jehožmajitelem je stejná firma jako u předmětného vynálezu, sepopisuje řada dihydropyridinových PAF antagonistů, u kterýchsubstituentem na 2. poloze je zejména (2-methylimidazo-/~4,5-c?pyrid-l-yl)fenylová skupina. V patentu Spojených státůamerických č. 3 326 924 se popisují určité aza-dibenzo-cykloheptenové deriváty jako antihistaminika, přičemž doskupiny těchto sloučenin patří také 3-aza-5-(4-piperidyliden)- 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/”a,d?-cyklohepten a jeho 4-azaanalog (5,6-dihydro-ll-(4-piperidyliden)-llH-benzo/ 5,6?-cyklohepta/ 1,2-b?pyridin), a rovněž tak 7- a 8-chlor a 7,8- a 9-methylové deriváty odvozené od těchto sloučenin.

Podstata vynálezu

Podstatou uvedeného vynálezu jsou nové imidazo-pyridinové deriváty obecnéholvzorce I

ve kterém znamená : X skupinu CH nebo dusík , z skupinu CH=CH nebo síru, A je skupina CH2CH2 , CH=CH , CH(OH)CH2 nebo COCH2, B je přímá vazba nebo skupina -CH?- , -CH(CH^)- nebo -CCCH^)?- , nebo v případě, že Z je skupina CH=CH, potom B může tvořit cyklopentanový kruh připojený napřilehlý benzenový kruh, Y doplňuje připojený kruh a představuje - 4 -

nebo

ve kterých R znamená atom vodíku, halogenu neboalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n je 0,1 nebo 2 , am je O nebo 1 , a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin. Při definování výše uvedených sloučenin se termínemhalogen míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, uvedenéalkylové skupiny nebo alkoxyskupiny obsahující 3 nebo víceatomů uhlíku mohou mít přímý řetězec nebo rozvětvenýřetězec, přičemž spojovací skupina A může být připojenalibovolným způsobem, jestliže je asymetrická. V případě,že tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu obsahujíasymetrická centra, potom tyto sloučeniny mohou existovatve formě enantiomerů a diastereoisomerů. Tyto isomery jemožno oddělit fyzikálními metodami, jako je napříkladfrakční krystalizace nebo chromatografická metoda, přičemžse vychází ze základních sloučenin nebo ze vhodných solínebo derivátů těchto sloučenin. Do rozsahu uvedeného vyná-lezu náleží všechny enantiomery, at již oddělené neboneoddělené.

Uvedenými farmaceuticky přijatelnými solemi skyselinami odvozenými od sloučenin podle uvedeného vyná-lezu obecného vzorce I, které tvoří tyto adiční soli,jsou takové adiční soli, které jsou odvozené od kyselin,které tvoří tyto netoxické adiční soli, jako jsou napříkladsoli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, od kyselinybromovodíkové, od kyseliny sírové nebo hydrogensírové, - 5 - od kyseliny fosforečné nebo kyseliny hydrogenfosforečné, oč kyseliny octové, od kyseliny citrónové, od kyseliny fumarové, od kyseliny glukonové, od kyseliny mléčné, od kyseliny jantarové a od kyseliny vinné.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuX představuje dusík, Z je skupina CH=CH a Y dopl-ňuje benzo-připojeny kruh a představuje

zejména je výhodné, jestliže R je vodík nebo chlor.

Ve výhodném provedení představuje B přímou vazbunebo skupinu CH^ anjeOamjeO. Zejménavýhodné jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu, ve kterýchR představuje chlor, B je přímá vazba, A je skupinaCH^CH^ , n je 0 a m je O .

Zejména výhodnou sloučeninou podle uvedenéhovynálezu je 4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/_5,6?-cyklo-hepta/“l,2-b7-pyrid-ll-yliden)-l-/~ 4-(2-methylimidazo-C 4,5-c7pyrid-l-yl)-benzoyl7piperidin.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých m je 0 ,je možno připravit následujícím způsobem, který zahrnujereakci piperidinového derivátu obecného vzorce II s kyse-linou (nebo s aktivovaným derivátem této kyseliny) obec-ného vzorce III : - 6 -

(II)

(III)

Tato reakce sloučenin obecného vzorce II aIII se provede běžně používanou metodou amidové adice.Podle jednoho z možných způsobů se reakce provádí sreakčními složkami rozpuštěnými v organickém rozpouštěd-le, jako je například dichlormethan, za použití diimidovéhokondenzačního činidla, jako je například 3-(aimethyl-aminopropyl)-1-ethylkarbodiimid nebo N,Nz-dicyklohexyl-karbodiimid, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuv přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a organické bazickésloučeniny, jako je například N-methylmorfolin. V obvyklémprovedení se tato reakce dokončí v časovém intervalu 2až 24 hodin při teplotě místnosti a takto získaný produktse potom isoluje běžně používanými metodami, jako je napři- promývání vodou nebo odfiltrování, přičemž účelem je odstra-nění močovinového vedlejšího produktu a rozpouštědla. Taktozískaný produkt je možno dále čistit krystalizací nebochromátografickým způsobem, jestliže je to zapotřebí.

Po provedení této reakce je možno provést řadunásledných transformačních reakcí. Takto je možno provéstnapříklad redukci získaného produktu, ve kterém A znamenáskupinu COCHg , což se provede například borohydridemsodným a výsledkem je odpovídající sloučenina, ve kteréA představuje skupinu CH(OH)CH2 . Dále je rovněž možnopřipravit N-oxidy (t.zn. sloučeniny, ve kterých m je 1 )oxidací odpovídajícího imidazopyridinu (t. zn. sloučeniny,ve které m je 0 ) za použití například kyseliny 3-chlorperbenzoové. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možnopřipravit metodami známými z literatury náležící do dosa-vadního stavu techniky za použití postupů podle Sngelhardtaa kol., viz J. Med. Chem., 1956, 8, 829 j podle Waldvogelaa kol., viz Helvetica Chimica Acta, 1976, 59, 866 j a zapoužití postupu podle patentu Spojených států americkýchč. 3 326 924 . Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jemožno připravit za použití postupu popsaného v evropskémpatentu č. 0310386 a za použití postupů uvedených v"Přípravách”, které budou uvedeny dále. Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jakoantagonistů byl prokázán jejich schopností inhibovat histaminem vyvolanou kontrakci trachey in vitro u morčete.Test byl proveden následujícím způsobem :

Spirálovitě nařezané proužky trachey morčete bylysuspendovány pod napětím (2g) v roztoku obsahujícím 15mililitrů Krebsova pufru (složení : 118 mM chloridu sodného, - 8 - 4,62 mM chloridu draselného, 1,16 m1“ síranu horečnatého, 1,18 mM dihydrogenfosforečnanu draselného , 25 mM hydrogen- uhličitanu sodného, llmM glukózy, 2,5 mM chloriduvápenatého) a dále indomethacin (2 ^uM) , který byl průběžněsycen plynem (95 % kyslíku, 5 % oxidu uhličitého).

Po vyrovnávací době trvající 45 minut byl do uvedeného roztoku přidán dihydrochlorid histaminu až do dosažení -5 konečné koncentrace 10 M a výsledná kontrakce bylaisometričky zaznamenávána. Za 30 minut po začátku kontrakcebyla tkáň promyta pufrem dokud plně nerelaxovala do výcho-zího stavu. Potom pokračovala další histaminová kontrak-ce (30 minut) a další promytí. Tkáně byly podrobeny kontrakci potřetí, ale nebyly promyty. Po kontrakci trvající30 minut byla do roztoku přidána první dávka testovanésloučeniny a účinky byly zaznamenávány po dobu 20 minut.Každých 20 minut byly přidávány zvýšené kumulované dávkytestované sloučeniny a účinky byly vyhodnoceny. HodnotaIC50 byla vypočtena jako koncentrace sloučeniny, kteráje potřebná k 50-ti procentní relaxaci třetí kontrakcepodporované histaminem. Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezujako PAP antagonistů byla prokázána jejich schopnostíinhibovat destičky shlukující aktivitu PAF in vitro. Testo-vání bylo provedeno následujícím způsobem :

Vzorky krve odebrané od králíka byly rozpuštěnydo 0,1 objemu (77 mM) dvojsodné soli ethylendiamin-tetraoctové kyseliny a tyto vzorky byly odstředěny při150 g po dobu 15 minut za účelem získání plazmy bohaté nadestičky. Tato plazma byla potom odstřelována při 2000gpo dobu 10 minut, přičemž byla získána peleta s destičkami,která byla potom promyta roztokem pufru (složení :

4 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 6 mM hydrogenfos-forečnanu dvojsodného, 100 mM chloridu sodného, 55 mM - 9 - glukózy a 0,1* bovinní sérový albumin j pH 7,25) a nakonecznovu suspendována v roztoku pufru na koncentraci 2 . 10destiček/mililitr. Takto promyté destičky byly preinkuboványmícháním po dobu 2 minut při teplotě 37 °C v agregometruza přítomnosti systému odstraňujícího ADP (1 mM fosfátkreatininu, 27 U/ml kreatininfosfokinázy a 10 mM chloriduhorečnatého), 1 mM chloridu vápenatého a buďto samotného vehikula (dimethylsulfoxid) nebo vehikula obsahujícíhodanou testovanou sloučeninu. Ο^θ-PAF byl přidán v dostateč-né koncentraci s cílem získat maximální agregační reakce -8 -9 v nepřítomnosti testované sloučeniny (10 až 10 M)a agregace destiček byla měřena sledováním zvýšené světelnéprůchodnosti roztoku»-Tento pokus byl opakován za použitířady koncentrací testované sloučeniny," přičemž koncentracesloučeniny, která je potřebná ke snížení odezvy o 50 %z maximální hodnoty byla zaznamenána jako hodnota ΙΟ^θ · Účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu obecnéhovzorce I jako duálního (společného) antagonisty PAF abyla demonstrována in vivo schopností těchto sloučenininhibovat zvýšení kutánní vaskulámí permeabilityvyvolané intradermální injekcí FAF nebo histaminu u myši.Zvířatům byla testovaná sloučenina podávána orálně nebointravenozně. Čtyřicet pět minut (v případěorálního podávání)nebo deset minut (v případě intravenozního podávání)po podáni testované sloučeniny byla každému zvířeti dánajedna intradermální injekce buďto histaminu (13,5 nmolů)nebo PAF (30 pmolů) na hřbet těsně za hlavičkou. Okamžitěpo vstříknutí byla zvířeti podána intravenozně injekcebarviva Svansova modř (250 yUl, 6,25 mg/ml). Po třicetiminutách byla zvířata usmrcena lethální injekcí pentobarbi-tonu, kůže ze hřbetu byla stažena a místa intradermálníhozamodření byla vyňata. Rozsah zamodrání byl měřen extrahovánímbarviva z modřin formamidem po dobu 24 hodin při teplotě70 °C a zaznamenáváním absorpce při 620 nm pomocí spektro- 10 fotometru. Hodnota byla vyhodnocena jako dávka slou- čeniny, která snižuje absorbanci (zamodrání)porovnání s neošetřenými kontrolnými vzorky. o 50 % v V případe therapeutického použití jsou sloučeninypodle uvedeného vynálezu obecného vzorce I obvyklepodávány ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem,zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a na zaběh-nutou farmaceutickou praxi. Například je možno uvést, žetyto látky mohou být podávány orálně ve formě tabletobsahujících taková vehikula jako je škrob nebo laktoza,nebo ve formě kapslí nebo čoček, obsahujících látku samotnounebo směs s vehikulem, nebo mohou být podávány ve forměelixírů nebo suspenzí obsahujících aromatická činidla nebobarviva. Tyto látky mohou být podávány jako injekceparenterální, například intravenozně, intramuskulárně nebosubkutánně. V případě parenterálního podávání je nejlepšípoužít formu sterilního vodného roztoku, který může obsa-hovat i další jiné látky, jako například dostatečné množstvísoli nebo glukózy za účelem přípravy roztoku isotonickéhos krví. V případě podávání těchto látek lidem při léčběnebo profylaxi alergických nebo zánětových stavů, seorální dávka sloučenin podle uvedeného vynálezu obvyklepohybuje v rozmezí od asi 2 miligramů do 1000 miligramůdenně pro průměrného dospělého pacienta (70 kg).

Takže pro typického dospělého pacienta obsahuje jednotli-vá tableta nebo kapsle 1 až 500 miligramů účinnélátky společně se vhodným farmaceuticky přijatelnýmvehikulem nebo nosičovou látkou. V případě intravenozníhopodávání se dávka obvykle pohybuje v rozmezí od 1 miligramudo 10 miligramů na jednu dávku, podle konkrétní potřeby. Při léčení alergického astmatu a rinitidy je výhodnýmzpůsobem podávání léku intranazální podávání nebo inha- 11 / w láce prostřednictvím rozprašovače nebo aerosolu. Úroveňdávky při tomto způsobu podávání se pohybuje v rozmezí od0,1 miligramu do 50 miligramů na jednotlivou dávku, což sevolí podle dané potřeby. Při praktickém použití těchto slouče-nin stanoví potřebnou dávku pro každý jednotlivý případ ošetřující lékař tak, aby byla pro každého jednotlivého pacientatato dávka nejvýhodnější, přičemž tato dávka závisí na věkupacienta, na jeho hmotnosti a na reakci projevující pacientna danou sloučeninu. Výše uvedené dávky jsou pouze pří-kladné a platí pro průměrné případy, přičemž se mohousamozřejmě vyskytnout případy, kdy je zapotřebí použítvětších nebo menších dávek, než jaké byly uvedeny, a i tytorozsahy náleží do uvedeného vynálezu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží far-maceutické prostředky obsahující sloučeninu podle uvedenéhovynálezu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatel-nou sůl odvozenou od této sloučeniny, společně s farmaceutic-ky přijatelnou nosičovou látkou nebo ředidlem.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náležípoužití sloučenin obecného vzorce I nebo farmaceuticky při-jatelných solí odvozených od těchto sloučenin v medicíně,zejména použití těchto sloučenin pro léčení alergickýcha zánětlivých stavů u lidí. Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecnéhovzorce I a postup jejich přípravy budou v dalším ilustro-vány s pomocí konkrétních příkladů provedení. Čistotatěchto sloučenin byla stanovována běžným způsobem zapoužití chromátografie v tenké vrstvě Merck Kieselgel 60 · Dále byla zaznamenávána spektra ^H-nukleárnímagnetické rezonance za použití spektrometrů NicoletQE-300 nebo Sruker AC-300 , ořičemž ve všech případech - 12 bylo dosaženo výsledků, které byly ve shodě s předpokládanýmistrukturami. Chemický posun je uváděn v dílech na miliondílů s klesající tendencí, přičemž bylo použito tetraměthyl-silanu, a pro označení hlavních píků bylo použito běžnýchznaček : s , singlet J d , dublet ’ t , triplet ,* m ,multiplet a br, široké pásmo. Příklad 1

Postup přípravy hemihydrátu 4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/~5,6?cyklohepta/ 1,2-b?-pyrid-ll-yliden)-1-Z 4—(2—me thylimi daz o/~4,5-c?pyrid-1-y1)benz oyl?piperi dinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladubyl roztok obsahující 4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo-/ 5,6?-cykloheptaZ l,2-bZpyrid-ll-yliden)piperidin(v množství 224 miligramů, což odpovídá 0,75 mmolu) a4 - (2-me thylimi dazo/*4,5-cZpyri d-l-yl)benzoovou kyšeli nu(v množství 190 miligramů, což odpovídá 0,75 mmolu) vdichlormethanu (v množství 12 mililitrů), zpracováván postup-ně hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (v množství 102 miligramy,což odpovídá 0,75 mmolu) , hydrochloridem l-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (v množství 290 mili-gramů, což odpovídá 1,5 mmolu) a 4-methylmorfolinem(v množství 165 yUl, což odpovídá 1,5 mmolu).Taktozískaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 16 hodin, potom byla promyta vodou,potom byla sušena zapoužití síranu hořecnatého a nakonecbyla odpařena. Takto získaný zbytek byl potom přečištěnchromatografickým postupem na silikagelu za použitídichlormethanu a 3 až 4 $-ního roztoku methanolu jakorozpouštědla. Vhodné frakce byly potom spojeny a odpařeny,přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučeninauvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 113 gramů,což odpovídá výtěžku 27 %) ve formě bezbarvé pěny, - 13 - která byla charakterizována

Analýza pro C-^HzgClN-O .

požadováno : C = 71,4 Hnalezeno : C = 71,1 H Příklady 2-6 .jako hemihydrát. 0,5 H20 : =5,3 N = 12,6 % =5,2 N = 12,3 % .

Podle těchto příkladů byly připraveny následujícísloučeniny reakcí 4-(8-chlor-5,6-dihyóro-llH-benzo/~5,67-cyklohepta/”l,2-b?pyrid-ll-yliden)piperidinu se vhodnoukyselinou za použití stejného postupu jako je postup podlepříkladu 1, a takto získané sloučeniny s jejich charakteristikami jsou uvedeny v následující tabulce.

o Í-!

O > xn

N 14 > >» •p o c Ό O x s: XV Λ4 X O •H CO +-> N Φ '>> Cm r—t O CO Φ c -P < o

X3S c

CD >

O

N •rt ř-i Φ

-P

« CO feg x: oo <u 00 on O“ m * ·* rH ·* CM í-4 r4 OJ r-i rH c—ί O- -- ir\trs —

sO co - ~ OJoj c-0- ir\

'X - trstr\ c- cn ·* r—Jr—t C—C— —-

P P XO X53 P Cm Ό Ό >> >» ·* x ·» x <0 •H ® •H c a c a XV © xa φ O. x: O. JZ

cO

N '>>

(O

C << 15

<V

O

P

O > xo

N > >s +->

O

O x: xv ΛΖ o

•H +-> Φ

P o <u

+J

XO c co > o esa

•H

P 0) +->

CO CO

P

CO

JC as m ro

CM CM tr\ MO ·>- lf\tr\ —' r- σ\

·» r—I H r-ř- m •a

CM r4 m trs o_

CM O- +» xo P x> ž CO •H cO tí s C XV <v XV cx 4S O. 0,25 EtOAc (71,9) (5,1) (12,6)

Tabulka (pokračování)

CM

PS Ό

CO

rH

Xd ·Ή XJ>P • P4

CM as o

I •*í·

o

P o >

'CO

N 16 > >5 4-> O C Ό o 33 ss XV 34 X O •H CO +·> N 0) >> (m I-1 O CD (V C +-> < —' o Ό5 Š >

O

N

•H f-t 0) +»

CO

CO

Xi o

CO a o

CO

xf· *** CM CM r-l r-l irc - ir\tře crc tře ·*— r—Ir-I C— C-

O < o w co ií\C CMXV - α o

Tabulka (pokračování) Ό β r-l 34 · Ή XJ>t<

' PU

CO - 17 - Příklad 7

Postup přípravy hemihydrátu 4-(5H-dibenzo/ a,d7cyklohepten-5-yliden)-l-/ 4-(2-methylimidazo/ 4,5-c7pyrid-l-yl)benzo.yl7-piperidinu.

Sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladubyla připravena stejným způsobem jako je postup podle pří-kladu 1 , přičemž bylo použito hydrochloridu 4-(5H-dibenzo/~a,d?cyklohepten-5-yliden)piperidinu (viz J. Med.

Chem. 1965, 8, 829) místo 4-(S-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/~ 5,67cyklohepta/~ l,2-b7pyridín-ll-yliden)piperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla získána ve formě bezbarvépěny, přičemž byla charakterizována jako hemihydrát.

Analýza pro G34H28N4° * : vypočteno : C = 78,9 H=5,8 N = 10,8 % nalezeno : C = 7S,9 H = 5,6 N = 11,0 % .

Příklad S

Postup přípravy l-/~4-(2-methylimidazoZ 4,5-c7pyrid-l-yl)-benzoyl7-4-(10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo/~4,57cyklohepta/ 1,2-b7thiofen-4-yliden)piperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravenastejným způsobem jako je postup podle příkladu 1, přičemžbylo použito 4-(10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo/~4,57cyklo-hepta/“"l,2-b7thiofen-4-yliden)piperidinu (viz. Helv.

Chim. Acta, 1976, 59, 866) místo 4-(8-chlor-5,6-dihydro-HH-benzoZ“5,ó7cyklohepta/ l,2-b7pyrid-ll-yliden)piperidi-nu. Tato výše uvedená sloučenina byla získána ve formě bezbar-vé pěny, která byla charakterizována jako monohydrát.

Analýza pro ’ ^2° : - 18 - vypočteno : 0 = 70,0nalezeno : C = 70,1 Příklad 9 H = 5,1 N = 10,2 % H = 5,1 N = 10,1 % .

Postup přípravy 4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/~5,6/cyklohepta/ l,2-b7pyrid-ll-yliden)-l-/ 4-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl-5-oxid)benzoyl7piperidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující 3-chlorper^enzoovou kyselinu (koncentra-ce 50 % , 126 miligramů, což odpovídá 0,37 mmolu) vdichlormethanu (v množství 3 mililitry) přidáván pokapkách během intervalu 10 minut k míchanému roztokuchlazenému na ledové lázni, který obsahoval hemihydrát 4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/”5,ó7cyklohepta/ l,2-b7-pyrid-ll-yliden)-l-/ 4-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)-benzoyl7piperidinu (v množství 200 miligramů, což je 0,37mmolu), viz příklad 1. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 19 hodin,přičemž potom byl tento materiál zpracováván dalšímpodílem 3-chlorperbenzoové kyseliny (v množství 25 mili-gramů), a potom byla tato reakční směs promíchávána nalázni chlazené ledem po dobu dalších 25 hodin, potombyla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanusodného a potom vodou, přičemž potom byl tento podílsušen za pomoci síranu hořečnatého a odpařen. Takto získanýzbytek byl potom čištěn chromátografickým postupem nasilikagelu za použití dichlormethanu plus 5 % methanoluplus 0,1 až 0,5 %-ního masyceného vodného roztokuamoniaku jako elučního činidla. Vhodné frakce byly potomspojeny a odpařena, přičemž tímto způsobem byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví (v množství 44 miligramů, což je výtěžek 21 %) ve formě bezbarvé sklovitélátky . - 19 - o.„

176 - 18C

Teslota tání tato látka byla charakterizována svým ^H-NMR spekinem -'•H-NMR (CBC13) : <í 8,04 Í1H, s), 7,37 (2H, d, J=8Hz)3,25 - 4,15 (4H, m) 9,03 (1H, s) , 8,39 (1H, d, J=8Hz), 7,64 (2H, d, J=SHz) , 6,95 - 7,25 (6H, m) , 1,7-3,0 (8H, m) . Příklad 10

Postup přípravy 4-(10-hydroxy-9,10-dihydro-4H-benzoZ”4,57-cyklohepta/”1,2-b7thiofen-4-ylid en)-1-Z” 4-(2-me thylimi da-zo/”4,5-c7pyrid-l-yl)benzoyl7piperidinu. Při provádění postupu podle tohoto příkladubyl roztok obsahující l-/”4-(2-methylimidazo/ 4,5-c7-pyrid-l-yl) benz oyl7-4- (10-oxo-9,10-dihydro-4H-benzo/” 4,57-cyklohepta/”l,2-b?thiofen-4-yliden)piperidin (v množství200 miligramů, což odpovídá 0,38 mmolu, viz příklad 8,a borohydrid sodný (v množství 200 miligramů) v methano-lu (v množství 20 mililitrů) promícháván při teplotěmístnosti po dobu 4 hodin a potom byl tento roztokodpařen. Takto získaný zbytek byl potom rozdělen mezidichlormethan a vodu a organická vrstva byla potom promytavodou, potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatýma nakonec byl odpařen. Takto získaný zbytek byl potomtriturován hexanem, přičemž tímto způsobem byla získánapožadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu(v množství 70 miligramů, což je výtěžek 35 %) ve forměbezbarvé pěny,která byla charakterizována jako dihydrát.Analýza pro ^32^28^4^2^ . 2 í^O : vypočteno : G = 67,5 H = 5,6 N = 9,9 % nalezeno : C = 67,9 H = 5,4 N = 9,6 % . - 20 - Příklad 11

Postup přípravy 4-(8-chlor-5,6-dihydro-ó-oxo-llH-benzo/~5,67-cyklohepta/ 1,2-b7pyrid-ll-yliden)-1-/ 4-(2-methylimidazo/_4,5-c?pyri d-1-y1)benz oyl7p ip eridi nu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravenastejným způsobem jako v příkladu 1, přičemž podle tohotoprovedení bylo použito 4-(8-chlor-5,6-dihydro-ó-oxo-llH-benzo/ 5,67cyklohepta/ l,2-b7pyrid-ll-yliden)piperidinu(viz J. Org. Chem. 1990, 55, 3341) místo 4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/”5,67cyklohepta/ l,2-b7pyrid-ll-yliden)-piperidinu. Tato výše uvedená sloučenina v záhlaví tohotopříkladu byla získána ve formě bezbarvé gumovité látky,která byla charakterizována obsahem 1,5 ekvivalentu vody.

Analýza pro H26C1K5°2 · H20 : vypočteno nalezeno C = 67,0C = 67,2 H = 4,9 N = 11,9 % , H = 5,2 N = 11,4 % . Příklad 12

Postup přípravy 4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/_a,d7cyklo-hepten-5-yliden)-l-Z" 4-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl) benz oyl7piperi dinu.

Tato yýše uvedená sloučenina byla připravenastejným způsobem jako je postup v příkladu 1, přičemžpři provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/”a,d7cyklohepten-5-yliden)-piperidinu , viz evropský patent EP-A-0347123, 1989, místo4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/ 5,ó7cyklohepta/ 1,2-b?-pyridin-ll-yliden)piperidinu. Tato výše uvedená slouče-nina v záhlaví tohto příkladu byla získána ve formě bez-barvé pěny (v množství 248 miligramů, což odpovídá výtěžku 21 48 %) a tato látka byla charakterizována .jako hemihydrát.

Analýza pro . 0,5 H^O : vypočteno :C= 78,5 H = 6,0 N = 10,8 % , nalezeno :0=78,4 H = 5,9 N = 10,7 % . Příklad 13

Postup přípravy 4-(8-chlor-llH-benzo/ 5,67cyklohepta/ 1,2-b?-pyrid-ll-yliden)-1-Γ4-(2-methylimidazo/”4,5-c7pyrid-l-ylí-be nzoyl7piperi dinu.

Tato výše uvedená sloučenina uvedená v záhlavíbyla připravena stejným způsobem jako je postup podlepříkladu 1, přičemž podle tohoto provedení bylo použito4-(8-chlor-llH-benzo/ 5,67cyklohepta/ l,2-b7pyrid-ll-yliden)-piperidinu, viz patentová přihláška WO 88/03138, 1988, místo4-(8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/-5,ó7cyklohepta/ l,2-b7-pyrid-ll-yliden)piperidinu. Tato výše uvedená sloučenina,uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla získána ve forměbezbarvé gumovité hmoty :

Rf 0,25 (oxid křemičitý, rozpouštědlový systém : Cí^Cl^ , CH30H , NH^OH v poměru 98 : 7 : 1 ) , a tato látka byla charakterizována svým hmotovým spektrem : M/e , M+ = 543 (C^H^CIN 0) . Příklad 14

Postup přípravy 4-(5,6-dihydro-llH-benzo/~5,67cyklohepta/ l,2-b7-pyrid-ll-yliden)-1-^/-4-(2-methylimidazo/ 4,5-c7pyrid-l-yl)-benzoyl/piperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup:- podle příkladu 1, přičemž podle tohoto provedení bylo použito 4-(5,6-dihydro-llH- - 22 benzo/ 5,67cyklohepta/~l,2-b7pyrid-ll-yliden)piperidinu ,viz -J. Med. Chem, 1972, 15, 75C, místo 4-(8-chlor-5,6-di hy dro -HH-benz o/” 5,67cyklohep ta/~ 1,2-b7pyri d-ll-yli den) -piperidinu. Tato výše uvedená sloučenina uvedená v záhlavítohoto příkladu byla získána ve formě béžové pevné látky.Teplota tání : 243 - 245 °C , a tato látka byla charakterizována obsahem 0,67 ekvivalentůvody ;

Analýza pro . 0,67 H^O : vypočteno : C = 75,7 H = 5,8 N = 13,4 % nalezeno : C = 75,7 H = 5,9 N = 13,4 % . Příklad 15

Postup přípravy 4-(8-chlor-5,6-dihydro-6-hydroxy-llH-benzo-/ 5,67cyklohepta/”l,2-b7-pyrid-ll-yliden)-l-/ 4-(2-methyl-imidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)benzoyl7piperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravenastejným postupem jako je postup v příkladu 10, přičemžpři tomto postupu byla provedena redukce 4-(8-chlor-5, ó-dihydro^ó-oxo-HH-benzo/^, o7cyklohepta/” 1,2-b7pyrid-ll-yliden)-l-/ 4-(2-methylimidazo/"4,5-c7pyrid-l-yl)benzoyl7-piperidinu za pomoci borohydridu sodného (použitá sloučeninaviz příklad 11). Tato sloučenina uvedená v záhlaví tohotopříkladu byla připravena ve formě bezbarvé gumovité látky.

Rf 0,30 (silikagel, rozpouštědlový systém : CHgClg > CH^OH ,NH^OH v poměru 93 : 7 : 1 ) , a tato látka byla charakterizována svým hmotovým spektrem :M/e , M+ = 561 (C-^H^CIN^) . Příklad 16

Postup přípravy 4-(8-chlor-5,5-dihydro-llH-benzo/~5,67cyklo - 23 - hepta/~l,2-b7-pyrid-ll-yliden)-l-/“5-(2-methylimidazo/"4,5-c7pyrid-l-yl)-thien-2-oyl7piperidinu.

Tatovýěe uvedená sloučenina byla připravena stejnýmzpůsobem jako je postup podle příkladu 1, přičemž podletohoto provedení bylo použito 5-(2-methylimidazo-/"4,5-c7-pyrid-l-yl)thiofen-2-karboxylové kyseliny , viz dále uve-dená Příprava 8, v množství 185 miligramů, místo 4-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)benzoové kyseliny·

Tato sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu bylapřipravena ve formě červenohnědě zbarvené pěny (získánav množství 121 miligramů, což odpovídá výtěžku 38,5 %),přičemž tato látka byla charakterizována jako seskvi-hydrát.

Analýza pro C^H^gClN^OS . 1,5 H^O vypočteno : C = 64,3 H = 5,0 N = 12,1 % , nalezeno : C = 64,3 H = 4,8 N = 12,0 % . Příklad 17

Postup přípravy 4-(8-methyl-5,6-dihydro-llH-benzo/~5,67-cyklohepta/” l,2-b7pyrid-ll-yliden)-l-/~ 4-(2-methylimidazo-/~4,5-c7pyrid-l-yl)benzoyl7piperidinu.

Sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladubyla připravena stejným způsobem jako je postup podle pří-kladu 1, přičemž podle tohoto provedení bylo použito4 - (8-me thyl - 5,6-dihy dr o-HH-benz o /~ 5,67cykl ohep t a/”l, 2 -b 7-pyrid-ll-yliden)piperidinu, viz. J. Med. Chem., 1991, 34,457-461 , v množství 300 miligramů, místo 4-(8-chlor-5,β-dihydro-llH-benzo/~5,67cyklohepta/ 1, 2-b7pyrid-ll-yliden)piperidinu. Tato sloučenina uvedená v záhlaví tohotopříkladu byla získána ve formě sklovité hmoty (v množství270 miligramů, což odpovídá výtěžku 49,6 %), přičemžtato látka byla charakterizována obsahem 0,25 molu - 24 - dichlormethanu.

Analýza pro vypočteno : G = 75,2nalezeno : C = 74,8 0,25 CH2C1- : H = 5,3 N = 12,8 % ,Η = 6,0 N = 12,7 % . Příklad 18

Postup přípravy 4-(S-chlor-5,6-dihydro-5-oxo-llH-benzo/~5,6?-cyklohepta/~l,2-b7pyrid-ll-yliden)-l-7 4-(2-methylimidazo-/”4,5-c7pyrid-l-yl)-benzoyl7piperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena stej-ným způsobem jako je postup podle příkladu 1, přičemžpři provádění postupu podle tohoto provedení bylo použito 4-(8-chlor-5,6-dihydro-5-oxo-llH-benzo/~ 5,67cyklohepta/ 1,2-b/pyrid-ll-yliden)piperidinu, viz J. Org. Chem, 1990, 55, 3341 ,v množství 80 miligramů, místo 4-(8-chlor-5,6-dih.ydro-llH-benzo/-5,6?cyklohepta/” l,2-b7pyrid-ll-yliden)piperidinu.

Tato výše uvedená sloučenina,uvedená v záhlaví tohoto příkladubyla získána ve formě žlutohnědě zbarvené pěny (v množství60 miligramů, což odpovídá výtěžku 43,5 %) .

Rf 0,08 (silikagel, rozpouštědlový systém : CH-^CO^C^H^ , CH^OH , NH^OH v poměru 80 : 20 : 1) m/e? M+ = 559 (C ýí^ClN^) . Příklad 19

Postup přípravy 4-(3-chlor-5,ó-dihydΓo-5-hydΓOxy-llH-benzo-/5 ,§7cyklohep ta/”l,2-b7pyri d-ll-ylid en)-l-/~4-(2-methyl-imidazo/~4,5-c?pyrid-l-yl)benzoyl7piperidinu.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla připrave-na stejným způsobem jako je postup podle příkladu 10 ,přičemž podle tohoto provedení byla prováděna redukce 4-(8-chlor-5,6-dihydro-5-oxo-llH-benzo/~ 5,6?cyklohepta- - 25 - / l,2-b?pyrid-ll-yliden)-l-/ 4-(2-methylimidazo/ 4,5-c7-pyrid-l-yl)benzoyl7piperidinu, viz příklad 18, v množství40 miligramů, ořicemž k provedení této redukce bylopoužito borohydridu sodného. Požadovaná sloučenina uvedenáv záhlaví tohoto příkladu byla získána ve formě žlutépěny (v množství 35 miligramů, což odpovídá výtěžku 87 %),která byla charakterizována jako hydrát obsahující 0,33ekvivalentu ethylacetátu.

Analýza pro vypočteno :nalezeno : C33H28C1N5°2 · H2° ’ °’33 C4H8°2 : C = 67,7 H = 5,1 N = 11,5 % , C = 67,7 H = 5,2 N = 11,4 % . Příprava

Postup přípravy 4-(2-methylimidazo/ 4,5-c7pyrid-l-yl)benzoové kyseliny. Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla směs obsahující 4-(2-methylimidazo/”4,5-c7pyrid-l-yl)-benzonitrii (viz evropský patent δ. EP 0310386) (v množ-ství 12,0 gramů, což odpovídá 51,3 mmolu) a hydroxidsodný (v množství 22,0 gramu, což odpovídá 0,55 mmolu)ve směsi ethanolu (v množství 55 mililitrů) a vody (v množství 55 mililitrů) , zahřívána pod atmosférou dusíkupři teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny,přičemž potom byla tato směs ochlazena a zkoncentrovánaza sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán hnědý zbytek ,který byl potom rozpuštěn v ledové vody a potom byla k tétosměsi přidána kyselina octová (v množství 33 mililitrů).Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla oddělena, potombyla promyta vodou a sušena za použití vakua při teplotě70 °C , čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená vzáhlaví tohoto příkladu (v množství 9,1 gramu, což odpovídá70 %-nímu výtěžku) ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky, - 26 - která byla charakterizována svým spektrem. 7,25 Í1H, d, J-- XH NMR (DMSO-dg) : Ó 2,50 (3H, s), 7,72 (2H, d, J=8Hz) , 8,16 (2H, d, J 8,30 (1H, d, J=5Hz), 3,92 (1H, s) . Příprava 2 5Hz),

Postup přípravy ethylesteru kyseliny 4-(2-methylimidazo-/~4,5-c?pyrid-l-yl)fenyloctové. (a) Podle tohoto provedení byl ethylesterkyseliny 4-aminofenyloctové (v množství 17,7 gramů, cožodpovídá 0,1 molu) a hydrogenuhličitan sodný (v množství 8,4 gramu, což odpovídá 0,1 molu) promíchávány v ethanolu(v množství 200 mililitrů). Potom byl k této reakčnísměsi přidán 4-chlor-3-nitropyridin (v množství 15,9 gramu,což odpovídá 0,1 molu) ve formě roztoku v ethanolu(v množství 50 mililitrů) a takto získaná reakční směsbyla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu3 hodin. Takto získaná směs byla potom odpařena na malýobjem a potom byla nalita do ethylesteru kyseliny octové(v množství 500 mililitrů) a tento roztok byl potom promytvodou (v množství 200 mililitrů). Takto vzniklá organickáfáze byla potom extrahována 0,5 M roztokem kyseliny chlo-rovodíkové a spojené vodné extrakty byly potom převedenydo zásaditého stavu přídavkem 2 M hydroxidu sodného apotom byla provedena extrakce dichlormethanem. Taktozískané spojené organické extrakty byly potom sušena zapomoci síranu sodného, potom byl tento podíl zfiltrován aodpařen do sucha. Takto získaný zbytek byl potom rekrysta-lován z vodného ethanolu, přičemž byl získán ethylester 4-(3-nitropyrid-4-ylamino)fenyloctové (v množství 7,32gramu) . Teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od124 do 126 °C . Z matečných louhů byl potom získán dalšípodíl 8,56 gramů tohoto produktu. - 27 (b) Podle tohoto provedení byl produkt získanýshora uvedeným postupem (v množství 15,7 gramu) hydro-genován při tlaku 0,41 MPa za použití 5 %-níhopaladia na aktivním uhlí po dobu 3 hodiny při teplo-tě místnosti. Potom byla tato směs zfiltrována a použitérozpouštědlo bylo odpařeno, přičemž tímto způsobembyl získán ethylester kyseliny 4-(3-aminopyrid-4-yl-amino)fenyloctové (v množství 14,1 gramu). (c) Při provádění postupu podle tohoto prove-dení byl ethylester 4-(3-aminopyrid-4-ylamino)fenyloctové(v množství 14,1 gramu, což odpovídá 52 mmolu), kyse-lina octové (v množství 100 mililitrů) a anhydrid kyse-liny octové (v množství 100 mililitrů) smíchány a tatoreakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny.Potom byl takto získaný roztok ochlazen a odpařen do suchaa potom byl tento podíl převeden na zásaditou formuza pomoci 10 %-ního vodného roztoku uhličitanu sodného,přičemž potom byla provedena extrakce tohoto produktudichlormethanem. Získané organické extrakty byly spojenya tenton spojený podíl byl potom odpařen do suchaa získaný produkt byl přečištěn chromátografickým způsobemna silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi dichlormethanu a ethanolu, čímž byl získán ethylesterkyseliny 4-(2-methylimidazo/ 4,5-c?pyrid-l-yl)fenyloctové(v množství 13,6 gramu). Příprava 3

Postup přípravy 4-(2-methylimidazo/""4,5-c7pyrid-l-yl)-fenyloctové. Při prováděni postupu podle tohoto provedeníbyl roztok obsahující ethylester kyseliny 4-(2-methyl- - 28 - imidazo/ 4,5-c7pyrid-l-yl)fenylcctové (v množství 750 mili-gramů, což odpovídá 2,54 mmolu) a hydroxid sodný(v množství 160 miligramů, což odpovídá 4,0 molu) vesměsi ethanolu (v množství 5 mililitrů) a vody(v množství 5 mililitrů) , promícháván při teplotěmístnosti po dobu 16 hodin a potom byl tento roztokodpařen. Takto získaný .zbytek byl potom vložen do vody,vzniklý roztok byl okyselen pomocí přídavku 2 M kyselinychlorovodíkové až do dosažení hodnoty pH v rozmezí od 4 do5 a tento materiál byl potom extrahován 1-butanolem.

Takto získané extrakty byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl potom odpařen, přičemž získaný zbytek byl potomtriturován diethyleterem. Tímto způsobem byl získán pevnýpodíl, který byl oddělen, promyt hexanem a potom byl sušen,čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlavítohoto příkladu (v množství 267 miligramů, což odpovídávýtěžku 39 %) ve formě žlutohnědé pevné látky, přičemžteplota tání tohoto materiálu se pohybovala v rozmezí od226 - 230 °C , a tento materiál byl charakterizován svým^H-NMR spektrem. ^-NMR (36-DMS0) &amp; = 8,86 (1H, s) , 8,23 (1H, d, J=8Hz), 7,48 (4H, s) , 7,15 (1H, d, J=8Hz) , 3,70 (2H, s) , 2,42 (3H, s) . P ř íprava

Postup přípravy kyselinypyrid-l-yl)methyl7benzoové. 4-/~ (2-methylimidazo/~4,5-c7- Při provádění postupu podle tohoto provedení bylethylester kyseliny 4-/"(2-methylimidazo/”4,5-c7pyrid-l-yl)methyl7benzoové (viz evropský patent EP-A-O33O327)hydrolyzovén , přičemž potom následoval postup popsaný vPřípravě 3 , viz výše, a tímto způsobem byla získána poža-dovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě bezbarvé - 29 - pevné látky, která byla potom použita přímo k provedení pos-tupu podle příkladu 3 . Příprava 5

Postup přípravy 5-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)indan-2karboxylové kyseliny. (a) Podle tohoto provedení byla dýmavá kyselinadusičná (v množství 40 mililitrů, 1,5 g/ml) přidávána po kapkách za míchání k anhydridu kyseliny octové (v množ-ství 80 mililitrů), přičemž teplota reakční směsi bylaudržována na 0 °C . Po dokončení tohoto přídavku bylk této reakční směsi přidán 2-kyanoindan (v množství11,33 gramu, což odpovídá 79,5 mmolu), (viz. J. Ghem.

Soc. (B), 1969, 1197), přičemž toto přidávání bylo prová-děno po kapkách za míchání po dobu 30 minut a teplotareakční směsi byla udržována na hodnotě v rozmezí od-5 °C do 0 °C . Takto získaná reakční směs byla potompromíchávána po dobu dalších 15 minut a potom bylanalita na led. Takto získaná směs byla potom extrahovánadichlormethanem (ve formě čtyř podílu po 150 mililitrech)a takto získané extrakty byly potom promyty nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (ve formětří podílů po 150 mililitrech) a tento materiál byl potomsušen síranem hořečnatým a potom bylo použité rozpouštědloodpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek bylpotom rekrystalován z ethanolu, přičemž tímto postupembyl připraven 2-kyano-5-nitroindan (v množství 12,09gramu, což odpovídá výtěžku 81 %) ve formě žluté pevnélátky .

Teplota tání : 80 - 82 °G . (b) Při provádění postupu podle tohoto prove-dení byl roztok 2-kyano-5-nitroindanu (v množství 11,90 gramu, což odpovídá 63,3 mmolu) vesměsi methanolu - 30 - a dichlormethanu v poměru 1:1 (v množství 200 milili-trů) hyčrogenován pomocí 10 %-ního paladia na aktivnímuhlí (v množství 1,2 gramu) při tlaku 0,205 IvIPa apři teplotě 20 C , což bylo prováděno po dobu 5 hodin.Tento použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a získanýfiltrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku, a tímtozpůsobem byl připraven 5-amino-2-kyanoindan (v množství 10,4 gramu) , který byl potom přímo použit pro provedenídalší reakce. Část tohoto materiálu byla rekrystalovánaz ethanolu, čímž byly získány narůžovělé jehličky.

Teplota tání : 73 - 76 °C . (c) Podle tohoto provedení byl 4-chlor-3-nitropyridin (v množství 11,46 gramu, což odpovídá 72,3mmolu) přidán do suspenze obsahující 5-amino-2-kyano-indan (v množství 10,4 gramu, což odpovídá 65,7 mmolu) v ethanolu (v množství 150 mililitrů) , což bylo prováděnopři teplotě okolí. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnostia potom byl tento materiál nalit do přebytku vodného roz-toku amoniaku, chlazeného na ledu. Tímto způsobem bylazískána žlutá pevná látka, která byla potom odfiltrována,potom byla částečně vyluhována horkým ethanolem (v množství150 mililitrů), potom byl tento podíl ochlazen a znovuzfiltrován, čímž byl připraven 2-kyano-5-(3-nitropyrid-4-ylamino)indan (v množství 13,61 gramu, což odpovídávýtěžku 74 % ) . (d) Při provádění postupu podle tohoto prove-dení byl 2-kyano-5-(3-nitropyrid-4-ylamino)indan (v množství 12,46 gramu, což odpovídá 44,5 mmolu)suspendován v methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 1(v množství 750 mililitrů) a potom byla provedena hydro-genace při teplotě 20 °C a při tlaku 0,205 MPa , přičemžbylo použito 10 %-ního paladia na aktivním uhlí (v množství1,25 gramu) a tato hydrogenace byla prováděna po dobu dvou - 31 - hodin. Potom byl použitý katalyzátor odfiltrován a získanýfiltrát byl potom zkoncentrován za sníženého tlaku, čímžbyl získán 5-(3-aminopyrič-4-ylamino)-2-kyanoindan(v množství 12,28 gramu, což je kvantitativní výtěžek) veformě žluté pevné látky.

Teplota tání : 98 - 100 °C . (e) Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla směs obsahující 5-(3-aminopyrid-4-ylamino) -2-kyano-indan (v množství 12,28 gramu, což odpovídá asi 44,5mmolu ze stupně (d) viz výše), kyselinu octovou(v množství 70 mililitrů) a anhydrid kyseliny octové(v množství 70 mililitrů), zahřívána při teplotě varupoužitého rozpouštědla a pod zpětným chladičem pod atmosfé-rou dusíku po dobu 1,75 hodiny, přičemž potom byla taktozískaná reakční směs ochlazena a zkoncentrována za sníženého tlaku.Tímto způsobem byl získán zbytek ve formě hnědé gumovitélátky, která byla potom rozpuštěna ve 2 M roztoku kyselinychlorovodíkové (v množství 40 mililitrů) a potom byltento podíl promyt ethylesterem kyseliny octové (v množství50 mililitrů). Tímto způsobem byla získána vodná vrstva,která byla upravena do zásaditého stavu přídavkem 2 U vodnéhoroztoku hydroxidu sodného, přičemž takto získaný produktbyl potom extrahován dichlormethanem. Takto získané extraktybyly potom spojeny a spojený podíl extraktů byl potompromyt vodou (v množství 50 mililitrů), potom byl tentopodíl usušen síranem hořečnatým a potom byloppoužitérozpouštědlo odpařeno. Takto získaný zbytek byl potompřečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněnésilikagelem, přičemž jako elučního Činidla bylo použitosměsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v poměru7 : 1 , a tímto způsobem byla získána hnědá gumovitálátka, která byla potom rekrystalována ze směsiethylesteru kyseliny octové a methanolu , a tímto způsobembyl získán 2-kyano-5-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)- - 32 - indan ve formě našedlého bílého prášku (výtěžek 9,67 gramu,což odpovídá 79 %) .

Teplota tání

Analýza pro C vypočteno :nalezeno :

174 - 176 °C Η N17 14 4C = 74,4G = 74,4 H = 5,1H = 5,2 N = 20,4 % ,N = 20,7 % . (f) Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyla směs obsahující 2-kyano-5-(2-methylimidazo/~4,5-c?-pyrid-l-yl)indan (v množství 739 miligramů, což odpovídá 2,70mmolu), dále 50 %-ní vodný roztok hydroxidu sodného(v množství 1 mililitr) a methanol (v množství 6 milili-trů) zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičempod atmosférou dusíku po dobu 9 hodin, přičemž potombyla tato reakční směs ochlazena, nalita na led a potombyla hodnota pH tohoto roztoku upravena na pH=5 přídavkem2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem bylazískána sraženina, která byla oddělena filtrací a potombyla usušena za použití vakua, přičemž tímto způsobembyla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlavítohoto příkladu (v množství 426 miligramů, což odpovídávýtěžku 54 %) ve formě bězbarvé pevné látky.

Teplota táníAnalýza pro vypočteno :nalezeno :

264 - 267 C C17H15N302 C = 68,8C = 68,9 . 0,2 H20 H = 5,2H = 5,1 N = 14,1 %N = 14,1 % Příprava

Postup přípravy kyseliny 3-(2-methylimidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)·benzoové. (a) Při provádění postupu podle tohoto provedení - 33 - byl roztok obsahující ethylester 3-aminobenzoové kyseliny(v množství 3,3 gramu, což odpovídá 20 mmolům) a 4-chlor- 3-nitropyridin (v množství 3,17 gramu, což odpovídá 20mmolům) v ethanolu (v množství 150 mililitrů), promíchávánpři teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom byl tentoreakcní roztok ochlazen;' na ledové lázni. Tímto způsobemvznikla sraženina, která byla potom oddělena, dále bylapromyta ethanolem chlazeným na ledové lázni a potom bylatato látka usušena, přičemž tímto postupem byl získánhydrochlorid ethylesteru kyseliny 3-(3-nitro-4-pyridyl-amino)benzoové (v množství 4,17 gramu) ve formě žluté krystalické pevné látky. Teplota tání této látky byla v roz- mezí od 201 - 204 °C . Analýza pro C14H13N3°4 . HC1 : vypočteno : C = 51,9 H = 4,3 N = 13,0 % , nalezeno : C = 51,2 H = 4,4 N = 12,9 % .

Matečné louhy získané při tomto postupu byly potom odpaře-ny a takto získaný zbytek byl potom rekrystalován z ethanolu,přičemž tímto postupem bylo získáno dalších 1,2 gramu uve-deného produktu. (b) Podle tohoto provedení byl výše uvedenýprodukt (v celkovém množství 5,2 gramu) rozdělen meziethylester kyseliny octové a 10 % vodný roztok uhličitanusodného, přičemž organická vrstva byla potom promytavodou, potom byl tento podíl sušen za pomoci síranuhořečnatého a potom byl odpařen. Takto získaný zbytek bylrozpuštěn v ethanolu (v množství 300 mililitrů) a získanýroztok byl potom promícháván pod atmosférou vodíku (o tlaku0,276 ?APa) při teplotě místnosti v přítomnosti 5 %-níhopaladia na aktivním uhlí po dobu 16 hodin. Tato směsbyla potom zfiltrována a získaný filtrát byl odpařen, čímžbyl získán ethylester kyseliny 3-(3-amino-4-pyridylamino)- - 34 - benzoové (v množství 4,8 gramu) ve formě bezbarvé pevnélátky .

Teplota tání : 89 - 91 °C . (c) Podle tohoto provedení byl roztok produktuzískaného shora uvedeným způsobem (v množství 4,8 gramu)v octové kyselině (v množství 25 mililitrů) a v anhydridukyseliny octové (v množství 25 mililitrů) byl zahřívánpod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu dvouhodin a potom byl tento roztok odpařen. Takto získanýzbytkový olej byl potom nalit do vody, potom byl tentoroztok převeden do zásaditého stavu přídavkem pevnéhouhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce ethyl-esterem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získányethylacetátové extrakty, které byly spojeny, a takto zís-kaný spojený podíl organických extraktů byl potom promytnasyceným roztokem chloridu sodného, potom bylo provedenosušení tohoto podílu síranem hořečnatým a potom byl tentopodíl odpařen. Takto získaný zbytek byl potom rekrystalovánz ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán ethylesterkyseliny 3-(2-me thylimidazo/~4,5-c?pyrid-l-yl) benzoové (v množstvíTeplota tání 2,9 gramu) ve formě bezbarvé: 120 - 121 °C , pevné látky. Analýza pro G15H15N3°2 : vyp oč teno : C = 68,3 H = 5,3 N = 14,9 % , nalezeno : C = 69,1 H = 5,4 N = 14,8 % . (d) Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs produktu získaného shora uvedeným postupem(v množství 1,0 gram) a 2 M vodného roztoku hydroxidusodného (v množství 2,2 mililitru) v ethanolu (v množství10 mililitrů) promíchávána při teplotě místnosti po dobu18 hodin. Potom byl z této směsi ethanol odstraněn zapoužití vakua a zbývající vodný roztok byl neutralizovánna pH = 6 za pomoci 2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. - 35 -

Takto získaná sraženina byla potom oddělena, promyta ledovouvodou a diethyleterem a potom byla sušena, přičemž tímtozpůsobem byla získána kyselina 3-(2-methylimidazo/”4,5-c7-pyrid-l-yl)benzoová (v množství 830 miligramů) ve forměbezbarvého prášku.

Teplota tání : 205 - 206 °C , přičemž tato látka byla charakterizována obsahem 0,75 ekvi-valentů vody.

Analýza pro ^3^1¾0 2 ’ H2° ' vypočteno : C = 63,0 H = 4,7 N = 15,7 % , nalezeno : 0 = 62,8 H=4,5 N - 15,5 % . Příprava 7

Postup přípravy kyseliny 2-(2-methylimidazo/~4,5-c?pyrid-l-yl)benzoové. (a) Při provádění postupu podle tohoto provedení bylroztok obsahující ethylester kyseliny 2-aminobenzoové(v množství 3,17 gramu, což odpovídá 20 mmolům) a 4-chlor-3-nitropyridin (v množství 2,8 mililitru) vethanolu (v množství 150 mililitrů) promícháván přiteplotě místnosti po dobu 60 hodin. Tímto způsobem vzniklasraženina, která byla oddělena, promyta ethanolem a potombyla usušena, přičemž tímto způsobem byl získán hydrochloridethylesteru kyseliny 2-(3-nitro-4-pyridylamino)benzoové(v množství 3,9 gramu) což odpovídá produktu s teplotoutání v rozmezí od 192 do 205 °C . Produkt byl ve forměžluté pevné krystalické látky.

Matečné louhy získané při shora provedeném postupubyly potom odpařeny a získaný zbytek byl rekrystalovánz ethanolu, přičemž bylo získáno dalších 1,5 gramu výšeuvedeného produktu. - 36 - (b) Podle tohoto provedení byl produkt získanýshora uvedeným postupem (v množství 5,3 gramu) rozdělenmezi ethylester kyseliny octové a 10 %-ní vodný roztokuhličitanu sodného a takto vzniklá organická vrstva byla potom promyta vodou, potom byl tento podíl sušensíranem horečnatým a potom byl tento produkt odpařen. Taktozískaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethanolu (v množství800 mililitrů) a vzniklý roztok byl potom promíchávánpod atmosférou vodíku (o tlaku 0,276 MPa) při teplotěmístnosti v přítomnosti 5 %-ního paladia na aktivnímuhlí po dobu 16 hodin. Takto získaná směs byla potomzfiltrována a získaný filtrát byl odpařen, čímž byl získánethylester kyseliny 2-(3-amino-4-pyridylamino)benzoové(v množství 5,1 .gramu) ve formě bezbarvého oleje. (c) Podle tohoto provedení byl roztok produktuzískaného shora uvedeným postupem (v množství 5,0 gramů)v kyselině octové (v množství 25 mililitrů) a vanhydridu kyseliny octové (vmnožství 25 mililitrů)zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu použitéhorozpouštědla po dobu 4 hodin a potom byl tento roztokodpařen. Tímto způsobem byl získán zbytkový olej, kterýbyl nalit do vody, potom byl tento produkt převeden dozásaditého stavu přídavkem pevného uhličitanu sodného apotom byl extrahován ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem byly získány organické extrakty, kterébyly spojeny a spojený podíl byl potom promyt vodným nasy-ceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podílsušen síranem horečnatým a potom byl odpařen. Tímto způso-bem byl získán zbytek, který byl rekrystalován z ethyl-esteru kyseliny octové, čímž byl získán ethylester kyseliny2-(2-methylimidazo/”4,5-c7pyrid-l-yl)benzoové (v množství3,20 gramu) ve formě bezbarvých krystalků.

Teplota tání : 125 - 127 °C . - 37 - (d) Podle tohoto provedení se postulovalo tak, žesměs výše uvedeného produktu (v množství 1,0 gram) a2 M vodného roztoku hydroxidu sodného (v množství 2,2mililitru) v ethanolu (v množství 10 mililitrů) bylapromíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin.

Potom byl z takto získané reakční směsi odstraněn ethanolza použití vakua a zbývající vodný roztok byl potomneutralizován na hodnotu pH = 6 za pomoci 2 M roztokukyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem byla získánasraženina, která byla oddělena, potom byla promytavodou ochlazenou na ledu a diethyleterem a potom byltento podíl sušen, čímž byla získána kyselina 2-(2-methyl-imidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)benzoová (v množství 760 mili-gramů) ve formě bezbarvého práškovitého produktu.

Teplota tání £ 181 - 183 °c > přičemž tento produkt byl charakterizován svým obsahem 0,75 ekvivalentů vody.

Analýza pro Η,,Ο : vypočteno : C = 63,0 H = 4,7 N = 15,7 % , nalezeno : 0=63,4 H=4,8 N = 15,8 % . Příprava 8

Postup přípravy kyseliny 5-(2-methylimidazo/”4,5-c7pyrid- 1- y1)thi ofen-2-karboxylové. (a) Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 2- kyano-5-nitrothiofen (Béřichtě, 1943, 76B 419 j v množství7,3 gramu, což odpovídá 47 mmolům) v ethanolu (v množství150 mililitrů) hydrogenován vodíkem o tlaku 0,138 MPa za pomoci 30 3é-ního paladia na aktivním uhlí po dobu4,5 hodiny při teplotě místnosti. Tato reakční směs bylapotom zfiltrována a tímto způsobem byl získán roztok - 38 - 2-amino-p-kyanothiofenu v ethanolu, a tento roztok byl potompřímo použit pro další postup. (b) Podle tohoto provedení byl roztok výše uvede-ného produktu (v množství 5,8 gramu, což odpovídá 47mmolům) v ethanolu promícháván současně se 4-chlor-3-nitropyridinem (v množství 8,89 gramu, což odpovídá56 mmolům), což bylo prováděno pod atmosférou dusíku vtmavém prostoru po dobu 18 hodin. Potom byl k tétoreakční směsi přidán dichlormethan (v množství 100 mili-litrů) a triethylamin (v množství 13 mililitrů, cožodpovídalo 94 mmolům), přičemž potom následoval přídavekoxidu křemičitého (v množství 50 gramů), načež bylopoužité rozpouštědlo odstraněno za použití vakua. Tímtozpůsobem byl získán zbytek, který byl zpracováván vchromatografické koloně, přičemž .jako elučního činidlabyla na začátku procesu použito dichlormethanu a potomdichlormethanu plus 10 %-ního roztoku ethylesterukyseliny octové. Produkt obsahující požadované frakcebyl potom odpařen, čímž byla získána tmavě červená pevnálátka, která byla potom suspendována v ethanolu (v množství100 mililitrů) a takto získaná směs byla potom zahřívánapři teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.Potom byla tato reakční směs ochlazena, čímž bylazískána pevná látka, která byla odfiltrována a usušenaza použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán4-(5-kyanothien-2-yl)amino-3-nitropyridin (v množství6,1 gramu, což odpovídá výtěžku 52 %).

Analýza pro C]_oH6N4°2S *’ vypočteno nalezeno C = 48,77 H = 2,46C = 48,77 H = 2,42 N = 22,75 % ,N = 23,37 % . (c) Produkt získaný shora uvedeným postupem bylpodle tohoto provedení hydrogenován při tlaku 0,138 MPaza pomoci 30 %-ního paladia na aktivním uhlí po dobu - 39 - 4 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směsbyla potom zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odpa-řeno, Dřičemž při tomto postupu byl získán 3-amino-4-(5-kyanothien-2-yl)aminopyridin (v množství 5,35 gramu,což odpovídá 100 %-nímu výtěžku). Takto získanýprodukt byl potom použit přímo bez dalšího zpracováváník provedení následné cyklizace, přičemž za tímto účelembyl použit stejný postup jako je uveden v Přípravě 2c ,a podle tohoto provedení byl připraven 2-kyano-5-(2-methylimidazo/”4,5-c?pyrid-l-yl) thiofen (v množství 2.25 gramu, což odpovídá výtěžku 46 %) . NMR (CDC13) : £ = 9,10 (1H , s) , 8,53 (1H ,d, J=6Hz), 7,75 (lH ,d, J=4Hz) , 7.26 (1H , d, J=6Hz ) , 7,20 (1H ,d , J=4Hz) , 2,62 (3H , s) . (d) Podle tohoto provedení se postupovalotak, že roztok obsahující 2-kyano-5-(2-methylimidazo-/ 4,5-c?pyrid-l-yl)thiofen (v množství 2,7 gramu, cožodpovídá 11 mmolům) a hydroxid:* sodný (v množství1,76 gramu, což odpovídá 44 mmolům) ve směsi s ethanolem(v množství 23 mililitrů) a vody (v množství 5mililitrů) byl zahříván při teplotě varu použitého roz-pouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potombyla hodnota pH takto získaného reakčního roztoku zprave-na na 6 přídavkem 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkovéa takto získaná reakční směs byla potom zředěna na objem500 mililitrů přídavkem vody. Takto získaný roztok bylpotom rozdělen na dva ekvivalentní podíly, přičemž každýpodíl byl potom veden kolonou naplněnou iontoměničovoupryskyřicí XAD-2 (v množství 350 gramů), přičemž jakoelučního činidla bylo na počátku zpracovávání použito vody,a potom methanolu a vody v poměru 1:1. Frakce obsa-hující požadovaný produkt byly potom spojeny a použité roz-pouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Tímto způsobem - 40 - byl získán zbytek, který byl potom vložen do vroucíhoisopropylalkoholu, potom byla tato reakční směs zfiltrovánaa použité rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku(vakua), přičemž azeotropickou destilací s toluenem bylapřipravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohotopříkladu (v množství 1,3 gramu, což odpovídá výtěžku63 %) . NMR (DMS0-d6) : 3,36 (1H ,d , J=5,5 Hz) ,7,47 (1H, d, J=6Hz), 2,55 (3H, s) . = 8,91 (1H ,s ) 7,79 (1H, d, J=4-,0Hz ), 7,40 (1H, d, J=6Hz) ,

Claims (17)

- 41 χ I £ r ι ο33ΟΟ m >-< r--< m Ν < PATENTOVÉ NÁROKY

1. Imidazopyridinové deriváty obecného vzorce I

(0) ve kterém znamená : X skupinu CH nebo dusík, z je skupina CH=CH nebo síra, A je skupina CHgCí^ , CH=CH , CH(0H)CH2 nebo coch2 , B je přímá vazba nebo skupina -C^- , -CH(CH7)- nebo -C(CH0 )^- , nebo vpřípade, že Z je skupina CH=CH, potom B tvoří cyklopentanový kruh připojený k sousednímu - 42 - benzenovému kruhu , Y tvoří připojený kruh, kterým je

nebo νθ kterém znsmená R atom vodíku, atom halogenu neboalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomyuhlíku, n je 0,1 nebo 2 , am je 0 nebo 1 , nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto slou-čenin.

2. Sloučenina podle nároku 1 , ve které znamená X dusík, Z je skupina CH=CH , a Y tvoří připojený benzenový kruh obecného vzorce

3. Sloučenina podlepřímon vazbu nebo skupinuS nárokuch2 . 2 , ve kterém znamená

4. Sloučenina podle nároku 3 , ve kterém znamená n nulu, a m je nula .

5. Sloučenina podle nároku 4 , ve kterém znamená R atom chloru, - 43 - B je oři má vazba, a A je skupina CP^CH? .

6. Sloučenina podle nároku 1 , kterou je4-(8-chlor-5, ó-di hydro-HH-benzo/" 5,67cyklohepta/~ l,2-b7-py ri d-ll-yliden)-1-/”4-(2-me thylimidazo/~4,5-c7pyri d-l-yl)-benzoyl7piperidin.

7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozenéod této sloučeniny, vyznačující se tím,že se do reakce uvádí piperidinový derivát obecného vzorce IIs kyselinou obecného vzorce III nebo s aktivovaným derivátemtéto kyseliny

m=r N (IX) (III) - 44 - ve kterých X , Y , Z , A , B a n mají stejný význam jakov nároku 1 , a potom popřípadě následuje oxidace takto získaného produktuza vzniku sloučenin, ve kterých m je 1 , a potom popřípadě následuje příprava farmaceuticky přijatel-né soli odvozené od těchto sloučenin.

8. Způsob podle nároku 7 , vyznačujícíse tím, že se v tomto postupu použijí jako výcho-zí sloučeniny sloučeniny obecného vzorce II a III , vekterých X znamená atom dusíku, Z je skupina CH=CH aY vytváří připojený benzenový kruh, přičemž představujeskupinu

9. Způsob podle nároku 8, vyznačujícíse tím, že se v tomto postupu použije výchozí slou-čenina obecného vzorce III ve které znamená B přímouvazbu nebo skupinu CH? .

10. Způsob podle nároku 9, vyznačujícíse tím, že se při tomto postupu použije výchozísloučenina obecného vzorce III, ve kterém n je 0 a získá se produkt , ve kterém m je nula.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačujícíse tím, že se při tomto postupu použijí výchozísloučeniny obecného vzorce II a III , ve kterých Rznamená atom chloru, B je přímá vazba a A znamenáskupinu CH2GH2 . - 45 -

12. Způsob podle nároku 7, vyznačujícíse tím, že se při tomto postupu použije takovýchvýchozích sloučenin, že se připraví sloučenina obecnéhovzorce I , kterou je 4-(3-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo-/ 5,6?cyklohepta/ l,2-b7pyridin-ll-yliden )-1-/ 4-(2-methyl-imidazo/~4,5-c7pyrid-l-yl)benzoyl7piperidin.

13. Způsob podle nároku 7, vyznačujícíse tím, že se tato reakce provádí v organickém roz-pouštědle při teplotě místnosti v přítomnosti diimidovéhoadičního činidla.

14. Způsob podle nároku 3, vyznačujícíse tím, že uvedeným adičním činidlem je 3-(dimethylaminopropyl)-l-ethylkarbodiimid nebo N,N*-dicyklohexyl-karbodiimid.

15. Farmaceutický prostředek , vyznaču-jící se tím, že obsahuje sloučeninu obec-ného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvoze-nou od této sloučeniny, nárokovanou v nárocích 1 až 6 ,společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičovoulátkou.

16. Sloučenina obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny podle někte-rého z nároků 1 až 6 , pro použití v medicíně, zejména pro použití při léčení alergických zánětlivých stavů u lidí,včetně alergické rinitidy, sinusitidy, astma, atopickédermatitidy a urtikarie.

17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podleněkterého z nároků 1 až 6 nebo farmaceuticky přijatelnésoli odvozené od této sloučeniny pro výrobu léčivéhoprostředku pro léčení alergických zánětových stavů u lidí. Zastupuje : Dr. Pavel Zelený Imzčazopyrlámové deriváty ooecr.éno vzorekterém X je CH nebo dusík, 2 je CH=CH neb ϊ -ία .A J — PW. PPzrU ρϋι'Α’ω^ρυ , t , -s_ <-.· i i 2 , j '- cr * C^- - R ΠΠ7Α případe, z·: r tTr> v * Ť“ r·’.’·.* ' .-tr ř +· 'ir rf ~~"*·ς »— » «-/ 4. '-, 2 * *· -*· '-, £·" «VI >— ·β. i. i. s_i ·-_/ » > sousední benzenový kruh, Y tvoří připojený benz tr ! i b r. p ΐ p.p. ή a p. '5 rhjíx Ui, ť1· -*{?'''•s 1 * H...6 h Ť 4 sunstz uUovsrobsahující 1nebo 2 , a ~jsou antagomstypoužívají se při n, xi;nem neóo s <— * i <—*.i i i s— d -L V X O »O <_4 i/kLijU -i atomy uhnxu, n je nura, Γ’.Γί-.-, =1, jak PAF tak histaminu Hx .ecc :rgických zánětových onemocněníjako například alergická rinitida. Dorozsahu rovněž náleží farmaceutické prostředkyobsahující tyto sloučeniny a použití těchtosloučenin k léčení uvedených stavů a k výroběprostředků použitelných v medicíně. Tytosloučeniny se připraví reakcí příslušnéhopiperidinového derivátu se vhodnou odpovídajícíkyselinou nebo aktivovaným derivátem tétokyseliny. «