CS83392A3 - Novel 4-substituted azetidinones as precursors of 2-substituted2-carboxycarbapenem antibiotics and process for preparing thereof - Google Patents
Novel 4-substituted azetidinones as precursors of 2-substituted2-carboxycarbapenem antibiotics and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS83392A3 CS83392A3 CS92833A CS83392A CS83392A3 CS 83392 A3 CS83392 A3 CS 83392A3 CS 92833 A CS92833 A CS 92833A CS 83392 A CS83392 A CS 83392A CS 83392 A3 CS83392 A3 CS 83392A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- quaternized
- heterocyclyl
- heteroaryl
- group
- Prior art date
Links
- -1 4-substituted azetidinones Chemical class 0.000 title claims abstract description 108
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 5
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 claims 1
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 claims 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 68
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 62
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 7
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanethiol Chemical compound SC1CCCC1 WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GGVYYCGZAFQRQQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,3-dithiolane-2-carboxylate Chemical compound S1CCSC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GGVYYCGZAFQRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N oxosilane Chemical compound [SiH2]=O HZBAVWLZSLOCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 description 1
- YKUVRGFTBMDIEX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 YKUVRGFTBMDIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 1-[(3s,5s,8s,9s,10s,11s,13s,14s,17s)-3,11-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 RHQQHZQUAMFINJ-GKWSUJDHSA-N 0.000 description 1
- GTHMGQMNERAEPK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperidine-2-thione Chemical compound ON1CCCCC1=S GTHMGQMNERAEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEWKYOIHXAZUTF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O JEWKYOIHXAZUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHBADYRBJRPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-2-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCN1 LMHBADYRBJRPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-M 2-chloroacrylate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)=C SZTBMYHIYNGYIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 3-mercaptopropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CQWAKRFACVKSMB-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C.O1CCOCC1.C(C)(C)OC(C)C Chemical compound CC(=O)C.O1CCOCC1.C(C)(C)OC(C)C CQWAKRFACVKSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGSAOKVLXHFSSM-UHFFFAOYSA-N CC=C(C1=CSC(=N1)N)C(=O)NC2CN(C(=O)C2(NC(=O)C3=CC=C(C=C3)Br)NC(=O)C4=CN=CC=C4)NC(=O)C5=C(ON=C5C6=CC=CC=C6)C Chemical compound CC=C(C1=CSC(=N1)N)C(=O)NC2CN(C(=O)C2(NC(=O)C3=CC=C(C=C3)Br)NC(=O)C4=CN=CC=C4)NC(=O)C5=C(ON=C5C6=CC=CC=C6)C QGSAOKVLXHFSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRXDKLTEYBNBR-UHFFFAOYSA-N C[SiH2][N-][SiH2]C.[Li+] Chemical compound C[SiH2][N-][SiH2]C.[Li+] FTRXDKLTEYBNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HRNSPWKFRJGQEC-UHFFFAOYSA-N [Cu]C Chemical compound [Cu]C HRNSPWKFRJGQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNUXTDVGSHBSP-UHFFFAOYSA-N [S]N=[N+]=[N-] Chemical compound [S]N=[N+]=[N-] YXNUXTDVGSHBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- POYUSGPSNZCKAL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;1,2-dimethoxyethane Chemical compound CC#N.COCCOC POYUSGPSNZCKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WJYGNPWVLIELDZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,3-dithiane-2-carboxylate Chemical compound S1CCCSC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJYGNPWVLIELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATMAFOGHBMIGMV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATMAFOGHBMIGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCQZBNDWEQRU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VAJCQZBNDWEQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCLBZFLTQXJCI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;silicon Chemical compound [Si].CCOCC WOCLBZFLTQXJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000005298 iminyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQLQNUZHYYPPBT-UHFFFAOYSA-N potassium;azane Chemical compound N.[K+] FQLQNUZHYYPPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
T5 —2; -o I > θ ' C03 < 3Ο< ν Ε > < r-< m t-4 rr
CJ
CP
CD
NJ
Noaré 4-substituované azetidinony Jako prekursory 2-substituo-vaných 3-karboxykarbapenemových antibiotik a způsob jejichvýroby
Oblast techniky
Vynález se týká novýchvzorců I a II 4-substituovaných azetidinonů
kde R19 R2„ R3, R4, R3 a X mají dále uvedený význam, Jako me-ziproduktů pro přípravu karbapenemových a karbacefemových an-tibakteriálních prostředků pomocí kysele zprostředkovaného u-zavření kruhu za vzniku karbapenemů vzorce 1H a karbacefemůvzorce IV, kde R až R mají dále uvedený význam.
/IV/ 2
Dosavadní stav techniky V literatuře Jsou popsány četné karbapenemové deriváty,obsahující tuto základní strukturu s uvedeným schématem čís-lování
které Jsou vhodné Jako antibakteriální prostředky. 2-substituované karbapenemy Jsou známy Jako účinné antibakteriálníprostředky. Například T. H. Salzmann a d. v "Recent Advancesin the Chemistry of b-Lactara Antibiotics", ed. P. H. Bentleya R. Southgate, Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189, popisují antibakteriální účinnost u 2-alkyl-3-karboxy-karba|>enemů
R. B. Sykes a d. v "Antibiotics Inhibitore of Bacterial CellWall Biosynthesis", ed. D. J. Tipper, Pergamon Press, 1987,str. 184-188, popisují Jako antibakteriálnš účinné 2-substi-tuované 3-karboxykarba£>enemy
3 V patentu US 4 70? 547 Jsou popsány antibakterlálnívlastnosti u 2—aminosubstituovaných 3-karboxykarbapenemů
amin Příslušné antibakterlální vlastnosti mají všechny 2-substi-tuované 3-karboxykarbapenemy, které mají substituent vázanýv poloze 2 karbapenemového kruhu přes uhlík, síru nebo dusík
Obecné metody přípravy karbapenemového Jádra Jsou omezené· V patentu US 4 350 631 vzniká uzavřením kruhu alfa-diazo-beta-ketoesteru, katalyzpvaným acetátem rhodia /11/, 2-oxo--3-karboxykarbapeneraové Jádro. Tento produkt Je klíčovým me-ziproduktem pro přípravu dalších 2-substltuovaných 3-karboxykarbapeneraů·
Jiná obecná metoda syntézy kaarbapenemového Jádra Je po 4 psána v evropské patentové přihlášce č. 83301073.9 /Beecham/.Karbapeneraové Jádro se v tomto dokumentu syntetizuje na kon-krétním příkladu 2-thiopyrimldinyl-3-karboxykarbapenemu intra-molekulární Wittigovou reakcí. Tato metoda intramolekulárníWittigovy reakce se rovněž používá k přípravě 2-alkylsubstl-tuovaných 3-karboxykarbapenemů, Jak vyplývá z evropské paten-tové přihlášky č. 89102859.9 /Fujlsawa/.
PNB = p-nltrobenzyl H. Wasserman ad. popsali v Tetrahedřon Letters, sv. 25,str. 3747-3750, 1984, způsob výroby známého karbapenemu akarbacefamu z výše zmíněného patentu US 4 350 631· V tétopráci se diketoester uzavře za vzniku 3-hydroxykarbapenemudehydratací aktivními molekulárními síty. V tomto meziproduk-tu Je nutno ve stupni redukce odstranit hydroxylovou skupinuza vzniku beta-ketoesteru karbapenemu, který Je popsánv ÍT.erckově patentu. Práce Wassermana a d. neposkytuje žádnýnávod pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo II, pou-žívaných podle vynálezu, kde Je Jiná funkční skupina nežoxo. Navíc z Wassermanovy práce nevyplývá možnost přímé kon- - 5 - verze sloučenin vzorce I, resp· II, na cyklizované aduktyIII, resp. IV.
1. HF-PV> 2. mol.s£ta
Vynález má dvojí cíl. Prvním Je připravit nové skupiny 4-sub»4ituovaných azetidinonů vzorců I a II novými a obecnýmichemickými postupy. Druhým Je prokázat použitelnost sloučeninvzorců I a II Jako prekursorů při kysele zprostředkované Jed-nostupnové cyklizaci na karbapenemy vzorce III, resp. karba-cefemy vzorce IV.
Podistata vynálezu
Nyní bylo zjištěno,ců I a II že 4-substituované azetidinony vzor-
/1/
Jsou syntetickými prekursory substituovaných karbapenemů III, 6 resp. karbacefemů IV, vznikajících kysele zprostředkovanoureakcí uzavření kruhu.
Jednotlivé substituenty mají ve vzorcích I až IV tyto význa -my: R^ Je vodík, hydroxy/nižší/alkyl nebo chráněný hydroxy/nižší/alkyl. Vhodné hydroxy/nižší/alkylové substituenty mohouzahrnovat přímý nebo větvený nižší alkyl, obsahující hydroxy-lovou skupinu, Jako Je hydřoxyraethylen, 2-hydroxyethyl, hyd-roxypropyl, 1-hydroxyethyl. Vhodný chráněný hydroxy/nlžší/al-kyl znamená výše uvedený hydroxy/nižší/alkyl, kde hydroxysku-pina Je chráněna obvyklou chránící skupinou hydroxyskupiny.Výhodnými chránícími skupinami Jsou trisubstituov.aný silyl,Jako Je trimethylsilyl, triethylsilyl, terc.butyldimethylsi-lyl, terc.butyldifenylsilyl, acyloxyskupina, Jako Je nižší a-lifatická acyloxyskupina, výhodně allyloxykarbonyloxy- neboaralkyloxykarbonyloxyskupina, výhodně benzyloxykarbonyloxy-nebo 4-nitrobenzyloxykarbonyloxyskupina. Další vhodné příkla-dy r1 Je možno nalézt v patentu US 4 921 852» je vodík nebo skupiny, popsané pro Jiné karbapenemové.deriváty. Konkrétně může být vodík nebo Jakýkoli Jiný 1--substituent, Jaké Jsou popsány například v patentu US4 350 631. Výhodné významy R kromě vodíku zahrnují C^-Cgal-kyl, přednostně methyl, fenyl a fenyl-kpCgalkyl. SubstituentR , Jiný než vodík, může být buá v konfigurací alfa nebo beta, - 7 - přičemž vynález zahrnuje Jak Jednotlivé isomery alfa a beta,tak i jejich směsi. Nejvýhodnější 1-substituované sloučeninymají konfiguraci beta, zejména beta-sathyl-substituovanésloučeniny. 3 R Je vodík, Jakákoli vhodná snadno odštěpitelná skupina,azidoskupina, organická skupina vázaná přes síru, dusík, kys-lík, fosfor nebo uhlík, Jako Je například F, Cl, Br, I, 0C0CH3, 0C0CF3, OP/O//OPh/, OSC^CHg, OBC^Ph, CN, NC^. R3 můžebýt rovněž skupina vzorce 5/0/^R3, kde i Je 0, 1, 2 a R3 Jeorganická skupina, vázaná přes uhlíkový atom k atomu síry.Skupinou Ra může být vodík, Cj-Cgalkyl, ^-C^cykloalkyl, C2“-Cgalkenyl, (^-Cgalkinyl, aryl, heteroaryl, aryl-C^-Cgalkyl,heteroaryl-E^-Cgalkyl, Cj-Cgalkanoyl, arylkarbonyl, hetero-arylkarbonyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C^-Cgalkyl, konden-zovaný heterocyklyl, kondenzovaný heterocyklyl-C^-Cgalkyl,kondenzovaný heteroaryl, kondenzovaný heteroaryl-C^-Cgalkyl,kvarternizovaný heteroaryl, kvarternizovaný heteroaryl-C^-Cg--alkyl, kvarternizovaný heterocyklyl, kvarternizovaný hetero-cyklyl-Cj-Cgalkyl, kvarternizovaný kondenzovaný heterocyklyl,kvarternizovaný kondenzovaný heterocyklyl-Cj-Cgalkyl, kvarter-nizovaný kondenzovaný heteroaryl, kvarternizovaný kondenzova-ný heteroaryl-Cj-Cgalkyl, kvarternizovaný heterocyklyl-CLj-Cg-thioalkyl, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě substitu-ovány. Heteroatom nebo heteroatomy v uvedených heterocyklylo-vých, kondenzovaných heterocyklylových, heteroarylových akondenzovaných heteroarylových skupinách Jsou voleny z 1 až 4atomů kyslíku, dusíku nebo síry a každý kruh heterocyklu,kondenzovaného heterocyklu, heteroarylové a kondenzované he-teroarylové skupiny Je tvořen až 7, výhodně 5 nebo 6 atomy.Heteroatom nebo heteroatomy v uvedených kvaxternizovaných he-teroarylových, kvarternizovaných heteroaryl-Cj-Cgalkylových,kvarternizovaných heterocyklylových, kvarternizovaných hete-rocyklyl-C^-Cgalkylových, kvarternizovaných kondenzovanýchheterocyklylových, kvarternizovaných kondenzovaných hetero- cyklyl-CLj-Cgalkylových, kvarternizovaných kondenzovaných he-teroarylových, kvarternizovaných kondenzovaných heteroaryl--Cj-Cgalkylových a kvarternizovaných heterocyklyl-C^-Cgthio-alkylových skupinách se volí z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíkunebo síry a musí obsahovat alespoň Jeden atom dusíku a každýkruh příslušné skupiny Je tvořen 5 nebo 6 atomy. Případné susbtituenty pro skupinu Ra zahrnují C^-Cgal-kyl, amino, C.|-Cgalkanoylamino, mono-, di- a tri-CLj-Cgalkyl-amino, hydroxy, C^-Cgalkoxy, merkapto, Cj-Cgalkylthio, hete-roarylthio, kondenzovaný heteroarylthio, arylthio, hetero-cyklylthio, kondenzovaný heterocyklylthio, sulfamoyl, karb-araoyl, amldino, guanidino, nitro, fluor, chlor, brom, karboxya její soli a estery, C-j-Cgalkanoyloxy, arylkarbonyl, hetero-arylkarbonyl, heterocyklylkarbonyl, kondenzovaný heterocyk-lylkarbonyl. Výhodně Je Ra C^-Cgalkyl, například methyl, ethyl neboisopropyl, popřípadě substituovaný skupinou amino, Cj-Cgal-kanoylamino, karboxy, mono- a dialkylamino, hydroxy, amidinonebo Cj-Cgalkoxy. Přednostně Je R^ ethyl, substituovaný C^-Cgalkanoylaminoskupihou, například Je R^ acetamidoethyl.
Ra Je výhodně dále C2-Cgalkenyl, zejména popřípadě sub-stituovaný vinyl, kde substituenty Jsou voleny z výše uvede-ných skupin. Přednost se dává Cl,-Cgalkanoylaminoskupinám, Ja-ko Je acetamido, karbarooylovým skupinám, zahrnujícím mono- adi-C-j-Cgalkylkarbamoyl, Jako Je fenylkarbamoyl a Nf^CO-, kar-boxyskupině, kde karboxyskupina Je esterifikována alkyleste-rem, Jako Je methyl, nebo ve formě svého aralkylesteru, Jakoje 4-nitrobenzylester, nebo Je karboxyskupina ve formě svésodné nebo draselné soli.
Ra Je výhodně dále aryl, Jako Je fenyl, aralkyl, kde a- rylovou skupinou Je fenyl a alkylovou skupinou Je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, Jako Je benzyl nebo fenethyl. Ra může být zejména popřípadě substituovaný aralkyl, kde C^-Cgalkylo- 9 vá část Je substituována výše uvedenými skupinami a případnésubstituenty fenylového kruhu zahrnují skupiny amino, C^-Cg-alkanoylamino, mono— a dialkylamino, hydroxy, amidino neboCj-Cgalkoxy, sulfamoyl, karbamoyl, nitro, chlor, fluor, brom,karboxy a její soli a estery. Vhodnými příklady z tohoto se-znamu Jsou skupiny:
Ra Je dále výhodně Cj-Cgalkanoyl, Jako Je -CI^-Cř^C/Q/CHgnebo -Ch^C/Q/C^CHg, popřípadě substituovaný skupinou C^-Cgal-kanoylamino, karboxy a jejími solemi a estery, dialkylamino,hydroxy, amidino, sulfamoyl, karbamoyl, fluor, chlor, brom.Vhodnými příklady z tohoto seznamu Jsou skupiny: -CH2-C-C/0/Ctt3
Cl -CH2C/Q/CH2 -C^CN-C/O/Cl·^ N/CH3/2 NHSO2Ph
Ra Je dále výhodně heteroaryl, kde heteroatom nebo hete- roatomy v heterocyklu Jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, du- síku nebo síry, Jako Je pyridínyl, furanyl, imidazolyl, thia- 10 - zolyl, triazolyl, heteroaryl-C^-Cgalkyl, Jako Je skupinavzorce -ch2ch2 nebo -CH2“CH2 kde Jak alkylová, tak heteroarylová část Je popřípadě substituována výše uvedenými substltuenty. Vhodnými příklady Jsouskupiny i
nkcdch3 nhcqch3
Ra Je rovněž výhodně kondenzovaný heteroatyl, kde hete-roatom nebo heteroatomy heteroarylov.ého kruhu Jsou voleny zaž 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry a Jsou popřípadě substituovány výše popsaným způsobem. Výhodnými příklady Jsou kon-denzované bicyklické heteroarylové kruhové systémy /3.3.07 a^3.4.07, dtecně znázorněné takto:
Rb
Hat aryl 11 g R Je výhodně rovněž kvarternizovaný kondenzovaný heteroaryl, kde heteroatomy heteroaxylového kruhu Jsou valeny z 1až 4 dusíkových atomů a popřípadě substituovány výše uvedenýmzpůsobem. Výhodnými příklady. Jsou kvarternizované kondenzova-né heteroarylové kruhy, popřípadě substituované kyselým sub-stituentem, typu /3.3.07, /3.4.07, /4.3.07 a /5.4.07. Vhodné příklady lze znázornit takto:
I Μ I N
12 -
Další vhodný příklad kvarternizované heteroaryl-C^-Cgalkylovéskupiny Je možno obecně znázornit takto: 13 -ch2ch2-n + kde heteroarylový zbytek
Je definován v patentu US 4 952 397.
Dalšími vhodnými příklady kvarternizovaných heteroeyklyl-C-j-Cgalkylových skupin Jsou kvarternízované heterocyklyl-C^-Cgthioalkylové skupiny, Jako Je
kde heteroarylový zbytek a alkylová skupina R^ jsou definovány v patentu US 4 880 922.Ra Je výhodně heterocyklyl, kde heteroatom nebo heteroa- tomy v heterocyklu Jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry. Uvedený heterocyklylový zbytek Je kromě toho popří- padě substituován Jedním nebo více výše uvedených substituentů Výhodnými příklady takových substituentů Jsou substituované pyrrolidinylové skupiny vzorce 14
kde Re a Jsou definovány v patentu US 4 921 Θ52, US4 963 543, US 4 463 544 a US 4 7ěG 507, substituované derivátyprolinu, například
ch3 ch3 kde R^ Je definováno v patentu US 4 888 344, nebo pyrazolldi-nylové substituenty, výhodně
kde R^ Je vodík, terc.butyldimethylsilyl nebo Jiná vhodnátrisubstituovaná silylová skupina, -COgCf^-M-nitrofenyl/,-co2ch2ch=ch2. R^ může být rovněž skupina OH nebo 0Ra, kde Ra má výšeuvedený význam» R^ může být rovněž organický zbytek, vázaný přes dusíko-vý atom. Vhodné substituenty Je možno znázornit vzorci -NC,NCO, -NHCN, NRhRi, kde Rh a R1 Jsou nezávisle voleny ze sou-boru, zahrnujícího vodík, substituovaný nebo nesubstituovanýalkyl a cykloalkyl s 1 až 8 uhlíkovými atomy, aryl, aralkyl,Jako Je fenyl-C-j-C^alkyl, a heterocyklyl, heterocyklyl -C|-C4·alkyl, heteroaryl a heteroaryl-C^-C^alkyl, kde heteroatom ne- 15 - bo heteroatamy Jsou voleny z kyslíku, dusíku a síry, a cyklic-ká skupina, kde R*"1 a R1 Jsou spojeny, přičemž substituenty nakruhu nebo řetězci nebo substituenty na r\ R1 nebo cyklickýzbytek, tvořený jejich spojením, Jsou zvoleny ze souboru, zahr-nujícího amino, mono-, di- a tri-C-j-Cgalteylamino, hydroxyl,karboxyl, alkoxyl, chlor, fluor, brom, nitro, -SC^Nl·^» fenyl,benzyl, alkoxykarbonyl a karboxamido.
Konkrétní příklady skupiny obecného vzorce -NR^R^·, obsa-huje patent US 4 707 547, str. 3 až 4» Dalšími vhodnými sub-stituenty Jsou hydroxylamino, hydrazinyl a iminyl vzorců-ří/Rh/OR1, N/Rh/NRhRi,
Rh-ON- 11 Ái 0 R1 0 i 11 r a
Rn_C-N-
II 0. kde R^ a R* mají výše uvedený význam, skupiny vzorce R -N-CH-C-NH-
I. L 11RXRk Q kde R představuje vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C^-C^alkyl* /skupiny, označené v tomto popisu hvězdičkou, mo- hou nést substituenty, uvedené výše pro R^ a R^/, ^“Cgalke- nyl*, C^-Cgalkinyl*, heterocyklyl* a heteroaryl*, kde hetero- 16 - atom nebo heteroatomy Jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, du-síku nebo síry a cyklická část má v kruhu 5 nebo 6 uhlíkovýchatomů, skupiny vzorce h Re 1 ' kde R^ a R* mají výše uvedený význam a Re Je kyslík a síra,skupiny vzorce R -C-C-NH-|t IIN Q0Rk kde RK má výše uvedený význam, skupiny vzorceΚ35/α/±ΝΗ- kde i = 0, 1 nebo 2 a R3 má výše uvedený význam, skupiny vzorců
h σR^ II 1/ P-NH-,
RhQ.RiQ/ P-NH, h 0RhQ l|
/P-NH i/ kde R^ a R1 mají výše uvedený význam·Zástupci acylaminoskuplnj vzorců tl 1± Q R1 a
Rh-C R1-^
II □ N- 17 - z výše uvedených skupin Jsou formylamino, acetylamino, iso-butylamino, benzyloxykarbonylamino, 1-aminocyklohexakarbonyl-amino, 2-/2-amino-4-ítbiazolyl/-2-ethylidenacetylamino, 4--brombenzoylamino, nikotinOylamino, 3-fenyl-5-methylisoxazol--4-yl-karbonylamino, pyrrolidinon, sukcinimidoyl a maleinimi-doyl. Zástupci acylaminoskupiny vzorceph ,N-CH - C-NH- r1 Rk ϋ z výše uvedených skupin Jsou ch3nh-ch2-c/q/nh- h2n-ch-c/o/nh- Ά CH3CH2NH-CH/CH3ZC/Q/NH- \—/ (/ \N-CH2-C/O/NW- H2N-C.H-C/0/NH- cq2h
OH
1B
Q
Zástupci acylamlnoskuplny vzorce
Re
H N-ONH- z výše uvedených skupin Jsou h2n-c/q/nh- CHgNHC/O/NH- h2n-c/s/nh- ch3nh-c/s/nk-
19 -
□ N-C/O/NH-
HN N-C/O/NH-
N-C/Q/NH-
Zástupci acylaralnoskupiny vzorce
Rk-C-C-NH-
lí II
N Q i kOFt z výše uvedených skupin Jsou CBU-C-C-NH-3 íi li M □í
OH
N. Q och3
CH,-C-C-NH-3 II II
N. Q i OC-NH- QCFk CH2CH-CH2
CHa-C-C-NH-3 II I
och2cd2h
OH 20 -
Zástupci skupin vzorceRaS/O/^NH- z výše uvedených skupin Jsou
CgHgQÍZ-OC-^-SOz-NH- c^scyw-
CsH5-CH2“SQ2NH“ 21 Zástupci skupin vzorce
Rh 0
\H 'P-NH- z výše uvedených skupin Jsou dimethylfosfoaroino, diethylfosfoamino, diisopropylfosfoaminot difenylfosfoaroino, dibenzylfos-foaroino· Zástupci skupin vzorce h 0Rho. ii
^P-NK
RiQ/ z výše uvedených skupin Jsou
CH-CL II 4 ^p-nh
ch30Z
Ct -□'v I* i—□
'P-NH /
Q
cl II
P-NH —o CH-CH3Z \- □xll
P-NH •cl Zástupci skupin vzorce ,i^
P-NH z výše uvedených skupin Jsou 22
Zástupci skupin vzorce
Rh
z- výše uvedených skupin Jsou
23
CH
S'CX N-
CeH5CH2°QCs^_ H· Zástupci skupin vzorce -N/F^/OR1 z výše uvedených skupin Jsou -NHOH, -N/CH^/QH, -N/CH3/OCH3,-N/CH2CH3/OH, N/CH2CR3/QCH3, -N/CH3/0CH2CC^H, -N/CH3/0CgH5?-N/CH3/ OCř^CC^Cí^CgHs,
N/CH3/0< ' Br -N/CH-/Q- // cqn/ch3/2 -n/ch2ch=ch,z och.
24 \oK_NH2 Zástupci skupin vzorce -N/Rh/NRhRi z výše uvedených skupin Jsou -NH-NH2, -N/CH3/-PiH2,-N/CH3/-NHCH3> -NHN/CH3/2, -N/CH3/N/CH3/2, -NHNHC02CH2CgH5>.-NHNHCgH5> -NHNHCH2CgH5,
R3 může být rovněž organický zbytek, vázaný přes uhlíko vý atom. Výhodně Je organický zbytek vázán k dvojvaznérou, 25 - trozvažnému nebo čtyřvaznému uhlíku.
Dvojvazný uhlík může být výhodně typu nitrilu
-C=N nebo acetylenlcký -C=C-Ra a kde R má výše uvedený význam. Trojvazný uhlík může být veskupině imino;
karbonyl
-OQ thiokarbonyl
-OS >a
Ra olefinický
kde Ra, Rh a R1 mají výše uvedený význam. čtyřvazný uhlík může mít formu skupiny 26 -C-Rh CH2F, -CH2C1, -CH2Br> -CH2I, -CH20C0CH-, -C/Q/NRhR1, CHRkNRiRh', -CHRkN/Rh/ORi, -CHRkN/Rk/NR”Ri, -CHF2, -CHC12, CH/C1/CO2H, -CHRkN/Rk/C/O/NRhRi, -CHRkC/NQRk/C/Q/NRhRi, CHRkNHSCLRk, -CHRkNHP/O//QR1//ORh/, -CHRkP/Q//ORh//ORi/, kdea h í k , R , R a R mají výše uvedený význam. Zástupci skupin s dvojvazným uhlíkem Jsou -CN, -C=C-H,C=C-CH3, -C^c-CH20H, -C=C-CgH5, -C^OCř^NHCC^-C/CH^,
-C=C-CH2CH2l 4 nhcqch3
Jsou Zástupci skupin s trojvazným uhlíkem -ch-n-ch3
-CH-N
-CH-N· N-C02CH2CgHg n-cd2ch2csh5
Sr 27 -
Zástupci skupin se čtyřvaznýro uhlikera Jsou ch2co2ch3 ch/ci/co2ch3 -ch-co2ch2csh5 NHCQ2CH'2CgH;5
chcq2ch2csi+5 chc5h5S02CSK5 CN
NO C02CH2CgH5 2 28 - q R může být rovněž organický zbytek, vázaný přes atomfosforu. Takové skupiny Je možno výhodně znázornit vzorci
kde R*1 a R* mají výše uvedený význam.Zástupci těchto skupin Jsou -p/o//qch3/2 p/o//qch2ch3/2 -p/o//och/ch3/2/2-p/o//oh/2 -p/o//och2c6h5/2 -P/0//0-4-acetamidofenyl/2 -P/Q//0 2
nhcoch3 -p/q//n/ch^2/2 -P/O//M/CH2C6H5/2/2 -P/O//N Q/2 /“λ Ρ/0//Π N-CH,/, \_/ 29 -p/o//och3/n/ch3/2
-P
a
H -p □
II
pro amidický dusík, Jako například, avšak bez omezení na tytopříklady, trisubstituovaný silyl; výhodné skupiny Jsou trime-thylsilyl, tríethylsllyl, triisopropylsilyl, terc.butyldime-thylsilyl a terc.butyldifenylsilyl. R5 Je vodík nebo vhodná chránící skupina karboxyskupiny,která Je snadno odštšpitelná. Výhodnými příklady Jsou přímá - 30 - nebo větvená nižší alkylová skupina, Jako Je methyl, ethyl, n-propyl, terc.butyl, nižší halogenalkylová skupina, Jako Je2,2,2-trichlorethyl, nižší alkoxymethylová skupina, Jako Jemethoxymethyl, ethoxymethyl, nižší alifatická acyloxymethylo-vá skupina, Jako Je acetoxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl, 1-/nižší alkoxy/karbanyloxyethylová skupi-na, Jako Je 1-methoxykarbonylethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl,aralkylová skupina, Jako Je benzyl, p-methosjbenzyl, o-nitro-benzyl nebo p-nitrobenzyl, benzhydrylová skupina, ftalidylováskupina, silylová skupina, Jako Je trimethylsilyl nebo tercr·butyldimethylsilyl nebo 2-trimethylsilyl, allylická skupina,Jako Je allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl, 3-raethyl-2-bu-tenyl nebo 2-cinnamyl. X Je voleno ze souboru, zahrnujícího kyslík, síru neboskupinu, která Je hydrolyticky ekvivalentní kyslíku. Jakovhodné skupiny, které Jsou hydrolyticky ekvivalentní kyslíku,Je možno uvést iminy, X = NR9, kde R^ = H, přímá· nebo větve-náu CL|-Cgnižší alkylová- skupina, Jako Je methyl, ethyl, n--propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, trialkylsilylaváaskupina, Jako Je terc.butyldimethylsilyl, oxim, X = NR^, kdeR? Je OH, přímá nebo větvená nižší alkoxyskupina, Jako Jemethoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy,sek.butoxy nebo terc.butoxy, silyloxyskupiny, ^ako Je trime-thylsilyloxy, terc.butyldimethylsilyloxy, fenyldlmethylsilyl-oxy nebo fenylditerc.butylsilyloxy. S ohledem na uvedený popis může X představovat hydrazon,X = N-wAí9, kde R9 a R9 Jsou nezávisle voleny ze souboru, zakde R3 má výše uvedený význam, nebo R°a R3 spolu s připojeným du-síkovým atomem tvoří 5 nebo 6členný cykloalkylový kruh. Jakopříklady skupin N-NR9R9 lze uvést N-NH2, NNHCHg, NNHO^CH^»NNHCH/CH3/2, NN/CH3/2, NN/CH2CH3/2, NN/CH/CH3/272, N-1-pyr-rolidinyl, N-1-piperidinyl, N-4-morfolinyl, N-ŇH/CgH^/,
hrnujícího vodík, C.-Cgnižší alkyl, benzyl, fenyl, CE^R 31 N-N/CH3/CgH5, N-N/CsH5/2> N-NH/O^Cgtfg/, N-N/C^CgH^,N-NH/CQ2~terc. butyl/ , N-NH/CQ2-4-nitrobenzyl/, N-NH/CC^C^CgHg/, N-N/CC^CH^CgHg/^, N-N/terc.butyldimethyl-silyl/2*
Karbapenemy III a karbacefemy IV podle vynálezu se vyrá-bějí reakcí nových 4-alkylsubstituovaných azetidinonů I a IIv inertním rozpouštědle, Jako Je tétrahydrofuran nebo methylen-chlorid, s vhodnou kyselinou, Jako Je kyselina chlorovodíkováanebo chlorid titaničitý, v teplotním rozmezí -70 až 50 °C,výhodně 0 až 40 °C. Doba kontaktu mezi reagujícími složkamiJe obvykle v rozmezí 1 až 240 min v závislosti na konkrétnísubstituci použitého azetidinonů·
Nové 4-alkylazetidinony I a II podle vynálezu se vyrábějípodle následujících schématt
Schéma I R2
CHO H H /0°12 /r13b/2p-c<^
JjIQ^CQ^R5
VI stupen 1 4/ R2
^zdrol halogenustupeň 2
R3-H stupeň 3
zásada - 32
Ve stupni 1 schématu I se aldehyd vzorce V, připravovanýmetodami, popsanými v literatuře, uvádí do styku s fosfonátovýmanidteniv VI za vzniku odpovídajícího aduktu VII s prodlouženýmřetězcem, kde R1, R2, R4 a R5 mají výše uvedený význam a RJe alkyl nebo větvený alkyl, Jako Je methyl, ethyl, propylřisopropyl, butyl, sek.butyl nebo terč.butyl, fenyl-substituo-vaná alkylová skupina, Jako Je benzyl nebo benzhydryl, fenyl,popřípadě substituovaný 1 až 3 uhlíkatými skupinami, Jako Jemethyl, ethyl a prooyl. R12 Je substituovaná silylov.á skupina,Jako Je tríaatbylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl, acylováskupina, Jako Je nižší alifatická acylová skupina, Jako Jeacetyl, propionyl nebo aralkylkarbonylová skupina, Jako Jebenzylbarbonyl nebo 4-nitrobenzylkarbonyl. R^ Je kovový ka-tion, například lithium, sodík nebo draslík· Výhodnými skupi-nami R11 a R12 Jsou methyl a terc.butyldimethylsilyl· 33
Aldehyd V a fosfonátový anion VI ve schématu I mohou re-agovat například za podmínek, popsaných Nakamurou v Tetrahed-ron Letters, sv. 22, str. 563-666.
Ve stupni 2 schématu I se na vinyletherový adukt VTI pů-sobí vhodným zdrojem halogenu, Jako Je například brom, N--bromsukcinimid, Jod, N-Jodsukclnimid, N-chlorsukclnimld, vý-hodně bromem, v přítomnosti vhodného rozpouštědla, Jako Jenapříklad tetrahydrofuran, diethylether, diraethoxyethan, dio-xan, toluen, methylenchlorid, výhodně v tetrahydrofuranu·. Vý-hodné Je používat přebytek halogenačního činidla vůči VII o-becně v poměru 1,1 ekvivalentu zdroje halogenu k 1 ekvivalen-tu vinyletřjeru VII. Koncentrace reagujících složek se obvykleudržují v rozmezí do 0,2 mol/1 pro limitující složku VII.
Vinyletherem substituovaný azetidinon VII ve vhodném rozpouštědle může reagovat s vhodným zdrojem halogenu při teplo-tě v rozmezí -70 až 40 °C, přičemž optimální výsledky se zís-kají při teplotě v. rozmezí -70 až 0 °C. Doba kontaktu reakč-ních složek Je obvykle od 1 do 120 min a optimální výsledkyse získají při 5 až 10 min.
Reakční produkt VIII, kde , R^, R^, R^ mají výše uvedený význam a Hal ~ F, Cl, Br a I, se izoluje po provedení sle-du běžných operací, zahrnujících filtraci, promytí, chromato-grafii apod. Výtěžky halogenovaného produktu VIII se pohybujív rozmezí 50 až 95 %.
Ve stupni 3 schématu I se halogen v ketoesteru IX nahra-dí vhodným nukleofilem R^. Ketoester IX vzniká při styku VIIIs konjugátovou bází R^-H ve vhodném rozpouštědle a tep- lotním rozmezí. Konjugátová báze R^-H vzniká reakcí R^-H vevhodném bezvodém rozpouštědle, Jako Je tetrahydrofuran, dime-thoxyethan, acetonitril nebo dimethylformamid, s vhodnou bázíJako Je například bís/trlmethylsilylamid/ llthný, sodný nebodraselný, hydroxid sodný, hydríd sodný, triethylamin, diiso-propylethylamin, 1,8-diazabicyklo/5.4.07undec-7-en /DBU/ nebo - 34 alkylllthia, Jako Je methyl- nebo butylllthlum, v teplotnímrozmezí -70 až 20 °C.
Halogenovaný ketoester VIII se pak uvádí do styku s pře-3 dem připravenou konjugátovou' bází R -H. Tento postup Je možno provádět buď pcd.upně, Jak Je popsáno, nebo in sítu, kde se3
Jako s vhodnou bází kontakt provádí s dvojicí R -H a halogen-ketoesteru VIII. 3 Může být požit přebytek konjugátové báze složky R -Hvzhledem ke složce VIII; obvykle Je výhodný poměr 1,1 k 1.Použité koncentrace reakčních složek se obvykle udržují v roz-mezí Q^2 až 1,0 mol/1 pro limitující složku VIII. Celkovátransformace, znázorněná ve stupni 3, představuje pro odbor-níka běžný typ reakce. Reprezentativní přehled reakcí tohototypu Je možno nalézt v N. DeKimpe a R. Verhe, "The Chemistryof'Alpha-Haloketones, Alpha-Haloaldehydes and Alpha-Haloimi-nes", ed. S. Patai a Z. Rappaport, John Wiley and Sons, 1988,str. 1-368. Produkt IX se ve stupni 3 na schématu I izolujeběžnými metodami, zahrnujícími promytí zředěnou kyselinou,zředění, filtraci, promytí vodou, chromatografli, krystallza- cl spod. Výtěžky produktu se pohybují v sozmezí 20 až 95 %. 1 5 R až R v produktu mají výše uvedený význam. 1 4 R a R ve vzorci IX se nezávisle volí z výše uvedenéhoseznamu. Výhodné Je, Je-li R 1-/terc.butyldimethyl/siloxy-ethyl, 1-/trimethylslloxyethyl/, 1-/allyloxykarbonyloxy/ethyl,1-/benzyloxykarbonylox^/ethyl nebo 1-/4-nitrobenzyloxykarbo-nyloxy/ethyl a Je-li R^ terc.butyldimethylsilyl, trimethylsí-lyl nebo triethylsilyl. Odstranění těchto typů chránícíchskupin Je možno provést kterýmkoli běžným postupem, Jako Jekyselá hydrolýza u skupin na bázi silylu a katalytická reduk-ce u zbylých dvou, které Jsou členy skupiny chránících skupinna bázi karbonátu.
Ve stupni 4 schématu I se výhodná 1-/terc.butyldimethyl/-siloxyethylová skupina R^ a terc.butyldimethylsilylová skupí- 35 4 na R v ketoesteru IX hydrolyzuje na 1-hydroxyethyl, resp. N-H, standardní metodou, I4erá zahrnuje kontakt ketoesteru IXs fluorovodíkem v rozpouštědle acetonltril-voda. Postupuje sepodle obecného postupu, popsaného R. F. Newtonem a d., Tetra-hedron Letters, 1979, č. 41, str. 3981-3992. Výtěžky produktuX v tomto stupni po provedení běžných Izolačních metod, zahrnu-jících neutralizaci slabou bází, Jako Je zředěný roztok hydro-genuhličitanu sodného, extrakci, promytí vodou, chromatogra- fii a krystalízaci, se pohybují v rozmezí 40 až 90 %. Je nutno1 4 upozornit,ífe v závislosti na charakteru substituentů R a Rve vzorci IX nemusí být ve stupni 4 schématu I nutno provádětkyselé odstranění chránících skupin, a ketoester IX Je pakvhodný pro uzavření kruhu, popsané dále ve stupni 5 schématu I.
Ve stupni 5 schématu I se sloučeniny vzorce X uvádějí vevhodném rozpouštědle při teplotách -100 až 40 °C do stykus příslušnou kyselinou. Je možno použit Jakoukoli vhodnou tep-lotu, avšak k odstranění nežádoucích vedlejších reakcí Je vý-hodné používat teplot -20 až 30 °C.
Vhodnými kyselinami pro použití ve stupni 5 Jsou obecněvodné nebo nevodrté kyseliny, zahrnující tyto sloučeniny: - chlorid titaničitý - chlorid titanltý - isopropoxid titanu - kyseliny na bázi titanu obecného vzorce TiA^/QR /χ,kde R13 Je alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem,obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, Jako Je methyl, ethyl, n--propyl, isopropyl, n?-butyl, nebo fenyl-substituované alkylo-vě skupiny, Jako Je benzyl, A Je fluorid nebo chlorid a x a ymohou nabývat hodnot 0, 1, 2, 3 a 4, přičemž jejich součetmusí být vždy roven 4 - kyselinu chlorovodíkovou -kyselinu brotnovodíkovou - 36 - kyselinu Jodovodíkovou - kyselinu sírovou - kyselinu dusičnou - kyselinu trifluoroctovou J 13 - kyseliny na bázi cínu obecného vzorce SnA^^/OR- / ,kde A, R^, x a y mají výše uvedený význam - chlorid železitý - chlorid zirkoničitý - fluorid boritý - kyselinu tetrafluoroboritou - chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý - halogenidy hořečnaté včetně chloridu, bromidu a Jodidukyseliny na bázi hliníku obecného vzorce AlAa/R^/&, kde A Je chlor nebo fluor, Ra a b mohou nabývat hodnot včet musí být vždy roven 3. 14
Je methyl, ethyl nebo propyl,rozmezí 0 až 3, ale jejich sou-
Další použitelné silné kyseliny Je možno nalézt v "Mo-dem Synthetic Reactions" od H. Rouse, W. A. Benjamina, lne.,ITtenlo Park, CA 1972.
Jako rozpouštědla a kombinace rozpouštědel Je možno po-užít bezvodá nebo alespoň částečně vodná rozpouštědla. Jakovhodné příklady Je možno uvést - tetrahydrofuran /THF/ a směs THF/voda - dimethoxyethan /DME/ a směs DME/voda - diethylether, diisopropylether - dioxan - aceton a směs aceton/voda - acetonitril a směs acetonitril/voda - methanol a směs methanol/voda - ethanol a směs ethanol/voda - propanol a isopropylalkohol - benzen a toluen - R,N-dimethylformamid - 37 - - Ν,Ν-dimethylacetamid - N-methylpyrrolidlnon - kyselinu octovou a směs kyselina octová/voda - kyselinu trifluoroctovou - methylenchlorid - chloroform - 1,2-dichlorethan - chlorid uhličitý - ethylacetát
Rozpouštědlo může být použito v množství, umožňujícímpřevedení kefcoesteru X do roztoku. Obvykle se při uzavřenikruhu, zprostředkovaném kyselinou, za vzniku sloučenin vzorceIII používají roztoky sloučeniny X o koncentraci v rozmezí0,05 až 2,0, výhodně 0,15 až 0,5 mol/1.
Ketoester X ve stupni 5 schématu I může být uváděn dostyku s vhodnou kyselinou v rozmezí 1,1 až 5, výhodně 3 ekvi-valentů, ve vhodném teplotním rozmezí -100 až -40, výhodně-20 až 0 °C, po dobu v rozmezí 0,02 až 1, výhodně 0,15 h,v inertní atmosféře argonu nebo dusíku.
Reakční produkt III se izoluje tak, že se přidá 1 až 5ekvivalentů slabé báze o bazicitě, odpovídající pH 8 až 10,Jako Je hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, načež se pro-vede teplotní ekvilibrace na 0 až 20 °C a pak se použijí běž-né metody, zahrnující promývání, krystalizaci a/nebo chroma-tografil. Výtěžky přečištěného produktu III Jsou v rozmezí 40až 80 %.
Po získání požadovaných karbapenemů obecného vzorce IIIJe možno popřípadě odstranit skupinu R' , chránící karboxyl,běžnými postupy, Jako Je solvolýza, chemická redukce nebohydrogenace. Používá-li se chránící skupina, Jako Je p-nitro-benzyl, benzyl nebo benzhydryl, Je možno Je odstranit kataly-tickou hydrogenací, při níž se na meziprodukty III ve vhodnémrozpouštědle, Jako Je dioxan-voda-eikeheiethanol, tetrahydro- 38 - furan-dlethylether-ťlumič, tetrahydrofuran-vodný hydrogenfos-forečnan draselný- isopropylalkohol apod., může působit vodí-kem pod tlakem 0,1 až 0,4 EYlPa v. přítomnosti hydrogenačníhokatalyzátoru, Jako Je paladium na aktivním uhlí, hydroxid pa-ladnatý,, oxid platlčitý apod., při teplotě 20 až 40 °C po do-bu asi 0,2 až 4 h. Chránící skupiny, Jako Je 2,2,2-trichlor-ethyl, Je možno odstranit redukcí zinkem za mírných podmínek.Allylová chránící skupina může být odstraněna s použitím ka-talyzátoru, obsahujícího směs sloučeniny paladia a trifenyl-fosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, Jako Je tetrahyd-rof utan, methylechlorid nebo diethylether. Podobně další běž-né chránící skupiny pro karboxyl Je možno odstranit způsoby,odborníkům známými.
Například ve stupni S se z esterů karbapenemů obecnéhovzorce III odstraňují chránící skupiny podle charakteru a che-mické reaktivity jejich eterové skupiny za vzniku karbapenemů 2 3 vzorce XI, kde R a R mají výše uvedený výzbam. Způsob izo-lace produktu ve stupni 6 se liší podle použité metody odstranění chránících skupin, avšak všechny metodyř použité při téttransformaci, se provádějí známými technikami, zahrnujícímichromátografii a lyofillzaci.
Karbapenem XI Je obvyklé izolovat Jako sůl s alkalickým 4 e kovem, kde R 3 Je ion lithia, sodíku nebo draslíku, nebo Jako1 5 vodorozpustný zwitterlon, kde R představuje aniontovou slož ku vnitřní soli, v závislosti na charakteru substituentu R . k
Sloučeniny vzorce III, kde R Je fyziologicky hydrolyzo-vatelný ester, Jako Je acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, me-thoxymethyl atd., mohou být přímo bez odstraňování chránícíchskupin podávány hostiteli, poněvadž tyto estery se za fyzio-logických podmínek hydrolyzují in vivo.
Obměna schématu I umožňuje další metody přípravy ketoes-teru IX, které Jsou uvedeny ve schématu II.
Schéma II
C1-,CQ9R5
HIT1PT - 39 -
stupeň báze stupeň 2
Ve stupni 1 schématu II vzniká kondenzací azetidinonal- dehydu V a esteru kyseliny trichloroctové vzorce XII, kde R^ má výše uvedený význam, zprostředkovanou hexamethylfosfortri- amidem, hydroxydichlorester vzorce XIII, kde r\ R^, R^ a R^ 40 mají výše uvedený význam. Reakční podmínky, používané v tomtostupni, Jsou podobné Jako při podobných transformacích, popsaných v J. Villieras a d., Bull. Chem. Soc* France, str. 898,1971.
Ve stupni 2 schématu II alfa-chlor-alfa^beta-epoxyester1245 vzorce XIV, kde R , R , R a R mají výše uvedený význam, vzniká při kontaktů hydroxydichloresteru vzorce XIII s vhodnoubází ve vhodném rozpouštědle. Báze, vhodné pro přípravu alfa--chlor-alfajbeta-epoxyesteru XIV, zahrnují například bis/tri-methylsilylaraid/ lithný, aodný nebo draselný, hydríd sodný,lithiumdiisopropylamid, lithiumdipiperidid a terc.butoxid draselný a mezi vhodná rozpouštědla patří tetrahydrofuran, dime-thoxyethan, diethylether, dimethylformaraid, acetonitril, to-luen a methylenchlorid. Výhodně se používá vůči sloučeniněXIII přebytek báze, obecně v rozmezí 1,1 až 2,0 k 1. Koncent-race reakčních složek se obvykle udržují, v rozmezí 0,2 až 1,0mol/1 pro limitující složku XIII. Konverze XIII na XIV probí-há v teplotním rozmezí -20 až 20 °C a při době kontaktu bázes XIII obvykle řádově 0,1 až 12,0 h v závislosti na použitébázi.
Reakční produkt XIV se izoluje tak, že se reakční směsnejprve zchladí mírným přebytkem slabé kyseliny, Jako Je ky-selina octová nebo dihydrogenfosforečnan draselný, ve forměvodného roztoku o koncentraci 1 mol/1, a pak se použijí běžnétechniky, zahrnující filtraci, promytí, krystalizaci, chroma-tografii apod.
Ve stupni 3 schématu II se alfa-chlor-alfa,beta-epoxyes-ter vzorce XIV otevírá působením nukleofilní konjugátové bázelátky R -H, kde R má výše uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle a teplotním rozmezí. Konjugátová báze vzniká z R3-H re-akcí R^-H ve vhodném bezvodém rozpouštědle, Jako Je tetrahyd-rofuran, dimethoxyethan, diethylether, acetonitril, toluen,dioxan nebo dimethylformaraid, s vhodnou bází, Jako Je napři- - 41 klad bis/trimethylsily/amid llthný, sodný nebo draselný, hyd-rid sodný, hydroxid sodný, terc.butoxid draselný, třiethyla-min, dlisopropylethylamln, 1,8-diazabicyklo/5.4.07undec-7-en/OBLÍ/, alkylllthla, Jako Je methyl-n-butyl- nebo sek.butylli-thlum, methylmagnesiumbromid nebo ethylmagnesiumbromid. Teplo-ty, vhodné pro vznik konjugátové báze, Jsou v rozmezí -70 až20 °C v závislosti na typu sloučeniny R -H.
Alfa-chlor-alfa,beta-epoxyester XIV se pak uvádí do sty-ku s konjugátovou bází R -H. Uvedený postup ve stupni 3 Jemožno provádět postupně nebo in šitu, kdy se vhodná báze uvá-dí do styku současně s R -H a alfa-chlor-alfa,beta-epoxyeste-rern XIV. Jinou stejně použitelnou alternativou Je vytvořitnejprve výše popsaným způsobem z R -K konjugátovou bázi a paktuto bázi izolovat a přečistit zářnými způsoby. Jednou z vý-hod tohoto postupu Je, že v procesu izolace a čištění produktustupně 3 pak vznikají méně nežádoucí vedlejší produkty.
Ve stupni 3 schématu II se používá přebytek konjugátové3 báze látky R -H vzhledem k XIV, obvykle výhodně v rozmezí 1,1až 2,0 k 1. Koncentrace reakčních složek se obvykle udržujev rozmezí 0,2 až 1,0 mol/1 pro limitující složku XIV. Reakčníteploty Jsou obvykle v rozmezí -20 až^SO °C v závislosti nanukleofilitě konjugátové báze látky R -H. Reakce tohoto typuse nejlépe provádějí v inertní atmosféře dusíku nebo argonu.
Produkt IX stupně 2 se izoluje podobným způsobem Jakopři syntéze IX ve schématu I.
Další alternativní syntéze XIV začíná stupněm 4 schématu II. Postupem, popsaným v K. Takai ad., Bull. Chem. Soc. Ja-pan, sv. 53, str. 1698, 1980, se aldehyd uvádí do styku s es-terem kyseliny trichloroctové XII v přítomnosti zinku a die-thylaluminiumchloridu v tetrahydrofuranu Jako rozpouštědle zavzniku alfa-chlorakrylátu XV, kde r\ R^, R^ a R^ mají výšeuvedený význam. Výtěžky tohoto postupu se pohybují v rozmezí40 až 85 % v závislosti na charakteru R^, R^ a R^ a izolace a - 42 čištění produktu se provádí běžnými metodami, zahrnujícímiředění, promývání, chromátografii a/nebo krystalizaci.
Ve stupni 5 schématu II se alfa-chlorakrylát XV epoxidu-3« na alfa-chlor-alfa,beta-epoxyester XIV. Dají se použítrůzná vhodná epoxidační činidla a reakční podmínky. Postup W.Adama a d., Tetrahedron Letters, sv. 31, str. 331-4, 1990,používá k epoxidaci elektronově deficitní dvojné vazby, po-dobné Jako ve sloučenině XV, dimethyldioxiranu. Rovněž postupÍYl. Ashwella a d., Tetrahedron, sv. 46, č. 21, str. 7429-7442,1990, Je účinný při konverzi elektronově deficitních dvojnýchvazeb, například XV na XIV. Izolace a čištění produktu se provádí běžnými metodami a výtěžky produktu XIV se různí v zá-vislosti na charakteru R^, R^ a R^, ale obvykle Jsou v rozme-zí 45 až S5 %.
Ve schématu III Je uvedena nová strategie syntézy alkyl-substituovaných alfa-ketoesterů obecného vzorce XXII, kterécyklizují na 2-alkylsubstituované kaehapenemy obecného vzorceXXIII.
Schéma III
XVII R16 R17 stupen 2
XIX - 43
Ve stupni 1 schématu III se aldehyd V uvádí do styku:s vhodným Wittigovým činidlem XVI nebo XVII za vzniku ©lefi.-nického aduktu XVIII. Wittigova metoda, použitá v tomto stup-ni, Je běžným postupem pro konverzi aldehydické funkční sku-piny na olefinický adukt, představovaný vzorcem XVIII. Zdů-vodnění pro použití Jednotlivých Wittigových činidel XVI,resp. XVII a obecný postup lze nalézt v H. □. House, "ModemSynthetic Reactions", W.A. Benjamin, lne. fflenlo Park, CA, - 44 1972, str. 632-709.
Jiný postup přípravy olefinického aduktu XVIII, kterýnení ve schématu III znázorněn, vede pres bazicky katalyzova-nou reakci aldehydu V s dichioracetátem vzorce CHC12CQ2r5,kde výše uvedený význam. Postupuje se podle metody A.
Takedy ad., Suli. Chem. Soc. Japan, sv. 43, 2997, 1977.
Ve vzorcích XVI až XVIII mají r\ R^, R^ a R^ výše uve-16 děný význam. R Je kterákoli vhodná skupina, přitahující e- lektrony, Jako Je například -CO2r5, -C/R^/=NR^, -C/0/R3, -C/S/Ra, -C/O/NRbR1, -C/S/NR^1, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CCLg, -SO2Ra, -S0Ra, -P/0//0Ri//0Rh/, -P/0//NR1Rh/2, , -CN, -NC, -SO-NR^R1, kde R5, Rh, R1 a Ra mají výše uvedený význam.17 R Je vodík, substituované silylové skupiny, Jako Je trime-thylsílyl, triethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl, substituo-vané něho nesubstituované alkylové skupiny, které mohou mítpřímý nebo větvený řetězec s 1 až 5 uhlíkovými atomy, Jako Jemethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, fenylsubstituo-vané alkylové skupiny, Jako Je benzyl, fenyl, přičemž která-koli z těchto alkylových a fenylových skupin Je popřípadě substiutována skupinou amino, C^-C^alkylamino, hydroxy, C^-C^al-koxy, merkapto, C^-Csalkylthio, sulfaraoyl, karbamoyl, nitro,fluor, chlor, brom, karboxy a jejími solemi a estery, nebokterákoli vhodná skupina, přitahující elektrony, uvedená proR1S.
Existují další alternativy k Wittigově metodě, které lzese stejným úspěchem použít ke konverzi aldehydu V na olefinXVIII ve stpni 1. Knoevanagelova reakce může být použita prosubstráty, mající^ormu konjugátové báze sloučeniny obecnéhovzorce R16-CHRk-R , kde Rk má výše uvedený význam a R1& aR17 Jsou obecně v těchto aplikacích funkční skupiny, přitahu-jící elektrony. Tuto transformaci obecně ilustrují metody,shrnuté Jonesem v Organic Raactions, sv. 15, str. 204-599, 1967. 45 -
Ve sloučenině XVIII může mít dvojná vazba geometrii Enebo Z.
Ve stupni 2 schématu III se lithný adukt, XIX, kde mávýše uvedený význam, uvádí do styku s XVIII za vzniku 1,4-a-dičního produktu XX. Použití lithného aduktu XIX v 1,4-adi-cích konjugátu v podobných systémech Je běžné a Jeho příkladJe uveden v J. L. Herrmann a d., Tetrahedron Letters, č. 28*str. 2599-2602, 1973. Izolace a čištění produktu ve stupni 2se provádí s použitím běžných postupů Jako v uvedené litera-tuře a výtěžky produktu se pohybují v rozmezí 60 až 95 % v zá- 1fi 17 vislosti na charakteru R a R .
Ve stupni 3 schématu III se terc.butyldimethylsilylováskupina R^ dithioketalu XX hydrolyzuje na odpovídající sku-pinu N-H standardními postupy, které zahrnují reakci XXs tetra-n-butylamoniumfluoridem ve směsi kyseliny octové atetrahydrofuranu Jako rozpouštědle* podle Guthíkondy ad., J.(Yled. Chem., sv. 30, str. Θ71-880, 1987. Izolace a šiStěníproduktu se provádí podle citované práce a výtěžky produktuJsou v rozmezí 70 až 95 %. Jiná metoda konverze XX na XXI Jediskutována výše ve stupni 4 schématu I.
Ve stupni 4 schématu III se dithioketal sloučeniny XXIhydrolyzuje na XXII s použitím N-bromsukcinimidu /NBS/ v roz-pouštědlovém systému acetoniávoda. Tento typ hydrolýzy Je běž-ný a Jeho příkladem Je postup E. J. Coreye a d., J. Org. Chem.,sv. 36, č. 23, str. 3553-60, 1971. Izolace a čištění produktuse provádí standardními metodami a výtěžky produktu XXII Jsouv rozmezí 80 až 90 %.
Ve stupni 5 schématu III se alfa-ketoester XXII uvádí dostyku s vhodnou kyselinou ve vhodném rozpouštědle a teplotnímrozmezí za cyklizace na karbapenemový produkt. XXIII, kde R^, R , R * R a kyselina Jsou popsány výŠa. Postup ve stupni 5Je ve všech parametrech podobný postupu ve stupni 5 schématu I. - 46 -
Ve stupni 6 se karbapenemové estery obecného vzorceXXIII deblokují podle povahy a chemické reaktivity své este-rové skupiny na karbapenem obecného vzorce XXIV, kde R^ a R^ 17 až R mají výše uvedený vznam. Metoda izolace produktu závi-sí na způsobu deblokování, avšak všechny metody, použité přitéto transformaci, se provádějí podle známých postupů, zahr-nujících chromatografii a lyofilizaci.
Karbapenem XXIV se obvykle izoluje ve formě své soli15 s alkalickým kovem, kde R Je ion lithia, sodíku nebo dras-líku.
Další strategie přípravy 4-alkylazetidinonů obecnéhovzorce I, lišící se od schémat I, II a III, Je znázorněna nastírematu IV.
Schéma IV
CHO stupeň 1
Li CC^R'
XXV Ψ
stupeň 2 1/ n-BuLi2/ TsCl - 47
XXVII 3 R -Ηbáze stupeň 4
Ve stupni 1 schématu IV se aldehyd obecného vzorce V uvá-dí do styku se solí alkalického kovu odpovídajícího esterudithioketalu XXV a po zchlazení kyselinou za mírných podmínekse získá hydroxyadukt XXVI, kde r\ R^, R^ a mají výše u-vedený vznam a n Je 1 nebo 2. Tato transformace Je představi-telem aldolové kondenzace!, která Je běžná. Oba diastereoíso-mery hydroxydithioketalového produktu XXVI se izolují běžnými metodami. Výtěžek produktu XXVI se obvykle pohybuje v rozmezí2 5 50 až 85 % v závislosti na charakteru R a R a hodnotě n.
Ve stupni 2 schématu IV se hydroxyskupina sloučeninyXXVI převádí na odpovídající snadno odštěpitelnou skupinu,
Jako Je toleunsulfonát /OTs/, Jak Je znázorněno ve sloučeniněXXVII, kde R , R , R*, R3 a n mají výše uvedený vznam. Reakcíhydroxysloučeniny XXVI ve vhodném rozpouštědle, Jako Je tetra-hydrofuran, dioxan, methylenchlorid nebo dethylether·, v teplot- 48 ním rozmezí -70 až 20, výhodně -20 až 0 °C, s vhodnou silnoubází, Jako Je například n-butyllithium nebo methyllithiur^ v inertní atmosféře, například argonu, a kontaktem alkoxidovéhomeziproduktu s toluensulfonylchloridem TsCl vzniká derivati-zovaný tosylát XXVII. Výtěžky produktu XXVII se pohybujív rozmezí 40 až 90 % v závislosti na charakteru R^ a R ahodnotě n.
Ve stupni 3 schématu IV se dithioketalová funkční skupi-na sloučeniny XXVII hydrolyzuje s použitím systému N-bromsuk- cinimid/aceton/H^O za vzniku ketoesteru XXVIII, kde r\ R^, 4 5 á R a R mají výše uvedený vznam. Celková transformace vestupni 3 schématu IV má podobný charakter Jako ve stupni 4schématu III. V této transformaci se výtěžky produktu XXVIIIpohybují od 55 do 90 %.
Ve stupni 4 schématu IV se tosyláfcová skupina nahrazujevhodnou nukleofilní konjugátovou bází látky R^-H za vznikuketoesteru obecného vzorce I, kde R až R mají výše uvedenývýznam. Celková transformace, představovaná stupněm 4 schéma-tu IV, Je ve všech aspektech analogická transformaci, popsanépodrobně ve stupni 3 schématu I. Výtěžky produktu obecnéhovzorce I se pohybují od 20 do 90 % v závislosti primárně nacharakteru nukleofilní konjugátové báze látky R -H.
Schéma V
=X CC^R5
XXXIV báze 49
stupen 2v
Ve schématu V Je znázorněn konvergentní přístup k pří-13 4 5 pravě sloučeniny vzorce XXXIII, kde R , R , R , R a X mají19 výše uvedený \&znam a R Je H aebo CHg* Sloučenina XXXIII Je podobná sloučenině obecného 'zorce I; liší se pouze konkrét-19 2 nější definicí R oproti R ve vzorci I.
Ve stupni 1 schématu V se karbonyl-substituavaný azeti-dinon vzorce XXIV uvádí do styku s esterem - konjugátovou bá 50 - zí alkalického kovu XXX ve vhodném rozpouštědle, Jako Je tet-rahydrofuran, dimethoxyethan, diethylether, toluen, dioxan,dimethylformamid nebo acetonitril, přičemž R Je lithium, sodík, draslík nebo hořčík. Kohjugátová báze XXX vzniká reakcíesteru vzorce XXXIV s vhodnou bází, Jako Je bis/trimethylsi-lyl/amid lithný, sodný nebo draselný, lithlumdlisopropylamid,hydrid sodný nebo draselný, alkyllithla, Jako Je methyllithi-ura, n-butyllithium, sek. butyllithium, alkylmagnesiumhaloge-nídy, Jako Je methylmagnesiumbromid a ethylmagnesiumbromid,methoxid sodný, terc.butoxid draselný. Množství báze, potřeb-né vzhledem ke sloučenině XXXIV, se mění v závislosti na cha-rakteru X. Je výhodné, Je-li X = N-QH; pak Jsou potřebné dvaekvivalenty báze vzhledem k XXXIV. Tvorba konjugátové bázeXXX probíhá ve vhodném bezvodém rozpouštědle, Jako Je tetra-hydrofuran, diethylether nebo dimethylformamid, při teplotěv rozmezí -70 až 0 aC v inertní atomsféře, například argonu. Výhodný Je přebytek složky XXX vzhledem k azetidinonuXXIX obvykle v rozmezí 1,0 až 3,0 k 1. Koncentrace reakčníchsložek se obvykle udržuJíV rozmezí 0,2 až 1,5 mol/1 pro limi-tující složku XXIX a celková doba kontaktu mezi složkami XXIXa XXX se různí, avšak obvykle se pohybuje od 0,25 do 4 h. Re-akční produkt XXXI se izoluje běžnými metodami, zahrnujícímineutralizaci zředěnou kyselinou, ředění, promytí vodou, chro-matografli a/nebo krystalizaci.
Ve stupni 2 schématu V se hydroxysloučenina vzorce XXXIdehydratuje na olefln vzorce XXXII, kde r\ R^ až R^, R^ a Xmají výše uvedený \ýznam. Dehydratace se optimálně provádí vevhodném rozpouštědle, Jako Je tetrahydrofuran, dimethoxyethanacetonitril, methylenchlorid nebo dimethylforraarald, s použitímreakčních teplot v rozmezí -30 až 50 °C. Sekundární /R1^=H/a terciární /R =CHg/ alkoholy, například znázorněné obecnýmvzorcem XXXI, dehydratují v přítomnosti různých kyselin, JakoJe oxid fosforečný, chlorid zinečnatý, Jodid hořečnatý, bor- - 51 trlfluaridetherát nebo vodné minerální kyseliny. Tato metodase provádí běžně a obsažnější pojednání o tomto tématu lzenalézt v J. lYIarch, "Advanced Organic Chemistry", John Wileyand Sons, New York 1935, str* 901-906.
Izolace a čištění produktu XXXII se provádí běžnými me-todami, Jako Je působení minerální kyseliny za účelem hydro-lýzy oximu /X=NQH/ na odpovídající funkční skupinu alfa-keto-esteru, přítomnou v produktu XXXII, zředění organickým roz-pouštědlem, Jako Je ethylacetát, promytí vodou a chromatogra-fie a/nebo krystalizace. Produkt XXXII se izoluje Jako směs geometrických isomerů E a Z, jejichž poměr závisí na kyselině13 3 použité ve stupni dehydratace, a rovněž na R a R ♦
Ve dtupni 3 schématu V se konjugovaná dvojná vazba XXXII redukuje za vhodných reakčních podmínek. Nasycený alkylazetl- dinonový produkt XXXIII může být směsí věech možných diaste-19 3 13 5 reomerů na uhlících nesoucích R a R , přičemž R , R , R a19 R mají výše uvedený význam. Pro redukci alfa-,beta-nenasyce-ných karbonylových sloučenin, Jako Je XXXII, Jsou známy různévhodné reakční podmínky. Například T. Tsuda a d., J. Org.Chem., sv. 51, str. 537-540, 1986, používá metodu diisobutyl-aluminíumhydridu, která Je závislá na methylměúném katalyzá-toru v přítomnosti hexamethylfosfortriamidu. Další vhodnoumetodou Je postup Y. D. Vankara a d., Synth. Commun., sv. 17,č. 2, str. 181-187, 1987, který pro tuto transformaci vestupni 3 používá kombinaci Jodid sodný/trimethylsilylchlorld.Izolace produktu výše uvedenými metodami zahrnuje běžné po-stupy, Jako Je zchlazení kyselinou za mírných podmírtek, zře-dění, promytí vodou, chromatografii a/nebo krystalizaci.
Další vhodná metoda přípravy alfa-ketoesteru obecnéhovzorce XXXIII ve schématu V Je znázorněna stupněm 4. Při tom-to postupu se alkohol XXXI redukuje přímo za vzniku XXXIII. 19
Postup redukce sekundárních /v XXXI R =H/ a terciárních/v XXXI R19=H/ alkoholů Je běžný. Příklad redukce sekundář- - 52 - nich alkoholu lze nalézt v D. H. R. Bartoň ad., J. Chem.
Soc. Perkln Trans. I, str. 1574-78, 1975. Terciární alkoholynaproti tomu vyžadují poněkud odlišné podmínky /oxalylchlo-rld, N-hydroxypiperldin-2-thÍon v přítomnosti katalytickéhomnožství terc.butylthlolu/ a vhodným příkladem přímé redukceXXXI na XXXIII, kde Je v tomto případě výhodně R^^CHg, Jepostup D. H. R. Bartona a d., J. Chem. Soc., Chem. Commun.,str. 774-5, 1984. Izolace produktu se provádí běžnými metoda-mi.
Nejpřímější postup přípravy alfa-ketoesteru obecného vzorce XXXIII Je znázonněn stupněm 5 schématu V. Při tomto
Jednostupňovém postupu se azetldinon obecného vzorce XXXV u- vádí ve vhodném rozpouštědle a vhodném teplotním rozmezí do styku s esterem - konjugátovou bází alkalického kovu XXX za vzniku produktu XXXIII, kde r\ až lí, a X mají výše2 0 uvedený význam a R Je vhodná snadno odštěpitelná skupina,Jako Je například I, Br, QSC^CHg, QSC^^-methylf enyl, OCOCHg,0C0CF3, 0P/0//0Ph/2· Výhodný Je přebytek složky XXX vzhledemk azetidinonu XXXV v rozmezí 1,0 až 5,0 k 1. Koncentrace re-akčních složek se obvykle udržují v rozmezí 0,2 až 3 mol/1pro limitující složku XXXV a celková doba kontaktu mezi slož-kami XXXV a XXX se pohybuje mezi 0,25 až 4 h. Vhodným rozpouštědlem pro tuto substituční reakci ve stupni 5 Je tetrahydro-furan, dimethoxyethan, dloxan, dimethylformamld a dimethyl-sulfoxid. Reakční teploty se mohou pohybovat mezi -30 a 50 ° C. Produkt XXXIII se izoluje a čistí běžnými postupy, kterézahrnují zchlazení reakční směsi vodnou kyselinou za mírnýchpodmínek, umožňujících dostatečnou kontaktní dobu mezi kyse-linou a surovou reakční směsí k uskutečnění hydrolýzy oxirauna alfa-ketoester produktu XXXIII, zředění organickým rozpouštědlem, Jako Je ethylacetát, promytí vodou, chromatografiia/neho krystalizaci. 1 4
Ve vzorci XXXIII se R a R volí nezávisle z výše uvede- 53 ného přehledu. Výhodné Je, Je-li R1 1-/tec.butyldimethyl/si-loxymethyl a R^ terc.butyldlmethylsilyl. Odstraněni těchtotypů chránících skupin lze provést různými běžnými postupy,avšak nejúčlnnějl fluorovodíkem v rozpouštědle acetonitril--voda podle obecného postupu R. Newtona a d., Tetrahedron Letters, č. 41, str. 3981-3932, 1979.
Způsobem podobným Jako ve stupni 5 schématu I se alfa- 5 -ketoester XXXIII cyklizuje na karbapenemový produkt, kde R19
Je rovno R s výše uvedeným významem. Izolace a čištění pro-duktu se provádí běžnými metodami, popsanými pro stupeň 5schématu I·.
Ve schématu VI Je znázorněn postup přípravy karbacefemůobecného vzorce XLIV. Ve stupni 1 schématu S se aldehyd obec-ného vzorce V uvádí do styku s ylidem methoxymethylentrife-nylfosforaném při 0 °C v tetrahydrofuranu Jako rozpouštědlea vznikají oba geometrické isomery produktu XXXVIII, Jak od-povídá běžným postupům. Vinylether XXXVIII se ve stupni 2 □ schématu VI hydrolyzuje zředěnou minerální kyselinou při 25 C v tetrahydrofuranu Jako rozpouštědle na odpovídající alde-12 4 hyd XXXIX, kde R, R a R mají výše uvedený význam. Tentozpůsob homologace řetězce o Jeden uhlík Je běžně používanoumetodou, popsanou například v J. Org· Chera., sv. 40, str.1989, 1975.
Zbývající stupně schématu VI počínaje aldehydem XXXIX,tj. stupně 3 až 6, Jsou, pokud Jde o všechny experimentálníparametry, podmínky izolace a čištění, analogické stupňům 1až 6 schématu Γ, přičemž všechny proměnné, tj. R^ až R , X,kyselina atd., mají. výše uvedený význam. 54
Schéma VI
CHO
OCH. stupen 5
STUPEŇdeblokování. QH kyselina* stupeň ?
XLIII
XLIV 55
Je nutno upozornit, že určité produkty, spadající dorozsahu vzorců II a IV
mohou vznikat Jako optické isomery i Jako jejich epimernísměsi. Vynález zahrnuje Jak optické isomery, tak epimernisměsi. Například Je-li 6-substituentem ve sloučenině II a IV1-/terc.butyldimethyl/siloxyethyl, může mít konfiguraci bučiR nebo S, přičemž konfigurace R Je u tohoto substituentu vý-hodná. Podobně konfigurace karbapenemového Jádra může být 5Rnebo 5S a 6R nebo 65, přičemž výhodná Je 5R, 65. Z uvedeného slovního popisu daných reakčních schémat Jezřejmé, že existuje určitý prostor pro volbu přesných reakč-ních paramterů. Existence tohoto prostoru a Jeho šířka Je ob-vykle signalizována výčtem ekvivalentních rozpouštědlovýchsystémů, teplotních rozsahů, chránících skupin a míry identi-ty použitých reakčních složek. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 [flethylester kyseliny beta-/ /T-/ /1,1-dimethylethyl/-dimethylsilyl7-3-/T-/“/"/1,1-dimethylethyl/dimethylsi-lyl7oxy7ethyl7-^-oxo-2-azetldlnyl7methj^-1,3-dlthiolan--2-propanové, /2R-/2alfa/RX a Sx/,3beta/R*/_7_7 56 - 632 mg benzyl-1,3-dithiolan-2-karboxylátu /Gazz. Chim.Ital., 120/3/, 165-70, 1990/ se rozpustí v 9,3 ml tetrahydro-furanu a v argonové atmosféře ochladí na -73 °C. K chlazenésměsi se přikape 3,1 ml 1 ΠΊ roztoku lithiumbis/trimethylsllyl/amidu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá při -78 °C 30 min apak se přikape roztok. 1,14 g methylesteru kyseliny 4-/I-^”/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/”/"’/1 ,1 -dímethylethyl/di-methylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidinyl/-2-butenové, /2R--/2alfa/E/,3beta/R*/_7_7 v 4,6 ml tetrahydrofuranu. Po 1 h sereakční směs zchladí přídavkem 5 ml 10% kyseliny octové a zře-děním ethylacetátem. Po rozdělení se organická vrstva promyjedvakrát vodou a Jednou solným roztokem. Po vysušení nad bez-vodým síranem hořečnatým a přefiltrování se roztok zahustí asurový olej se podrobí bleskové chromatografii na silikagelus 15 % ethylacetátu v hexanech. Sloučenina se získá Jako směsdiastereomerů /1,4 g, 80 %/. Produkt byl připraven rovněž po-dle Tetrahedron Lett., sv. 24, str. 3251-4, 1983.
NftlR /CDClg/ hlavní isomen d 7,33/br s,5H/, 5,18/ABq,2H/, 4,1/m,1H/, 3,65/s,3H/, 3,52/m,1H/, 3,4-3,2/m,4H/, 2,9/a,1H/,; 2,8-2,7/m,2H/, 2,33/dd,1H/, 1,84/br t,1H/, 1,48/t,1H/,1,1/d,3H/, 0,92/s,9H/, 0,85/s,9H/, 0,2-0/vždy 4s,3H/, vedlej-ší isomer: d 7,32/br s,5H/, 5,22/d,1H/, 5,1/d,1H/, 4,15/m,1H/,3,9/m,1H/, 3,5/s,3H/, 3,4-3,2/m,4H/, 3,0-2,9/ro,2H/, 2,5/dd,1H/2,35/dd,1H/, 2,21/m,1H/, 1,38/m,1H/, 1,19/d,3H/, 0,9/s,9H/,0,85/s,9H/, 0,2-Q/vždy 4s,3H/. Příklad 2 fflethvlester kyseliny 3-/T-/ / /1 .1-dimethylethyl/díme-thylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-beta-^2-^fenylmethoxy/karbo-nyl7-1,3-dithiolan-2-yl/-2-azetldinbutanové, /2R-/2alfa- /R* a S*/,3beta/R*/-7-7- 57 - 504 mg sloučeniny, připravené podle příkladu 1, v 8,3 mldíchlormethanu se chladí na ledové lázni a přidá se 0,064 mlledové kyseliny octové a pak 1,1 ml 1 ΙΪΙ roztoku tetrabutylamo-niumfluoridu v tetrahydrofuranu. Poté, co se směs míchá 10min, se odstraní chladicí lázeň a směs se míchá dalších 20min. Reakční směs se pak zředí diethyletherem a pak dvakrátpromyje nasyceným roztokem hydrogenuhllčitanu sodného. Poprorayti solným roztokem se organický podíl suší nad bezvodýmsíranem hořečnatým, přefiltruje a vakuově zahustí. Získaný o-lej se pak podrobí bleskové chromatografii na silikagelu s po-užitím 30 % ethylacetátu v hexanech. Oddělí se oba diastereo- mery.
Vedlejší KZMMXX isomer: 95>8 mg, hlavní isomer 2T1 mg, celkový vý-těžek 366,8 mg /87 %/. NETIR /CDdg/ d hlavní Isomer i 7,35/br m,sH/, 5,95/br s,1H/, 5,20/s,2B/, 4,12/m,1H/, 3^T/s/m,4H/, 3,4-3,2/m,4H/, 3,0/m,W, 2,83/dd,1H/, 2,55/m,1H/, 2,35/dd,1H/, 1,9/m,1H/, 1,6/m,1H/, 1,15/d,3H/„ 0,85/s,9H/, 0,05/s,6H/. Příklad 3 /2R-/2alfa/R* a S*/, 3/3/R*/_7-7-3-/"/3-/T-/"/'“/1,1-dime-thylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidinyl7-methyl7-pentandiová kyselina 748 mg N-bromsukcinimidu se rozpustí ve směsi aceton-voda97:3 a ochladí na -10 °C. K této chladné směsi se přidá 298 mgdithiolanu, popsaného v příkladu 2, v 10 ml acetonu /přídavekv průběhu 5 min/. Teplota lázně se pak nechá vystoupit na 10°C a směs se při této teplotě míchá 30 min. Reakční směs sepak zchladí 10% roztokem thiosíranu sodného, a míchá do odbar-veni. Směs se zředí ethylacetátem a rozdělí. Organická vrstvase promyje Jednou 1 ΙΥΪ roztákem hydrogenuhličitanu sodného, - 53 -
Jednou solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečna-tým. Surový alfa-ketoester se přečistí bleskovou chromatogra-fií s 30 % ethylacetátu v hexanech a získá se 150 mg /58 %/bezbarvého oleje. 1H NITR /CDC13/ d 7,35/m,5H/, 5,95/br s,1H/, 5,35/d,ved-lejší lsomer/, 5,30/s,2H/, 5,14/d,vedlejší isomer/, 4,1/m,1H/, 3,75/m,1H/, 3,S3/s, vedlejší isomer/, 3,S/s,3H/, 3,57/m,1H/, 2,88/dd,1H/, 2,75/m,1H/, 2,55/dd,1H/, 2,05/m,1H/,1,7S/m,1H/, 1,15/d,3H/, 0,8S/s,vedlejší isomer/, 0,84/s,9H/,0,05-0/3s,6H/. Příklad 4 /5R-/5alfa,Sbeta/R*/_7_7-methylester kyseliny S-/T- -/"/”/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7ox^7ethyl7-7-oxo- -2»/ /fenylmethoxy/karbonyl7-1-azabicyklo/3.2.07hept-2- -en-3-octové 0,350 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové /37 %/ se:přidá k 4 ml dlchlormethanu. K rychle míchané směsi se přidáalf a-ketoester-, popsaný v? příkladu 3, ve 2 ml dlchlormethanu.Směs se míchá 20 min, zředí se ethylacetátera a zchladí 1 (Πroztokem hydrogenuhllčitanu sodného. Organická vrstva se Jed-nou promyje solným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a zahuštěni se zbytek přešistí bles-kovou chromatografli s 20 % ethylacetátu v hexanech. Čistýkarbapenem se získá v množství 78,4 mg /35 %/. IR /cm“1/ 1780 1H MCR /CDClg/ d 7,46-7,25/ra,5H/, 5,2S/ABq,2H/, 4,2/m,2H/, 3,85/d,1H/, 3,7/s,3H/, 3,6/d,1H/, 3,15/m,1H/, 2,95/m,1H/, 1,15/d,3H/, Q,96/s,9H/, 0,09/s,6H/. 59 - Příklad 5 /2R-/2alfa,3beta/R*/_7_7-dlmethylester kyseliny /2-/T- -/ /1 ,1-dimetbylethyl/dÍmethylsilyl7-3-/T-/“/“/1 ,1-dlmeř·thylethyl/dimethylsllyl7oxy7ethyl7-4-oxa-2-a2etidinyl7e-thy liden7'^propandlové
Sloučenina se připraví postupem, popsaným W. Lehnertem,Tetrahedron Letters, č. 54, str. 4723-4724, 1970. Do 100 mlledově chladného suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem při-dá 52 ml 1 0! roztoku chloridu tltanlčltého v methylenchlori-du. K získané Jasně Žluté suspenzi se přikape směs 10 g /2R--/2alfa,3beta/R*/_7_7-3^/T-/“/”/1,1-dimethylethyl/diraethylsl-lyl7oxy7ethyl7-4-oxo-1-/trlethylsilyl/-2-azetldlnacetaldehydu^připraveného podle EP A1 37081/ a 3 g dimethylaalonátu v 35ml suchého TFF. Po skončení přídavku /10 min/ se rychle při-kape 8,4 ml pyridinu. Po 20 min se odstraní chladicí lázeň asměs se míchá 15 obIr h, Reakční směs se zředí, diethyletherem,zchladí vodou a rozdělí. Organická vrstva se promyje Jednouvodou, Jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného aJednou solným roztokem. Získaná organická vrstva se suší nadbezvodýro síranem hořečnatým, přefiltruje arzahustí. Získanýzbytek se čistí filtrací přes sloupec silikagelu 80 s elucí20 % ethylacetátu v hexanech. Získá se 10 g /77 %/ sloučeninyve formě světlehnědých krystalů. 1H NfTiR /CDC13/ d S»99/t,1H/, 4,13/m,1H/, 3,84/s,3H/,3,79/s,3H/, 3,73/m,1H/, 2,87/m,2H/, 2,53-2,45/m,1H/, 1,16/d,3H/, 0,96/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,24/s,3H/, 0,23/8,3»/, 0,0T/sr3H/, 0,04/s,3H/. 60 - Příklad 6 /2R-/2alfa/R* a S*/,3beta/R*/_7-7-dimethyleter kyseliny /2-/T-/”/1 ,1-dlmethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/ /”/1 ,1--dlmethylethyl/dlmethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidinyl7--1-/2-/“/fenylraethoxy/karbonyl7-1,3-dlthiolan-2-yl7ethyl7-propandiové 106 mg benzyl-1,3-dlthiolan-2-karboxylátu se pod argpnemrozpustí v 1,6 ml suchého tetrahydrofuranu a ochladí na -75 °C. K tomuto roztoku se přidá 0,53 ml 1 (IQ roztoku lithiumbis-trimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Po 30 min se přikape200 mg diesteru, připraveného podle příkladu 5, v 0,8 ml suchého tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se reakční směs 15min míchá a pak se zředí 10% vodnou kyselinou octovou. Směsse zředí směsí diethylether/voda a rozdělí. Organická vrstvase promyja Jednou vodou, Jednou solným roztokem a suší nadsíranem hořečnatým. Zbytek, získaný po filtraci a zahuštěnírse chromatografuje na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexa-nech. Celkové získané množství sloučeniny činí 279 mg /94 %/.Směs diastereomerů se částečně rozdělí. 1H NTCR /CDC13/ hlavní isomerí d 7,37/m,5H/, 5,21/s,2H/,4,14/m,1H/, 3,90/d,1H/, 3,73/s,5H/, 3,4-3,26/m,6H/, 2,93/m,1H/, 2,49/m,1H/, 1,34/m,1H/, 1,19/d,3H/, 0,92/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,23/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,06/s,3H/, 0,04/s,3K/; vedlejšíisomerí d 7,36/m,5H/, 5,31/d,1H/, 5?,16/d,1H/, 4,26/m,1H/,4ř04/d,1H/, 3,96/br d,1H/, 3,71/s,3H/, 3,69/s,3H/, 3,39--3,24/m,5H/, 3,02/m,1H/, 2,25/m,1H/, 1 ,97/dd r1 H/, 1,28/d,3H/,0,95/s,9H/, 0,89/s,9H/, Q,26/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,08/s,3H/,0,05/s,3H/. 61 Příklad 7 /2R-/2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylesterkyseliny 2-/2-/T-/”/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3--/!-/ /“/1 ,1-dlmethylethyl/dimethylsllyl7oxy7ethyl7-4--oxo-2-azetldlnyl7-1-hydroxyethyl7-1,3-dithian-2-karbo-xvlové 1^45 g benzyl-1,3-dithian-2-karboxylátu /J. Org. Chem.,452-9, 1978/ ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonemochladí na -78 °C. a přikape se 6 >3 ml 1,0 ΙΪ1 roztoku lithium-bistrimethylsilylamldu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30min pří -78 °C a pak se přikape /2R-/2alfa,3beta/R*/_7_7-3--/T-/”/"7l,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-1 --/triethylsilyl/-/2-azetidin^cetaldehyd v 10 ml suchého tet-rahydrof uranu. Po skončení přídavku se reakční směs 30 minmíchá, načež se zchladí při -78 °C 10% vodnou kyselinou oc-tovou a nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs sezředí ethylacetátem a rozdělí. Organická vrstva se pak promy-je třikrát vodou a Jednou solným roztokem. Poté, co se sušínad bezvodým síranem hořečnatýro a přefiltruje, odstraní se vevakuu rozpouštědlo a získá se krystalická kaše:, která se zře-dí. 10% ethylacelátem v hexanech a ochladí ledem. Krystaly seoddělí a promyjí 10% ethylacetátem v. hexanech a pak hexany.Sušením ve vakuu se získá 2,04 g /61 %/ bílých krystalů. Ten-to produkt odpovídá Jedinému dlastereomeru titulní sloučeniny
Teplota tání 170 až 172 °C. 1H NCHR /CDC13/ d 7,38/br s,5H/, 5,27/s,2H/, 4,08-4,02 /m,2H/, 3,75/br d,1H/, 3,16/t,2H/, 2,90/d,1H/, 2,68/m,.3H/, 2,02-2,Q5/m,2H/, 1,83/br q,2H/, 1,22/d,3K/, 0,94/s,9H/, 0,89 /s,9K/, 0,21/s,3H/, 0,20/s,3H/, 0,08/s,3H/, 0,07/s,3H/. - 52 - Příklad 8 /2R-/2alfa,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 2-/T- -/acetyloxy/-2-/T-/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3- -/T-/”/l /,1 -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo- -2-azetidinýlethyl7-1,3-dithian-2-karboxylové 0,340 g alkoholu, připraveného podle příkladu 7, se roz'-pustí v 5 rol pyridinu a přidá se 1 rol acetanhydridu. Pak sepřidá 0,05 g 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se míchá15 h pří teplotě místnosti. Reakční směs se: zředí diethyletherem, promyje dvakrát 10% kyselinou chlorovodíkovou a jednousolným roztokem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síra-nem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech.Sloučenina se izoluje Jako bezbarvý olej o hmotnosti 0,348 g/98 %/. Příklad 9 /2R-/3alfa,3/3/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny beta/a-cetoxy/-1 -/“/1 >1 -dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T·*--/"/"/1 ,1-dímethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-alfa,4--dioxo-2-azetidinbutanové
Roztok 0,774 g N-bromsukcinimidu v 9,8 ml směsi aceton--voda 97t3 se ochladí na -10 °C a přidá se roztok dithianu,připraveného podle příkladu 8 /0,37 g v 3 ml acetonu/. Reakč-ní směs se pak během 30 min nechá ohřát na 8 °C. Reakční směsse zchladí 10% siřičitanem sodným a zředí ethylacetátem. Porozdělení fází se organická fáze promyje Jednou 1ΓΠ hydrogen-uhličitanem sodným a Jednou solným roztokem. Po sušení nadbezvodým síranem hořečnatým a filtraci se vakuově odstranírozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje s 30 % ethyl- - 63 acetátu v hexanech a získá se 0,227 g /70 %/ požadovaného alfa-ketoesteru ve formě bezbarvého oleje· 1H NTOR /COC13/ d 7,36/m,5H/, 5,4/br d,1H/, 5,29/ASq,2H/,5,21/ABq, vedlejší isomer/, 4,95/m, vedlejší isomer/, 4,29/vedlejší isomer/, 4,1/m,1K/, 3,74/m,1H/, 3,6/m, vedlejší iso-mer/, 2,Q3/m,lH/, 2,7/m, vedlejší isomer/, 2,18/m,1K/, 2,09/s,3H/, 1,94/s, vedlejší isomer/, 1,88/m,1H/, 1,1/d,3H/, 0,9/s,9H/, 0,84/s,9H/, 0,1-0/4s, vždy 3H/., Příklad 10 /2R-/2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylesterkyseliny 2-/2-/T-/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3--/T-^ ^”/1,1-dimethylethyl/dimethylsllyl7oxy7ethyl7-4--oxo-2-azetidinyl7-1-hydřoxyethyl7-1,3-dithlolan-2-kar-boxvlové
Roztok 1,37 g benzyl-1,3-dithiolan-2-karboxylátu /Gazz.Chim. Ital», 120/3/, 165-70, 1990/ v 20 ml suchého tetrahydro-furanu se pod argonem ochladí na -78 °C a přidá se 6,4 ml 1 Htroztoku lithlumbistrlmethylsilylamidu v tetrahydrofuranu. Po40 min se rychle přikape 2,0 g /2R-/2alfa,3beta/R*/_7~?-3-/T--/‘/"/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-1-/tri-ethylsilyl/-2-azetidinacetaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu·Směs se míchá 35 min při -78 °C, pak se přidá 5 ml 10% kyseli-ny octové a chladicí lázeň se odstraní. Reakční směs se zředívodou a ethylacetátem a rozdělí. Organická vrstva se pak pro-myje Jednou solným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořeč-natým a přefiltruje. Zahuštěním se získáni swětle žluté ole-Jovité krystaly, které se suspendují v hexanech a chladí le-dem. Hmotnost získaných krystalů Je 1,29 g /40 %/ titulníhoalkoholu Jako Jediného diastereomeru.
Teplota tání 133 až 136 °C. - 54
Příklad 11 /2R-/2alfa,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 2-/2- -/T-/”/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/”/-/1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidi_nyl7-1 -/"/"/4-methylfenyl/sulfonyl7oxy7ethyl-1 ,3-dithio-lan-2-karboxvlové 1,29 g alkoholu podle příkladu 10 se rozpustí v 12 ml su-chého tetrahydrofuranu pod argonem a zředí se 24 ml suchéhodiethyletheru. Tato směs se ochladí na -7S °C a přlkape se1 ,54 ml 1 ,5 (C roztoku n.-butyllithia v hexanech·» Po několikaain se v Jedné dávce přidá 0,433 g pevného p-toluensulfony1-chlorídu. Reakční směs se míchá 45 min při -78 °C a pak seběhem 30 min postupně zahřeje na 0 °C. Reakční směs se zchla-dí vodou a zředí ethylacetátem. Po rozděleni.-, se organickáfáze Jednou prámyJe vodou a Jednou solným roztokem. Provedese sušení nad síranem hořečnatým a filtrace a po odstraněnírozpouštědle se získá 1,65 surového tosylátu ve formě světležlutého oleje. 1Hi NtnR /COC13/ d 7,8/d,2H/, 7,37/br s,5H/, 7,3/d,2H/,
- 65 - Příklad 12 /2R-/5alfa,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 1- -/ /1 ,1-dlmethylethyl/dimethylsllyl7-3-/T-/_/"’/1 ,1-dime-thylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-beta-/-/~/4-methylfe-ny1/sulfonyl7oxy7-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové 1 >52 g N-bromsukcinimidu se rozpustí v 19 ml směsi ace-ton-voda 97:3 a ochladí na -5 °C. Během 5 min se přikape0,831 g dithiolanu, připraveného podle příkladu 11, v 7 ml a-cetortu. Po skončení přídavku se chladicí lázeň nechá během 40min ohřát na 10 °C. K reakční směsi se při 10 °C přidá 10%hydrogensiřičitan sodný a míchá se do zmizení orasžovéhozbarvení. Směs se zředí ethylacetátem a vodou a rozdělí sefáze. Organická vrstva se pak promyje 1ÍY! hydrogenuhličitanemsodným a pak solným roztokem. Zbytek, získaný sušením nad sí-ranem hořečnatým, filtrací a zahuštěním, se čistí chromato-grafií na Biosilu A. Sloučenina se získá Jako 0,239 g /32 %/téměř bezbarvého oleje, tvořeného směsí diastereomerů. 1H NCHR /CDC13/ d 7,78/m,4H/, 7,44-7,28/m,14H/, 5,47/m,1H/,5,38/d,1H/, 5,3/ABq,2H/, 5,14/d,1H/, 4,88/m,1H/, 4,13/ra,2H/, 3,7/m,2H/, 2,85/m,1H/, 2,66/m,1H/, 2,44/d,6H/, 2,3/m,1H/, 2,18/m,1H/, 2,0-1,8/m,2H/, 1,10/d,3H/, 1,04/d,3H/, 0,9/m,36ff/, 0,1--0/m,24H/» Příklad 13 /2R-/3alfa/R* a S*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyse-liny 1-/”/1,1-dimethylethyl/dimethylsllyl7-3-/T-/ i /1,1--dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-alfa,4-dioxo-be-ta-/”/fenylmethyl/thio7-2-azetidlnbutanové
Roztok 0,07 ml benzylmerkaptanu ve 4,2 ml suchého tetra - 66 - hydrofuranu se pod argonem ochladí na 0 QC. K ledově chladnésměsi se přidá 0,406 ml 1 fYI roztoku natriumbis/trimethylsilyl/amidu v tetrahydrofuranu. Po 15 min se přikape 0,238 g tosy-látu, připraveného podle příkladu 12, v 2*8 ml suchého tetra-hydrofuranu. Hlíchá se 20 min, pak se k reakční směsi přidá vo-da a zředí se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje sol-ným roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtracía zahuštěním se získá surový produkt ve formě směsi diastereo-merů. Částečného rozdělení se dosáhne chromatografií na sili-kagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech. Celkové množství zís-kané sloučeniny činí 0,122 g. 1H NffiR CDC13 rychlý isomeri d 7,47-7,22/m,10H/, 5,35/ABq,2H/, 4,Q5/m,1H/, 3,77/ddJH/, 3,60/ABq,2H/, 3,39/ra,1H/, 2,53/m,1H/, 2,33/m,1H/, 1,55/m,1H/, 0,94/s,9H/, Q,83/s,9H/, 0,21--0,42/vždy 4s,3H/; pomalý isomert d 7,45-7,16/m,10H/, 5,4/d,1H/, 5,27/d,1H/, 4,18-3,96/m,2H/, 3,8/m,1H/, 3,57/d,1H/, 3,43/d,1H/, 2,79/ra,1H/, 2,5-1,99/m,2H/, 1,08/d,3H/, 0,95/s,9H/,Q,87/s,9H/, 0,25-0,04/4s po 3H/. Příklad 14
Fenvlmethvlester /dimethoxvfosflnvl/hvdroxyoctové kyse- liny
Sloučenina byla připravena postupem E. Nakamury /Tet.Let., sv. 22, 1981, str. 663/. Na 4,9 g benzylglyoxalátu adimethylfosfit ve 20 ml benzenu se působí katalytickou kyse-linou ρ-toluensulfonovou. Směs se 1 h 30 min refluxujes Dean-Starkovým zachycovačem. Po ochlazení se reakční směszahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu s 3Q % he-xanů v ethylacetátu až 100 % ethylacetátu» Získá se 4,9 g· al-koholu 3ako světle žlutého ole^e. 1H NfKlR /CDC13/ d 7,45-7,30/m,5H/, 5,3/ASq,2H/, 4,65úbr d,1H/, 3,9-3,7/4s, br s,7H/. - 67 - Příklad 15
Fenylmethylester kyseliny /dimethoxyfosfinyl//”/”/1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7-octové
Silyláce alkoholu, popsaného v příkladu 14, se provederozpuštěním 3,66 g ve 13 tni dimethylformamidu a přídavkem 2,21g terč·.butyldimethylsilylchloridu a 2,27 g lmidazolu. Směs se1 h 30 min míchá při teplotě místnosti, pak se zředí diethyl-etherem a promyje pětkrát vodou^ Jednou solným roztokem a su-ší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací a zahuštěním sezíská 4,88 g sloučeniny ve formě téměř bezbarvého oleje. 1H NH1R /CDC13/ d 7,45-7,3/m,5H/, 5,25/ABq,2H/, 4,67/d,1H/,3,81/d,3H/, 3,7T/d,3H/, 0,91/s,9H/, 0,09/s,3H/, 0,085/s,3H/. Příklad 16 XKXňáMXKíáXJřXlíXXXX^XX /4-nltrofenyl/methylester kyseliny /dlmethoxvfosfinvl/hydroxvoctové
Sloučenina se připraví postupem podle příkladu 14» Na4,32 g p-nitrobenzylglyoxalátu a 2,0 ml dimethylfosfitu ve 25ml benzenu se působ! katalytickou kyselinou p-toluensulfono-vou. Směs se 1 h 30 min refluxuje s Dean-Starkovým zachycova-čem. Po ochlazení se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Získanákrystalická hmota se suspenduje v ethylacetátu a přefiltruje.Získané bílé krystaly mají hmotnost 3,48 g. 1H OTR /CDC13/ d 8,30/d,2H/, 7,73/d,2H/, 5,42/ABq,2H/,4,91/d,1H/, 3,75/2d ,,6H/. Příklad 17 /4-nitrofenyl/methylester kyseliny /dimethoxyfosfinyl/- -/“/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsllyl7oxy7-octové 63 3,48 g alkoholu, připraveného podle příkladu 16, se roz-pustí ve 12 ml dimethylformamidu a přidá se 1,31 g terc.bu-tyldimethylsilylchloridu a 1,86 g imidazolu. Směs se míchá 2h při teplotě místnosti, pak· se zředí směsí 50 % ethylacetátua diethyletheru a promyje pětkrát vodou, Jednou nasycenýmhydrogenuhličitanem sodným a Jednou solným roztokem. Po sušenínad síranem hořečnatým a filtraci se ve vakuu odpaří rozpouš-tědlo a získá se 3,90 g silylovaného produktu ve formě světležlutých krystalů. 1H NÍYR /CDC13/ d 8,23/d,2H/, 7,59/d,2H/, 5,35/ABq,2H/,4,71/d,1H/, 3,84/d,3H/, 3,61/d,3H/, 0,91/s,9H/, 0,11/s,3H/,0,09/s,3H/. Příklad 18 /2R-/2al-fa/E/ ,3beta/R*/_7_Z-fenylmethylester kyseliny 4-/1-/’/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-*3-/T-/”/-/1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7-2-butenové 0,111 g Horntr-Emmonsova činidla, připraveného stejněJako v příkladu 15, v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se podargonem ochladí na -40 °C a přidá se 0,311 ml 1 ÍT! roztokulithiumbis/trimethylsilyl/amidu v tetrahydrofuranu. Po 5 minse přikape /2R-/2alfa,3beta/R*/_7_7-3-/T-/ / /1,1-dimethyle-thyl/dimethylsllyl7oxy7ethyl7-4-oxo-1-/triethylsilyl/-2-aze-tidinacetaldehyd v 0,4 ml tetrahydrofuranu a chladicí lázeňse nechá postupně ohřát na 0 °C /30 min/. Reakční směs sezředí Et2Q a zchladí vodou. Organická fáze se promyje Jednouvodou, Jednou solným roztokem a suší nad bezvodýra síranem ho-řečnatým. Po filtraci a zahuštění ve vakuu se surový zbytekčistí filtrací přes silikagel s elucí 10 % ethylacetátu v he-xanech.
Výtěžek 160 mg /95 %/ téměř bezbarvého oleje, podle NflHR 69 - směs isomerů E:Z = 82:18. 1H MYIR /CDC13/ d 7,43-7,25/m,5H/, 5,0/t,1H, vedlejší i-somer Z/, 5,45/t,1H/, 5,2/s,2H/, 4,1/m,1H/, 3,7/m,1H/, 3,0--3,1/m,1H/, 2,8/m,1H/, 2,58/m,1H/, 1,14/d,3H/, 1,09/d,3H,vedlejší isorner Z/, 0,94/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,2/s,6H/, 0,06/s,12H/. Příklad 19 /2R-/5alfa/Š*-/E/ ,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyseli-ny 4-/T-/”/1,1-dlmethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/“/T,1--dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7-2-ažetidinyl7-2--/"/”/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7-2-pentenové
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 18,přičemž se Jako aldehyd použije /2R2alfa/R*/,3beta/R*/_7_7--1 -/“/1 ,1 -difflethylethyl/dimethylsllyl7-3-/T-/""/"/1 ,1-dimethyl-ethyl/dimethylsllyl7oxy7-2-azetldinacetaldehyd► 1H Nf£R /CDC13/ d 7,36/m,5H/, 5,45/d,1H/, 5,18/s,2R/,4,06/t,1H/, 3,64/m,1H/, 3,5/br s,1H/, 2,88/dd,1H/, 1,26/d,3H/,1,05/d,3H/, 0,91/s,9H/, 0,88/s,18H/, Q,19-0,0/m,18H/. Příklad 20 /2S-/2alfa/S*-E/,3beta/S*/_7_7-/4-nltrofenyl/methylesterkyseliny 4-/T-/“/1 ,1-dlmethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T--/“Γfy ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo--2-azetidinyl7-2-/”/"/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-S»y7-2-pentenové, poměr Ε/ΖΓ 88:12
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 18,přičemž se Jako aldehyd použije /2R2alfa/R*/,3beta/R*/_7_7- - 70 - -1-/ /1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7’=-3-/T-/"’/"’/1 ,1-dimethyl-ethyl/dimethylsilyl7oxy7-2-azetidinacetaldehyd a Horner-Em-monsovo činidlo se nahradí činidlem, připraveným podle pří-kladu 17. 1H' NTCR /CDC13/ isomer E: d 8,2/d,2H/, 7,6/d,2H/, 5,5/d,1H/, 5,27/s,2H/, 4,07/m,1H/, 3,64/m,1H/, 3,52/m,1H/, 2,88/ro,1H/, 1,27/d,3H/, 1,06/d,3H/, 0,92/s,9H/, 0,91/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,21/s,3H/, 0,1/s,3H/, 0,09/s,3H/, 0,087/s,3H/, 0,07/s,3H/, 0,06/s,3H/j isomer 2: d 8,2/d,2H/, 7,49/d,2H/, 6,07/d,1H/, 5,28/q,2H/, 4,09/m,1H/, 3,56/m,1H/, 3,18/cn,1H/, 2,93/dd,1H/, 2,5/d,3H/, 1,08/d,3H/, 0,95/s,9H/, 0,92/s,9H/, 0,89/s,9H/0,17/s,3tt/, 0,165/s,3H/, 0,1S/s,3H/, 0,14/s,3H/, 0,09/s,3H/,Q,06/s,3H/. Příklad 21 /Ss-/2alfa/š*/R*/ a S*/S*/_7,3beta/S*/_7_7-/4-nitrofenyl/methylester kyseliny beta-brom-1-/ /1,1-dimethylethyl/-dimethylsilyl7-3-/T-/“/~/1 ,1-dimethylethyl/diraethylsilyl7oxy7ethyl7-c-methyl-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové 38,1 mg silylenoletheru podle příkladu 20 se pod argonemrozpustí v 0,5 ml suchého tetrahydrofuranu a chladí na ledovélázní. K tomuto roztoku se přikape 0,004 ml bromu. Směs se 15min míchá a pak se zchladí 10% thiosíranem sodným a zředí e-thylacetátem. Organická vrstva po Jednom promytí solným roz-tokem se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje.Zbytek, získaný zahuštěním, se čistí bleskovou chromatografiína silikagelu /20% ethylacetát v hexanech/· Čistý bromid Jakosměs diastereomerů /4:1/ se získá v kvantitativním výtěžku. 1H NITIR /CDC13/ d 8,26/d,2H/, 7,59/d,2H/, 5,48-5,36/ABq a d,3H/, 5,05/d, vedlejší isomer/, 4,12-4,02/m,1H/, 3,67/t,1H/, 3,43/m,1H/, 2,87/m, vedlejší isomer/, 2,58/m,1H/, 1,25/d,3H/, - 71 1,18/d,3H/, 1 ,08/d,vedlejší isomer/, 0,98/s, veřejší isomer/,0,91/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,88/s, vedlejší isomer/, 0,33,0,26,0,07/3s, vedlejší isomer/, 0,21/s,3H/, 0,13/s,3H/, 0,1/s,3H/,0,0S/s,3H/. Příklad 22 /5R“/5alfa , 3beta/R*/_7_7-'feny lraethylester kyseliny beta- -brom-1-/ /1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/"/~/1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-alfa,4-dioxo-2- -azetldlnbutanové
Sloučenina se připraví postupem,, popsaným v příkladu 21,přičemž Jako silylenoletber se použije silylenolether podlepříkladu. 1 8. 1H NBIR /CDC13/ d 7,40/m,5H/, 5,35/ABq,2H/, 4,95/dd,1H/,4,15/m,1H/, 3,85/m,1H/, 2,76/m,1H/, 2,46/m,1H/, 2,17/m,1H/,1,26/d,3H/, 0,96/s,9H/, 0,92/s,9H/, 0,26/s,3H/, 0,22/s,3H/,0,11/s,3H/, 0,10/s,3H/. Příklad 23 /2S-/2alfa/S*/R*/ a S*/S*/_7, 3beta/S*/_7_7-fenylmethyl-ester kyseliny beta-brom-1-Z /1 ,1-dimethylethyl/dimethyl-silyl7-3-/T-/"’/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7-ethyl7-c-methyl-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 21,přičemž Jako silylenolether se použije silylenolether podlepříkladu 19. 1K NIY1R /CDC13/ d 7,4/m,5H/, 5,45-5,26/m,3H/, 5,02/d, ved-lejší isomer/, 4,08/m,1H a 2H vedlejší isomer/, 3,67/t,1H/, - 72 - 3,44/m,1H/, 2,86/m, vedlejší isomer/, 2,68-2,5/m,1H + 1H ved-lejší isomer/, 0,97/s, vedlejší isomer/, 0,9/s,9H/, 0,89/s, 9H/, 0,88/s, vedlejší isomer/, 0,31,0,24,0,09,0,07/s, vedlej-ší isomer/, 0,2/s,3K/, 0,12/s,3H/, 0,09/s,3H/, 0,06/s,3H/. Příklad 24 /2S-/2alfa/Š*/R* nebo S*/_7,Obeta/S^/^Z^-fenylmethyles-ter kyseliny 1-/ /1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T--/"/"/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-c-methyl--alf a,4r-dioxo-beta-/ /fenylmethyl/thig7-2-azetidinbutanové 0,483 g bromidu, připraveného stejně Jako v příkladu 23,se rozpustí v 6,5 rol suchého tetrahydrofuranu pod dusíkem apřidá se 0,1 ml benzylmerkaptanu. Ke směsi se přidá 0,12 mltriethylaminu a směs se míchá 20 min při teplotě místnosti·
Po zředění ethylacetátem a zchlazení nasyceným hydragenuhliči-tanem sodným se organická vrstva promyje Jednou vodou a Jed-nou solným roztokem. Zbytek, získaný sušením nad síranem ho-řečnatým, filtrací a zahuštěním, se chromatografuje na sillka-gelu s 10% ethylacetátem v hexanech. Po rozdělení diastereo-merů se získá 0,078 g vedlejšího isomeru a 0,365 g hlavníhoisomeru. Celkový výtěžek Je 0,443 g /86 %/. IR /čistý/ 1744 cm’1 1H MBR /CDC13/ d 7,44-7,17/m,10H + vedlejší isomer/,5>^32/s,2H/, 5,28/s, vedlejší isomer/, 4,23/d, vedlejší iso-mer/, 4,14/m,1H/, 4,09/m,1H/, 3,83/d/tH/, 3,59/d,1H/, 3:,36/d,1H/, 2,66/m,1H/, 2,45/m,1H/, 1,15úd,3H/, 1,03/d,3H/, 0,93/s,9H/, 0,89/s ,9H/, 0,21/s,3H/, 0,16/s,3H/, 0,08/s,3H/, 0,05/s,3H/· - 73 Příklad 25 /2S-/3alfa/S*/,3beta/5*/_7_7-fenyImethylester kyseliny 1-/’/1 ,1-dimethylethyl/’dimethylsllyl7-3-/T-/“/”/1 ,1-di- methylethy1/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-c-methyl-alfa,4- -dioxo-beta-/fenvlthio/-2-azetldlnbutanové K roztoku 220 mg sloučeniny, připravené podle příkladu23, a 0,04 ml thiofenolu ve 3 ml suchého tetrahydrofuranu sepřidá 0^.092 ml dllsopropylethylaminu. Po 30 min se reakčnisměs zchladí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného azředí ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje Jednouvodou a Jednou solným roztokem. Po sušení nad bezvodým síra-nem hořečnatým, filtraci a zahuštění se zbytek chromatografu-Je na sillkagelu s 10 % EtOAc v hexanech. Získaná směs dia-stereomerů má hmotnost 190 mg /83 %/. IR /čistý/ 1744 cm”1 1H NTCR /CDC13/ d 7,45-7,24/m,10H/, 5,3/ABq,2H/, 4,39/m,1H/, 4,30/d,1H/, 4,17/m,1H/, 2,84/m,1H/, 2,36/m,1H/, 1,18/d,3H/, 1,02/d,3H/, Q,94/s,9H/, 0,93/s,9H/, 0,24/s,3H/, 0,19/s,3H/, Q,11/s,3H/, Q,09/s,3H/. Příklad 26 /2R-/2alfa/R* a c*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyse-liny beta-/cyklopentylthio/-1-/ /1,1-dimethylethyl/dime-thylsllyl7“3-/T-/“/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsllyl7o-xy7ethyl7-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové K roztoku 0,135 g bromidu, připraveného podle příkladu 22, ve 2 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 °C pod argonem přidá 0,026 ml cyklopentylmerkaptanu. K této směsi se přikape - 74 0,265 ml 1 ίϊΐ roztoku bls/trimethylsilyl/amidu sodného v tet-rahydrofuranu. Po 15 min se reakční směs zchladí 10% kyseli-nou octovou a zředí diethyletherem. Organická vrstva se pro-myje Jednou vodou, Jednou solným roztokem a suší nad bezvodýmsíranem horečnatým. Po filtraci a zahuštění se zbytek chroma-tografuje na silikagelu s 10 % efchylacetátu v hexanech. Slou-čenina se získá Jako směs diastereomerú o hmotnosti 0,109 g/78 %/. IR 1746 cm“1 1H : NTTIR /CDC13/ d 7,41/m,10H/, 5,33/2ABq,4H/, 4,14/m,2H/,3,99/m,1H/, 3,91/m,1H/, 3,85/m,1H/, 3,50/m,1H/, 2,38/m,1H/,2,8í/ro,1H/, 2,77/m,1H/, 2,57/m,1H/, 2,26/m,1H/, 2,12/m,1H/,2,Q-1m3/m,18H/, 1,12/d,3H/, 1,08/d,3H/, 0,96/s,9H/, 0,95/s,9H/, 0,88/s,9R/, 0,84/s,9H/. Příklad 27 /2R-^2alfa/R* a S*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyse-liny 1-/ /1,1-dimethylethyl/dimethylsily17-3-/1-^ / /1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-alfa,4-dioxo-be-ta-/2-Dvrimidinvlthlo/-2-azetidlnbutanové
Sloučenina se připraví analogickým postupem Jako v pří-kladu 26, avšak místo cyklopentylmerkaptanu se použije 2-mer-kaptopyrimid. IR 1743 cm“1 1H NÍTIR /CDClg/ směs diastereomerú d 8,38/vedleJší,d, 2H/8,18/d,2H·/, 7,44-7,27/hlavní/vedleJší,m,10H/, 6,99/vedleJší,t,.1H/, 6,89/t,1H/, 5,4/d,1H/, 5,28/d,1H/, 5,25/vedleJěí,ABq,2H/, 5,18/vedleJší,dd,1H/, 4,85/dd,1H/, 4,21/vedlejší,m,1H/,4,1/m,1H/, 3,S/m,1H/, 3,63/vedleJší,m,1H/, 3,02/vedlejSí,dd,1H/, 2,94/dd,1H/, 2,80/vedleJší,m,1H/, 2,3-2,04/m,2H/, 1,89 - 75 - /vedlejší,m,1H/, 0,95/vedleJší,s,9H/, 0,93/s,9H/, 0,85/ved-lejší,s,9H/, 0,79/s,9H/» Příklad 28 /2S-/2alfa/S*/ ,3beta/S*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 1-/ /1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-^T-/_/”/1,1-di- methylethyl/dlmethylsilyl7axy7ethyl7-beta/”/3-ethoxy-3- -oxopropyl/thio-c-methyl-alfa,4-dloxo-2-azetidlnbutanové
Sloučenina se připraví analogickým postupem Jako v pří-kladu 24, avšak místo benzylmer^otanu se použije 3-merkapto-propionát. IR /čistý/ 1741 cm“1 H NfTR /CDC13/ směs diastereomerů d 7,4/m,5H/, 5,4-5,25/m,2H/, 4,22-3,98/m,5H/, 3 ,3-2,3/m,SH/, 1,25/m,6H/, 0,95/s,9H/, 0,89/s,9H/~ Příklad 29 /25-2alfa/Š*/R*/ a Sx/S*/_7,3beta/Sx/_/-bls/~/4-nitrofe-nyl/methyl/ester kyseliny 4-/ / 1-/T-/T-/ /1 ,1-dlmethyl-ethy1/dimethylsllyl7-3-/T-/”/“/1,1-dimethylethyl/dime-thylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetldlnyl7ethyl7“3-/_/4--nlirof enyl/methoxy7-2,3-dioxopropyl7thio7-1,2-pyrazalí-dlndlkarboxvlové
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 26,přičemž se použije bromid, popsaný v příkladu 21, a his/ /4--nitrofenyl/methyl7ester kyseliny 4-merkapto-1,2-pyrazolidin-dikerboxylové. IR /čistý/ 1738 cm”1 - 76 "'h NTOR /CDClg/ směs diasteromerů d 8,35-3,1/m,6H/, 7,65--7,4Q/m,6H/, 5,45-5,15/m,5H/, <,4-2,55/m,10H/, 1,35-0,35/m, 24 H/. Příklad 30 /3S-/2/S*/,3alfa/S*/e7_7-/4-nltrofenyl/methylester kyse-liny beta-/2-benzoxazolylthio/-1-/”/1, 1-dimethylethyl/-dimethylsilyl7-3-/T-/“/”/1,1-dimethylethyl/dimethylsi-Iyl7oxy7ethyl7-c-methyl-alfa,4-dioxo-2-azet,ldinbutanové
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 26,přičemž se Jako bromid použije bromid, připravený podle při-kladu 21, a místo cyklopentylmerkaptanu se použije 2-merkap-tobenzoxazol. 1H NTOR /CDC13/ hlavní isomer d 8,05/d,2H/, 7,42/d,2H/,7,42/d,2H/, 7,35/m,2H/, 7,20/m,2H/, 5,55/d,1H/, 5,26/3,1»/^4,0/m,1H/, 3,66/m,1H/, 3,35/m,1H/, 2,32/m,1H/, 1,20/m,6H/,□,95/s,9H/r 0,85/s,9H/, 0,25-0/4s, vždy 3H/. Příklad 31 /2S-/2alf a^beta-R*/nebo S*/ ,c-S*7,3beta/Sx/>_7_7-/4-nit-rofenyl/methylester kyseliny 1-/ /1,1-dimethylethyl/di-methylsilyl7-3-i/T-/~/~/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsílyl7-oxy7ethyl7-beta-/”/2-hydroxyethyl/thig7-c-methyl-alfa,4--dloxo-2-azetidinbutanové
Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 24,přičemž se Jako bromid použije bromid, připravený podle pří-kladu 21, a místo cyklopentylmerkaptanu se použije 2-merkapto - 77 - ethanol. 1 H NfílR CDC13 směs diasteromerů d 8,26/d,2H/, 7,58/d, 2H/, 5,37/q,2H/, 4,3-3,4/m,6H/, 3,15-2,4/m,3H/, 1,25/d,3H/,1,17/d,3H/, 0,93/s,9H/, 0,89/s,9H/, 0,18/s,6H/, 0,08/d,6H/. Příklad 32 /4R-/4alfa,5beta, 6beta/RX/_7_7-fenyImethylester kyseliny 6-/Ϊ-/ / /1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4- -methyl-7-oxo-2-/ /fenyImethyl/thio7-1 -azabic_yklo/3·2.07-heDt-2-en-2-karboxvlové 0,129 g alfa-ketoesteru podle příkladu 24 se rozpustí ve3 ml aceťonltrilu a přidá se 0,21 ml triethylamintrishydro—fluoridu. Po 1 h se reakce zastaví nalitím směsi do rychle mí-chané směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného aethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje Jednou vo-dou a Jednou solným roztokem. Po sušení nad síranem bořečnatýma filtraci se ve vakuu odpaří rozpouštědla a získá se 0,102 gsurového N-H beta-laktamu. Tato látka se použ^e ve stupni cyk-lizace bez dalšího čištění. 0,102 g surového N-rt beta-laktamu se rozpustí v 1,3 mlsuchého tetrahydrofuranu pod argonem a přidá se 0,735 ml 1 BRroztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu. Směs se mí-chá 1 h 45 min při teplotě místnosti a pak se vlije do rychlemíchané směsi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného -- ethylacetát. Organická vrstva se pak promyje Jednou vodou advakrát solným roztokem. Surový zbytek, získaný po čištěnínad bezvodým síranem hořečnatýra, filtraci a zahuštění, sechromatografuje na silikagelu s 20 % ethylacetátu v hexanech.Ďistý karbapenem se získá ve formě bílých krystalů ve výtěžku0,056 g /55 %/.
Teplota tání 116-8 °C. 73 - 1H MTIR /CDC13/ d 7,47-7,28/m,10H/, 5,28/ABq,2H/, 4,20/m,1H/, 4,18-4,Q4/m,3H/, 3,30/m,1H/, 3,19/m,1H/, 1,23/2d,6H/,0,85/s,9H/, Q,06/s,3H/, 0,04/s,3H/. ITIS/FABZ 537 /m+/ Příklad 33 /?R-/?alfa,5beta,5beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 6-/1-hydroxvethvl/-4-methvl-?-oxo-3-/fenylthio/-1-azabl- cyklo/3.2.07hept-2-en-2-karboxylové 0,0337 g alfa-ketoesteru, připraveného podle příkladu 25,v 0,5 ml acetonitrilu se přidá ke 4 ml 10% kyseliny fluorovo-díkové v acetonitrilu. Po 30 min se reakční směs nalije dorychle míchané směsi ethylacetát - nasycený roztok hydrogen-uhličltanu sodného· Přidává se další množství nasyceného roz-toku hydrogenuhličitanu sodného, dokud se původně zakalenýroztok nevyčiří. Organická vrstva se promyje Jednou vodoutJednou solným roztokem a suší se nad bezvodým síranem hořečna-tý«g· Filtrací a zahuštěním se získá 0^053 g surového produktubez chránících skupin ve formě světle žlutého oleje. Surovýprodukt se rozpustí v 0,9 ml suchého tetrahydrofuranu pod ar-gonem a přidá se 0,524 ml 0,1 ÍTl roztoku chloridu titaníčítéhov dichlormethanu. Po 3 h se reakční směs nalije do rychle mí-chané směsi ethylacetát - nasycený uztok hydrogenuhličitanusodného. Sraěsyae. rozdělí a organická vrstva se promyje dva-krát solnám roztokem a suší nad bezvodým síranem hořečnatým.Filtrací a zahuštěním se získá surový karbapenem, který sečistí chromatografií na silikagelu /40% ethylacetát v hexa-nech/. Sloučenina se získá ve formě bílých krystalů o výtěžku0,0143 g- 1H MYIR /CDClg/ d 7,5-7,25/ra,10H/, 5,34/ABq,2H/, 4,25- -4,1/m,2H/, 3,18/ddJH/, 3,06/m,1H/f 1,29/d,3H/, 0,96/d,3H/. - 79 Příklad 34 /^R-/5alfa,6alfa/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 3-
—......111 ' " ' 1 11 1 -1"11 1' 1 .......... II I ...... I I I I -/cvklopentylthio/-6-/1-hydroxvethyl/-7-oxo-1-azabicyk- lo/3.2.07hept-2-en-2-karboxylové
Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu26 postupem, popsaným v příkladu 33» 1H NfflR /CDC13/ d 7,51-7,15/m,5H/, 4,2/m,2H/, 3,5-3,0/ra,4H/, 2,2-1,4/m,3H/, 1,35/d,3H/. Příklad 35 /?R-^4alfa ,5beta ,6beta/R*/_7_7-/4-nitrofenyl/methylestear kyseliny 3-/2-benzoxazolvlthio/-6-/1-hvdroxvethyl/-4-me- thyl-7-oxo-1-azabicyklo/3.2.07hept-2-en-2-karboxylové
Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu26 postupem, popsaným v příkladu 33. IR /čistý/ 1773 cm“1 1K NfflR /CDC13/ d 8,25/d,2H/, 7,65/d,2H/, 7,40/m,2K/,7,15/m,2H/, 5,55-5rg30/ABq,2H/, 4,46/m,1K/, 4,30/m,1H/, 4,00/m,1H/, 3,40/m,1H/, 1,35/d,3H/, 1,15/d,3H/. Příklad 36 /4R-/4alfa,5beta,6beta/R/_7_7-bis/-/4-nitrofenyl7methyl7-ester kyseliny 4-/ /§-/1-hydroxyethyl/-4-methyl-2-^ / /4--nitrofenyl/methoxy7karbonyl7-7-oxo-1-azabicyklo/3.2.07-hept-2-en-3-yl7thio7-1 ,2-pyrazolldindikarboxylové
Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu 29 postupem, popsaným v příkladu 33. - 30 - IR /čistý/ 1770 cm”"' 1H NÍYR /CDC13/ d 8,33-8,10/m,6H/, 7 ,7-7,4/m,6H/, 5,55--5,15/m,6H/, 4,4-3,98/m,5H/, 3,75-3,15/m,5H/, 1,37/d,3H/,1,25/m,3H/. Příklad 37 /4R-/4alf a ,5beta ,6beta/R*/_>7_7-/4-nitrof enyl/methylesterkyseliny 6-/1-hydroxyethy1/-3-/ /2-hydroxyethyl/thio7-4--methyl-7-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/hept-2-en-2-karbaxylové
Sloučenina se připraví z alfa-ketoesteru podle příkladu31 postupem, popsaným v příkladu 33· 1H NIYÍR /CDC13/ d 8,22/d,2H/, 7,65/d,2H/, 5,38/q,2H/,4,25/m,1H/, 3,84/m,1H/, 3,29/m,1H/, 3,05/m,5H/, 1,38/d,3H/,1,24/d,3H/. Příklad 38 /3R-/2alfa/R* a S*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyse-liny 1-/”/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/”/“/1,1--dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-alfa ,4-dioxo-be-ta-/ /fenylmethyl/thio7-2-azetidinbutanové
Směs 50 mg epoxidu podle příkladu 39, 0,05 ml benzylmer-kaptanu a 0,05 ml diethylarainu v 1,0 ml tetrahydrofuranu se 22h mícfrá v argonové atmosféře při teplotě místnosti. Produktyse izolují preparativní chromatografií na tenké vrstvě na si-likagelu s použitím ethylacetátu a hexanů 1x4. Chromatografiena tenké vrstvě a NÍTIR spektroskopie 300 ITlHz potvrzují, že Jdeo stejné diastereomery Jako v příkladu 13· 81 Příklad 39 /3S-^2/S*/,3alfa/Sx/_7_7-/4-nitrofenyl/methylester kyse-liny 2-chlor-3-/T-/T-/ /1*1-dimethylethyl/dimethylsílyl7--3-/T-/ / /1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7axy7ethyl7-4“-oxo-2-azetidinyl7ethyl7-oxirankarboxylové 0,63 ml hexamethylfosfortriaraidu se přidá k míchané smě-si 1*39 g aldehydu, použitého v příkladu 5, a 1*04 g p-nitro-benzyltrichloracetátu v 10 ml tetrahydrofuranu o teplotě -78°C v argonové atmosféře. Získaná směs se při této teplotě mí-chá 1*25 h a pak se reakce zastaví roztokem 0*20 ml kyselinyoctové v 1*0 ml tetrahydrofuranu. Produkt se zpracuje Jako» příkladu 41 a čistí se chromatografií na silikagelu s pou-žitím ethylacetátu a hexanů 1:4 na požadovaný epoxid. 1H NífR /CDC13/ d S*24/d*2H/, 7*55/d,2H/, 5,35/s,2H/* 4*12/m*1H/, 3*68/m*1H/, 3*42/d*1H/, 2*40/m*1H/, 1*35/d,3H/, 1*15Zd,’3H/, 0*95/s*9H/, 0,85/s,9H/* 0*20-0/4s, vždy 3H/. Příklad 40 /3s/S*/_7-benzylester kyseliny 2-chlor-4-/T-/ /1*1-dime-thylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/”/”/1,1-dimethylethyl/di-methylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetldinyl7-2-butenové
Požadovaný alken se připraví stejným postupem, Jaký Jepopsán v příkladu 45, avšak reakční směs se míchá při teplotěmístnosti přes noc. 1H NmR /CDC13/ d 7,40/s,5H/, 7,07/t*1H/, 5,30/d,2H/,4,05/m*1H/, 3*70/m,1H/, 2,95-2,80/br m,2H/, 2,55/m*1H/, 1*17/d,3H/, 0,97/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,28-0/4s, vždy 3H/. 32 Příklad 41 /3S-/3alfa/S*/_7_7-fenylmethylester kyseliny alfa,alfa- -dichlor-1-/~/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T- -/”/”/1»1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-beta- -hvdroxv-4-oxo-2-azetldlnbutanové
Roztok lithiumhexamethyldisilazidu /1 ,2 ml 1 ,0 ΙΪΙ roztoku/se pfikape k roztoku 219 mg benzyldíchloracetátu a aldehydu,použitého v příkladu 5, v 5 ml tetrahydrofuranu na ledové láz-ni. Směs se míchá v chladu 1 ,0 h a pak se reakce ukončí 0,12ml kyseliny octové. Reakční sm$ se vlije do 0,5 Π1 kaliumdihyd-rogenfosfátu a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se pro-myje solným roztokem, suší nad síranem hořečnatým a odpaří dosucha. Rozetřením zbytku s hexanem se získá dichlorhydroxy-sloučenina, která se izoluje filtrací. 1H NÍTIR /COC13/ d 7,38/s,5H/, 5,31/d,2H/, 4,26/m,1H/,4,06/m,1H/, 3,73/mř1H/, 2,88/d,1H/, 2,71/t,1H/, 2,18/m,1H/, 1,79/m,1H/, 1,22/d,3H/, 0,95/s,9H/, 0,88/s,9H/, 0,23-0/4sřvždy 3H/. Příklad 42 /3S-/3alfa/Sx/_7_7-fenylmethylester kyseliny 2-chlor-3- -/“/1-/”/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/ / /1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxx7ethyl7-4-oxo-2-azetidl- nyl7methyl7-oxirankarboxylové
Filtrát, získaný Jako výsledek postupu podle příkladu41, se odpaří do sucha a chromatografuje na silikagelu s po-užitím ethylacetátu a hexanů 1:4 za vzniku epoxidického pro-duktu. 1H NÍY1R /CDC13/ 7,32/s,5H/, 5,19/d,2H/, 4,07/m,1H/, 83 3,72/m,1H/, 3,40/m,1H/, 2,88/m,1H/, 2,17/m,1H/, 2,01/m,1H/,1,08/d,3H/, 0,90/s,9H/, 0,80/s,9H/, 0,2-0/4s, vždy 3H/. Příklad 43 /3S-/3alfa/S*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 2-chlor-3- -/ /T-/ /1,;1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/_/~/1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidi-nyl7methyl7-oxirankarboxylové 0,60 ml 1,0 ffl roztoku kaliumhexamethyldisilazidu v tetra-hydrofuranu se pří 0 °C v argonové atmosféře přidá k roztoku302 mg hydroxy-dichlorsloučeniny /připravené podle příkladu41/ v 2,5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se ponechá zchlad-nout na -20 °C a zpracuje stejně Jako v příkladu 41. PodleNflflR spektroskopie 300 IY!Hz Je produkt identický s produktem,získaným podle příkladu 39» Příklad 44 /3S-/3alfa/S*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 2-chlor-3- -/”/T-/”/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T-/”/~/1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidi- nyl7methyl7-oxirankarboxylové
Alken, popsaný v příkladu 40, se převede na epoxid po-stupem, popsaným ΓΠ. Ashwellem a d., Tetrahedron 21, 7429, 1990. Podle NIÍiR spektroskopie 300 MHz Je tato sloučenina 1-dentická s látkou, připravenou podle příkladu 39. - 84 Příklad 45 /3S-/2/S*/ ,3alf a/S*/_7_7-fenylmethylester kyseliny alfa,alfa-dichlor-1-/”/1,1-dímethylethyl/dimethylsilyl7- -3-/T-/”/""/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-c- -methyl-beta-hvdroxv-4-oxo-2-azetidinbutanové
Roztok 545 mg aldehydu, použitého v příkladu 19, a 414mg benzyltrichloracetátu v 5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C/argonová atmosféra/ přidá k míchané směsi 255 g zinku a 0,38ml 1,8 fH roztoku diethylaluminiumchloridu v 10 ml tetrahydro-furanu.. Směs se míchá dalších 30 min v chladu a pak se přidáethylacetát a pyridin /0,30 ml/. Získaná směs se promy^e 1,0N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným roztokem a suší nadsíranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a chromatógrafiína silikagelu s použitím 15 % ethylacetátu v hexanech se zís-ká 412 mg hydroxydichlorsloučeniny. 1H NfflR /CDC13/ d 7,38/s,5H/, 5,31/d,2H/, 4,59-4,56/dd,1H/,3,96/m,1H/, 3,47/m,1H/, 3,34/dd,1H/, 2,93/d,DH/, 2,57/m,1H/,1,27/d,3H/, 1 ,14/d ,34/, 0,97/s,9H/, 0,87/s,9H/, 0,25-0/4s,vždy 3H/. V důsledku výmě^\D2Q vymizel dublet d 2,93 a z píku při4,59-4,56 se stal široký singlet. Příklad 46 /2R-/2alfa/R* nebo S*/,3beta/R*/_7_7-fenylmethylesterkyseliny beta-kyan-1-/ /1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7--3-/1-/”/”/1,1-dimethylethyl/dlmethylsilyl7oxy7ethyl7--alfa.4-dioxo-2-azetidinbutanové
Roztok 190 mg bromidu podle příkladu 22 a 18 mg kyanidu as sodného v 1 ml dimethylformamidu se míchá 1 h při teplotěmístnosti pod argonem. Roztok se zředí 20 ml ethylacetátu apromyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solným rozto-kem. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, pře-filtruje a zahustí ve vakuu na olej. čištění se provádí nadeskách sillky 2000 ^um s vyvíjením směsí hexan - ethylacetát70:30, přičemž se získá S0 mg požadovaného produktu. Číms (Π 559 NIYIR /CDC13/ d O,8/s,9H/, 0,9/s,9H/, 1,1/d,3H/, 2,4/m,1H/2,9/ιη,ΙΗ/, 3,5/m,1H/, 3,8/m,1H/, 5,25/s,2H/, 7,35/s,5H/. Přiklad 47 /5R-/5alfa/R* nebo S*/ ,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester ky· sellny beta-kyan-3-/1-hvdroxvethvl/-alfa.4-dioxo-2-aze- tldlnbutanové
Roztok 90 mg bromidu podle příkladu 45 v 5 ml 10% HFv acetonitrilu se míchá 30 min při teplotě místnosti. Roztokse zředí 30 ml ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem hyd-rogenuhličltanu a solným roztokem. Organická vrstva se sušínad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí ve vakuu na 47 mgpožaSovaného produktu. NTOR /CDC13/ d 1,22/d,2H/, 2,05/m,1H/, 2,55/m,1H/, 2,90/m,1H/, 3,60/m,1H/, 3,90/m,1H/, 5,25/s,2H/, 5,90/s,1H/, 7,40/s,5H/. Příklad 48
Stereoisomery /?R-/5alfa,3beta/R*/_7_7-methylesteru ky-seliny 1-/"/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T--/”/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-beta--methoxv-alfa ,4-dioxo-2-azetidlnbutanové 86
Roztok 215 mg bromidu podle příkladu 22 a 40 mg diiso-propylaminu ve 3 ml methanolu se míchá 4 h pod argonem přiteplotě místnosti. Roztok se zředí ethylacetátem a postupněpromyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhli-čitanem sodným a solným roztokem. Organická vrstva se sušínad síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí ve vakuu na o-lej. Čištění se provádí na sloupci siliky. Eluce se provádísměsí hexan - ethylacetát 70:30 a získá se 99 mg požadovanéhoproduktu ve formě bílé pevné látky. NDflR ukazuje poměr diastereomerů 4:1. Hlavní isomer vyka-zuje absorpci methoxylu při 3,50 d a 3,75 d /CDCl^/· Příklad 49 /2S-/Salfa,4alfa/Ř* /hebo S*//Ts*,1/2R*,3R*,-36*/_7_7JJ„7 -methylester kyseliny 2/ /dimethylam??karbonyl7-4-/ /T- -/T-/T-/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/1-/ / /1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4—oxo-2-azetidi-nyl/ethyl/-3-/”/4-nitrofenyl/methoxy7-2,3-díoxopropyl7-thio7-1-pyrrolidinkarboxylové a. /2S-/2alfa,4alfa/5*/neboR*//TS*,1/5R*,3R* ,3/S*/_7_7_7_7_7- -/4-níttrof enyl/methylester kyseliny 2-/"’/dimethylamino/-karbonyl7-4-/”/T-/T-/T-/”/1 ,1-dimethylethyl/diraethylsilyl7-3-/T-/“/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4--oxo-2-azetidinyl7ethyl7-3-/ /4-nitrofenyl/methoxy7-2,3--dloxopropyl7thio-1-pyrrolidinkarboxylové
Roztok 1,584 g sloučeniny, připravené v příkladu 23, v 1,5 ml suchého tetrahydrofuranu se při 0 0 pod argonem smísí 37 s 0,39 ml triethylaminu a pak se přidá 1,000 g /2S-cis-/4--nitrofenyl/methylesteru kyseliny 2-/"/dimethylamino/karbo-nyl7-4-merkapto-1-pyrrolldinkarboxylové /připraveného způso-bem podle (Tí. Sunagany a d., J. Antibiotica, XLIII 519-32,1990/ v 5,5 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 30 min se reakč-ní směs přefiltruje a filtrát se zahustí na olej, který sechromatografuje na silikagelu s 70 až 30 % ethylacetátu v he-xanech. Oba isamery se oddělí ve formě bílých pevných látek.
Vedlejší Isomer: 301 mg,576 mg, směs isomerů: 735 mg, hlavní Isomer /méně polární/:celkový výtěžek 1,612 g /72,4 %/-
Hlavní isomer: IR /KBr/ 1650 cm"1, 1718pro C44H55N5°i2Si2S vyPačteno nalezeno
- 1cm a 1740 cm’ 1 55,97 ' % C, 6,94 % H, 7,42 % N, 5,95 % Si, 3,40 % S 55,63 % c, 6,95 % H, 7,15 % N, 5,71 % Si, 3,32 % S 1H NTOR /CDC13/ d 8,23/m,4H/, 7,52/m,4H/, 5,24/m,4H/,4,61/m,1H/, 4,05/m,4H/, 3,33/m,1H/, 2,97/m,3H/, 2,55/m,2H/,1,81/m,1H/, 1,16/m,6H/, 0,91/m,18H/, Q,24/m,6H/, 0,07/m,6H/. Příklad £0 /2S-/2alfa,4alfa/Řfe/neboS*//TS*,1/2R*,3R*,-3/S*/_7_7_7_7_7--/4-nitrofenyl/methylester kyseliny 2-/ /dimethylamlno/-karbonyl7-4-/"*/T-/T-/3-/T -rr/y ,1-dimethylethyl/dimethyl-šilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidinyl7ethyl7-3-/”/4-nitro-fenyl/methoxy7-2,3-dioxopropyl7thio7-1-pyrrolidinkarbo-xylové
Sloučenina se připraví tak, že k roztoku 444 mg /25--/2alfa,4alfa/H*/neboS*//TS*,1/2R* ,3R* ,-3/S*/77 77J-2- 38 - -/4-nitrofenyl/methylesteru kyseliny 2-/ /dimethylamino/kar-bonyl7-4-/~/T-/T-/T-/"/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7-3-/T--/”Γ/1>4-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidinyl7-ethy1-3-/ /4-nitrofenyl/methoxy7-2,3-dioxopropyl7thio7--1 «-pyrrolidinkarboxylové, připraveného podle příkladu 49,v 7,5 ml acetonitrilu přidá 29 kapek triethylamintris-hydro-fluoridu za míchání po dobu 30 min při teplotě místnosti. Re-akce se ukončí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa reakční směs se ectrahuje ethylacetátem. Organická vrstva sepromyje Jednou vodou, Jednou solným roztokem a suší se nadbezvodým síranem hořečnatým. Po přefiltrování a zahuštění sezíská 390 mg /100 %/ produktu ve formě světle žlutého oleje. 1H· NBTIR /CDC13/ d 8,25/m,4H/, 7,50/m,4H/, 5,95/d,1H/,5,15/m,4R/, 4,S5/m,1H/, 4,10/m,4H/, 3,40/m,1H/, 3,0/m,8H/,2,5/m,2H/, 1,9/m,1H/, 1,1/m,6H/, 0,a2/m,9H/, 0,Q5/m,SH/. Příklad 51 /4R-/3/3S*,55*/ ,4alfa,5beta/R*/_7_7-/4-nltrofenyl/methyl-ester kyseliny 3-/ /5-/ /dimethylamino/karbonyl7-1--/-/-/4-nitrafenyl/methoxy7karbonyl7-3-pyrrolidinyl7-thio7-6-/T-/”/"/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7-ethyl7-4-methyl-7-oxo-1-azabicyklo/3.2»07hept-2-en-2--karboxvlové 3,12 ml 1,0 Μ roztoku chloridu titaničitého v dichlorme-thanu se pod argonem při teplotě místnosti přidá k 1,5 ml su-chého tetrahydrofuranu. K této směsi se přidá 0,392 g /35--/2alfa ,4alfa/Ř*/nebo S*//TS*,1/3R*,3R*,-3/5*/_7_7_7_7_7-/4--nitrofenyl/methylesteru kyseliny 2-/ /dimethylamino/karbo-ηγΐ7-4-/~/Τ-/Τ-/3-/Τ-/“/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7o-xy7ethyi7-4-oxo-2-azetidinyl7ethyl7-3-/ /4-nitrofeny1/metho-xY7-2,3-dioxopropyl7thig7-1-pyrrolidinkarboxylové ve 2,5 ml 39 tetrahydrofuranu. Po 30 min se k reakční směsi přidá ledověchladný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethyla-cetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené orga-nické vrstvy se pormyjí třemi podíly solného roztoku, sušínad bezvodým síranem sodným a bezvodým síranem hořečnatým.Filtrací a zahuštěním se získá surový karbapenem, který sečistí chromatografií na silikagelu /80 % ethylacetátu v hexa-nech/ . Sloučenina se získá ve formě světle žlutého olejev množství 0,295 g; /77 %/. pro ^30Η49Ν5θι -jSiS vypočteno nalezeno 56.21 % C,3,46 % Si,55,66 % C, 3.21 % Si,
6,08 % H, 8,63 % N,3,95 % S
6,02 % H, 8,03 % M,3,87 % S IR /čistý/ 1658 cm"1, 1711 cm“1 a 1772 cm"1 1H MYIR /CDC13/ d 6,22/ra,4H/, 7,54/ift,4H/, 5,26/m,4H/,4,74/m,1H/, 4,20/m,3H/, 3,50/m,4H/, 3,02/4S,5H/, 2,72/m,1H/,1,95/m,1H/, 1,25/m,6H/, 0,87/S,9K/, 0,07/m,6H/. Příklad 52 /4R-/5/3S*,5S*/alfa,5beta/R*/_7_7-/4-nitrofenyl/methyl-ester kyseliny 3-/“/5-/“/dimethylamino/karbonyl7-1--/*"/”/4-nitrofenyl/methoxy7karbonyl7-3-pyrrolidinyl7thi-o7-6-/1-hydroxyethyl/-4-methyl-7-oxo-1-azabicyklo^3.2.07 hept-2-en-2-karboxvlové K 276 mg sloučeniny, připravené v příkladu 51, v 6,2 mlsuchého tetrahydrofuranu se přidá 0,29 ml ledové kyseliny oc-tové a pak 1,7 ml 1 ΓΠ roztoku tetrabutylamoniumfluoriduv tetrahydrof uranu a směs se míchá pod argonem 19 h;. Reakčnísměs se zředí ethylacetátem a promyje Jednou nasyceným rozto-kem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát solným roztokem. Or- 90 ganická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, pře-filtruje a zahustí ve vakuu. Získaný olej se pak bleskověchromatografuje na sllikagelu s použitím ethylacetátu a pak10% methanolu v ethylacetátu; Získá se 100 mg titulní slouče-niny Jako světle žluté pevné látky /42 %/. 1Hi NHIR /CDC13/ d 3,22/m,4H/, 7,55/m,4H/, 5,29/m,4H/,4,75/m,1H/, 4,15/m,3H/, 3,50/m,4H/, 3,02/4S,6H/, 2,68/m,1H/,1,97/m,1H/, 1,37/d,3H/, 1 ,27/dd,4H/ ffS/FAB/ 698/IYl+H/ Příklad 53 /2R-/2alfa/E/,3beta/R*/_7_7-dlmethylester kyseliny /3- -/1-/“/1,1-dlmethylethyl/dimethylsllyl7-3-/T-/ / /1,1- -dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-oxo-2-azetidl-nyl7-1-propenyl7-fosfonové K suspenzi 0,038 g hydridu sodného ve 2,2 ml suchého benzenu pod argonem se. přikape tetramethylmethylendifosfonát Ja-ko roztok ve 2,2 ml suchého benzenu. Směs se míchá 10 min apak se přikape roztok 10 g /2R-/^3alfa ,3beta/R*/_7_7-3-/1--/'^‘/1,1-dimethylethyl/dimethylsilyl7oxy7ethyl7-4-axo-1-/triethylsilyl/-2-azetidinacetaldehydu /připraveného podle EP-A1--37081/ ve 2,2 ml suchého benzenu. Získaná směs se míchá přiteplotě místnosti 45 min. Reakční směs se pak zchladí vodou azředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje dvakrát sol-ným roztokem, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, přeflitruJe a zahustí. Získá se 0,549 g voskovitých světle žlutýchkrystalů požadované sloučeniny /86 %/. 1H NfYlR /CDClg/ d 6,75-6,55/m,1H/, 5,8-5,6/dd,1H/, 4,10/m,1H/, 3,7/s,3H/, 3,55/s,3H/, 2,8-2,6/m,2H/, 2,38/m,1H/, 1,09/d,3H/. - 91 Příklad 54 /2R-^2alfa,3beta/R*/_7_7-fenylraethylester kyseliny 2-/2- -/dimethoxyfosfinyl/-1 -/“/ϊ-/“/1 »1 -dlmethylethyl/dime-thylsilyl/-3-/T-/ /"/1,1-ďimethylethyl/dimethylsilyl7o-xy7ethyl7-4-oxo-2-azetidinyl7methyl7ethyl7-1,3-dithio-lan-2-karboxylové 2,15 g benzyl-1,3-dithiolan-2-karboxylátu se rozpustív 10 ml suchého tetrahydrofuranu a pod argonem se ochladí na-73 °C. K této směsi se přikape 3,96 ml 1 fíl roztoku lithium-bis/trimethylsilyl/amidu v tetrahydrofuranu. Poté, co se směsmíchá 15 min, se přikape vinylfosfonát, připravený podle pří-kladu 53, Jako roztok v 11 ml suchého tetrahydrofuranu. Zís-kaná reakční směs se nechá postupně během 1 h ohřát z -78 na-25 °C. Reakce se zastaví 10% kyselinou octovou a zředí ethylacetátem. Organická vrstva se promyje Jednou vodou a Jednousolným roztokem. Poté, co se suší nad síranem hořečnatým apřefiltruje, chromatografuje se surový produkt na silikagelus použitím 50 % ethylacetátu/hexanů a získá se 1,53 g /53 %/požadované sloučeniny Jako téměř bezbarvého oleje. 1H MTIR /CDC13/ d 7,35/m,5H/, 5,2/ABq,2H/, 4,2/m,1H/,3,9/m,1H/, 3,7/2d,6H/, 3 ,4-3,2/m,4H/, 3,05/br s,1H/, 2,65/m,1H/, 2,2/ra,1H/, 2,0-1,G/ra,3H/, 1,07/d,3H/. Příklad 55 /2R-/2alfa,3beta/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny beta- -/"/dimethoxyfosfinyl/methyl7-1-/“/1,1-dimethylethyl/di-methylsilyl7-3-/T-/“/“/1,1-dimethylethyl/dimethylsllyl7-oxy/ethyl7-alfa,4-dioxo-2-azetidinbutanové K 23 ml 3 % vody v acetonu se přidá 1 ,67 g N-bromsukcin 92 lmidu a získaná směs se ochladí na -15 °C. V průběhu 9 až 10min se přikape 0,359 g dithlolanové sloučeniny, připravenépodle příkladu 54, ve 14 ml acetonu. Reakční směs se pak ne-chá v průběhu 30 min ohřát na -5 aC. Pak se k reakční směsipřidá 10% thiosulfát sodný a pak se zředí ethylacetátem a vo-dou. Organická vrstva se promyje Jednou 1 ÍYi hydrogenuhličita-nem sodným a Jednou solným roztokem. Poté, co se suší nadbezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí, čistí sesurový produkt bleskovou chromatografií na sllikagelu s 50 %hexanů/ethylacetátu. Titulní sloučenina se získá Jako bezbar-vý olej, který tvoří při uchovávání v mrazničce bílé krystaly.Výtěžek 0,504 g /55 %/. 1H NÍYIR /CDClg/ d 7,35/m,5H/, 5,3/s,2H/, 4,15/m,1H/, 3 ,55-3,4/2d,m,8H/, 2,8/m,1H/, 2 ,4-2,2/m,1 H/, 2,Q/m,1H/,1,8/m,2H/, 1 ,15/d ,3H/. Příklad 55 /5R-/5al£a,6alfa/R*/_7_7-fenylmethylester kyseliny 3- -/"/dlmethoxyf osf inyl/methyl7-6-/T-/’"/ /1 ,1-dimethyl-ethyl/dimethyIsilyl7oxy7ethy17-7-oxo-1-azabicyklo-/3.2.07hept-2-en-2-karboxylové K 0,493 g alfa-^etoesteru, připraveného podle příkladu55, ve 12 ml acetonitrilu se přidá 0,550 ml teriethylamlntri-hydrofluorldu a míchá se 30 min při teplotě místnosti. Reakč-ní směs se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu a nasy-ceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstvase promyje Jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného, Jednou vodou a Jednou solným roztokem. Po sušení nadbezvodým síranem hořečnatým a filtraci se roztok zahustí a získá se 0,405 g surového mono-desilylovaného meziproduktu.
Surový produkt se rozpustí v 5,4 ml suchého tetrahydro- 93 furanu pod argonem a přlkape se 3 ml 1 ítf roztoku chloridu ti-tanlčitého v methylenchloridu. Po 10 min se reakční směs na-lije do rychle míchané směsi ethylacetátu a nasyceného rozto-ku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se promyjeJednou vodou, Jednou solným roztokem a pak se suší nad bezvo-dým síranem horečnatým. Po přefiltrování a zahuštění se 0,389g surového produktu čistí bleskovou chromatografií na silika-gelu s ethylacetátem a získá se 0,218 g /55 %/ požadovanésloučeniny. IR 1780 cm”1 1H fOT? /CDC13/ d 7,42-7,23/m,5H/, 5,23/br s,2K/, 4,22--4 ,05/m ,2H/, 3r7/2d,SH/, 3,5-2,9/m,5H/, 1,2/d,3H/, 0,8/s,9H/,0,05/s,6R/.
Claims (7)
- - 94 - PATENTOVÉ NÁROKYλΛΞΓθΟVAZ31VNa.· Ctfd avyn"'2 kde R* Je vodík, hydroxy/nižší/alkyl nebo chráněný hydroxy/nižší./-alkyl, 2 R se volí ze souboru, zahrnujícího vodík a -Cgalkyl, 3 R Je vodík, halogen, azido, nitro, kyan, vhodná snadno odště-pitelná skupina, obsahující skupinu, zvděnou ze souboru,zahrnujícího skupiny OCQCHg, OCOCF^, QSQ^CHg, OSO2Ph,OP/O/ZOPh/g, skupina vzorce -S/O/^R3, kde i Je rovno 0, 1, 2 a R3 může být vodík, C«j-Cgalkyl, Cg-C^cykloalkyl,C2~Cgalkenyl, C2“Cgalkinyl, aryl, heteroaryl, aryl-C^-Cg-alkanoyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklyl,heterocyklyl-C-j-Cgalkyl, kondenzovaný heterocyklyl, kon-denzovaný heterocyklyl-C^-Cgalkyl, kondenzovaný heteroa-ryl, kondenzovaný heteroaryl-C^-Cgalkyl, kvarternizovanýheteroaryl, kvarternizovaný heteroaryl-C^-Cgalkyl, kvar-ternizovaný heterocyklyl, kvarternizovaný heterocyklyl--C-j-Cgalkyl, kvarternizovaný kondenzovaný heterocyklyl,kvarternizovaný kondenzovaný heterocyklyl-C^-Cgalkyl,kvarternizovaný kondenzovaný heteroaryl, kvarternizovanýkondenzovaný heteroaryl-C^-Cgalkyl, kvarternizovaný hete-rocyklyl-C^-Cgthioalkyl, přičemž kterákoli z těchto sku- 95 - pin je popřípadě substituována C.j-Cgalkylem, aminoskupi-nou, C^-Cgalkanoylaminoskupinou, mono-, dl- nebo tri-C^--Cgalkylaminoskupinou, skupinou hydroxy, C^-Cgalkoxy, mer-kapto, C^-Cgalkylthio, heteroarylthio, kondenzovaný he-teroarylthio , arylthio, keterocyklylthio, kondenzovanýheterocyklylthio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidi-no, nitro, fluor, chlor, brom, karboxy nebo jejími soleminebo estery, C^-Cg alkanoyloxy, arylakrbonyl, heteroaryl-karbonyl, heterocyklylkarbonyl, kondenzovaný heterocyk-lylkarbooyl, přičemž heteroatom nebo heteroatomy v uve-dených heterocyklylových, kondenzovaných heterocyklylo-vých, heteroarylových a kondenzovaných heteroarylovýchskupinách Jsou voleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebosíry a každý kruh heteracyklu, kondenzovaných heterocyk-lů, heteroarylových a kondenzovaných heteroarylovýchskupin Je tvořen 5 nebo 5 atomy, přičemž heteroatom neboheteroatomy v uvedených kvarternizovaných heteřoarylo-vých, kvarternizovaných heteroaryl-C-j-C^alkylových,kvarternizovaných heterocyklylových, kvarternizovanýchheterocyklyl-C^-Cgalkylových, kvarternizovaných kondenzo-vaných heterocyklylových, kvarternizovaných kondenzova-ných heterocyklyl-C^-Cgalkylových, kvarternizovanýchkondenzovaných heteroarylových, kvarternizovaných konden-tavaných heteroaryl-C^-Cgalkylovýcha kvarternizovanýchheterocyklyl-C«|-Cgthioalkylových skupinách Jsou volenyz 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry a musejí obsa-hovat alespoň Jeden atom dusíku a každý kruh v uvedenýchskupinách Je tvořen 5 nebo 6 atomy; 3 3 3 R může být dále skupina vzorce -QR , kde R má výše uve-dený význam; skupiny vzorců -NR^1, -N/R^^/QR1 Γ1 I I -N/Rh/NRhRi,96 RhRiN-C-NH-,li □-NHS02Rk, -N=C, -NCO, /RhO/, RhR1P/O/NH-,,Ρ/0/ΝΗ-, -N C/O/R1 C/O/R ,h , -NHCN -NHP/O/Rh/OR1/ kde R^ a R1 Jsou nezávisle voleny ze souboru, zahrnují- cího vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Cj-C^al-kyl, cykloalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atomy, aryl, hetero-cyklyl, heterocyklyl-C|-C^alkyl, heteroaryl a heteroa-ryl-C-|-C4alkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy Jsou vo-leny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku a síry, nebo R*1 a R1mohou společně tvořit cyklickou skupinu, tvořenou 5 nebo6 kruhovými atomy, přičemž R^ a R1 nebo cyklický zbytek,tvořený jejich spojením, mohou být substituovány, kdesubstituenty Jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího sku-piny amino, mono-, di- a tri-/C^-Cg/alkylamino, hydro-xyl, karboxyl, alkoxyl, -SO^NH^, fenyl, benzyl a alkoxy-karbonyl, Rk představuje vodík, substituovaný nebo nesubstituovanýC-j-Cgalkyl, C^-Cgalkenyl, heterocyklyl nebo heteroaryl,kde heteroatom nebo heteroatomy Jsou voleny z 1 až 4 a-tomů kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část má 5 nebo6 kruhových atomů, přičemž substituenty na R Jsou vole-ny ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, mono-, di- atrí-/C^-Cg/alkylamino, hydroxyl, karboxyl, fluor, SC^N^karboxamido a alkoxykarbonyl; 97 - skupiny vzorců -P/O//OR1//ORh/, -P/Q//NRhRi/2, -P/O//ORk//NR1Rh/, -P/Q//n-C/0/Rh7o, -j - 2 R1 -P/0//ORk//NR1C/Q/Rh/ kde R^1, R1 a Rk mají výše uvedený význam;skupiny vzorců -C^C-Ra, -C-N-R , -C=0, -C=S, -C = C-Ra, -C-R1 í R' Rc Rh Ř1 -CH^NR^R^* -CH2N/RhOR1, CH2N/Rk/NRhRi, -CH2~F, -CH2C1,-CHF2, -CH2Br, -CH?I, -C^OCOCH-, -C^N/R^C/O/R1,-CH2-N/Rk/C/O/NRhR*, -C^-C/NOR^/C/O/NR^1, -CH2NH5O2Rk,CH2NHP/Q//OR1//ORh/, -CH?P/0//0Ri//ORh/, -O^P/OZ/NR^R1/,-CHRkNR1Rh, -CHRkN/Rh/ORí, -CHRkN/Rk/NRhRi, -OUF, -CHC12, -CHRkN/Rk/C/O/NRV, -CHRkC/NORk/C/O/NRhRi, -CHRkNHSO2Rk, -CHRkNHP/O//ORi//ORh/,-CHRkP/O//OR1//ORh/, kde Ra, Rkrp R1 a Rh mají výše uvede- ný význam, 4 R Je vodík nebo vhodná odštšpitelná chránící skupina pro amidický dusík, R Je vodík nebo vhodná odštšpitelná chránící skupina prokarboxylovou kyselinu, X Je kyslík, síra, skupina vzorce NR^, kde R^ Je vodík, přímý ΊΓ nebo vštvený C-j-Cgnižší alkyl, skupina vzorce NR , kde R? je skupina OH, přímá nebo větvená C1-C£ nižší alkox8 3 & nebo silyloxy, nebo skupina vzorce N-NR R , kde R a RJsou nezávisle voleny ze souboru, zahrnujícího vodík, C.|-Cgnižší alkyl, benzyl, fenyl, CO2R^, kde R^ má výše 90 - 8 9 uvedený význam, nebo R a R spolu s přidruženým atomemdusíku tvoří 5 nebo 6členný cykloalkylový kruh.kde R Je vodík, hydroxy/nlžší/alkyl nebo chráněný hydroxy/niž-ší/alkyl, 2 R Je voleno ze souboru zahrnujícího vodík a C^-Cgalkyl,q R Je vodík, halogen, skupina azido, nitro, kyan, vhodná od-štěpitelná skupina, zahrnující skupinu zvolenou ze sku-pin OCDCH3, 0C0CF3, OSO2CH3, OSO2Ph, OP/O//OPh/2; skupina vzorce -S/Q/^Ra, kde i má hodnotu 0, 1 nebo 2 aRa může být vodík, C^-Cgalkyl, C^-C^cykloalkyl, C2~Cgalkenyl, C^Cgalklnyl, aryl, heteroaryl, aryl-Cj-Cgalkánoyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklyl, he-terocyklyl-C^-Cgalkyl, kondenzovaný heterocyklyl, kon-denzovaný heterocyklyl-CLj-Cgalkyl, kondenzovaný hetero-aryl, kondenzovaný heteroaryl-Cj-Cgalkyl, kvarternizovaný heteroaryl, kvarternizovaný heteroaryl-C^-Cg-alkyl,kvarternizovaný heterocyklyl, kvarternizovaný heterocyklyl-Cj-Cgalkyl, kvarternizovaný kondenzovaný heterocyk-lyl, kvarternizovaný kondenzovaný heterocyklyl-C^-Cgal-kyl, kvarternizovaný kondenzovaný heteroaryl, kvarternizovaný kondenzovaný heteroaryl-Cj-Cgalkyl, kvarternlzo-vaný heterocyklyl-Cj-Cgthioalkyl, přičemž kterákoli 99 2 těchto skupin Je popřípadě substituována C-j-Cg alky lem,skupinou amino, C^-Cgalkanoylamino, mono-, di- nebo tri-/C|-Cg/alkylamino, hydroxy, C^-Cgalkoxy, merkapto, C^-Cgalkylthio, heteroarylthio, kondenzovaná heteroarylthio,arylthio, heterocyklylthio, kondenzovaná heterocyklyl-thio, sulfamoyl, karbamoyl, amidino, guanidino, nitro,fluor, chlor, brom, karboxy nebo jejími solemi nebo estery, C^-Cgalkanoyloxy, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl,heterocyklylkarbonyl, kondenzovaný heterocyklylkarbonyl,přičemž heteroatom nebo heteroatomy v uvedených hetero-cyklylových, kondenzovaných heterocyklylových, heteroarylových a kondenzovaných heteroarylových skupinách Jsouvoleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry a každýkruh heterocyklu, kondenzovaného heterocyklu, heteroary-lových a kondenzovaných heteroarylových skupin Je tvořen5 nebo 6 atomy, přičemž heteroatom nebo heteroatomy v u-vedených kvarternizovaných heteroarylových, kvarterniza-vaných heteroary1-C^-Cgalkylových, kvarternizovaných he-terocyklylových, kvarternizovaných heterocyklyl-C-j-Cgal-kylových, kvarternizovaných kondenzovaných heterocykly-lových, kvarternizovaných kondenzovaných heterocyklyl-C.j-Cgalkylových, kvarternizovaných kondenzovaných hete-roary lových, kvarternizovaných kondenzovaných heteroarylC1-Cgalkylových a kvarternizovaných heterocyklyl-C^-Cg-thioalkylových skupinách Jsou voleny z 1 až 4 atomů kys-líku, dusíku nebo síry a musejí obsahovat alespoň Jedenatom dusíku a každý kruh příslušné skupiny Je tvořen 5nebo S atomy; a a skupina vzorce -QR , kde R má výše uvedený význam; skupiny vzorců -NRhRi, -N/R^/QR1, -N/Rh'/NRhR1, -Nj RhRiN-C-NH- If o 100 RhR1N-C-NH-,ll oN -NHSa2Rk, -N=C, -NCO, rMp/o/nh-, ORP/O/NH-, -N C/Q/R1 -NHCN C/O/Rh -NHP/O/Rh/OR1/ h X kde R a R1 Jsou nezávisle valeny ze souboru zahrnujícího vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C^-C^alkyl acykloalkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryl, heterocyklyl,heterocyklji-C^-C^alkyl, heteroaryl a heteroaryl-dj-C^al-kyl, kde heteroatom nebo heteroatomy Jsou voleny z 1 až4 atomů kyslíku, dusíku a síry, nebo R*"1 a R^ společnětvoří cyklickou skupinu, tvořenou 5 aebo 6 kruhovými ato-my, přičemž a R1 nebo cyklická skupina, tvořená jejichspojením, mohou být substituovány členy souboru, zahrnujíčího skupiny amino, mono-, di- a tri/C-j-Cg/alky lamino,hydroxyl, karboxyl, alkoxyl, -SO2NH2, fenyl, benzyl a al-koxykarbonyl; Rk představuje vodík, substituovaný nebo nesubstituovanýC^-C^alkyl, C2“Cgalkenyl, heterocyklyl a heteroaryl, kdeheteroatom nebo heteroatomy Jsou voleny z 1 až 4 atomůkyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část má 5 0sbo Skruhových atomů, přičemž substituenty na Rk Jsou volenyze souboru, zahrnujícího skupiny amino, mono-, di- a tri- -Cg/alkylamino, hydroxyl, karboxyl, fluor, SC^NH, kar-boxamido a alkoxykarbonyl;skupiny vzorců -PZOZZWČZZwPz, -P/0//NRhR1/2, -P/Q//0Rk//NRiRh/, 101 -P/O/ZŇ-C/O/R^72, -P/0//0Rk//NR1C/0/Rh/ R- h kde R , R a R mají výše uvedený význam;:skupiny vzorců -C=C-Rc -ON-R1, -C=0, -C=S, -C = OR , Re ‘h 'iRn R1 -C-Rh, -Cř^NR^R , -Ch^N/Rn/QR1, CHgN/Rl</NRhRi, -CH^ -CK2C1,-CHF2, -CH2Bt, -ch2i, -ch2ococh~, -ch^/r^vc/o/r1 ,-CH2-N/Rk/C/0/NRhR*, -CH2-C/N0Rt^/C/0/NRhR1, -CH^HSOpR1*,ΟΚ^ΗΡ/ΟΖ/ΟΡ^/ΟΡ*'/,' -CP^P/OZ/QP^Z/OP^/ , -CH2P/0//NR”Ri/,-CHRkNRiRh, -CHRkN/Rh/QR\ -CHRkN/Rk/NRhRi, -CHF2, -CHC12, -CHRkN/Rk/C/O/NRhRi, -CHRkE/NÓRk/C/O/NRhR1,-CHRkNHSCLRk, -CHRkNHP/O//OR1//ORh/*, -CHRkP/O//OR1//ORh/, R1 a R^ mají výše uvedený význam, kde R‘ R Je vodík nebo vhodná odštěpltelná chránící skupina pro ami-dlcký dusík, R Je vodík nebo vhodná osštšpitelná cíwánicí. skupina prokarboxylovou kyselinu, 6 S X Je kyslík, síra, skupina vzorce NR , kde R Je vodík, piímýnebo větvený C^-C^nižší alkyl, skupina vzorce NR?, kdeR? Je skupina OH, přímá nebo větvená C.j-C|nižší alkoxy^nebo silyloxy, nebo skupina vzorce N-NR^R , kde R a RJsou nezávisle voleny ze souboru, zahrnujícího vodík,C-j-Cgnižší alkyl, benzol, fenyl, CQrjR^, kde R^ má výšeuvedený význam, nebo R a R společně s přisruženým du-síkem tvoří 5 nebo 6členný cyklalkylový kruh» 102
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorcekde 2 R Je voleno ze souboru zahrnujícího vodík a C^-C^alkyl, 5 R Je vodík nebo vhodná odštěpitelná chránící skupina pro kar-boxylovou kyselinu, je voleno ze souboru zahrnujícího skupiny -CO2R^, -C/R^’/=NRi,-C/0/R3, -C/S/Ra, -C/0/NRhRi, -C/S/NRhRi, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CC13, -SO2Ra, -SORa, -P/0//0R1//0Rh/, -P/Q//NRiRh/2,-N02, -CM, -NC, -SQ^R^1, kde R5, Rh, R1 a Ra mají vý-znam, uvedený v nároku 1, 17 R Je vodík, substituované silylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, větvené nebo pří-mé, s 1 až 5 uhlíkovými atomy, fenylsubstituované alkylo-vé skupiny, přičemž každá z těchto alkylových a fenylo-vých skupin může být popřípadě substituována skupinouamlno, C^-C^alkylamino, hydroxy, C^-Cgalkoxy, merkapto,C^-C3alkylthio, sulfamoyl, karbamoyl, nitro, fluor, chlor,brom, karboxy nebo jejími solemi nebo estery, nebo která-koli ze skupin, uvedených ve významu R
- 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce 103kde R Je vodík, hydroxy/nlžší/alkyl nebo chráněný hydroxy/nlžší/-alkyl, 2 R Je voleno ze souboru zahrnujícího vodík a Cj-Cgalkyl, 4 R Je vodík nebo vhodná odštěpítelná chránící skupina pro ami-dícký dusík, R~5 je vodík nebo vhodná odštěpítelná chránící skupina prokarboxylovou kyselinu·
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R Je vodík, hydroxy/nižší/alkyl nebo chráněný hydroxy/niž-ší/alkyl, 2 R Je vodík nebo methyl, 3 R Je vodík, halogen, azido, nitro, kyan, vhodná odštěpítelnáskupina,, obsahující skupinu QCOCHg, QCOCF^, OSl^CHg,OSO^Ph, 0P/0//OPh/2j a skupina vzorce -S/O/^R , kde i má hodnotu 0, 1 nebo 2 aRa může být vodík, Qj-Cgalkyl, Cg-Cjcykloalkyl, C^-Cgal-kenyl, Cg-Cg-alkinyl, aryl, heteroaryl, aryl-C-j-Cgalkano-yl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklyl, he:-terocyklyl-C^-CgalkyL, kondenzovaný heterocyklyl, kon-denzovaný heterocyklyl-C^-Cgalkyl, kondenzovaný hetero-aryl, kondenzovaný heteroaryl-dj-Cgalkyl, kvarternizova-ný heteroaryl, kvarternizovaný heteraaryl-C-j-Cgalkyl,,kvarternizovaný heterocyklyl, kvarternizovaný heterocyk- 104 lyl-C^-Cgalkyl, kvarternizovaný kondenzovaný heterocyk-lyl, kvarternizovaný kondenzovaný heterocyklyl-C^-Cgal-kyl, kvarternizovaný kondenzovaný heteroaryl, kvarterni-zovaný kondenzovaný heteroaryl-C^ -Cgalkyl, kvarternizo-vaný heterocyklyl-C^-Cgthioalkyl, přičemž každá z těchtoskupin Je popřípadě substituována skupinou C^-Cgalkyl,amino, C^-Cgalkanaylamino, mono-, dl- nebo tri-/C^-Cg/-alkylamino, hydroxy, C^-Cgalkoxy, merkapto, C^-Cgalkyl-thio, heteroarylthio, kondenzovaná heteroarylthio, aryl-thio, heterocyklylthio, kondenzovaná heterocyklylthio,sulfamoyl, karbamoyl, amidlno, guanidino, nitro, fluor,chlor, brom, karboxy nebo jejími solemi nebo estery, C..-C alkanoyloxy, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, hete’ o rocyklylkarbonyl, kondenzovaný heterocyklylkarbonyl,přičemž heteroatom nebo heteroatomy v uvedených hetero-cyklylových, kondenzovaných heterocyklylových, heteroa-rylových a kondenzovaných heteroarylových skupinách Jsouvoleny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry a každýkruh heterocyklu, kondenzovaného heterocyklu, heteroary-lových a kondenzovaných heteroarylových skupin Je tvořen5 nebo 6 atomy, přičemž heteroatom nebo heteroatomy v u-vedených kvarternizov.aných hetetoarylových, kvarternlzo-vaných heteroaryl-C^-Cgalkylových, kvarternizov.aných he-terocyklylových, kvarternizovaných heterocyklyl-C^-Cgal-kylových, kvarternizovaných kondenzovaných heterocykly-lových, kvarternizovaných kondenzovaných heterocyklyl-C-j-Cgalkylových, kvarternizovaných kondenzovaných heteroa-rylových , kvarternizovaných kondenzovaných heteroaryl--C^-Cgalkylovýcha kvarternizovaných heterocyklyl-C^-Cg-thioalkylových skupinách Jsou voleny z 1 až 4 atomů kys-líku, dusíku nebo síry a musí obsahovat alespoň Jeden a-tom dusíku a každý kruh příslušné skupiny Je tvořen 5nebo S atomy; skupina vzorce -QRa, kde Ra má výše uvedený význam, 105 skupiny vzorců -NR^R1, -N/R^OR1, -N/Rh/NRhRi, Qh □ -N , -N-C-Rh, -NH-C-CH-NRhRi, R^N-C-NH-, R1 li ‘1 Ik B K R1 0 RK o0 h i k RR^N-C-NH-, R -C-C-NH-, li s lí N -NHS02RK, -N^c, -NCO, 0Rk /RhQ/ RhRiP/0/NH-, XP/O/NH-, /R^Q// C/O/R1 -N./ , -NHCN, ^C/0/Rh -NHP/O/Rh/OR1/ kde R^ a R1 Jsou nezávisle voleny ze souboru, zahrnují-cího vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C^-C^al-kyl a cykloalkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryl, hete-rocyklyl, heterocyklyl-C^-C^alkyl, heteroaryl a heteroa-ryl-C^-C^alkyl, kde heteroatom nebo heteroatomy Jsou vo-leny z 1 až 4 atomů kyslíku, dusíku nebo síry, nebo R^ aR^· mohou společně tvořit cyklickou skupinu, tvořenou 5nebo 6 kruhovými atomy, kde R^ a R1 nebo cyklický zby-tek, tvořený jejich spojením, mohou být substituoványčleny souboru, zahrnujícího skupiny amino, mono-, dl- atri-/C1-C^blkylamino, hydroxyl, karboxyl, alkoxyl,-SO2NH2, fenyl, benzyl a alkoxykarbonyl, Rk představuje vodík, substituovaný nebo nesubstituovanýdj-Cgalkyl, C2«Cgalkenyl, heterocyklyl nebo heteroaryl,kde heteroatom nebo heteroatomy Jsou voleny z 1 až 4 a- 106 tomů kyslíku, dusíku nebo síry a cyklická část má 5 nebo6 kruhových atomů, přičemž substituenty na Rk Jsou volenyze souboru, zahrnujícího skupiny amino, mono-, di- a tri-/C^-Cg/alkylamino, hydroxyl, karboxyl, fluor, SC^NH,krboxamido a alkoxykarbonyl; skupiny vzorců -P/O//QRi//ORh/, -P/0//NRhRi/2, -P/0//QRk/NRiRh/, -P/O/^Ň-C/O/R^72, -P/Q//QRk//NRiC/0/Rh/R1 kde R"j skupiny R a R mají výše vzorců uvedený význam; -C=C-Ra . -CWM-R1, -c=o, -C=S, -C ~ C-R I i 1 U 1 Rh Ra la Ra R*"1 R1 R Č-Rh, -CH2NR1Rh, -CH2N/Rh/0R1, CH2N/Rk/NRhRi, -Ctt2-F, -CH2C1,-CHF2, -CH2Sr, -CtUI, -CH20C0CH3, -CH2N/R1/C/0/Ri,-Ot2-N/Rk/CZO/NRhRí, -CH2 -C/H0Rk/C/0/NRhRi, -CH2NHSO2Rk,ΖΗ^ΗΡ/η/ΖΏΜ1//^/, ^H-P/QZ/QP1//^/, -CH2P/O//NRhR1/,-CHRkNR1Rh, -CHRkN/Rh/QR , -CHRkN/Rk/NRhRi, -CHF?, -CHClg,-CHRkN/Rk/C/O/NRhRi, -CHRkC/N0Rk/C/0/NRhRX, -CHRŘNHSQ2Rk,-CHRkNHP/O//ORi//QRh/, -CHRkP/0//QRi//0Rh/, kde Ra> Rk, RÍ a R*"1 mají výše uvedený význam, R4 Je vodík nebo vhodná odštěpitelná chránící skupina proamidický dusík, R5 Je vodík nebo vhodná odštěpitelná chránící skupina prokarboxylovou kyselinu aX Je kyslík. 107 -
- 6. Způsob výroby sloučeniny vzorce R21 2 3 4 5 kde R , R , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, vy-značující se tím, že se sloučenina vzorcekde reagovat 1 5 R až R a X mají význam, uvedený v nároku 1s vhodnou kyselinou» nechá
- 7. Způsob výroby sloučeniny vzorceJící se tím, že se sloučenina vzorce ioa -C02R5 kde R1 až R5 a X mají význam, uveddný v nároku 1, nechá rea-govat s vhodnou kyselinou. S. Způsob výroby sloučeniny vzorcekde R1, R2, R3 a R5 mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačuJící se tím, že a/ sloučenina vzorcekde R1 , R2 a R4 mají význam, uvedený v nároku 1, se uvede dostyku se sloučeninou vzorce 0 np^ 2 /r11q/2J-c<^ ^1(?C02R3 109 kde 5 R má výše uvedený význam, Je kation kovu, Jako Je lithium, sodík nebo draslík, 11 R Je alkyl nebo větvený alkyl, fenyl-substituovaná alkylováskupina nebo fenyl, popřípadě substituovaný skupinamis 1 až 3 uhlíkovými atomy a 12 R Je substituovaná silylová skupina, acylová skupina neboalralkylkarbonylová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce1 2 4 5 12 kde R , R , R , R a R mají výše uvedený význam, b/ sloučenina, získaná ve stupni a/, se uvede do stykus vhodným zdrojem halogenu za vzniku sloučeniny vzcřrce12 4 5 kde R , R , R a R mají výše uvedený význam, c/ sloučenina, získaná ve stupni b/, se uvede do styku 3 3 s látkou vzorce R -H, kde R má výše uvedený vyznám, za vzni- ku sloučeniny vzorce 110 -mají výše uvedený význam, d/ sloučenina, získaná ve stupni c/, se uvede do stykus vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce12 3 5 ka» r , r, R a R mají výše uvedený význam, e/ sloučenina, získaná ve stupni d/, se uvede do stykus vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce9» Způsob přípravy sloučeniny vzorce 11112 3 5 kde R ,R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, vyznaču-jící se tím, že a/ sloučenina vzorce4 O Λ kde R , R^ a R* mají výše uvedený význam, se uvede do stykuse sloučeninou vzorce Cl^CC^R^, kde R^ má výše uvedený význam,za vzniku sloučeniny vzorce4 O A 5 kde R , R , R a R mají výše uvedený význam, b/ sloučenina, získaná ve stupni a/, se uvede do stykus vhodnou bází za vzniku sloučeniny vzorce 112 -c/ sloučenina, získaná ve stupni b/, se uvede do stykus látkou vzorce R^-H, kde R^ má výše uvedený význam, za vznikusloušeniny vzorce1 2 3 4 5 kde R , R , R , R a R ma^í výše uvedený význam, d/ sloučenina, získaná ve stupni c/, se uvede do stykus vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce113
- 10. Způsob přípravy sloučeniny vzorceQ 1K 17 kde R , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 3, vyzna-čující se tím, že a/ sloučenina vzorcekde R^ , R2 a R4 mají výše uvedený význam, se uvede do stykuse sloučeninou vzorce Ph3P= R1S nebo ,r17 R11 CL P= R110' R16 R17 kde R11 má význam, uvedený v nároku 3, za vzniku sloučeniny vzorce0 114 - kde R1 , R2, r\ R^ a R^ mají výše uvedený význam, b/ sloučenina, získaná ve stupni a/, se uvede do stykuse sloučeninou vzorcekde R má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny vzorcekde R1, R2, R4, R5, R16 a R17 mají výše svedený význam, c/ sloučenina, získaná ve stupni b/, se uvede do stykus vhodnou kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce1 kde R R^6 a maji výše uvedený význam, d/ sloučenina, získaná ve stupni c/, se uvede do stykus vhodným hydrolyzačnín činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 115 -
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/672,496 US5189158A (en) | 1991-03-20 | 1991-03-20 | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS83392A3 true CS83392A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ284112B6 CZ284112B6 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=24698802
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5189158A (cs) |
| EP (1) | EP0504612B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05125041A (cs) |
| KR (1) | KR920018020A (cs) |
| CN (2) | CN1065061A (cs) |
| AT (1) | ATE162518T1 (cs) |
| AU (1) | AU646934B2 (cs) |
| CA (1) | CA2063326A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284112B6 (cs) |
| DE (1) | DE69224093T2 (cs) |
| DK (1) | DK0504612T3 (cs) |
| ES (1) | ES2113383T3 (cs) |
| FI (1) | FI921179A7 (cs) |
| GR (1) | GR3026388T3 (cs) |
| HU (2) | HUT61522A (cs) |
| IE (1) | IE920870A1 (cs) |
| IL (1) | IL101293A0 (cs) |
| NO (1) | NO179869C (cs) |
| NZ (1) | NZ242026A (cs) |
| PL (4) | PL172298B1 (cs) |
| SG (1) | SG47727A1 (cs) |
| SK (1) | SK278789B6 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI96311C (fi) * | 1989-12-04 | 1996-06-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| US5371215A (en) * | 1991-03-20 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| US5288888A (en) * | 1993-04-28 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| EP1392639B1 (en) * | 2001-05-03 | 2008-09-17 | Galileo Laboratories, Inc. | Pyruvate derivatives |
| CN116988204B (zh) * | 2023-07-13 | 2025-10-31 | 博森纺织科技股份有限公司 | 一种防臭抑菌面料及其生产工艺 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055573A (en) * | 1976-11-19 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
| US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
| EP0089139A2 (en) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Beecham Group Plc | Antibiotics, their preparation and use |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| GB8804058D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| JPH03120280A (ja) * | 1989-10-03 | 1991-05-22 | Shionogi & Co Ltd | ハロメチルカルバペネム化合物の製法 |
| US5068232A (en) * | 1990-04-10 | 1991-11-26 | American Cyanamid Company | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
-
1991
- 1991-03-20 US US07/672,496 patent/US5189158A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-21 DK DK92102925T patent/DK0504612T3/da active
- 1992-02-21 EP EP92102925A patent/EP0504612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 AT AT92102925T patent/ATE162518T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 ES ES92102925T patent/ES2113383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 SG SG1996004077A patent/SG47727A1/en unknown
- 1992-02-21 DE DE69224093T patent/DE69224093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-14 PL PL92309929A patent/PL172298B1/pl unknown
- 1992-03-14 PL PL92309930A patent/PL172378B1/pl unknown
- 1992-03-18 CA CA002063326A patent/CA2063326A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-18 NZ NZ242026A patent/NZ242026A/en unknown
- 1992-03-18 CN CN92101876A patent/CN1065061A/zh active Pending
- 1992-03-19 FI FI921179A patent/FI921179A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-03-19 KR KR1019920004535A patent/KR920018020A/ko not_active Abandoned
- 1992-03-19 NO NO921097A patent/NO179869C/no unknown
- 1992-03-19 PL PL92309928A patent/PL171733B1/pl unknown
- 1992-03-19 IE IE087092A patent/IE920870A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-19 HU HU9200917A patent/HUT61522A/hu unknown
- 1992-03-19 CZ CS92833A patent/CZ284112B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 HU HU9203677A patent/HU9203677D0/hu unknown
- 1992-03-19 PL PL92293902A patent/PL171202B1/pl unknown
- 1992-03-19 SK SK833-92A patent/SK278789B6/sk unknown
- 1992-03-19 IL IL101293A patent/IL101293A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-03-19 JP JP4092293A patent/JPH05125041A/ja active Pending
- 1992-03-19 AU AU13013/92A patent/AU646934B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-12-09 CN CN96123106A patent/CN1166489A/zh active Pending
-
1998
- 1998-03-17 GR GR980400585T patent/GR3026388T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4510086A (en) | 2(4-Allylthioazetidin-2-on-1-yl)acetic acid ester compounds | |
| EP0416952B1 (en) | 4-(1'-Oxocyclohex-2'-yl)azetidin-2-one derivatives | |
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| US5998612A (en) | Antibiotic synthesis | |
| KR900006449B1 (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
| CA2036960A1 (en) | Novel synthesis of carbapenem intermediates | |
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| CS83392A3 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors of 2-substituted2-carboxycarbapenem antibiotics and process for preparing thereof | |
| NO163957B (no) | Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive karbapenemforbindelser. | |
| US5405844A (en) | Tetracyclic antibiotics and processes for their preparation | |
| US5578722A (en) | Process for preparing carbapenem compounds | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| EP1582522A1 (en) | Intermediate for 2-substituted carbapenem derivative and production process | |
| US5371215A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| AU661192B2 (en) | 4-substituted alkyl carbapenem antibiotics | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| CA1197841A (en) | 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia- 1-aza[3,2,0]-hept-2-ene derivatives | |
| WO1993003042A1 (en) | 6-ethylidene penem derivatives | |
| US4760058A (en) | Penam derivatives | |
| JPH0656836A (ja) | カルバペネム誘導体の製法 | |
| PL150254B1 (cs) | ||
| JPH0572396B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000319 |