JPH05125041A - ２−置換−２−カルボキシカルバペネム抗生物質に対する前駆体としての４−置換アゼチジノンおよびそれらを調製する方法 - Google Patents

２−置換−２−カルボキシカルバペネム抗生物質に対する前駆体としての４−置換アゼチジノンおよびそれらを調製する方法

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JPH05125041A
JPH05125041A JP4092293A JP9229392A JPH05125041A JP H05125041 A JPH05125041 A JP H05125041A JP 4092293 A JP4092293 A JP 4092293A JP 9229392 A JP9229392 A JP 9229392A JP H05125041 A JPH05125041 A JP H05125041A
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heterocyclyl
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heteroaryl
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Gregg B Feigelson
グレツグ・ブライアン・フエイゲルソン
William V Curran
ウイリアム・ブイ・カラン
Carl B Ziegler
カール・バーナード・ジーグラー
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ又は式IIを有する４−置換アゼチジノン
類。 〔式中、Ｒ1は水素、（保護された）ヒドロキシ（低級
アルキル）、Ｒ2は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｒ3は水
素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、適当な離脱
基、Ｒ4は水素、またはアミド窒素の保護基、Ｒ5は水素
またはカルボン酸の保護基、ＸはＯ，Ｓ，ＮＲ6（Ｒ6は
アルキル）の部分等〕 【効果】 カルバペネムおよびカルバセフェム系の抗バ
クテリア剤の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式ＩおよびＩＩ：
【０００２】
【化３６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは下に定義し
た通りである、を有する新規な４−置換アゼチジノン類
に関し、前記４−置換アゼチジノン類は、酸仲介閉環反
応(acid mediated ring closure reaction)を利用して
カルバペネムおよびカルバセフェムの抗バクテリア剤の
製造の中間体である、および酸仲介閉環反応を利用し
て、カルバペルムＩＩＩおよびカルバセフェムＩＶを生
成する、カルバペルムおよびカルバセフェムの抗バクテ
リア剤を製造する方法の中間体であり、ここでＲ1〜Ｒ5
は下に定義する通りである。
【０００３】
【化３７】 基本的構造
【０００４】
【化３８】 を含有するカルバペルム誘導体の番号（および反応の概
要の番号）は、文献において、抗バクテリア剤としての
実用性を有することが開示された。２−置換カルバペル
ムは有効な抗バクテリア剤であることが知られている。
例えば、Ｔ．Ｈ．サルズマン（Ｓａｌｚｍａｎｎ）ら、
「ｂ−ラクタム抗生物質の化学における最近の進歩（Ｒ
ｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｂ−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ）」、Ｐ．Ｈ．ベントレイ（Ｂｅｎｔｌｅ
ｙ）およびＲ．サウスゲイト（Ｓｏｕｔｈｇａｔｅ）
編、Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ。１９８９、ｐｐ．１７１−１９８は、２−アル
キル−３−カルボキシカルバペルム
【０００５】
【化３９】 が抗バクテリア活性を有することを開示しており、ここ
でアルキルはその中に定義されている。Ｒ．Ｂ．サイケ
ス（Ｓｙｋｅｓ）ら、「バクテリアの細胞壁の生合成の
抗生物質の阻害剤（Ａｎｔｉｂｏｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ ｏｆＢａｃｔｅｒｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｗａｌ
ｌ Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｄ．Ｊ．チッパー
（Ｔｉｐｐｅｒ）編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、
１９８７、ｐｐ．１８４−１８８、は、２−置換−３−
カルボキシカルバペルム
【０００６】
【化４０】 が抗バクテリア活性を有することを記載しており、ここ
でＳ−アルキルはその中に定義されている。
【０００７】米国特許第４，７０７，５４７号におい
て、２−アミノ−置換−３−カルボキシカルバペルムは
【０００８】
【化４１】 抗バクテリア活性を有することが開示されており、ここ
でアアミンはその中に定義されている。カルバペルムの
２−位置に炭素、イオウまたは窒素を通して結合した置
換基を有する２−アミノ−置換−３−カルボキシカルバ
ペルムのすべては問題の抗バクテリアを有する。
【０００９】カルバペルムの核を調製する一般的方法は
限定される。米国特許第４，３５０，６３１号におい
て、α−ジアゾ−β−ケトエステルのロジウム（ＩＩ）
アセテートを触媒とする閉環反応は２−オキソ−３−カ
ルボキシカルバペルム核を生成する。この生成物は他の
２−置換−３−カルボキシカルバペルムの調製のための
主要な中間体として働く。
【００１０】
【化４２】 カルバペルムの核を合成する他の一般的方法は、欧州特
許出願第８３３０１０７３．９号（Ｂｅｅｃｈａｍ）に
記載されている。カルバペルムの核は、この開示からの
特定の実施例（２−チオピリミジニル−３−カルボキシ
カルバペルム）を使用して、下に示す分子内のウッティ
ヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を経て合成される。欧州特許出
願第８９１０２８５９．９号（フジサワ）において実証
されているように、この分子内のウッティヒ反応の方法
を、また、使用して２−アルキル置換−３−カルボキシ
カルバペルムを生成する。
【００１１】
【化４３】 ＰＮＢ＝ニトロベンジル Ｈ．ワッサーマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ）らは、テトラ
ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｒｓ．）、Ｖｏｌ．２５、ｐｐ．３７４７−３７５０
（１９８４）において、前述の米国特許第４，３５０，
６３１号からの既知のカルバペルムおよびカルバセフェ
ムを調製する方法を報告している。この開示において、
ジケトエステルを閉じて、活性化したモレキュラシーブ
を使用する脱水を経て、３−ヒドロキシカルバペルムを
形成する。この中間体中のヒドロキシル基は、還元工程
において除去して、メルク（Ｍｅｒｃｋ）の特許に開示
されているβ−ケトエステルのカルバペルムを形成しな
くてはならない。ワッサーマン（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ）
らの開示は、Ｒ3がその中に利用するオキソ基以外の官
能基である、一般式ＩまたはＩＩをもつ化合物の調製を
教示または示唆していない。さらに、ワッサーマン（Ｗ
ａｓｓｅｒｍａｎ）らの開示は、式ＩまたはＩＩをもつ
化合物を、それぞれ、環化された付加物ＩＩＩおよびＩ
Ｖに直接転化することを教示していない。
【００１２】
【化４４】 本発明の目的は２つである。第１の目的は、新規なかつ
一般の化学的方法を経て式ＩおよびＩＩの４−置換アゼ
チジノン類の新規な族を提供することである。第２の目
的は、化合物ＩおよびＩＩを１工程の酸仲介環化におけ
る前駆体として利用して、それぞれ、式ＩＩＩおよびＩ
Ｖのカルバペルムおよびカルバセフェムする実用性を実
証することである。
【００１３】今回、式ＩおよびＩＩの４−置換アゼチジ
ノン類、
【００１４】
【化４５】 は、酸仲介閉環反応を経る、それぞれ、置換カルバペル
ムＩＩＩおよびカルバセフェムＩＶへの合成の前駆体で
あることが発見された。
【００１５】
【化４６】 上の式Ｉ〜ＶＩにおいて、Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低
級アルキル）または保護されたヒドロキシ（低級アルキ
ル）である。適当なヒドロキシ（低級）アルキルは、ヒ
ドロキシル基を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の低級ア
ルキル、例えば、ヒドロキシメチレン、２−ヒドロキシ
エチル、ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチルを
包含することができる。適当な保護されたヒドロキシ
（低級）アルキルは、ヒドロキシ基が普通のヒドロキシ
保護基により保護されている、前述のヒドロキシ（低
級）アルキルを意味する。好ましい保護基は、次の通り
である：３置換シリル、例えば、トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル；アシルオキシ基、例えば、低級脂
肪族アシルオキシ基、好ましくはアリルオキシカルボニ
ルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシ基、
好ましくはベンジルオキシカルボニルオキシまたは４−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ。Ｒ1の他の適
当な基は米国特許第４，９２１，８５２号の中に見いだ
すことができる。
【００１６】Ｒ2は水素および他のカルバペルム誘導体
について従来開示された置換基である。さらに詳しく
は、Ｒ2は水素または、例えば、米国特許第４，３５
０，６３１号に開示されている水素以外の１−置換基で
あることができる。好ましい水素以外のＲ2の置換基
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、最も好ましくはメチル、
フェニルおよびフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを包含
する。水素以外のＲ2の置換基はα−またはβ−立体配
置に存在することができ、そして本発明は個々のα−お
よびβ−異性体、ならびにそれらの混合物を包含するこ
とを意図する。最も好ましい１−置換は、β−立体配
置、ことにβ−メチル置換基を有するものである。
【００１７】Ｒ3は水素、任意の適当な離脱基、アジ
ド、イオウ、窒素、酸素、リンおよび炭素の原子を経て
結合した有機基であり、次のものを包含するが、これら
に限定されない：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ｉ、ＯＣＯＣＨ3、
ＯＣＯＣＦ3、ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2、ＯＳＯ2ＣＨ3、
ＯＳＯ2Ｐｈ、ＣＮ、ＮＯ2；Ｒ3は、また、式−Ｓ
（Ｏ）iＲaの部分であることができ、式中ｉ＝０、１、
２、そしてＲaは炭素原子を経てイオウ原子に結合した
有機基である。基Ｒaは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケ
ニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロアリ
ール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アリール
カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリ
ル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテ
ロシクリル、融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル、融合ヘテロアリール、融合ヘテロアリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロアリール、第４級化ヘ
テロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロ
シクリル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合ヘテ
ロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘテ
ロアリール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−
Ｃ６）チオアルキルであることができ、このような基の
いずれも置換されていてもよい。適当には、前述のヘテ
ロシクリル、融合ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよ
び融合ヘテロアリールの部分の中の１または２以上の異
種原子は１〜４個の酸素、窒素またはイオウ原子から選
択されそして前記ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリル
およびヘテロアリール、融合ヘテロアリールの部分の各
環は７個まで、好ましくは５または６個の原子から構成
されている。前述の第４級化ヘテロアリール、第４級化
ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテ
ロシクリル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合ヘ
テロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘ
テロアリール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）
チオアルキルの部分の中の１または２以上の異種原子は
１〜４個の酸素、窒素またはイオウ原子から選択されそ
して少なくとも１つの窒素原子を含有しなくてはならず
そしてそれぞれの部分の各環は５または６個の原子から
構成されている。
【００１８】基Ｒaのための任意の置換基は、Ｃ１−Ｃ
６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、
モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、
Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、融合ヘ
テロアリールチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチ
オ、融合ヘテロシクリルチオ、スルファモイル、カルバ
モイル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、カルボキシおよびそれらの塩およびエス
テル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、アリールカルボ
ニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカル
ボニル、融合ヘテロシクリルカルボニルを包含する。
【００１９】適当には、ＲaはＣ１−Ｃ６アルキル、例
えば、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、それ
らアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、カルボキ
シ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、ア
ミジノまたはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されてい
てもよい。好ましくは、ＲaはＣ１−Ｃ６アルカノイル
アミノにより置換されたエチル、例えば、Ｒaはアセト
アミドエチルである。
【００２０】適当には、ＲaはＣ2−Ｃ6アルケニルおよ
びとくに、置換されていてもよいビニルであり、ここで
置換基は前述のものから選択される。好ましくは、置換
基はＣ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、例えば、アセタミ
ド、カルバモイル基、例えば、モノ−およびジ−Ｃ１−
Ｃ６アルキルカルバモイル、例えば、フェニルカルバモ
イルおよびＮＨ2ＣＯ−、カルボキシ基であり、ここで
カルボキシ基はエステル化されており、例えば、アルキ
ルエステル、例えば、メチルエステルまたはアラルキル
エステルであるか、あるいはカルボキシ基は塩化されて
おり、例えば、そのナトリウムまたはカリウムの塩であ
る。
【００２１】適当には、Ｒaはアリール、例えば、フェ
ニル；アラルキル、ここでアリール部分はフェニルであ
りそしてアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する、
例えば、ベンジルまたはフェネチルである。とくに、Ｒ
aは置換されていてもよいアラルキルであることがで
き、ここでＣ１−Ｃ６アルキル部分のための置換基は上
に定義した通りでありそしてフェニルのための任意の置
換基は１または２以上の次の置換基から成る：アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−およびジ−アル
キルアミノ、ヒドロキシ、アミジノまたはＣ１−Ｃ６ア
ルコキシ、スルファノイル、カルバモイル、ニトロ、ク
ロロ、フルオロ、ブロモ、カルボキシおよびその塩およ
びエステル。前述のリストの適当な例は、次の通りであ
る：
【００２２】
【化４７】 適当には、ＲaはＣ１−Ｃ６アルカノイル、例えば、−
ＣＨ2−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ
2ＣＨ3であり、これらはＣ１−Ｃ６アルカノイルアミ
ノ、カルボキシおよびその塩およびエステル、ジアルキ
ルアミノ、ヒドロキシ、アミジノ、スルファモイル、カ
ルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモにより置換され
ていてもよい。前述のリストの適当な例は、次のものを
包含する：
【００２３】
【化４８】 適当には、Ｒaはヘテロサイクル中の１または２以上の
異種原子が１〜４個の酸素、窒素またはイオウの原子か
ら選択されるヘテロアリール、例えば、ピリジニル、フ
ラニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアゾリル；ヘテ
ロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、
【００２４】
【化４９】 であり、ここでアルキル部分は前述したように置換され
ていてもよく、そしてヘテロアリール部分は上に定義し
た置換基で置換されていてもよい。適当な例は、次の通
りである：
【００２５】
【化５０】 適当には、Ｒaは融合したヘテロアリールであり、ここ
でヘテロアリール環の１または２以上の異種原子は１〜
４個の酸素、窒素またはイオウの原子から選択されそし
て前述したように置換されていてもよい。好ましい例は
［３．３．０］および［３．４．０］融合ビサイクルの
ヘテロアリール環系であり、構造式で次のように示され
る：
【００２６】
【化５１】 適当には、Ｒaは第４級化融合ヘテロアリールであり、
ここでヘテロアリール環の１または２以上の異種原子は
１〜４個の酸素、窒素またはイオウの原子から選択され
そして前述したように置換されていてもよい。好ましい
例は［３．３．０］、［３．４．０］、［４．３．
０．］および［４．４．０．］第４級化融合ヘテロアリ
ール環系であり、酸性基で置換されていてもよい。適当
な例は、次の通りである：
【００２７】
【化５２】
【００２８】
【化５３】 第４級化ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他
の適当な例は、一般に次のように示される：
【００２９】
【化５４】 ここでヘテロアリール部分：
【００３０】
【化５５】 の定義は、米国特許第４，９５２，３９７号に記載され
ている。第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ル基の他の適当な例は、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１
−Ｃ６）チオアルキル基、例えば、
【００３１】
【化５６】 であり、ここでヘテロアリール環：
【００３２】
【化５７】 の定義およびアルキル基Ｒdの定義は、米国特許第４，
８８０，９２２号に開示されている。
【００３３】適当には、Ｒaはヘテロシクリルであり、
ここでヘテロシクリル中の１または２以上の異種原子は
１〜４個の酸素、窒素またはイオウの原子から選択され
る。さらに、前述のヘテロシクリル部分は上に定義した
次の置換基の１または２以上で置換されていてもよい。
前述のリストの好ましい例は、次の通りである：式：
【００３４】
【化５８】 の置換ピロリジニル基、ここでＲeおよびＲfは米国特許
第４，９２１，８５２号、米国特許第４，９６３，５４
３号、米国特許第４，４６３，５４４号および米国特許
第４，７４０，５０７号の中に見いだされる；置換プロ
リン誘導体、例えば、
【００３５】
【化５９】 式中、Ｒhは米国特許第４，８８８，３４４号において
定義されている、あるいはピラゾリジニル置換基、好ま
しくは：
【００３６】
【化６０】 式中、Ｒgは水素、ｔ−ブチルジメチルシリルまたは他
の適当な３置換シリル基、−ＣＯ2ＣＨ2−（４−ニトロ
フェニル）、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2である。
【００３７】Ｒ3は、また、ＯＨ、または式−ＯＲaであ
ることができ、ここでＲaは上に定義した通りである。
【００３８】Ｒ3は、また、窒素原子を経て結合した有
機残基である。適当な置換基は次の通りである：−Ｎ
Ｃ、ＮＣＯ、−ＮＨＣＮ、ＮＲhＲi，ここでＲhおよび
Ｒiは水素、置換もしくは非置換のアルキルおよび１〜
８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ア
ラルキル、例えば、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルお
よびヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルから独立に選択され、ここで１または２
以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素およびイオウ原
子から選択される；およびＲhおよびＲiが接合したシク
ロ基から独立に選択される；そして環または連鎖の置換
基あるいはＲhまたはＲi上の置換基あるいはそれらの接
合体により形成されるシクロ基上の置換基は、アミノ、
モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシル、クロ
ロ、ブロモ、ニトロ、−ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジ
ルおよびアルコキシルカルボニルおよびカルボキシアミ
ドから成る群より選択される。
【００３９】−ＮＲhＲiについての上の一般的記載に関
すると、開示米国特許第４，７０７，５４７号、ｐｐ．
３−４は特定の代表的な例を含有する。他の適当な置換
基は、次の通りである：式−Ｎ（Ｒh）ＯＲi、−Ｎ（Ｒ
h）ＮＲhＲi、
【００４０】
【化６１】 のヒドロキシルアミノ、ヒドラジニルおよびイミニル、
式中ＲhおよびＲiは上に定義した通りである；式：
【００４１】
【化６２】 のアシルアミノ基、式中ＲhおよびＲiは上に定義した通
りである；式：
【００４２】
【化６３】 の基、式中Ｒkは水素、置換もしくは非置換の（Ｃ１−
Ｃ３）アルキル＊（この明細書中のそれぞれの基の説明
において、星印でマークした基はＲhおよびＲiについて
上に割り当てた置換基を有することができる）、（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニル＊、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル＊、ヘ
テロシクリル＊およびヘテロアリール＊であり、ここで
１または２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素また
はイオウから選択されそしてシクロ部分は５または６個
の環原子を有する；式：
【００４３】
【化６４】 の基、式中ＲhおよびＲiは上に定義した通りであり、そ
してＲeは酸素およびイオウである；式：
【００４４】
【化６５】 の基、式中Ｒkは上に定義した通りである；式：
【００４５】
【化６６】ＲaＳ（Ｏ）iＮＨ− の基、式中ｉ＝０、１、２であり、そしてＲaは上に定
義した通りである；式：
【００４６】
【化６７】 の基、式中ＲhおよびＲiは上に定義した通りである。
【００４７】前述の基からの式：
【００４８】
【化６８】 のアシルアミノ基の代表的な例は、次の通りである：ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ、イソブチルアミノ、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、１−アミノシクロヘキ
シカルボニルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−エチリデンアセチルアミノ、４−ブロモベン
ゾイルアミノ、ニコチノイルアミノ、３−フェニル−５
−メチルイソキサゾル−４−イル−カルボニルアミノ、
ピロリジノン、スクシイミドイルおよびマレイミドイ
ル。
【００４９】前述の基からの式：
【００５０】
【化６９】 のアシルアミノ基の代表的な例は、次の通りである：
【００５１】
【化７０】 前述の基からの式：
【００５２】
【化７１】 のアシルアミノ基の代表的な例は、次の通りである：
【００５３】
【化７２】 前述の基からの式：
【００５４】
【化７３】 のアシルアミノ基の代表的な例は、次の通りである：
【００５５】
【化７４】 前述のリストからの式：
【００５６】
【化７５】ＲaＳ（Ｏ）iＮＨ− の基の代表的な例は、次の通りである：
【００５７】
【化７６】 前述のリストからの式：
【００５８】
【化７７】 の基の代表的な例は、次の通りである：ジメチルホスホ
アミノ、ジエチルホスホアミノ、ジイソプロピルホスホ
アミノ、ジフェニルホスホアミノ、ジベンジルホスホア
ミノ。
【００５９】前述のリストからの式：
【００６０】
【化７８】 の基の代表的な例は、次の通りである：
【００６１】
【化７９】 前述のリストからの式：
【００６２】
【化８０】 の基の代表的な例は、次の通りである：
【００６３】
【化８１】 前述のリストからの式：
【００６４】
【化８２】 の基の代表的な例は、次の通りである：
【００６５】
【化８３】 前述のリストからの式：
【００６６】
【化８４】−Ｎ（Ｒh）ＯＲi をもつ基の代表的な例は、次の通りである：
【００６７】
【化８５】 前述のリストからの式：
【００６８】
【化８６】−Ｎ（Ｒh）ＮＲhＲi をもつ基の代表的な例は、次の通りである：
【００６９】
【化８７】 Ｒ3は、また、炭素原子を経て結合した有機残基である
ことができる。適当には、有機残基は２価、３価または
４価の炭素原子に結合する。
【００７０】適当には、２価の炭素原子は、ニトリル
【００７１】
【化８８】 であることができ、ここでＲaは上に定義した通りであ
る。３価の炭素原子は、次のイミノであることができ
る：
【００７２】
【化８９】 Ｒa、ＲhおよびＲiは上に定義した通りである。
【００７３】４価の炭素原子は、次のものであることが
できる：
【００７４】
【化９０】 ここで、Ｒa、Ｒh、ＲiおよびＲkは上に定義した通りで
ある。
【００７５】２価の炭素原子の代表的な例は、次の通り
である：
【００７６】
【化９１】 ３価の炭素原子の代表的な例は、次の通りである：
【００７７】
【化９２】 ４価の炭素原子の代表的な例は、次の通りである：
【００７８】
【化９３】 Ｒ3は、また、リン原子を経て結合した有機残基である
ことができる。適当には、次の式で表すすることができ
る：
【００７９】
【化９４】 式中、ＲhおよびＲiは上に定義した通りである。
【００８０】各々の代表的な例は、次の通りである：
【００８１】
【化９５】
【００８２】
【化９６】 Ｒ4は水素またはアミド窒素のための容易に除去可能な
保護基であり、その例は次のものを包含するが、これら
に限定されない：３置換シリル、好ましくはトリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニ
ルシリル。
【００８３】Ｒ5は水素または容易に除去可能な適当な
カルボキシの保護基である。好ましい例は、次の通りで
ある：直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル；低級
ハロアルキル基、例えば、２，２，２−トリクロロエチ
ル；低級アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、低級脂肪族アシルオキシメチル、
例えば、アセトキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、またはピバロイルオキシメチル；１−（低級アルコ
キシ）カルボニルオキシエチル、例えば、１−メトキシ
カルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキ
シエチル、アラルキル基、例えば、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、またはｐ−ニトロ
ベンジル；ベンズヒドリル基；フタリジル基、例えば、
シリル、例えば、トリメチルシリルｏｔｔ−ブチルジメ
チルシリルまたは２−トリメチルシリル；アリル基、例
えば、アリル、２−クロロ−２−プロペニル、２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニルまたは２−シンナミ
ル。
【００８４】Ｘは酸素、イオウまたは酸素に対して加水
分解的に同等の基から選択される。酸素に対して加水分
解的に同等の適当な基は、次のように表すすることがで
きる：イミン、Ｘ＝ＮＲ6、ここでＲ6＝Ｈ、直鎖状もし
くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル基、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、トリアルキルシリル基、例え
ば、ｔ−ブチルジメチルシリル；オキシム、Ｘ＝Ｎ
Ｒ7、ここでＲ7はＯＨ、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級
アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
ｓ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ；シリルオキシ基、例
えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ、フェニルジメチルシリルオキシまたはフェ
ニルジｔ−ブチルシリルオキシ。
【００８５】上の説明に関すると、Ｘはヒドラゾンを表
すことができ、ここでＸ＝Ｎ−ＮＲ8Ｒ9、ここでＲ8お
よびＲ9は水素、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジ
ル、フェニル、ＣＯ2Ｒ5から独立に選択され、ここでＲ
5は上に定義した通りであるか、あるいはＲ8およびＲ9
はそれらが関連するする窒素原子と一緒になって５また
は６構成員のシクロアルキル環を形成する。次の例はＮ
−ＮＲ8Ｒ9についての代表的な例である：Ｎ−ＮＨ2、
ＮＮＨＣＨ3、ＮＮＨＣＨ2ＣＨ3、ＮＮＨＣＨ（ＣＨ3）
2、ＮＮ（ＣＨ3）2、ＮＮ（ＣＨ2ＣＨ3）、ＮＮ［ＣＨ
（ＣＨ3）2］、Ｎ−１−ピロリジニル、Ｎ−１−ピペリ
ジニル、Ｎ−４−モルホリニル、Ｎ−ＮＨ（Ｃ6Ｈ5）、
Ｎ−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ6Ｈ5、Ｎ−Ｎ（Ｃ6Ｈ5）2、Ｎ−ＮＨ
（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、Ｎ−Ｎ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）2、Ｎ−ＮＨ
（ＣＯ2−ｔ−ブチル）、Ｎ−ＮＨ（ＣＯ2−４−ニトロ
ベンジル）、Ｎ−ＮＨ（ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、Ｎ−Ｎ
（ＣＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、Ｎ−Ｎ（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）2。
【００８６】本発明のカーバペネムＩＩＩおよびカーバ
セフェムＩＶは、新規な４−アルキル置換アゼチジノン
ＩおよびＩＩを不活性溶媒、例えば、ＴＨＦまたは塩化
メチレン中で適当な酸、例えば、塩酸および／または４
塩化チタンで−７０℃〜５０℃の温度範囲、０℃〜４０
℃の通常の最適な範囲の温度において処理することによ
って生成する。試薬の間の接触時間は、通常、使用する
アゼチジノンの特定の置換パターンに依存して１〜２４
０分の範囲である。
【００８７】本発明による新規な４−アゼチジノンＩお
よびＩＩは、次の反応の概要に従い調製される：反応の概要Ｉ
【００８８】
【化９７】 反応の概要Ｉの工程Ｉにおいて、文献の方法により調製
される式ＶのアルデヒドをホスフェートのアニオンＶＩ
と接触させて、対応する連鎖延長した付加物ＶＩＩを生
成し、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通
りであり、そしてＲ11はアルキルまたは分枝鎖状のアル
キル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル；フェニル置
換アルキル基、例えば、ベンジルまたはベンズヒドリ
ル；１〜３個の炭素原子を有する基、例えば、メチル、
エチルおよびプロピルで置換されていてもよいフェニル
である。Ｒ12は置換シリル、例えば、トリメチルシリル
またはｔ−ブチルジメチルシリル；アシル基、例えば、
低級脂肪族アシル基、例えば、アセチル、プロピオニル
またはアラルキルカルボニル基、例えば、ベンジルカル
ボニルまたは４−ニトロベンジルカルボニルである。Ｒ
10は金属カチオン、例えば、リチウム、ナトリウムまた
はカリウムである。Ｒ11およびＲ12についての好ましい
基はメチルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００８９】反応の概要ＩのアルデヒドＶおよびホスフ
ェートのアニオンＶＩは、この全体の転化の代表的なナ
カルムラ、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｒｓ）、Ｖｏｌ．２２、ｐｐ．６６
３−６６６（１９８１）の条件を使用して反応させるこ
とができる。
【００９０】反応の概要Ｉの工程２において、ビニルエ
ーテルの付加物ＶＩＩを適当なハロゲン源、例えば、臭
素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ヨウ素、Ｎ−ヨウドス
クシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、好ましくは
臭素で、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、トル
エン、塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフランの
存在下に処理する。過剰のハロゲン化試薬はＶＩＩに関
して１．１当量のハロゲン源対１当量のビニルエーテル
ＶＩＩの比において好ましい。反応濃度は通常限定試薬
のために０．２モルの範囲に維持する。
【００９１】適当な溶媒のビニルエーテル置換アゼチジ
ノンＶＩＩを適当なハロゲン源で−７０℃〜４０℃の範
囲の温度において処理することができ、−７０℃〜０℃
のより狭い温度範囲は最適な結果を生成する。試薬の接
触時間は通常１〜１２０分であり、５〜１０分は所望の
結果を生成する。
【００９２】反応生成物ＶＩＩＩ、ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ
4、Ｒ5は上に定義した通りであり、そしてＨａｌ＝Ｆ、
Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、を、この分野において普通の技術
の順序後単離し、この技術は濾過、洗浄、クロマトグラ
フィーなどを包含する。ハロゲン化生成物ＶＩＩＩの収
率は６０〜９５％範囲である。
【００９３】反応の概要Ｉの工程３において、ケトエス
テルＶＩＩＩのハロゲンを適当な親核Ｒ3で置換する。
生成物のケトエステルＩＸは、ＶＩＩＩを種Ｒ3−Ｈの
共役塩基と適当な溶媒および温度範囲において接触させ
ると、形成する。Ｒ3−Ｈの共役塩基は、Ｒ3−Ｈを適当
な無水溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド中で適
当な塩基、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウ
ムビス（トリメチルシリルアミド）、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、アルキルリチウ
ム、例えば、メチルまたはブチルリチウムで−７０℃〜
２０℃の温度範囲において処理することによって形成す
る。
【００９４】次いで、ハロゲン化ケトエステルＶＩＩＩ
をＲ3−Ｈの予備形成した共役塩基と接触させる。上の
方法は記載したように順次にまたはその場で実施するこ
とができ、ここで適当な塩基を対のＲ3−Ｈおよびハロ
ケトエステルＶＩＩＩと接触させる。
【００９５】試薬ＶＩＩＩに関して過剰の試薬Ｒ3−Ｈ
の共役塩基を使用することができ、一般に１．１対１の
比は好ましい。反応濃度は通常限定試薬ＶＩＩＩについ
て０．２〜１．０の範囲に維持する。工程３に記載する
全体の転位は当業者に対して普通の反応の型を表す。こ
の反応の型の代表的な外観は、Ｎ．デキンペ（ＤｅＫｉ
ｍｐｅ）およびＲ．ベルヘ（Ｖｅｒｈｅ）、「α−ハロ
ケトン、α−ハロアルデヒドおよびα−ハロイミンの化
学（Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ α−Ｈａｌｏ
ｋｅｔｏｎｅｓ，α−Ｈａｌｏａｌｄｅｈｙｄｅｓ ａ
ｎｄ α−Ｈａｌｏｉｍｉｎｅｓ）」、Ｓ．パタイ（Ｐ
ａｔａｉ）およびＺ．パッパポート（Ｒａｐｐａｐｏｒ
ｔ）編、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ
Ｗｉｅｌｙ ＆ Ｓｏｎｓ）１９８８、ｐｐ．１−３
６８。反応の概要Ｉの工程３の生成物ＩＸは、この分野
において普通の技術、例えば、希酸の洗浄、希釈、濾
液、水性洗浄、クロマトグラフィー、結晶化などにより
単離する。生成物の収率は２０〜９５％の範囲内であ
る。生成物ＩＸにおいて、Ｒ1〜Ｒ5は上に定義した通り
である。
【００９６】式ＩＸにおいて、Ｒ1およびＲ5は、上に示
したリストから選択される。ここで、好ましくは、Ｒ1
は１−（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシエチル、１
−（ｔ−ブチルシリルオキシエチル）、１−（アリルオ
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）エチルまたは１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチルであり、そしてＲ
4はｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルまた
はトリエチルシリルである。これらの型の保護基の除去
は、任意の数の便利な手順、例えば、シリルに基づく基
について酸加水分解およびカーボネートに基づく保護基
のメンバーである他の２つについて接触還元により達成
することができる。
【００９７】反応の概要１の工程４において、ケトエス
テルＩＸのＲ1の好ましい１−（ｔ−ブチルジメチル）
シリルオキシエチル基およびＲ4のｔ−ブチルジメチル
シリル基は、ケトエステルＩＸをフッ化水素とアセトニ
トリル−水の溶媒中の接触を伴うこの分野において標準
の手順を経て、それぞれ、１−ヒドロキシエチルおよび
Ｎ−Ｈに加水分解する。ここでＲ．Ｆ．ニュートン（Ｎ
ｅｗｔｏｎ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｒｓ）（１９７９）、Ｎｏ．
４１、ｐｐ．３９８１−３９８２の一般化された手順に
従う。生成物Ｘの収率は、この工程について、普通の単
離技術、例えば、弱塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの
希釈、抽出、水を使用する洗浄、クロマトグラフィーお
よび結晶化に従い４０〜９０％の範囲である。ある場合
において、式ＩＸ中のＲ1およびＲ4の性質に依存して、
反応の概要Ｉの酸の脱保護は必要ではないであることが
あり、したがって、ケトエステルＩＸは今度反応の概要
Ｉの工程５において論ずる閉環に適することに注意する
ことが重要である。
【００９８】反応の概要Ｉの工程５において、式Ｘの化
合物を適当な酸と適当な溶媒中で−１００℃〜４０℃の
温度において接触させる。任意の適当な温度を使用する
ことができるが、−２０℃〜３０℃の温度を使用して望
ましくない副反応を排除することが好ましい。
【００９９】工程５において使用することができる適当
な酸は、一般に、水性または非水性であり、そして次の
ものからなる： − 四塩化チタン − 三塩化チタン − チタンイソプロコシド − 一般式ＴｉＡy（ＯＲ13）xをもつチタンに基づく
酸、ここでＲ13は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル；フェニル置
換アルキル基、例えば、ベンジルである。Ａはフッ素ま
たは塩素であり、そしてｘおよびｙは０、２、３および
４であるが、ｘおよびｙの合計は常に４に等しくなくて
はならない。
【０１００】− 塩酸 − 臭化水素酸 − ヨウ化水素酸 − 硫酸 − 硝酸 − トリフルオロ酢酸 − 一般式ＳｎＡx（ＯＲ13）yのスズに基づく酸、ここ
でＡ。Ｒ13、ｘおよびＹは上に定義した通りである。
【０１０１】− 三塩化鉄 − 四塩化ジルコニウム − 三臭化ホウ素 − フッ化水素酸 − 塩化亜鉛、臭化亜鉛 − ハロゲン化マグネシウム、例えば、塩化マグネシウ
ム、臭化マグネシウムおよびヨウ化マグネシウム − 一般式ＡｌＡa（Ｒ14）bをもつアルミニウムに基づ
く塩基、ここでＡはクロロまたはブロモであり、Ｒ14は
メチル、エチルまたはプロピルであり、ａおよびｂは０
〜３の範囲の値を有するが、ａ＋ｂの合計は常に３に等
しくなくてはならない。
【０１０２】適当に使用できる他の強酸は、Ｈ．ハウス
（Ｈｏｕｓｅ）、「現代の合成反応（Ｍｏｄｅｒｎ Ｓ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」、Ｗ．Ａ．
ベンジャミン・インコーポレーテッド（Ｂｅｎｊａｍｉ
ｎ，Ｉｎｃ．）、カリフォルニア州メンロパークに開示
されている。
【０１０３】使用する適当な溶媒および溶媒混合物は無
水であるか、あるいは少なくとも一部分水性のものであ
ることができる。いくつかの適当な溶媒および溶媒の一
緒にしたは、次の通りである： − テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＴＨＦ／水 − ジメトキシエタン（ＤＭＥ）／およびＤＭＥ／水 − ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル − ジオキサン − アセトンおよびアセトン／水 − アセトニトリルおよびアセトニトリル／水 − メタノールおよびメタノール／水 − エタノールおよびエタノール／水 − プロパノールおよびイソプロパノール − ベンゼンおよびトルエン − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド − Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド − Ｎ−メチルピロリジノン − 酢酸および酢酸／水 − トリフルオロ酢酸 − 塩化メチレン − クロロホル − １，２−ジクロロエタノール − 四塩化炭素 − 酢酸エチル 溶媒はケトエステルＸを可溶化するために効能な量で使
用することができる。一般に、０．０５〜２．０モルの
範囲のＸの溶液を酸仲介閉環反応において使用して式Ｉ
ＩＩの化合物を形成し、好ましくは０．１５〜０．５モ
ルの濃度を使用する。
【０１０４】反応の概要Ｉの工程５においてケトエステ
ルＸは１．１〜５当量、好ましくは３当量の範囲の適当
な酸と、−１００℃〜−４０℃、好ましくは−２０℃〜
０℃の範囲の適当な温度範囲内で、０．０２〜１時間、
好ましくは０．１５時間の間、アルゴンまたは窒素の不
活性雰囲気下に接触させる。
【０１０５】反応生成物ＩＩＩは、塩基性がｐＨ＝８〜
１０の範囲である１〜５当量の弱塩基、例えば、重炭酸
ナトリウムおよび重炭酸カリウムを添加し、引き続いて
温度を０℃〜２０℃に等しくし、次いでこの分野におい
て普通の技術、例えば、洗浄、結晶化および／またはク
ロマトグラフィーにより単離する。精製した生成物ＩＩ
Ｉの収率は４０〜８０％の範囲である。
【０１０６】一般式ＩＩＩの所望のカーバペネムの形成
後、これらの中間体のカルボキシル保護基Ｒ5は普通の
手順、例えば、ソルボリシス、化学的還元または水素化
により必要に応じて除去することができる。保護基、例
えば、ｐ−ニトロベンジル、ベンジルまたはベンズヒド
リルを使用するとき、それは接触水素化により除去する
ことができ、適当な溶媒、例えば、ジオキサン−水−エ
タノール、テトラヒドロフラン−ジエチルエーテル−緩
衝剤、テトラヒドロフラン−水性２カリウム水素ホスフ
ェート−イソプロパノールなど中の中間体ＩＩＩを１〜
４気圧の水素雰囲気下に水素化触媒、例えば、炭素担持
パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金などの存在下
に２０℃〜４０℃の温度においてまたは０．２〜４時間
処理することができる。保護基、例えば、２，２，２−
トリクロロエチルは温和な亜鉛還元により除去すること
ができる。アリル保護基は適当な溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン、塩化メチレンまたはジエチルエーテル中
のパラジウム化合物およびトリフェニルホスフェートの
混合物からなる触媒を使用して除去することができる。
同様に、他の普通のカルボキシルの保護基は当業者に知
られている方法によって除去することができる。
【０１０７】こうして、工程において、一般式ＩＩＩの
カーバペネムのエステルはそれらのエステル基の性質お
よび化学的反応性に従い脱ブロッキングして、一般式Ｘ
Ｉのカーバペネムを形成し、ここでＲ2およびＲ3は上に
定義した通りである。工程６における生成物の単離法
は、使用する脱ブロッキング法に依存して変化する。し
かし、これは転位において使用するすべての方法は、こ
の分野において便利な技術、例えば、クロマトグラフィ
ーおよび凍結乾燥に従う。
【０１０８】Ｒ15がリチウム、ナトリウムまたはカリウ
ムであるアルカリ金属塩として、あるいはＲ3が置換基
の性質に依存して、Ｒ15がアニオン性成分、内部塩の
対、である、水溶性両性イオンの種としてカーバペネム
ＸＩを単離するために有用である。
【０１０９】Ｒ5が生理学的に加水分解可能なエステ
ル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、メトキシメチルなどである式ＩＩＩの化合物は脱ブ
ロッキングしないで宿主に直接投与することができる。
なぜなら、このようなエステルは生理学的条件下に生体
内で加水分解されるからである。
【０１１０】反応の概要Ｉの変法は他の方法によるケト
エステルＩＸの調製を可能とし、そしてこれらの調製は
反応の概要２に従う。
【０１１１】反応の概要２
【０１１２】
【化９８】 反応の概要２の工程１において、アゼチジノンアルデヒ
ドＶおよびＲ5が上に定義した通りである式ＸＩＩＩの
トリクロロ酢酸エステルのヘキサメチルリントリアミド
仲介縮合は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通
りである、式ＸＩＩＩのヒドロキシジクロロエステルを
生成する。この工程において利用する反応条件は、Ｊ．
ビリエラス（Ｖｉｌｌｉｅｒａｓ）ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒａｎｃｅ、ｐｐ．８９８（１９７
１）に記載されている同様な転位における条件に類似す
る。
【０１１３】反応の概要２の工程２において、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が上に定義した通りである式ＸＩＶ
のα−クロロ−α，β−エポキシエステルは、式ＸＩＩ
Ｉのヒドロキシジクロロエステルを適当な塩基と適当な
溶媒中で接触させることによって形成される。α−クロ
ロ−α，β−エポキシエステルＸＩＶの形成に適当な塩
基は、次のものを包含するが、これらに限定されない：
リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチル
シリルアミド）、水素化ナトリウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムピペリジドおよびカリウムｔ−
ブトキシドおよび適当な溶媒はテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、トルエンおよび塩化メチレンを
包含する。過剰の塩基はＸＩＩＩに関して、それぞれ、
１．１〜２．０対１の比において好ましい。反応濃度は
通常限定反応成分ＸＩＩＩについて０．２〜１．０モル
の範囲に維持する。ＸＩＩＩのＸＩＶへの転化は−２０
℃〜２０℃の温度範囲において進行し、そして塩基とＸ
ＩＩＩとの接触時間は使用する塩基に依存して０．１〜
１２．０時間の程度である。
【０１１４】反応生成物ＸＩＶは、最初に反応をわずか
に過剰の弱酸、例えば、酢酸またはリン酸二水素カリウ
ムで１モルの水溶液としてクエンチングし、次いでこの
分野において普通の技術、例えば、濾過、洗浄、結晶
化、クロマトグラフィーなどを包含する順序後に単離す
る。
【０１１５】反応の概要２の工程２において、式ＸＩＶ
のα−クロロ−α，β−エポキシエステルを、種Ｒ3−
Ｈ、ここでＲ3は上に定義した通りである、の親核共役
塩基により、適当な溶媒および温度範囲において開環す
る。種Ｒ3−Ｈの共役塩基は、Ｒ3−Ｈを適当な無水溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジオキ
サンまたはジメチルホルムアミド中で適当な塩基、例え
ば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、カリウムｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、アルキ
ルリチウム、例えば、メチル−ｎ−ブチル−またはｓ−
ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミドまたはエ
チルマグネシウムブロミドで処理することによって形成
する。共役塩基の形成に適当な温度は、種Ｒ3−Ｈに依
存して、−７０℃〜２０℃である。
【０１１６】次いで、α−クロロ−α，β−エポキシエ
ステルＸＩＶを種Ｒ3−Ｈの共役塩基と接触させる。工
程３における上の方法は順次にまたはその場で実施する
ことができ、ここで適当な塩基を対のＲ3−Ｈおよびα
−クロロ−α，β−エポキシエステルＸＩＶと接触させ
る。等しくよく使用することができる他の方法は前述し
たようにＲ3−Ｈの共役塩基を予備形成し、次いでこの
分野において普通の技術を使用してこの共役塩基を単離
および精製する。工程３においてα−クロロ−α，β−
エポキシエステルＸＩＶとの接触前に共役塩基を予備形
成しそして単離するときの１つの利点は、生成物の単離
および精製の工程における望ましくない副生成物を少な
くすることができることである。
【０１１７】反応の概要２の工程３において、Ｒ3−Ｈ
をＸＩＶに関して過剰に使用し、そして一般に１．１〜
２．０対１の範囲は好ましい。反応濃度は通常限定試薬
ＸＩＶについて０．２〜１．０モルの範囲に維持する。
反応温度は、通常、種Ｒ3−Ｈの共役塩基の親核性に依
存して、−２０℃〜５０℃の範囲である。この型の反応
は、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下に最もよく実
施される。
【０１１８】反応の概要２の工程３の生成物ＩＸは、反
応の概要１における工程ＩＸの合成について記載したの
と同様な方法で単離する。
【０１１９】ＸＩＶの他の別の合成は反応の概要４の工
程４で開始して記載される。Ｋ．タカイら、Ｂｕｌｌ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、Ｖｏｌ．５３、ｐｐ．
１６９８（１９８０）に開示されている手順を使用し
て、アルデヒドをトリクロロ酢酸エステルＸＩＩと亜鉛
およびジエチルアルミニウムクロライドの存在下にテト
ラヒドロフラン溶媒中で接触させて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4お
よびＲ5上に定義した通りである、α−クロロアクリレ
ートエステルＸＶを形成する。この方法の収率は、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5の性質およびこの分野において普通
の技術、例えば、希釈、洗浄、クロマトグラフィーおよ
び／または結晶化に従う生成物の単離および精製に依存
して、４０〜８５％の範囲である。
【０１２０】反応の概要２の工程５において、α−クロ
ロアクリレートエステルＸＶをα−クロロ−α，β−エ
ポキシエステルＸＩＶにエポキシド化する。ある数の適
用可能なエポキシド化の試薬および反応条件はここで有
用である。Ｗ．アダム（Ａｄａｍ）ら、テトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｒ
ｓ）、Ｖｏｌ．３１、ｐｐ．３３１−４（１９９０）の
方法は、ジメチルジオキシランを使用して、化合物ＸＶ
中のそれに類似する電子欠乏二重結合をエポキシド化す
る。さらに、Ｍ．アシュウェル（Ａｓｈｗｅｌｌ）ら、
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、Ｖｏｌ．
４６、Ｎｏ．２１、ｐｐ．７４２９−７４４２（１９９
０）の方法は、ＸＶからＸＩＶへのような電子が少ない
二重結合の転化において有効である。生成物の単離およ
び精製は普通の技術に従い、そして生成物ＸＩＶの収率
はＲ2、Ｒ4およびＲ5の性質とともに変化するが、通常
４５〜８５％の範囲である。
【０１２１】反応の概要３において、一般式ＸＸＩＩＩ
の２−アルキル置換カーバペネムに環化する一般式ＸＸ
ＩＩのアルキル置換α−ケトエステルの合成の新規な方
法を開示する。
【０１２２】反応の概要３
【０１２３】
【化９９】 反応の概要３の工程１において、アルデヒドＶを適当な
ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬ＸＶＩ赤外ＸＶＩＩ
と接触させて、オレフィン付加物ＸＶＩＩＩを形成す
る。この工程において利用するウィティッヒ方法は、ア
ルデヒド官能性を式ＸＶＩＩＩで表されるオレフィン付
加物に転化するための普通の技術である。ウィティッヒ
試薬ＸＶＩまたはＶＩＩおよび一般化された塩化メチレ
ンの使用に使用する理論は、Ｈ．Ｏ．ハウス（Ｈｏｕｓ
ｅ）、「でんだいの合成反応（Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔ
ｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」、Ｗ．Ａ．ベンジ
ャミン・インコーポレーテッド（Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉ
ｎｃ．）、カリフォルニア州メンロパーク、ｐｐ．６８
２−７０９。
【０１２４】反応の概要３に示されていないオレフィン
付加物ＸＶＩＩＩを調製する他の方法は、アルデヒドＶ
と式ＣＨＣｌ2ＣＯ2Ｒ5、式中Ｒ5は上に定義した通りで
ある、のジクロロアセテートとの塩基触媒反応を経る。
ここでＡ．タカダら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐａｎ、Ｖｏｌ．２９９７（１９７７）の方法に従
う。
【０１２５】式ＸＶＩ−ＸＶＩＩＩにおいて、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ11は上に定義した通りである。Ｒ16は
任意の適当な電子抜き出し基であり、その例は次のもの
を包含するが、これらに限定されない：−ＣＯ2Ｒ5、−
Ｃ（Ｒh）＝ＮＲi、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｓ）Ｒa、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲhＲi、−Ｃ（Ｓ）ＮＲhＲi、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯ
Ｒa、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲi）（ＯＲh）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ
ＲiＲh）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＯ２ＮＲh
Ｒi、ここでＲ5、Ｒh、ＲiおよびＲaは上に定義した通
りである。
【０１２６】Ｒ17は水素、置換シリル基、例えば、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、置換もしくは非置換の、直鎖状もしくは分枝鎖
状の、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル；フェニル置換アルキル基、例えば、ベンジ
ル、フェニル、このようなアルキルおよびフェニル基の
いずれもアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、メルカプト、（Ｃ
１−Ｃ３）アルキルチオ、スルファモイル、カルバモイ
ル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシお
よびその塩およびエステルにより置換されていてもよ
い；またはＲ16について記載した適当な電子抜き出し基
のいずれかである。
【０１２７】工程１においてアルデヒドＶをオレフィン
ＸＶＩＩＩへの転化において等しい成功をもって利用す
ることができる、ウィティッヒ方法に対する別の方法が
存在する。クネベナゲル（Ｋｎｏｅｂｅｎａｇｅｌ）反
応は、一般式Ｒ16−ＣＨＲk−Ｒ17の化合物の共役塩基
の形態の基質のために使用することができ、ここでＲk
は上に定義した通りであり、そしてＲ16およびＲ17の両
者は、一般にこれらの応用において、電子抜き出し官能
基である。ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）、有機反応（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、Ｖｏｌ．１５、ｐ
ｐ．２０４−５９９（１９６７）に概観されている方法
は、一般に、上に記載した転位の例示である。
【０１２８】化合物ＸＶＩＩＩにおいて、二重結合の幾
何学はＥまたはＺであることができる。
【０１２９】反応の概要３の工程２において、Ｒ5が上
に定義した通りであるリチオ付加物ＸＩＸをＸＶＩＩＩ
と接触させて１，４−付加生成物ＸＸを形成する。同様
な合成において共役１，４−付加におけるリチオ付加物
ＸＩＸの使用はこの分野において普通であり、そして代
表的な例はＪ．Ｌ．ハーマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ）ら、
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｎｏ．２８、ｐｐ．２５９９−２６
０２（１９７３）に開示されている。工程２における生
成物の精製および精製は、引用した開示におけるように
普通の技術を使用し、そして生成物の収率はＲ16および
Ｒ17の性質に依存して６０〜９５％の範囲である。
【０１３０】反応の概要３の工程３において、ジチオケ
タールＸＸにおけるＲ4のｔ−ブチルブチルジメチルシ
リル基は、酢酸−テトラヒドロフラン溶媒中でＸＸをテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドと接触させ
ることを伴うこの分野において標準の手順を経て、対応
するＮ−Ｈ官能性に加水分解する。グチコンダ（Ｇｕｔ
ｈｉｃｏｎｄａ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、Ｖｏｌ．
３０、ｐｐ．８７１−８８０（１９８７）に従う。生成
物の単離および精製は引用した開示に従い、そして生成
物の収率は７０〜９５％の範囲である。ＸＸをＸＸＩに
転化する他の方法は、反応の概要１／工程４に前述し
た。
【０１３１】反応の概要３の工程４において、化合物Ｘ
ＸＩのジチオケタールをアセトン／水溶媒系中のｎ−ブ
ロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用してＸＸＩＩに加
水分解する。この型の加水分解はこの分野において普通
であり、そしてＥ．Ｊ．コウレイ（Ｃｏｒｅｙ）ら、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、Ｖｏｌ．３６、Ｎｏ．２３、ｐ
ｐ．３５５３−６０（１９７１）の手順は例示である。
生成物の単離および精製は標準の技術に従い、そして生
成物ＸＸＩＩの収率は８０〜９０％の範囲である。
【０１３２】反応の概要３の工程５において、α−ケト
エステルＸＸＩＩを適当な溶媒中で適当な温度において
適当な酸と接触させて、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ16、Ｒ17および酸
が上に定義した通りである、カーバペネム生成物ＸＸＩ
ＩＩを環化および形成する。工程５におけるプロセスは
反応の概要１の工程５に開示されているものとすべての
パラメーターにおいて類似する。
【０１３３】工程６において、一般式ＸＸＩＩＩのカー
バペネムエステルをそれらのエステル基の性質および化
学的反応性に従い脱ブロッキングして、Ｒ2、Ｒ15〜Ｒ
17が上に定義した通りである、一般式ＸＸＩＶのカーバ
ペネムを形成する。生成物の単離の方法は使用する脱ブ
ロッキングの方法に依存して変化する。しかし、この転
位において使用するすべての方法は、クロマトグラフィ
ーおよび凍結乾燥を包含するこの分野において普通の技
術に従う。
【０１３４】カーバペネムＸＸＩＶをＲ15がリチウム、
ナトリウムまたはカリウムのイオンである、アルカリ金
属塩として単離することは通常である。
【０１３５】反応の概要１、２および３に示すもと異な
る一般式Ｉの４−アルキルアゼチジノンを調製する他の
方法を反応の概要４に示す。
【０１３６】反応の概要４
【０１３７】
【化１００】 反応の概要４の工程１において、一般式Ｖのアルデヒド
を対応するジチオケタールエステルＸＸＶのアルカリ金
属塩と接触させて、温和な酸のクエンチング後、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5が上に定義した通りであり、そしてｎ＝
１である、ヒドロキシ付加物ＸＸＶＩを形成する。実際
の転位は、この分野において普通のアルドール縮合の代
表である。ヒドロキシジトケタールＸＸＶＩの両者のジ
アステレオマーを普通の技術に従い単離する。生成物Ｘ
ＸＶＩの収率は、通常、Ｒ2、Ｒ5の性質およびｎの値に
依存して５０〜８５％の範囲である。
【０１３８】反応の概要４の工程２において、化合物Ｘ
ＸＶＩのヒドロキシ基は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｎ
が上に定義した通りである、化合物ＸＸＶＩＩに示すよ
うに、対応する離脱基、例えば、トルエンスルホネート
（ＯＴＳ）に官能化される。ヒドロキシＸＸＶＩを適当
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩
化メチレンまたはジエチルエーテル中で−７０〜２０
℃、好ましくは−２０〜０℃の範囲の温度において、適
当な塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはメチルリ
チウムと不活性雰囲気、例えば、アルゴン下に接触さ
せ、次いでこの中間体のアルコキシドをトルエンスルホ
ニルクロライド（ＴｓＣｌ）と接触させて、誘導化され
たトシレートＸＸＶＩＩを生成する。生成物ＸＸＶＩＩ
の収率はＲ2、Ｒ5およびｎの値に依存して４０〜９０％
の範囲である。
【０１３９】反応の概要４のジチオケタール官能性をｎ
−ブロモスクシンイミド／アセトン／Ｈ2Ｏ系を使用し
て加水分解して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5が上に定義した通
りである、ケトエステルＸＸＶＩＩＩを形成する。反応
の概要４の工程３における全体の転位は反応の概要３の
工程４に記載するものと性質が類似する。本発明の転位
において、生成物ＸＸＶＩＩＩの収率は５５％〜９０％
の間で変化する。
【０１４０】反応の概要４の工程４において、トシレー
トの離脱基を種Ｒ3−Ｈの適当な親核共役塩基と置換し
て、Ｒ1〜Ｒ5が上に定義した通りである、一般式Ｉのケ
トエステルを形成する。反応の概要４の工程４において
表されている全体の転位は、反応の概要１の工程３に詳
細に記載するものにすべての面において類似する。一般
式Ｉの生成物は、主として種Ｒ3−Ｈの親核共役塩基の
性質に依存して、２０〜９０％の範囲である。
【０１４１】反応の概要５
【０１４２】
【化１０１】 反応の概要５において、式ＸＸＸＩＩＩの化合物に対す
る集中的なアプローチは、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸ
が上に定義した通りでありそしてＲ19がＨまたはＣＨ3
である場合が表されている。化合物ＸＸＸＩＩＩは一般
式Ｉの化合物に類似し、そして式Ｉ中のＲ2のそれに比
較してＲ19のより特定の定義においてのみ異なる。
【０１４３】反応の概要５の工程１において、ＸＸＩＸ
のカルボニル置換アゼチジノンを適当な溶媒、例えば、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドま
たはアセトニトリル中で、Ｒ18がリチウム、ナトリウ
ム、カリウムまたはマグネシウムである場合、エステル
−アルカリ金属の共役塩基ＸＸＸと接触させる。共役塩
基ＸＸＸは、式ＸＸＸＩＶのエステルを適当な塩基、例
えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド、ナトリウムまたはカリウムの水素化物；アルキルリ
チウム、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓ−ブチルリチウム；アルキルマグネシウムハライ
ド、例えば、メチルマグネシウムブロミドおよびエチル
マグネシウムブロミド；ナトリウムメトキシドイ、カリ
ウムｔ−ブトキシドと接触させることによって形成す
る。要求される塩基の量は、Ｘの性質に依存して，化合
物ＸＸＸＩＶに関して変化することができる。好ましく
はＸ＝Ｎ−ＯＨであり、したがってＸＸＸＩＶに関して
２当量の塩基を必要とする。共役塩基ＸＸＸの発生は適
当な無水溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはジメチルホルムアミド中で−７０℃〜０
℃の範囲の温度において不活性雰囲気、例えば、アルゴ
ン下に実施する。
【０１４４】アゼチジノンＸＸＸＩＸに関して過剰の試
薬ＸＸＸは一般に１．０〜３．０対１の範囲の比が好ま
しい。反応濃度は通常限定試薬ＸＸＩＸについて０．２
〜１．５モルの範囲に維持し、そして試薬ＸＸＩＸとＸ
ＸＸとの間の全体の接触時間は変化するが、通常０．２
５〜４時間の範囲である。反応生成物ＸＸＸＩは、この
分野において普通の技術、例えば、希酸の中和、希釈、
水性洗浄、クロマトグラフィーおよび／または結晶化に
より単離する。
【０１４５】反応の概要５の工程２において、式ＸＸＸ
Ｉのヒドロキシ化合物を脱水して、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ
19およびＸが上に定義した通りである、式ＸＸＸＩＩの
オレフィンを生成する。脱水は最良には適当な溶媒、例
えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセト
ニトリル、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中
で−３０℃〜５０℃の反応温度を使用して実施する。第
２（Ｒ19＝Ｈ）および第３アルコール（Ｒ19＝Ｃ
Ｈ3）、例えば、一般式ＸＸＸＩで表すされるものは、
種々の五酸化リン、塩化亜鉛、ヨウ化マグネシウム、三
フッ化ホウ素エーテレートまたは水性鉱酸の存在下に脱
水する。この技術はこの分野において普通に実施される
技術であり、そしてこの原理のより包括的な処理はＪ．
マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「進歩した有機化学（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌ
ｙ ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク１９８５、ｐｐ．９０
１−９０６に記載されている。生成物ＸＸＸＩＩの単離
および精製は、普通の技術、例えば、生成物を水性鉱酸
と接触させて、オキシム（Ｘ＝ＮＯＨ）を生成物ＸＸＸ
ＩＩの中に存在する対応するα−ケトエステルの官能性
に加水分解し、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し、そしてクロマトグラフィーにかけおよ
び／または結晶化することを包含する。生成物ＸＸＸＩ
ＩはＥおよびＺの幾何学的異性体の混合物として単離さ
れ、それらの比は脱水工程において使用する酸ならびに
Ｒ19およびＲ3に依存する。
【０１４６】反応の概要５の工程３において、ＸＸＸＩ
Ｉの共役二重結合を適当な反応条件を使用して還元す
る。飽和アルキルアゼチジノン生成物ＸＸＸＩＩＩはＲ
19およびＲ3を有する炭素原子上のすべてのジアステレ
オマーの混合物であることができ、ここでＲ1、Ｒ3、Ｒ
5およびＲ19は上に定義した通りである。α，β−不飽
和カルボニル化合物、例えば、ＸＸＸＩＩを還元する、
ある数の適当な反応条件はこの分野において知られてい
る。例えば、Ｔ．ツダ（Ｔｓｕｄａ）ら、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、Ｖｏｌ．５１、ｐｐ．５３７−５４０（１９
８６）は、ヘキサメチルリントリアミドの存在下にメチ
ル銅（Ｉ）触媒に依存する水素化ジイソプロピルアルミ
ニウムを使用する。他の有用な方法は、Ｙ．Ｄ．バンカ
ー（Ｖａｎｋｅｒ）ら、シンセティック・コミュニケー
ション（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、Ｖｏｌ．１７、Ｎ
ｏ．２、ｐｐ．１８１−１８７（１９８７）の方法であ
り、これは工程３におけるこの転位のヨウ化ナトリウム
／トリメチルシリルクロライドの組み合わせを使用す
る。上に引用した方法による生成物の単離は、普通の技
術、例えば、温和な酸を使用するクエンチング、希釈、
水を使用する洗浄、クロマトグラフィーおよび／または
結晶化を包含する。
【０１４７】反応の概要５において一般式ＸＸＸＩＩＩ
のα−ケトエステルを調製する他の有用な方法を工程４
に示す。この順序において、ＸＸＸＩのアルコールを還
元して直接ＸＸＸＩＩＩを形成する。第２アルコール
（ＸＸＸＩにおいてＲ19＝Ｈ）および第３アルコール
（ＸＸＸＩにおいてＲ19＝Ｈ）を還元する方法はこの分
野において普通の技術である。第２アルコールを還元す
る例示的方法は、Ｄ．Ｈ．Ｒ．バートン（Ｂａｒｔｏ
ｎ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａ
ｎｓ．Ｉ、ｐｐ．１５７４−７８（１９７５）に記載さ
れている。第３アルコールは、他方において、わずかに
異なる条件（触媒量のｔ−ブチルチオールの存在下の塩
化オキサリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジン−２−チオ
ン）を必要とし、そしてＤ．Ｈ．Ｒ．バートン（Ｂａｒ
ｔｏｎ）ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．Ｉ、ｐｐ．７７４−５（１９８４）はＸＸＸ
ＩのＸＸＸＩＩＩへの直接還元の適切な例として働き、
この場合においてＲ19＝Ｈは好ましい。生成物の単離は
普通の技術に従う。
【０１４８】一般式ＸＸＸＩＩＩのα−ケトエステルを
調製する最も直接的な方法を反応の概要５の工程５に示
す。この１工程の手順において、一般式ＸＸＸＩのアゼ
チジノンを、前述したように、適当な溶媒中で適当な温
度範囲において、エステル−アルカリ金属の共役塩基Ｘ
ＸＸと接触させて、生成物ＸＸＸＩＩＩを生成し、ここ
でＲ1、Ｒ3〜Ｒ5、Ｒ19およびＸは上に定義した通りで
あり、そしてＲ20は任意の適当な離脱基、例えば、Ｉ．
Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2−４−メチルフェニル、
ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣＦ3、ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2で
ある。試薬ＸＸＸの過剰はアゼチジノンＸＸＸＶに関し
て、１．０〜５．０対／１の比の範囲が好ましい。反応
濃度は限定試薬ＸＸＸＶについて０．２〜３モルのの範
囲に維持し、そして試薬ＸＸＸＶとＸＸＸとの間の全体
の接触時間は０．２５〜４時間の間で変化する。工程５
におけるこの置換のために適当な溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミドおよびジメチルスルホキシドである。反応温度
は−３０℃〜５０℃の範囲であることができる。生成物
ＸＸＸＩＩＩは普通の技術により単離および精製し、こ
のような技術は反応を温和な水性酸でクエンチングし、
酸および粗製生成物の混合物とを十分に接触させてオキ
シムを加水分解して生成物ＸＸＸＩＩＩのα−ケトエス
テルを生成し、有機溶媒、例えば、酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し、クロマトグラフィーにかけるおよび／
または結晶化することを包含する。
【０１４９】式ＸＸＸＩＩＩにおいて、Ｒ1およびＲ4は
上に示したリストから独立に選択される。好ましくは、
Ｒ1は１−（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシエチル
であり、そしてＲ4はｔ−ブチルジメチルシリルであ
る。それらの型の保護基の除去は、ある数の普通の技術
により達成することができるが、最も効率的にはＲ．ニ
ュートン（Ｎｅｗｔｏｎ）ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｎ
ｏ．４１、ｐｐ．３９８１−３９８２（１９７９）の一
般手順に従いアセトニトリル−水溶媒中のフッ化水素を
使用して達成することができる。
【０１５０】反応の概要５の工程５に記載されている方
法に類似する方法において、α−ケトエステルＸＸＸＩ
ＩＩをカーバペネム生成物に環化し、ここでＲ2は上に
定義したＲ19に等しい。生成物の単離および精製は反応
の概要１の工程について記載した普通の技術に従う。
【０１５１】反応の概要６において、一般式ＸＬＩＶの
カーバペネムを調製する方法を表す。反応の概要６の工
程１において、この分野において普通の技術により、一
般式Ｖのアルデヒドをテトラヒドロフラン中の溶媒中で
０℃においてイリドメチレントリフェニルホスホランと
接触させて、生成物ＸＸＸＶＩＩＩの両者の幾何学的異
性体を形成する。ビニルエーテルＸＸＸＶＩＩＩを反応
の概要６の工程２において希鉱酸でテトラヒドロフラン
溶媒中で対応するアルデヒドＸＸＸＩＸに２５℃におい
て加水分解し、ここでＲ1、Ｒ2およびＲ4は上に定義し
た通りである。１つの炭素鎖均質化のこの方法は、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．）、Ｖｏｌ．４０、ｐ．１９８９（１９
７５）に開示されている技術に類似する普通に使用され
る技術である。
【０１５２】反応の概要６
【０１５３】
【化１０２】 アルデヒドＸＸＸＩＸを使用して出発する、反応の概要
６において工程の残部、すなわち、工程３〜８は、反応
の概要１における、それぞれ、工程１〜６に開示されて
いる、すべての実験のパラメーター、単離および精製に
おいて類似し、ここですべての変数Ｒ1〜Ｒ20、Ｘ、酸
などの定義は上に定義した通りである。理解されるよう
に、式ＩＩおよびＩＶ
【０１５４】
【化１０３】 の範囲内のある種の生成物は、光学的異性体ならびにそ
れらのエピマーの混合物として形成することがある。本
発明はその範囲内にすべてのこのような光学的異性体お
よびエピマーの混合物を包含するすることを意図する。
例えば、ＩＩおよびＩＶ中の６−置換基は１−（ｔ−ブ
チルジメチル）シリルオキシエチルであるとき、このよ
うな置換基はＲまたはＳ立体配置であることができ、Ｒ
立体配置は好ましい。同様に、カーバペネム核の立体配
置は５Ｒまたは５Ｓおよび６Ｒまたは６Ｓであることが
でき、５Ｒ、６Ｓは好ましい立体配置である。
【０１５５】カーバペネムおよびカーバセフェムの抗生
物質の合成のための上の反応の概要の線図の上の説明に
おいて、正確な反応のパラメーターの選択における範囲
が存在することが理解される。この範囲および幅の示唆
は、一般に、同等の溶媒系、温度範囲、保護基、および
含まれる試薬の同一性の範囲の列挙により示される。本
発明の化合物およびそれらの調製は次の実施例によりさ
らに理解されるが、本発明の限定を構成しない。
【０１５６】
【実施例】
実施例１ １，３−ジチオラン−２−プロパン酸、β−［［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］メチル］メチルエステル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊お
よびＳ＊）、３β（Ｒ＊）］］− ベンジル１，３−ジチオラン−２−カルボキシレート
（Ｇａｓ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．、１２０（３）、１６
５−７０、１９９０）、６８２ｍｇ、をアルゴン雰囲気
下に９．３ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、そし
て−７８℃に冷却する。この冷却した混合物に、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（３．１ｍｌのテト
ラヒドロフラン中の１モルの溶液）を滴々添加する。−
７８℃において３０分間撹拌した後、２−ブタン酸、４
−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］−３−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼ
チジノン］メチル］メチルエステル、［２Ｒ−［２α
（Ｒ＊およびＳ＊）、３β（Ｒ＊）］］（１．１４ｇ）
を、４．６ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液として滴
々添加する。１時間後、反応を５ｍｌの１０％の酢酸を
添加しそして酢酸エチルで希釈することによってクエン
チングする。分配後、有機層を水で２回そしてブライン
で１回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして
濾過後、生ずる溶液を濃縮し、そして粗製油をシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中
の１５％の酢酸エチルで溶離する。化合物はジアステレ
オマーの混合物として得られる（１．４ｇ、８０％）。
生成物は、また、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｖｏｌ．２４、ｐ
ｐ．３２５１−４に記載するように調製した。
【０１５７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)主要量の異性体：
ｄ７.３３（ｂｒ ｓ，５Ｈ）、５.１８（ＡＢｑ，２
Ｈ）、４.１（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.
５２（ｍ，１Ｈ）、３.４−３.２（ｍ，４Ｈ）、２.９
（ｍ，１Ｈ）、２.８−２.７（ｍ，２Ｈ）、２.３３
（ｄｄ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、１.４８
（ｔ，１Ｈ）、１.１（ｄ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，９
Ｈ）、０.８５（ｓ，９Ｈ）、０.２−０（４ｓ，３Ｈ各
々）。少量の異性体：ｄ ７.３２（ｂｒ ｓ，５
Ｈ）、５.２２（ｄ，１Ｈ）、５.１（ｄ，１Ｈ）、４.
１５（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｓ，３
Ｈ）、３.４−３.２（ｍ，４Ｈ）、３.０−２.９（ｍ，
２Ｈ）、２.５（ｄｄ，１Ｈ）、２.３５（ｄｄ，１
Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｍ，１Ｈ）、
１.１９（ｄ，３Ｈ）、０.９（ｓ，９Ｈ）、０.８５
（ｓ，９Ｈ）、０.２−０（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０１５８】実施例２ ２−アゼチジンブタン酸、３−［［１−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４
−オキソ−β−［２−［フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−１，３−ジチオラン−２−イル）−メチルエステ
ル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊およびＳ＊）、３β（Ｒ
＊）］］− ８．３ｍｌのジクロロメタン中の実施例１において調製
した化合物（５０４ｍｇ）を氷浴中で冷却し、そして氷
酢酸（０．０６４ｍｌ）で処理し、次いでテトラブチル
アンモニウムフルオライド（１．１ｍｌのテトラヒドロ
フラン中の１モルの溶液）で処理する。１０分間撹拌し
た後、冷却浴を除去し、そしてこの混合物をさらに２０
分間撹拌する。次いで、反応混合物をジエチルエーテル
で希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄
する。ブラインで１回洗浄した後、有機相を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。次
いで、生ずる油をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離する。両者
のジアステレオマーを分離する。少量の異性体：９５．
８ｍｇ；主要量の異性体：２７１ｍｇ；合計の収量：３
６６．８ｍｇ（８７％）。
【０１５９】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ主要量の異性
体：７.３５（ｂｒ ｍ，ｓＨ）、５.９５（ｂｒ ｓ，
１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｍ，１Ｈ）、
３.６７（ｓ／ｍ，４Ｈ）、３.４−３.２（ｍ，４
Ｈ）、３.０（ｍ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，１Ｈ）、
２.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｄｄ，１Ｈ）、１.９
（ｍ，１Ｈ）、１.６（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，３
Ｈ）、０.８５（ｓ，９Ｈ）、０.０５（ｓ，６Ｈ）。
【０１６０】実施例３ ペンタジオン酸、３−［［３−［［１−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４
−オキソ−２−アゼチジニル］メチル］−［２Ｒ−［２
α（Ｒ＊およびＳ＊）、３β（Ｒ＊）］］− Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４８ｍｇ）を１０ｍｌの
９７：３アセトン：Ｈ2Ｏ中に溶解し、そして−１０℃
に冷却する。この冷混合物に、１０ｍｌのアセトン中の
実施例２のジチオラン（２９８ｍｇ）を添加する（５分
かけて添加）。浴温度を引き続いて１０℃に加温し、そ
してこの温度において３０分間撹拌する。次いで、この
反応を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチング
し、そして脱色するまで撹拌する。この混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして分配する。有機層を１モルの重炭
酸ナトリウム溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、そし
て無水硫酸マグネシウムで乾燥する。粗製のα−ケトエ
ステルをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
ヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶離すると、１５０
ｍｇ（５８％）が無色の油として得られる。
【０１６１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３５（ｍ，
５Ｈ）、５.９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５.３５（ｄ，少
量の異性体）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、５.１４（ｄ，少
量の異性体）、４.１（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１
Ｈ）、３.６３（ｓ，少量の異性体）、３.６（ｓ，３
Ｈ）、３.５７（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，１Ｈ）、
２.７５（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｄｄ，１Ｈ）、２.０
５（ｍ，１Ｈ）、１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｄ，
３Ｈ）、０.８６（ｓ，少量の異性体）、０.８４（ｓ，
９Ｈ）、０.０５−０（３ｓ，６Ｈ）。
【０１６２】実施例４ １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−３
−酢酸、６−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］エチル］−７−オキソ−２−
［（フェニルメトキシ）カルボニル］−、メチルエステ
ル、［５Ｒ−［５α，６β（Ｒ＊）］］− 濃塩酸（０．３５０ｍｌ、３７％）を４ｍｌのジクロロ
メタンに添加する。この混合物を急速に撹拌し、このと
き２ｍｌのジクロロメタン中の実施例３に記載するα−
ケトエステルを添加する。２０撹拌した後、反応を酢酸
エチルで濾過し、そして１モルの重炭酸ナトリウム溶液
でクエンチングする。有機層をブラインで１回洗浄し、
そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および濃
縮後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離する。得ら
れる純粋なカルバペネムは７８.５ｍｇ（３５％）であ
る。
【０１６３】ＩＲ（cm-1）１７８０1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４６−７.２５（ｍ，５
Ｈ）、５.２６（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.２（ｍ，２Ｈ）、
３.８５（ｄ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、３.６
（ｄ，１Ｈ）、３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｍ，１
Ｈ）、１.１５（ｄ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，９Ｈ）、
０.０９（ｓ，６Ｈ）。
【０１６４】実施例５ プロパンジオン酸、［２−［１−［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］−３−［［１−［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
４−オキソ−２−アゼチジニル］エチリデン］−、ジメ
チルエステル、［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ＊）］］− 標題化合物はＷ．ランバート、テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｎ
ｏ．５４、ｐ．４７３２−４７２４、１９７０に記載さ
れている方法を使用して調製した。４塩化チタン溶液
（５２ｍｌの塩化メチレン中の１モルの溶液）を、アル
ゴン雰囲気下に１００ｍｌの氷冷乾燥テトラヒドロフラ
ンに添加する。生ずる鮮明な黄色スラリーを３５ｍｌの
乾燥テトラヒドロフラン中の２−アゼチジンアセトアル
デヒド、３−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−１−
（トリエチルシリル）−［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ
＊）］］−（１０ｇ）（欧州特許（ＥＰ）３７０８１Ａ
１号に記載されているようにして調製した）およびジメ
チルマロネート（３ｇ）の混合物を滴々添加する。添加
が完結したとき（１０分）、ピリジン（８．４ｍｌ）を
急速に滴々添加する。２０分後、冷却浴を除去し、そし
てこの混合物を１５時間撹拌する。反応をジエチルエー
テルで希釈し、水でクエンチングし、そして分配する。
有機層を水で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、
そしてブラインで１回洗浄する。生ずる有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。生
ずる残留物をシリカゲルのプラグを通して濾過により精
製し、ヘキサン中の２０％の酢酸エチルで溶離する。標
題化合物は黄褐色結晶として得られる、１０ｇ（７７
％）。
【０１６５】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ６.９９（ｔ，
１Ｈ）、４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、
３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｍ，１Ｈ）、２.８７
（ｍ，２Ｈ）、２.５３−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.１
６（ｄ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，９Ｈ）、０.８７（ｓ，
９Ｈ）、０.２４（ｓ，３Ｈ）、０.２３（ｓ，３Ｈ）、
０.０７（ｓ，３Ｈ）、０.０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】実施例６ プロパンジオン酸、［２−［１−［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］−３−［［１−［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
４−オキソ−２−アゼチジニル］−１−［２−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−１，３−ジトオラン−２
−イル］エチル］−、ジメチルエステル、［２Ｒ−［２
α（Ｒ＊およびＳ＊），３β（Ｒ＊）］］− ベンジル１，３−ジトオラン−２−カルボキシレート
（１０６ｍｇ）を１．６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
の中にアルゴン雰囲気下に溶解し、そして−７８℃に冷
却する。この溶液に、リチウムビストリメチルシリルア
ミド（０．５３ｍｌのテトラヒドロフラン中の１モルの
溶液）を添加する。３０分後、０．８ｍｌの乾燥テトラ
ヒドロフラン中の実施例５において調製したジエステル
（２００ｍｇ）を滴々添加する。添加の完結後、反応を
１５分間撹拌し、次いで１０％の水性酢酸でクエンチン
グする。この混合物をジエチルエーテル／水で希釈し、
そして分配する。有機層を水で１回、ブラインで１回洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および
濃縮後得られる残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、２０％の酢酸エチルで溶離する。得られる標
題化合物の合計量は２７９ｍｇ（９４％）である。ジア
ステレオマーの混合物を部分的に分離する。
【０１６７】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)主要量の異性体：
ｄ７.３７（ｍ，５Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、４.１
４（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｄ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，
６Ｈ）、３.４−３.２６（ｍ，６Ｈ）、２.９３（ｍ，
１Ｈ）、２.４９（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｍ，１Ｈ）、
１.１９（ｄ，３Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.８７
（ｓ，９Ｈ）、０.２３（ｓ，３Ｈ）、０.１６（ｓ，３
Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、０.０４（ｓ，３Ｈ）。少
量の異性体：ｄ ７.３６（ｍ，５Ｈ）、５.３１（ｄ，
１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，１Ｈ）、
４.０４（ｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、
３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.３９
−３.２４（ｍ，５Ｈ）、３.０２（ｍ，１Ｈ）、２.２
５（ｍ，１Ｈ）、１.９７（ｄｄ，１Ｈ）、１.２８
（ｄ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）、０.８９（ｓ，９
Ｈ）、０.２６（ｓ，３Ｈ）、０.１６（ｓ，３Ｈ）、
０.０８（ｓ，３Ｈ）、０.０５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】実施例７ １，３−ジチアン−２−カルボン酸、２−［２−［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］−１−ヒドロキシエチル］−、フェニルメチルエス
テル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊またはＳ＊），３β（Ｒ
＊）］］− ２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のベンジル１，３
−ジチアン−２−カルボキシレート（ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、４５２−９、１９７８）、１．４５ｇ、をアル
ゴン雰囲気下に−７８℃に冷却し、そしてリチウムビス
トリメチルシリルアミド（６．３ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中の１．０モルの溶液）で滴々処理する。−７８℃
において３０分間撹拌した後、１０ｍｌの乾燥テトラヒ
ドロフラン中のアルデヒド（２−アゼチジンアセトアル
デヒド、３−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−１−
（トリエチルシリル）−［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ
＊）］］−）を滴々添加する。添加後、反応混合物を３
０分間撹拌する。反応を−７８℃において１０％の水性
酢酸でクエンチングし、そして室温に加温する。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、そして分配する。次いで、
有機層を水で３回、そしてブラインで１回洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥および濾過後、溶媒を真空除
去すると、結晶質スラッシュ（ｓｌｕｓｈ）が得られ、
これをヘキサン中の１０％の酢酸エチルで希釈し、そし
て氷中で冷却する。結晶を集め、ヘキサン中の１０％の
酢酸エチルで、次いでヘキサンですすぐ。真空乾燥する
と、２．０４ｇ（６１％）の白色結晶が得られる。この
生成物は標題化合物の単一のジアステレオマーに相当す
る。
【０１６９】融点１７０−１７２℃。
【０１７０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３８（ｂｒ
ｓ，５Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、４.０８−４.０
２（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３.１６
（ｔ，２Ｈ）、２.９０（ｄ，１Ｈ）、２.６８（ｍ，３
Ｈ）、２.０２−２.０５（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｂｒ
ｑ，２Ｈ）１.２２（ｄ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，９
Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.２１（ｓ，３Ｈ）、
０.２０（ｓ，３Ｈ）、０.０８（ｓ，３Ｈ）、０.０７
（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】実施例８ １，３−ジチアン−２−カルボン酸、２−［１−（アセ
チルオキシ）−２−［１−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−
オキソ−２−アゼチジニルエチル］−、フェニルメチル
エステル、［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ＊）］］− 実施例７において調製したアルコール（０．３４０ｇ）
を５ｍｌのピリジン中に溶解し、そして酢酸無水物（１
ｍｌ）で処理する。次いで、４−ジメチルアミノピリジ
ル（０．０５ｇ）を添加し、そして反応を室温において
１５時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希
釈し、１０％の塩酸で２回、そしてブラインで１回洗浄
する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして濃縮する。生ずる残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、２０％の酢酸エチルで溶離す
る。標題化合物を無色の油として単離する、０．３４８
ｇ（９６％）。
【０１７２】実施例９ ２−アゼチジンブタン酸、β（アセトキシ）−１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−β，４−オキソ−、フェニルメ
チルエステル、［２Ｒ−［２α，３（３（Ｒ＊）］］− ９．８ｍｌの９７：３アセトン：水中のＮ−ブロモスク
シンイミド（０．７７４ｇ）の溶液を−１０℃に冷却
し、そして実施例８において調製したジチアンの溶液
（３ｍｌのアセトン中の０．３７ｇ）で処理する。次い
で、反応を３０分かけて８℃に加温する。反応をヘキサ
ン中の１０％の酢酸エチルでクエンチングし、そして酢
酸エチルで希釈する。分配後、有機層を１モルの重炭酸
ナトリウム溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥および濾過後、溶媒を
真空除去する。生ずるクロマトグラフィーにかえ、ヘキ
サン中の３０％の酢酸エチルで溶離すると、０．２２７
ｇ（７０％）の所望のα−ケトエステルが無色の油とし
て得られる。
【０１７３】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３６（ｍ，
５Ｈ）、５.４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、５.２９（ＡＢｑ，
２Ｈ）、５.２１（ＡＢｑ，少量の異性体）、４.９５
（ｍ，少量の異性体）、４.２９（少量の異性体）、４.
１（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.６（ｍ，少
量の異性体）、２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.７（ｍ，少量
の異性体）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.０９（ｓ，３
Ｈ）、１.９４（ｓ，少量の異性体）、１.８８（ｍ，１
Ｈ）、１.１（ｄ，３Ｈ）、０.９（ｓ，９Ｈ）、０.８
４（ｓ，９Ｈ）、０.１−０（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０１７４】実施例１０ １，３−ジチオラン−２−カルボン酸、２−［２−［１
−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３
−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］−１−ヒドロキシエチル］−、フェニルメチルエス
テル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊またはＳ＊），３β（Ｒ
＊）］］− アルゴン雰囲気下に２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中のベンジル１，３−ジチオラン−２−カルボキシレー
ト（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．、１２０（３）、
１６５−７０、１９９０）の溶液を−７８℃に冷却し、
そしてリチウムビストリメチルシリルアミド（６．４ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の１モルの溶液）で処理す
る。４０分後、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
アルデヒド（２−アゼチジンアセトアルデヒド、３−
［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−１−（トリエチル
シリル）−［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ＊）］］−）
（２．０ｇ）を急速に滴々添加する。−７８℃において
３５分間撹拌した後、反応を１０％の水性酢酸でクエン
チングし、そして冷却浴を除去する。反応混合物を水お
よび酢酸エチルで希釈し、そして分配する。次いで有機
層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして濾過する。濃縮すると、淡黄色の油状結晶
が得られ、これをヘキサン中でスラリー化し、そして氷
中で冷却する。集めた結晶は単一のジアステレオマーと
して１．２９ｇ（４０％）の標題アルコールの量であ
る。
【０１７５】融点１３３−１３６℃。
【０１７６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３５（ｍ，
５Ｈ）、５.２７（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.２−３.９５
（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.５−３.２７
（ｍ，４Ｈ）、２.９４（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｄｄ，
１Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｔ，１Ｈ）、
１.２０（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，９Ｈ）、０.８８
（ｓ，９Ｈ）、０.２１（ｓ，３Ｈ）、０.２０（ｓ，３
Ｈ）、０.０８（ｓ，３Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】実施例１１ １，３−ジチオラン−２−カルボン酸、２−［２−［１
−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３
−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］−１−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オ
キシ］エチル−、フェニルメチルエステル、［２Ｒ−
［２α，３β（Ｒ＊）］］− 実施例１０からのアルコール（１．２９ｇ）をアルゴン
雰囲気下に１２ｍｌの誘導テトラヒドロフラン中に溶解
し、そして２４ｍｌの乾燥ジエチルエーテルで希釈す
る。この混合物を−７８℃に冷却し、そしてｎ−ブチル
リチウム（１．５４ｍｌのヘキサン中の１．６モルの溶
液）で滴々処理する。数分後、固体のｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド（０．４３３ｇ）を一度に添加する。
反応を−７８℃において４５分間撹拌し、次いで３０分
かけて０℃に徐々に加温する。反応を水でクエンチング
し、そして酢酸エチルで希釈する。分配後、有機層を水
で１回、そしてブラインで１回洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥しそして濾過後、溶媒を除去すると、１．６
６ｇの粗製トシレートがかなり黄色の油として得られ
る。
【０１７８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.８（ｂ，２
Ｈ）、７.３７（ｂｒ ｓ，５Ｈ）、７.３（ｄ，２
Ｈ）、５.２６（ｄ，１Ｈ）、５.２（ｄ，１Ｈ）、５.
０７（ｄ，１Ｈ）、４.２４（ｍ，１Ｈ）、３.９（ｍ，
１Ｈ）、３.４−３.１５（ｍ，４Ｈ）、２.９（ｍ，１
Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｍ，１Ｈ）、
１.９（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄ，３Ｈ）、０.９１
（ｓ，９Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.１８（ｓ，３
Ｈ）、０.１０（ｓ，３Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、
０.０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】実施例１２ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−β
−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−
α，４−ジオキソ−、フェニルメチルエステル、［２Ｒ
−［２α，３β（Ｒ＊）］］− Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ）を１９ｍｌの
９７：３アセトン：水中に溶解し、そして−５℃に冷却
する。７ｍｌのアセトン中の実施例１１において調製し
たジチオラン（０．８３１ｇ）を５分かけて滴々添加す
る。添加後、冷却浴を４０分かけて１０℃に加温する。
反応を１０℃において１０％の重炭酸ナトリウム溶液で
クエンチングし、そしてオレンジ色が消失するまで撹拌
する。酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで分配する。
次いで有機層を１モルの重炭酸ナトリウム溶液で、次い
でブラインで洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、そして濃縮した後得られる残留物をバイオシル
（Ｂｉｏｓｉｌ）Ａのクロマトグラフィーにより精製す
る。標題化合物はジアステレオマーの混合物としてほぼ
無色の油として得られる、０．２３９ｇ（３２％）。
【０１８０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.７８（ｍ，
４Ｈ）、７.４４−７.２８（ｍ，１４Ｈ）、５.４７
（ｍ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，１Ｈ）、５.３（ＡＢｑ，
２Ｈ）、５.１４（ｄ，１Ｈ）、４.８８（ｍ，１Ｈ）、
４.１３（ｍ，２Ｈ）、３.７（ｍ，２Ｈ）、２.８５
（ｍ，１Ｈ）、２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４４（ｄ，６
Ｈ）、２.３（ｍ，１Ｈ）、２.１８（ｍ，１Ｈ）、２.
０−１.８（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｄ，３Ｈ）、１.０
４（ｄ，３Ｈ）、０.９（ｍ，３６Ｈ）、０.１−０
（ｍ，２４Ｈ）。
【０１８１】実施例１３ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
α，４−ジオキソ−β−［（フェニルメチル）チオ］
−、フェニルメチルエステル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊お
よびＳ＊），３β（Ｒ＊）］］− ４．２ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のベンジルメル
カプタン（０．０７ｍｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下に
０℃に冷却する。この氷冷した混合物に、ナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（０．４０６ｍｌのテト
ラヒドロフラン中の１モルの溶液）を添加する。１５分
後、２．８ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例１
２において調製したトシレートを滴々添加する。２０分
間撹拌した後、反応を水でクエンチングし、そして酢酸
エチルで希釈する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。濾過および濃縮すると、粗
生成物がジアステレオマーの混合物として得られる。部
分的分離はシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２
０％の酢酸エチルで溶離することによって達成する。得
られる標題化合物の合計量は０．１２２ｇである。
【０１８２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)速い異性体：ｄ
７.４７−７.２２（ｍ，１０Ｈ）、５.３５（ＡＢｑ，
２Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，１
Ｈ）、３.６０（ＡＢｑ，２Ｈ）、３.３９（ｍ，１
Ｈ）、２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.３３（ｍ，１Ｈ）、
１.５５（ｍ，１Ｈ）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、０.８３
（ｓ，９Ｈ）、０.２１−０.０２（４ｓ，３Ｈ各々）。
遅い異性体：ｄ７.４５−７.１６（ｍ，１０Ｈ）、５.
４（ｄ，１Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ）、４.１８−３.
９６（ｍ，２Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.５７（ｄ，
１Ｈ）、３.４３（ｄ，１Ｈ）、２.７９（ｍ，１Ｈ）、
２.５−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｄ，３Ｈ）、
０.９５（ｓ，９Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.２５
−０.０４（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０１８３】実施例１４ 酢酸、（ジメトキシホスフィニル）ヒドロキシ−、フェ
ニルメチルエステル 標題化合物をＥ．ナカムラ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．Ｖｏｌ．
２２、１９８１ｐ．６６３）の手順により調製し、２０
ｍｌのベンゼン中のベンジルグリオキサレート（４．９
ｇ）およびジメチルホスファイトを触媒のｐ−トルエン
スルホン酸で処理する。この混合物をディーン−スター
クトラップで１時間３０分間還流する。冷却後、反応を
濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル中の３０％のヘキサン〜１００％
の酢酸エチルで溶離する。アルコール、４．９ｇ、が淡
黄色油として得られる。
【０１８４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４５−７.３
０（ｍ，５Ｈ）、５.３（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.６５（ｂ
ｒ ｄ，１Ｈ）、３.９−３.７（４ｓ，ｂｒ ｓ，７
Ｈ）。
【０１８５】実施例１５ 酢酸、（ジメトキシホスフィニル）［［（１，１，−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−、フェニル
メチルエステル 実施例１４に記載するアルコールのシリル化を、３．６
６ｇをジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中に溶解し、
そしてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．２１
ｇ）およびイミダゾール（２．２７ｇ）を添加すること
によって実施する。室温において１時間３０分間撹拌し
た後、反応をジエチルエーテルで希釈し、そして水で５
回、ブラインで１回洗浄し、そして無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。濾過および濃縮すると、４．８８ｇの標
題化合物がほぼ無色の油として得られる。
【０１８６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４５−７.３
（ｍ，５Ｈ）、５.２５（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.６７
（ｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，３Ｈ）、３.７７（ｄ，３
Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）、
０.０８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】実施例１６ 酢酸、（ジメトキシホスフィニル）ヒドロキシ−、（４
−ニトロフェニル）メチルエステル 標題化合物を実施例１４に記載する方法により調製す
る。２５ｍｌのベンゼン中のｐ−ニトロベンジルグリオ
キシレート（４．３２ｇ）およびジメチルホスファイト
（２．０ｍｌ）を触媒のｐ−トルエンスルホン酸で処理
する。この混合物をｄｔｓで１時間３０分間還流する。
冷却後、溶媒を真空除去する。生ずる結晶質塊を酢酸エ
チル中でスラリー化し、そして濾過する。得られる白色
反応は３．４８ｇである。
【０１８８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.３０（ｄ，
２Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、５.４２（ＡＢｑ，２
Ｈ）、４.９１（ｄ，１Ｈ）、３.７５（２ｄ，６Ｈ）。
【０１８９】実施例１７ 酢酸、（ジメトキシホスフィニル）［［（１，１，−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−、（４−ニ
トロフェニル）メチルエステル 実施例１６において調製したアルコール（３．４８ｇ）
を１２ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして
１．８１ｇのｔ−ブチルジメチルシリルクロライドおよ
び１．８６ｇのイミダゾールで処理する。室温において
２時間撹拌した後、反応を５０％の酢酸エチル／ジエチ
ルエーテルで希釈し、水で５回、飽和重炭酸ナトリウム
溶液で１回、そしてブラインで１回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濾過した後、溶媒を真空除去
すると、３．９０ｇのシリル化された生成物が淡黄色結
晶として得られる。
【０１９０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２３（ｄ，
２Ｈ）、７.５９（ｄ，２Ｈ）、５.３５（ＡＢｑ，２
Ｈ）、４.７１（ｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄ，３Ｈ）、
３.６１（ｄ，３Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.１１
（ｓ，３Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】実施例１８ ２−ブテン酸、４−［１−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−、フェニルメ
チルエステル、［２Ｒ−［２α（Ｅ），３β（Ｒ
＊）］］− アルゴン雰囲気下に６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の実施例１５において調製したホルナー−エモンス
（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）試薬（０．１１１ｇ）
を−４℃に冷却し、そしてリチウムビストリメチルシリ
ルアミド（０．３１１ｍｌのテトラヒドロフラン中の１
モルの溶液）で処理する。５分後、０．４ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中のアルデヒド、２−アゼチジンアセトア
ルデヒド、３−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−１−
（トリエチルシリル）−［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ
＊）］］−を滴々添加し、そして冷却浴を０℃に徐々に
加温する（３０分）。反応をＥｔ2ｏで希釈し、そして
水でクエンチングする。有機相を水で１回、ブラインで
１回洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
濾過し、そして真空濃縮した後、粗製残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％の
酢酸エチルで溶離する。収量：１６０ｍｇ（９５％）の
のぼ無色の油、Ｅ：Ｚ異性体の混合物＝８２：１８、Ｎ
ＭＲから。
【０１９２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４３−７.２
５（ｍ，５Ｈ）、６.０（ｔ，１Ｈ，少量のＺ異性
体）、５.４５（ｔ，１Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、４.
１（ｍ，１Ｈ）、３.７（ｍ，１Ｈ）、３.０−３.１
（ｍ，１Ｈ）、２.８（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，１
Ｈ）、１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，３Ｈ，少量
のＺ異性体）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、０.８８（ｓ，９
Ｈ）、０.８７（ｓ，９Ｈ）、０.２（ｓ，６Ｈ）、０.
０６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１９３】実施例１９ ２−ペンタン酸、４−［１−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−アゼチジ
ニル］−２−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］−、フェニルメチルエステル、
［２Ｒ−［２α（Ｅ），３β（Ｒ＊）］］− 標題化合物を、実施例１８に記載する手順により、アル
デヒド、２−アゼチジンアセトアルデヒド、３−［［１
−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−４−オキソ−１−（トリエチルシリル）
−［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ＊）］］−を使用して調製
する。
【０１９４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３６（ｍ，
５Ｈ）、５.４５（ｄ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、
４.０６（ｔ，１Ｈ）、３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５
（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８８（ｄｄ，１Ｈ）、１.２６
（ｄ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，３Ｈ）、０.９１（ｓ，９
Ｈ）、０.８８（ｓ，１８Ｈ）、０.１９−０.０（ｍ，
１８Ｈ）。
【０１９５】実施例２０ ２−ペンテン酸、４−［１−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−
オキソ−２−アゼチジニル］−２−［１−［［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−、（４
−ニトロフェニル）メチルエステル、［２Ｓ−［２α
（Ｓ＊−Ｅ），３β（Ｓ＊）］］− 標題化合物を、実施例１８に記載する手順により、アル
デヒドの代わりに２−アゼチジンアセトアルデヒド、１
−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３
−［［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］［２Ｒ２α（Ｒ＊），３β（Ｒ＊）］］−
およびホルナー−エモンス試薬の代わりに実施例１７に
おいて調製したものを使用して調製する。
【０１９６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)Ｅ異性体：ｄ８.
２（ｄ，２Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、５.５（ｄ，１
Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、
３.６４（ｍ，１Ｈ）、３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.８８
（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，３
Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、
０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.２１（ｓ，３Ｈ）、０.１
（ｓ，３Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）、０.０８７（ｓ，
３Ｈ）、０.０７（ｓ，３Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、
Ｚ異性体：ｄ８.２（ｄ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，２
Ｈ）、６.０７（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｑ，２Ｈ）、
４.０９（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.１８
（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，１Ｈ）、２.５（ｄ，３
Ｈ）、１.０８（ｄ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）、
０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.１７
（ｓ，３Ｈ）、０.１６５（ｓ，３Ｈ）、０.１６（ｓ，
３Ｈ）、０.１４（ｓ，３Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）、
０.０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】実施例２１ ２−アゼチジンブタン酸、β−ブロモ−１−［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−ｃ−メチル−α，４−ジオキソ−、（４
−ニトロフェニル）メチルエステル、［２Ｓ−［２α
（Ｓ＊（Ｒ＊）およびＳ＊（Ｓ＊）］，３β（Ｓ
＊）］］− 実施例２０からのシリルエノールエーテル（３８．１ｍ
ｇ）をアルゴン雰囲気下に０．５ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフラン中に溶解し、そして氷浴中で冷却する。この溶
液に、臭素（０．００４ｍｌ）を滴々添加する。１５分
後、反応を１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチ
ングし、そして酢酸エチルで希釈する。ブラインで１回
洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濾過する。濃縮したとき得られる残留物をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０％の
酢酸エチルで溶離する。ジアステレオマーの混合物とし
て純粋なブロミドが定量的収量で得られる。
【０１９８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２６（ｄ，
２Ｈ）、７.５９（ｄ，２Ｈ）、５.４８−５.３６（Ａ
Ｂｑ及びｄ，３Ｈ）、５.０５（ｄ，少量の異性体）４.
１２−４.０２（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｔ，１Ｈ）、
３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.８７（ｍ，少量の異性体）、
２.５８（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｄ，３Ｈ）、１.１８
（ｄ，３Ｈ）、１.０８（ｄ，少量の異性体）、０.９８
（ｓ，少量の異性体）、０.９１（ｓ，９Ｈ）、０.８９
（ｓ，９Ｈ）、０.８８（ｓ，少量の異性体）、０.３
３、０.２６、０.０７（３ｓ，少量の異性体）、０.２
１（ｓ，３Ｈ）、０.１３（ｓ，３Ｈ）、０.１（ｓ，３
Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】実施例２２ ２−アゼチジンブタン酸、β−ブロモ−１−［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−ｃ−メチル−α，４−ジオキソ−、フェ
ニルメチルエステル、［２Ｒ−［２α，３β（Ｓ
＊）］］− 標題化合物は、実施例２１に記載する手順により、実施
例１８からのシリルエノールエーテルの代わりに実施例
２１において使用したものを使用して調製する。
【０２００】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４０（ｍ，
５Ｈ）、５.３５（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.９５（ｄｄ，１
Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，１Ｈ）、
２.７６（ｍ，１Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.１７
（ｍ，１Ｈ）、１.２６（ｄ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，９
Ｈ）、０.９２（ｓ，９Ｈ）、０.２６（ｓ，３Ｈ）、
０.２２（ｓ，３Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.１０
（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】実施例２３ ２−アゼチジンブタン酸、β−ブロモ−１−［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−ｃ−メチル−α，４−ジオキソ−、フェ
ニルメチルエステル、［２Ｓ−［２α［Ｓ＊（Ｒ＊）お
よびＳ＊（Ｓ＊），３β（Ｓ＊）］］− 標題化合物は、実施例２１に記載する手順により、実施
例１９からのシリルエノールエーテルの代わりに実施例
２１において使用したものを使用して調製する。
【０２０２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４（ｍ，５
Ｈ）、５.４５−５.２６（ｍ，３Ｈ）、５.０２（ｄ，
少量の異性体）、４.０８（ｍ，１Ｈ及び２Ｈ少量の異
性体）、３.６７（ｔ，１Ｈ）、３.４４（ｍ，１Ｈ）、
２.８６（ｍ，少量の異性体）、２.６８−２.５（ｍ，
１Ｈ＋１Ｈ少量の異性体）、０.９７（ｓ，少量の異性
体）、０.９（ｓ，９Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.
８８（ｓ，少量の異性体）、０.３１、０.２４、０.０
９、０.０７（ｓ，少量の異性体）、０.２（ｓ，３
Ｈ）、０.１２（ｓ，３Ｈ）、０.０９（ｓ，３Ｈ）、
０.０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】実施例２４ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−ｃ
−メチル−α，４−ジオキソ−β−［（フェニルメチ
ル）チオ］−、フェニルメチルエステル、［２Ｓ−［２
α［Ｓ＊（Ｒ＊またはＳ＊），３β（Ｓ＊）］］− 実施例２３におけるように調製したブロミド（０．４８
３ｇ）をアルゴン雰囲気下に６．５ｍｌの乾燥テトラヒ
ドロフラン中に溶解し、そしてベンジルメルカプタン
（０．１ｍｌ）で処理する。トリエチルアミン（０．１
２ｍｌ）を混合物に添加し、そして反応を室温において
２０分間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、そして飽和重
炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、有機層を水で１
回そしてブラインで１回洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、そして濃縮した後得られる残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１
０％の酢酸エチルで溶離する。２つのジアステレオマー
を分離すると、０．０７８ｇの少量の異性体および０．
３６５ｇの主要量の異性体が得られる。全体の収量：
０．４４３ｇ（８６％）。
【０２０４】ＩＲ（Ｎｅａｔ）１７４４cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４４−７.１７（ｍ，１０
Ｈ＋少量の異性体）、５.３２（ｓ，２Ｈ）、５.２８
（ｓ，少量の異性体）、４.２３（ｄ，少量の異性
体）、４.１４（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｍ，１Ｈ）、
３.８３（ｄ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，１Ｈ）、３.３６
（ｄ，１Ｈ）、２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｍ，１
Ｈ）、１.１５（ｄ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，３Ｈ）、
０.９３（ｓ，９Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）、０.２１
（ｓ，３Ｈ）、０.１６（ｓ，３Ｈ）、０.０８（ｓ，３
Ｈ）、０.０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】実施例２５ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−ｃ
−メチル−α，４−ジオキソ−β−（フェニルメチルチ
オ）−、フェニルメチルエステル、［２Ｓ−［２α（Ｓ
＊），３β（Ｓ＊）］］− アルゴン雰囲気下に３ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中
の実施例２３において調製した化合物およびチオフェノ
ール（０．０４ｍｌ）の溶液をジイソプロピルエチルア
ミン（０．０９２ｍｌ）で処理する。３０分後、反応飽
和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、そして酢酸
エチルで希釈する。有機層を引き続いて水で１回、そし
てブラインで１回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過しそして濃縮した後、残留物をシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０％の酢酸
エチルで溶離する。得られるジアステレオマーの混合物
は１９０ｍｇ（８３％）である。
【０２０６】ＩＲ（Ｎｅａｔ）１７４４cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４５−７.２４（ｍ，１０
Ｈ）、５.３（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.３９（ｍ，１Ｈ）、
４.３０（ｄ，１Ｈ）、４.１７（ｍ，１Ｈ）、２.８４
（ｍ，１Ｈ）、２.３６（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｄ，３
Ｈ）、１.０２（ｄ，３Ｈ）、０.９４（ｓ，９Ｈ）、
０.９３（ｓ，９Ｈ）、０.２４（ｓ，３Ｈ）、０.１９
（ｓ，３Ｈ）、０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.０９（ｓ，３
Ｈ）。
【０２０７】実施例２６ ２−アゼチジンブタン酸、β−（クロロペンチルチオ）
−１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
−３−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ］エチル］−α，４−ジオキソ−、フェ
ニルメチルエステル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊およびｃ
＊），３β（Ｒ＊）］］− ０℃においてアルゴン雰囲気下に２ｍｌの乾燥テトラヒ
ドロフラン中の実施例２２において調製したブロミド
（０．１３５ｇ）の溶液に、シクロペンチルメルカプタ
ン（０．０２６ｍｌ）を添加する。この混合物に、ナト
リウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２６５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の１モルの溶液）を添加す
る。１５分後、反応を１０％の酢酸でクエンチングし、
そしてジエチルエーテルで希釈する。有機層を水で１
回、そしてブラインで１回洗浄し、そして無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濾過および濃縮後、生ずる残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中
の１０％の酢酸エチルで溶離する。標題化合物はジアス
テレオマーの混合物として得られる、０．１０９ｇ（７
８％）。
【０２０８】ＩＲ１７４６cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４１（ｍ，１０Ｈ）、５.
３３（２ＡＢｑ，４Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.９
９（ｍ，１Ｈ）、３.９１（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｍ，
１Ｈ）、３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.８８（ｍ，１Ｈ）、
２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.７７（ｍ，１Ｈ）、２.６７
（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｍ，１
Ｈ）、２.０−１.３（ｍ，１８Ｈ）、１.１２（ｄ，３
Ｈ）、１.０８（ｄ，３Ｈ）、０.９６（ｓ，９Ｈ）、
０.９５（ｓ，９Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.８４
（ｓ，９Ｈ）。
【０２０９】実施例２７ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
α，４−ジオキソ−β−（２−ピリミジニルチオ）−、
フェニルメチルエステル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊および
Ｓ＊），３β（Ｒ＊）］］− 標題化合物は実施例２６に記載する手順に類似する手順
により調製し、ここで２−メルカプトピリミドをシクロ
ペンチルメルカプタンの代わりに使用する。
【０２１０】ＩＲ１７４３cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ジアステレオマーの混合物ｄ
８.３８（少量，ｄ，２Ｈ）、８.１８（ｄ，２Ｈ）、
７.４４−７.２７（主要量／少量，ｍ，１０Ｈ）、６.
９９（少量，ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，１Ｈ）、５.４
（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、５.２５（少量，
ＡＢｑ，２Ｈ）、５.１８（少量，ｄｄ，１Ｈ）、４.８
５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１（少量，ｍ，１Ｈ）、４.１
（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１Ｈ）、３.６３（少量，
ｍ，１Ｈ）、３.０２（少量，ｄｄ，１Ｈ）、２.９４
（ｄｄ，１Ｈ）、２.８０（少量，ｍ，１Ｈ）、２.３−
２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８９（少量，ｍ，１Ｈ）、
０.９５（少量，ｓ，９Ｈ）、０.９３（ｓ，９Ｈ）、
０.８５（少量，ｓ，９Ｈ）、０.７９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１１】実施例２８ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−β
−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）チオ］−ｃ
−メチル−α，４−ジオキソ−フェニルメチルエステ
ル、［２Ｓ−［２α（Ｓ＊），３β（Ｓ＊）］］− 標題化合物は実施例２４に記載する手順に類似する手順
により調製し、ここでエチル２−メルカプトプロピオネ
ートおよびベンジルメルカプタンの代わりに使用する。
【０２１２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ジアステレオマー
の混合物ｄ７.４（ｍ，５Ｈ）、５.４−５.２５（ｍ，
２Ｈ）、４.２２−３.９８（ｍ，５Ｈ）、３.３−２.３
（ｍ，６Ｈ）、１.２５（ｍ，６Ｈ）、０.９５（ｓ，９
Ｈ）、０.８９（ｓ，９Ｈ）。
【０２１３】実施例２９ １，２−ピラゾリジンジカルボン酸、４−［［１−［１
−［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］−３−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼ
チジニル］エチル］−３−［（４−ニトロフェニル）メ
トキシ］−２，３−ジオキソプロピル］チオ］、ビス
［（２−ニトロフェニル）メチル］エステル、［２Ｓ−
［２α［Ｓ＊（Ｒ＊）およびＳ＊（Ｓ＊），３β（Ｓ
＊）］］− 標題化合物を、実施例２６に記載する手順により、実施
例２１からのブロミドおよび１，２−プラゾリジンジカ
ルボン酸、４−メルカプト−、ビス［（４−ニトロフェ
ニル）メチル］エステルを使用して調製する。
【０２１４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ジアステレオマー
の混合物ｄ８.３５−８.１（ｍ，６Ｈ）、７.６５−７.
４０（ｍ，６Ｈ）、５.４５−５.１５（ｍ，６Ｈ）、
４.４−２.５５（ｍ，１０Ｈ）、１.３５−０.８５
（ｍ，２４Ｈ）。
【０２１５】実施例３０ ２−アゼチジンブタン酸、β−（２−ベンゾキサゾリル
チオ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］−３−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ］エチル］−ｃ−メチル−α，４
−ジオキソ−、（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル、［３Ｓ−［２（Ｓ＊），３α（Ｓ＊）］］− 標題化合物を、実施例２６の方法により、実施例２１に
おいて調製したブロミドの代わりに実施例２６において
使用したものを使用しそしてシクロペンチルメルカプタ
ンの代わりに２−メルカプトベンゾキサゾールを使用し
て調製する。
【０２１６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)主要な異性体：ｄ
８.０５（ｄ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，２Ｈ）、７.４２
（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｍ，２
Ｈ）、５.５５（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，１Ｈ）、
４.０（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.３５
（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｍ，１Ｈ）、１.２０（ｍ，６
Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）、０.８５（ｓ，９Ｈ）、
０.２５−０（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０２１７】実施例３１ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−β
−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−ｃ−メチル−
α，４−ジオキソ−、（４−ニトロフェニル）メチルエ
ステル、［２Ｓ−［２α［β−Ｒ＊（またはＳ＊），ｃ
−Ｓ＊］，３β（Ｓ＊）］］− 標題化合物は、実施例２４に記載する方法により、実施
例２１において調製したブロミドの代わりに実施例２４
において使用したものを使用しそしてシクロペンチルメ
ルカプタンの代わりに２−メルカプトエタノールを使用
して調製する。1Ｈ ＮＭＲジアステレオマーの混合
物：ｄ８.２６（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，２Ｈ）、
５.３７（ｑ，２Ｈ）、４.３−３.４（ｍ，６Ｈ）、３.
１５−２.４（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｄ，３Ｈ）、１.
１７（ｄ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，９Ｈ）、０.８９
（ｓ，９Ｈ）、０.１８（ｓ，６Ｈ）、０.０８（ｄ，６
Ｈ）。
【０２１８】実施例３２ １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸、６−［１−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−メチル−
７−オキソ−２−［（フェニルメチル）チオ］−、フェ
ニルメチルエステル、［４Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ
＊）］］− 実施例２４からのα−ケトエステル（０．０２９ｇ）を
３ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そしてトリエチル
アミントリスヒドロフルオライド（０．２１ｍｌ）で処
理する。１時間後、混合物を急速に撹拌した飽和重炭酸
ナトリウム溶液の中に注ぐことによって、反応をクエン
チングする。有機層を分離し、そして水で１回そしてブ
ラインで１回で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濾過した後、溶媒を真空除去すると、０．１０２
ｇの粗製Ｎ−Ｈ β−ラクタムが得られる。この物質を
それ以上精製しないで環化工程において使用する。
【０２１９】粗製Ｎ−Ｈ β−ラクタム（０．１０２
ｇ）をアルゴン雰囲気下に１．３ｍｌの乾燥テトラヒド
ロフラン中に溶解し、そして４塩化チタン（０．７３５
ｍｌの塩化メチレン中の１モルの溶液）で処理する。室
温において１時間４５分間撹拌した後、反応混合物を急
速に撹拌する飽和重炭酸ナトリウム−酢酸エチルの溶液
中に注ぐ。次いで有機層を水で１回そしてブラインで２
回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそ
して濃縮後得られる粗製の残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、２０％の酢酸エチルで溶離する。
純粋なカルバペネムが白色結晶として得られる、０．０
５６ｇ（５５％）。
【０２２０】融点１１６−８℃。
【０２２１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４７−７.２
８（ｍ，１０Ｈ）、５.２８（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.２０
（ｍ，１Ｈ）、４.１８−４.０４（ｍ，３Ｈ）、３.３
０（ｍ，１Ｈ）、３.１９（ｍ，１Ｈ）、１.２３（２
ｄ，６Ｈ）、０.８５（ｓ，９Ｈ）、０.０６（ｓ，３
Ｈ）、０.０４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】ＭＳ（ＦＡＢ）５３７（Ｍ+） 実施例３３ １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メ
チル−７−オキソ−３−（フェニルメチルチオ）−、フ
ェニルメチルエステル、［４Ｒ−［４α，５β，６β
（Ｒ＊）］］− ０．６ｍｌのアセトニトリル中の実施例２５において調
製したα−ケトエステル（０．０８３７ｇ）を４ｍｌの
アセトニトリル中の１０％の塩酸に添加する。３０分
後、反応混合物を急速に撹拌した酢酸エチル−飽和重炭
酸ナトリウム溶液中に注ぐ。本来曇った溶液が清浄にな
るまで、追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加する。
有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、そして無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および濃縮すると、
０．０５３ｇの粗製の脱保護された生成物が淡黄色油と
して得られる。粗生成物をアルゴン雰囲気下に０．９ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、そして４塩化
チタン（０．６２４ｍｌのジクロロメタン中の１．０モ
ルの溶液）で処理する。３時間後、反応混合物急速に撹
拌する酢酸エチル−飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注
ぐ。この混合物を分配し、そして有機層をブラインで２
回洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過および濃縮後、粗製のカルバペネムが得られ、これを
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の
４０％の酢酸エチルで溶離する。標題化合物は白色結晶
として得られる（０．０１４３ｇ）。
【０２２３】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.６−７.２５
（ｍ，１０Ｈ）、５.３４（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.２５−
４.１（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｄｄ，１Ｈ）、３.０６
（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｄ，３Ｈ）、０.９６（ｄ，３
Ｈ）。
【０２２４】実施例３４ １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸、３−（シクロペンチルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−７−オキソ、フェニルメチルエ
ステル、［５Ｒ−［５α，６α（Ｒ＊）］］− 標題化合物を実施例２６のα−ケトエステルから実施例
３３に記載する手順により調製する。
【０２２５】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.５１−７.１
５（ｍ，５Ｈ）、４.２（ｍ，２Ｈ）、３.５−３.０
（ｍ，４Ｈ）、２.２−１.４（ｍ，８Ｈ）、１.３５
（ｄ，３Ｈ）。
【０２２６】実施例３５ １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸、３−（２−ベンゾキサゾリルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ
−、（４−ニトロフェニル）メチルエステル、［４Ｒ−
［４α，５β，６β（Ｒ＊）］］− 標題化合物を実施例２６のα−ケトエステルから実施例
３３に記載する手順により調製する。
【０２２７】ＩＲ（ｎｅａｔ）１７７３cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２５（ｄ，２Ｈ）、７.６
５（ｄ，２Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｍ，
２Ｈ）、５.５５−５.３０（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.４６
（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，１
Ｈ）、３.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，３Ｈ）、
１.１５（ｄ，３Ｈ）。
【０２２８】実施例３６ １，２−ピラゾリジンジカルボン酸、４−［［６−（１
−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２−［［（４−ニ
トロフェニル）混合物］カルボニル］−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−３−
イル］チオ］−、ビス［（４−ニトロフェニル）メチ
ル］エステル、［４Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ
＊）］］− 標題化合物を実施例２９のα−ケトエステルから実施例
３３に記載する手順により調製する。
【０２２９】ＩＲ（ｎｅａｔ）３５００、１７７０cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.３３−８.１０（ｍ，６
Ｈ）、７.７−７.４（ｍ，６Ｈ）、５.５５−５.１５
（ｍ，６Ｈ）、４.４−３.９８（ｍ，５Ｈ）、３.７５
−３.１５（ｍ，５Ｈ）、１.３７（ｄ，３Ｈ）、１.２
５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３０】実施例３７ １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸、６−（１−ヒドロキシエチル）−３−
［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−４−メチル−７−
オキソ−、（４−ニトロフェニル）メチルエステル、
［４Ｒ−［４α，５β，６β（Ｒ＊）］］− 標題化合物を実施例３１のα−ケトエステルから実施例
３３に記載する手順により調製する。
【０２３１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２２（ｄ，
２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）、５.３８（ｑ，２Ｈ）、
４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２
９（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，５Ｈ）、１.３８（ｄ，
３Ｈ）、１.２４（ｄ，３Ｈ）。
【０２３２】実施例３８ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
α，４−オキソ−β−［（フェニルメチル］チオ］−、
フェニルメチルエステル、［２Ｓ−［２α（Ｒ＊および
Ｓ＊），３β（Ｒ＊）］］− テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の実施例３９から
のエポキシド（５０ｍｇ）、ベンジルメルカプタン
（０．０５ｍｌ）、およびジエチルイソプロピルアミン
（０．０５ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下に室温に
おいて２２時間撹拌する。生成物をシリカゲルの調製用
薄層クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン
（１：４）で溶離する。薄層クロマトグラフィーおよび
３００ＭＨｚのＮＭＲを実施例３３において得られたも
のと同一である。
【０２３３】実施例３９ オキシランカルボン酸、２−クロロ−２−［１−［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］エチル］−、（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ル、［３Ｓ−［２（Ｓ＊），３β（Ｓ＊）］］− ヘキサメチルリントリアミド（０．６３ｍｌ）を、アル
ゴン雰囲気下に−７８℃において１０ｍｌのテトラヒド
ロフラン中の実施例５において使用したアルデヒド
（１．３９ｇ）およびｐ−ニトロベンジルトリクロロア
セテート（１．０４ｇ）の撹拌した混合物に添加する。
反応混合物をこの温度において１．２５時間撹拌し、次
いで１．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２０ｍｌ
の酢酸の溶液でクエンチングする。反応混合物を実施例
４１に記載するように仕上げ、そしてシリカゲルのクロ
マトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：４）で溶離すると、所望のエポキシドが得られ
る。
【０２３４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２４（ｄ，
２Ｈ）、７.５５（ｄ，２Ｈ）、５.３５（ｓ，２Ｈ）、
４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.４２
（ｄ，１Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｄ，３
Ｈ）、１.１５（ｄ，３Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）、
０.８５（ｓ，９Ｈ）、０.２０−０（４ｓ，３Ｈ各
々）。
【０２３５】実施例４０ ２−ブテン酸、２−クロロ−４−［１−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］ベンジ
ルエステル、［３Ｓ（Ｓ＊）］− 所望のアルケンは実施例４５に概説したのと同一の方法
により調製し、ただし反応混合物を室温において一夜撹
拌する。
【０２３６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：ｄ７.４０
（ｓ，５Ｈ）、７.０７（ｔ，１Ｈ）、５.３０（ｄ，２
Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，１Ｈ）、
２.９５−２.８０（広い ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｍ，
１Ｈ）、１.１７（ｄ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，９Ｈ）、
０.８８（ｓ，９Ｈ）、０.２８−０（４ｓ，３Ｈ各
々）。
【０２３７】実施例４１ ２−アゼチジンブタン酸、α，α−ジクロロ−１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−β−ヒドロキシ−４−オキソ
−、フェニルエステル、［３Ｓ−［３α（Ｓ＊）］］− リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１．２ｍｌの
１．０モルの溶液）を氷浴中のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）中のベンジルジクロロアセテート（２１９ｍｇ）
および実施例５において使用したアルデヒドの溶液に滴
々添加する。この混合物を冷時に１．０時間撹拌し、次
いで０．１２ｍｌの酢酸でクエンチングする。反応混合
物を０．５モルのリン酸二水素カリウム溶液中に注ぎ、
そして酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固する。
残留物をヘキサンで粉砕すると、ジクロロヒドロキシ化
合物が得られ、これを濾過により集める。
【０２３８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：ｄ７.３８
（ｓ，５Ｈ）、５.３１（ｄ，２Ｈ）、４.２６（ｍ，１
Ｈ）、４.０６（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｍ，１Ｈ）、
２.８８（ｄ，１Ｈ）、２.７１（ｔ，１Ｈ）、２.１８
（ｍ，１Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｄ，３
Ｈ）、０.９５（ｓ，９Ｈ）、０.８８（ｓ，９Ｈ）、
０.２３−０（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０２３９】実施例４２ オキシランカルボン酸、２−クロロ−３−［［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］メチル］−、フェニルエステル、［３Ｓ−［３α
（Ｓ＊）］］− 実施例４１における上の実験からの濾液を蒸発乾固し、
そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル：ヘキサン（１：４）で溶離すると、エポキシド生
成物が得られる。
【０２４０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)７.３２（ｓ，５
Ｈ）、５.１９（ｄ，２Ｈ）、４.０７（ｍ，１Ｈ）、
３.７２（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.８８
（ｍ，１Ｈ）、２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０１（ｍ，１
Ｈ）、１.０８（ｄ，３Ｈ）、０.９０（ｓ，９Ｈ）、
０.８０（ｓ，９Ｈ）、０.２−０（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０２４１】実施例４３ オキシランカルボン酸、２−クロロ−３−［［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］メチル］−、フェニルエステル、［３Ｓ−［３α
（Ｓ＊）］］− カリウムヘキサメチルジシラジドの溶液（０．６０ｍｌ
のテトラヒドロフラン中の１．０モルの溶液）を、アル
ゴン雰囲気下に０℃において２．５ｍｌのテトラヒドロ
フラン中のヒドロキシ−ジクロロ化合物（３０２ｍｇ）
（実施例４１に記載するように調製した）の溶液に添加
する。反応混合物を−２０℃にさせ、そして実施例４１
に記載するように仕上げる。この生成物は３００ＭＨｚ
により示されるように実施例３９において得られたもの
と同一である。
【０２４２】実施例４４ オキシランカルボン酸、２−クロロ−３−［［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］メチル］−、フェニルエステル、［３Ｓ−［３α
（Ｓ＊）］］− 実施例４０に記載するアルケンを、Ｍ．アスウェル（Ａ
ｓｗｅｌｌ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ）、２１、７４２９（１９９０）に記載されている
方法により、エポキシドに転化する。この化合物は３０
０ＭＨｚにより示されるように実施例３９において得ら
れたものと同一である。
【０２４３】実施例４５ ２−アゼチジンブタン酸、α，α−ジクロロ−１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−ｃ−メチル−β−ヒドロキシ−
４−オキソ−、フェニルエステル、［３Ｓ−［２（Ｓ
＊），３α（Ｓ＊）］］− ５ｍｌのテトラヒドロフラン中の実施例３９において使
用したアルデヒド（５４５ｍｇ）およびベンジルトリク
ロロアセテート（４１４ｍｇ）の溶液を、アルゴン雰囲
気下に０℃において、亜鉛（２６６ｍｇ）および１０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中のジエチルアルミニウムクロ
ライド（０．３８ｍｌの１．８モルの溶液）の撹拌した
ケイ酸マグネシウムに添加する。この混合物を冷時さら
に３０時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびピリジン
（０．３０ｍｌ）を添加する。生ずる混合物を１．０Ｎ
の塩酸、水、およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、次いでシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、１５％の酢酸エチル：
ヘキサンで溶離すると、４２１ｍｇのヒドロキシジクロ
ロ化合物が得られる。
【０２４４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：ｄ７.３８
（ｓ，５Ｈ）、５.３１（ｄ，２Ｈ）、４.５９−４.５
６（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.４７
（ｍ，１Ｈ）、３.３４（ｄｄ，１Ｈ）、２.９３（ｄ，
ＯＨ）、２.５７（ｍ，１Ｈ）、１.２７（ｄ，３Ｈ）、
１.１４（ｄ，３Ｈ）、０.９７（ｓ，９Ｈ）、０.８７
（ｓ，９Ｈ）、０.２６−０（４ｓ，３Ｈ各々）。
【０２４５】Ｄ2Ｏの交換はｄ２．９３の二重線を消失
し、そして４．５９−４．５６におけるピークは広い一
重線となった。
【０２４６】実施例４６ ２−アゼチジンブタン酸、β−シアノ−１−［（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−α，４−ジオキソ−、フェニルエステ
ル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊またはＳ＊），３β（Ｒ
＊）］］− １ｍｌのジメチルホルムアミド中の実施例２２からのブ
ロミド（１９０ｍｇ）および１８ｍｇのシアン化ナトリ
ウムの溶液をアルゴン雰囲気下に室温において１時間撹
拌する。この溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そ
して１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮す
ると油が得られる。精製を２０００ミクロンのシリカの
板を使用して実施し、ヘキサン：酢酸エチル７０：３０
で溶離すると、６０ｍｇの所望の生成物が得られる。
【０２４７】Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．：Ｍ+５５９ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ０.８（ｓ，９Ｈ）、０.９（ｓ，
９Ｈ）、１.１（ｄ，３Ｈ）、２.４（ｍ，１Ｈ）、２.
９（ｍ，１Ｈ）、３.５（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｍ，１
Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、７.３５（ｓ，５Ｈ）。
【０２４８】実施例４７ ２−アゼチジンブタン酸、β−シアノ−３−（１−ヒド
ロキシエチル）−α，４−ジオキソ−、フェニルメチル
エステル、［２Ｒ−［２α（Ｒ＊またはＳ＊），３β
（Ｒ＊）］］− ５ｍｌのアセトニトリル中の１０％のテトラヒドロフラ
ン中の実施例４６からの９０ｍｇのブロミドの溶液を室
温において３０分間撹拌する。この溶液を３０ｍｌの酢
酸エチルで希釈し、そして重炭酸ナトリウム溶液および
ブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして真空濃縮すると、４７ｍｇの所望の
生成物が得られる。
【０２４９】ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ１.２２（ｄ，２
Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.５５（ｍ，１Ｈ）、
２.９０（ｍ，１Ｈ）、３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.９０
（ｍ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、６.９０（Ｓ，１
Ｈ）、７.４０（ｓ，５Ｈ）。
【０２５０】実施例４８ ２−アゼチジンブタン酸、１−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−β
−メトキシ−α，４−ジオキソ−、メチルエステル、
［２Ｒ−［２α，３β（Ｒ＊）］］−、立体異性体 ３ｍｌのメタノール中の２１５ｍｇの実施例２２からの
ブロミドおよび４０ｍｇのジイソプロピルエチルアミン
の溶液を、アルゴン雰囲気下に室温において４時間撹拌
する。この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして連続的に
１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブライン
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして真空濃縮すると、油が得られる。精製をシリ
カのカラムで実施する。ヘキサン：酢酸エチル７０：３
０で溶離すると、９９ｍｇの所望の生成物が白色固体と
して得られる。主要な異性体は３．５０ｄおよび３．７
５ｄ（ＣＤＣｌ3）におけるメトキシルの吸収を示す。
【０２５１】実施例４９ ［２Ｓ−［２アルファ，４アルファ［Ｒ＊（またはＳ
＊）［１Ｓ＊，１［２Ｒ＊，３Ｒ＊，３（Ｓ
＊）］］］］］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニ
ル］−４−［［１−［１−［１−［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
４−オキソ−２−アゼチジニル］エチル］−３−［（４
−ニトロフェニル）メトキシ］−２，３−ジオキソプロ
ピル］チオ］−１−ピリジンカルボン酸（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステル、および［２Ｓ−［２アルフ
ァ，４アルファ［Ｓ＊（またはＲ＊）［１Ｓ＊，１［２
Ｒ＊，３Ｒ＊，３（Ｓ＊）］］］］］−２−［（ジメチ
ルアミノ）カルボニル］−４−［［１−［１−［１−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］エチル］−３−［（４−ニトロフェニル）メトキ
シ］−２，３−ジオキソプロピル］チオ］−１−ピリジ
ンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル アルゴン雰囲気下に０℃において１．５ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフラン中の実施例２３において調製した化合物
（１．５８４ｇ）の溶液を、０．３９ｍｌのトリエチル
アミンで処理し、５．５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の（２Ｓ−シス）−２−［（ジメチルアミノ）カルボ
ニル］−４−メルカプト−１−ピロリジンカルボン酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステル（Ｍ．スナガナ
（Ｓｕｎａｇａｎａ）ら、Ｊ．Ａｎｔｉｃｏｔｉｃａ、
ＸＬＩＩＩ ５１９−３２（１９９０）］（１．０００
ｇ）の方法により調製した）を添加する。３０分後、反
応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮すると、油が得ら
れ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン中の７０〜８０％の酢酸エチルで溶離する。両者
の異性体は白色固体として分離される。少量の異性体：
３０１ｍｇ；主要量の異性体（低い極性）：５７６ｍ
ｇ；異性体の混合物：７３５ｍｇ；合計の収量：１．６
１２ｇ（７２．４％）。
【０２５２】主要量の異性体： ＩＲ（ＫＢｒ）１６６０cm-1、１７１８cm-1及び１７４
０cm-1 計算値:(Ｃ44Ｈ65Ｎ5Ｏ12Ｓｉ2Ｓ)：Ｃ、５５.９７；
Ｈ、６.９４；Ｎ、７.４２；Ｓｉ、５.９５；Ｓ、３.４
０ 実測値：Ｃ、５５.６３；Ｈ、６.９５；Ｎ、７.１５；
Ｓｉ、５.７１；Ｓ、３.３２1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２３（ｍ，４Ｈ）、７.５
２（ｍ，４Ｈ）、５.２４（ｍ，４Ｈ）、４.６１（ｍ，
１Ｈ）、４.０５（ｍ，４Ｈ）、３.３３（ｍ，１Ｈ）、
２.９７（ｍ，８Ｈ）、２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.８１
（ｍ，１Ｈ）、１.１６（ｍ，６Ｈ）、０.９１（ｍ，１
８Ｈ）、０.２４（ｍ，６Ｈ）、０.０７（ｍ，６Ｈ）。
【０２５３】実施例５０ ［２Ｓ−［２アルファ，４アルファ［Ｒ＊（またはＳ
＊）［１Ｓ＊，１［２Ｒ＊，３Ｒ＊，３（Ｓ
＊）］］］］］−２−［（ジメチルアミノ）カルボニ
ル］−４−［［１−［１−［３−［１−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４
−オキソ−２−アゼチジニル］エチル］−３−［（４−
ニトロフェニル）メトキシ］−２，３−ジオキソプロピ
ル］チオ］−１−ピリジンカルボン酸（４−ニトロフェ
ニル）メチルエステル 標題化合物は、７．５ｍｌのアセトニトリル中の実施例
４９において調製した［２Ｓ−［２アルファ，４アルフ
ァ［Ｒ＊（またはＳ＊）［１Ｓ＊，１［２Ｒ＊，３Ｒ
＊，３（Ｓ＊）］］］］］−２−［（ジメチルアミノ）
カルボニル］−４−［［１−［１−［１−［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］エチ
ル］−３−［（４−ニトロフェニル）メトキシ］−２，
３−ジオキソプロピル］チオ］−１−ピリジンカルボン
酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル（４４４ｍ
ｇ）の溶液を、２９滴のトリエチルアミントリス−ヒド
ロフルオライドで室温において撹拌しながら３０分間処
理することによって調製する。反応混合物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液でクエンチングし、そして酢酸エチルで
抽出する。有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、
そして無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および濃
縮後、３９０ｍｇ（１００％）の生成物が淡黄色油とし
て得られる。
【０２５４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２５（ｍ，
４Ｈ）、７.５０（ｍ，４Ｈ）、５.９５（ｄ，１Ｈ）、
５.１５（ｍ，４Ｈ）、４.６５（ｍ，１Ｈ）、４.１０
（ｍ，４Ｈ）、３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.０（ｍ，８
Ｈ）、２.５（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，１Ｈ）、１.１
（ｍ，６Ｈ）、０.８２（ｍ，９Ｈ）、０.０５（ｍ，６
Ｈ）。
【０２５５】実施例５１ ［４Ｒ−［３（３Ｓ＊，５Ｓ＊），４アルファ，５ベー
タ（Ｒ＊）］］−３−［［５−［（ジメチルアミノ）カ
ルボニル］−１−［［（４−ニトロフェニル）メトキ
シ］カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−
［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニ
ル］エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（４−ニトロフェニル）メチルエステル ４塩化チタン（３．１２ｍｌのジクロロメタン中の１．
０モルの溶液）を、アルゴン雰囲気下に室温において
１．５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに添加する。この
混合物に、２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の［２Ｓ
−［２アルファ，４アルファ［Ｒ＊（またはＳ＊）［１
Ｓ＊，１［２Ｒ＊，３Ｒ＊，３（Ｓ＊）］］］］］−２
−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−４−［［１−
［１−［３−［１−［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−２−アゼ
チジニル］エチル］−３−［（４−ニトロフェニル）メ
トキシ］−２，３−ジオキソプロピル］チオ］−１−ピ
リジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステ
ルを添加する。３０分後、反応混合物を氷冷飽和重炭酸
ナトリウム溶液および酢酸エチルで処理する。水性層を
酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機層を３つの部分
のブラインで乾燥し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過および濃縮
すると、粗製カルバペネムが得られ、これをシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の８０％の
酢酸エチルで溶離する。標題化合物が淡黄色油（０．２
９５ｇ）７７％が得られる。
【０２５６】計算値:(Ｃ38Ｈ49Ｎ5Ｏ11ＳｉＳ)：Ｃ、５
６.２１；Ｈ、６.０８；Ｎ、８.６３；Ｓｉ、３.４６；
Ｓ、３.９５ 実測値：Ｃ、５５.６６；Ｈ、６.０２；Ｎ、８.０３；
Ｓｉ、３.２１；Ｓ、３.８７ ＩＲ（Ｎｅａｔ）１６５８cm-1、１７１１cm-1及び１７
７２cm-1 1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２２（ｍ，４Ｈ）、７.５
４（ｍ，４Ｈ）、５.２６（ｍ，４Ｈ）、４.７４（ｍ，
１Ｈ）、４.２０（ｍ，３Ｈ）、３.５０（ｍ，４Ｈ）、
３.０２（４ｓ，６Ｈ）、２.７２（ｍ，１Ｈ）、１.９
５（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｍ，６Ｈ）、０.８７（ｓ，
９Ｈ）、０.０７（ｍ，６Ｈ）。
【０２５７】実施例５２ ［４Ｒ−［３（３Ｓ＊，５Ｓ＊），アルファ，５ベータ
（Ｒ＊）］］−３−［［５−［（ジメチルアミノ）カル
ボニル］−１−［［（４−ニトロフェニル）メトキシ］
カルボニル］−３−ピロリジニル］チオ］−６−［１−
（１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル ６．２ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例５１に
おいて調製した化合物を氷酢酸（０．２９ｍｌ）で処理
し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド
（１．７ｍｌのテトラヒドロフラン中の１モルの溶液）
で処理し、そしてアルゴン雰囲気下に１９時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液で１回洗浄し、そしてブラインで洗浄する。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て真空濃縮する。次いで、生ずる油をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで、次い
で酢酸エチル中の１０％のメタノールで溶離する。標題
化合物は淡黄色固体として得られる（１００ｍｇ）４２
％。
【０２５８】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ８.２２（ｍ，
４Ｈ）、７.５５（ｍ，４Ｈ）、５.２９（ｍ，４Ｈ）、
４.７５（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｍ，３Ｈ）、３.５０
（ｍ，４Ｈ）、３.０２（４Ｓ，６Ｈ）、２.６８（ｍ，
１Ｈ）、１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｄ，３Ｈ）、
１.２７（ｄｄ，４Ｈ）。
【０２５９】ＭＳ（ＦＡＢ）６９８（Ｍ＋Ｈ） 実施例５３ ホスホン酸、［３−［［１−［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−
オキソ−２−アゼチジニル］−１−プロペニル］−、ジ
メチルエステル、［２Ｒ−［２α（Ｅ）、３β（Ｓ
＊）］］− アルゴン雰囲気下に２．２ｍｌの乾燥ベンゼン中の水素
化ナトリウム（０．０３８ｇ）のスラリーに、２．２ｍ
ｌの乾燥ベンゼン中の溶液としてテトラメチルメチレン
ジホスホネートを滴々添加する。１０分間撹拌した後、
２．２ｍｌのベンゼン中の２−アゼチジンアセトアルデ
ヒド、３−［１−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル］オキシ］エチル］−４−オキソ−１−（ト
リエチルシリル）−［２Ｒ−［２α、３β（Ｓ＊）］］
−（１０ｇ）（欧州特許（ＥＰ）３７０８１Ａ１号）の
溶液を滴々添加する。生ずる混合物を室温において４５
分間撹拌する。次いで、反応を水でクエンチングし、そ
して酢酸エチルで希釈する。有機層をブラインで２回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
濃縮する。所望の化合物はワックス状淡黄色結晶として
得られる：０．５４９ｇ（８６％）。
【０２６０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ６.７５−６.５
５（ｍ，１Ｈ）、５.８−５.６（ｄｄ，１Ｈ）、４.１
０（ｍ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｓ，３
Ｈ）、２.８−２.６（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｍ，１
Ｈ）、１.０９（ｄ，３Ｈ）。
【０２６１】実施例５４ １，３−ジチオラン−２−カルボン酸、２−［２−（ジ
メトキシホスフィニル）−１−［［１−［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］−３−［１−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］エチル］−４−オキソ−２−アゼチジニル］メチ
ル］エチル］−、フェニルメチルエステル、［２Ｒ−
［２α、３β（Ｓ＊）］］− ベンジル１，３−ジチオラン−２−カルボキシレート
（２．１５ｇ）をアルゴン雰囲気下に１０ｍｌの乾燥テ
トラヒドロフラン中に溶解し、そして−７８℃に冷却す
る。この混合物に、８．９６ｇのリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１モルの
溶液）を滴々添加する。１５分間撹拌した後、実施例５
３において調製したビニルホスホネートを１１ｍｌの乾
燥テトラヒドロフラン中の溶液として添加する。生ずる
反応混合物を−７８℃から−２５℃に１時間かけて徐々
に加温する。反応を１０％の酢酸でクエンチングし、そ
して酢酸エチルで希釈する。有機層を水で１回、そして
ブラインで１回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして濾過後、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
と、１．５８ｇ（５３％）の所望の化合物がほぼ無色の
油として得られる。
【０２６２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３５（ｍ，
５Ｈ）、５.２（ＡＢｑ，２Ｈ）、４.２（ｍ，１Ｈ）、
３.９（ｍ，１Ｈ）、３.７（２ｄ，６Ｈ）、３.４−３.
２（ｍ，４Ｈ）、３.０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２.６５
（ｍ，１Ｈ）、２.２（ｍ，１Ｈ）、２.０−１.６
（ｍ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，３Ｈ）。
【０２６３】実施例５５ ２−アゼチジンブタン酸、β−［（ジメトキシホスフィ
ニル）メチル］−１−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］−３−［１−［［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−α，４−ジ
オキソ−、フェニルメチルエステル、［２Ｒ−［２α、
３β（Ｓ＊）］］− ２８ｍｌのアセトン中の３％の水に１．６７ｇのＮ−ブ
ロモスクシンイミドを添加し、そして生ずる混合物を−
１５℃に冷却した。１４ｍｌのアセトン中の０．８５９
ｇの実施例５４において調製したジチオラン化合物を９
〜１０分かけて滴々添加する。次いで、反応を−５℃に
３０分かけて加温する。反応を１０％のチオ硫酸ナトリ
ウム溶液でクエンチングし、次いで酢酸エチルおよび水
で希釈する。有機層を１モルのホウ水素化ナトリウムで
１回そしてブラインで１回洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した後、粗生成物を
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、５０％のヘキサン／酢酸エチルで溶離する。標題化
合物は無色の油として得られ、これをフリーザー内に貯
蔵すると結晶を形成する。収量：０．５０４ｇ（６５
％）。
【０２６４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.３５（ｍ，
５Ｈ）、５.３（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、
３.６５−３.４（２ｄ，ｍ，８Ｈ）、２.８（ｍ，１
Ｈ）、２.４−２.２（ｍ，１Ｈ）、２.０（ｍ，１
Ｈ）、１.８（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｄ，３Ｈ）。
【０２６５】１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸、３−［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］−６−［１−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
７−オキソ−、フェニルメチルエステル、［５Ｒ−［５
α、６α（Ｓ＊）］］− １２ｍｌのアセトニトリル中の０．４９３ｇの実施例５
５において調製したα−ケトエステルを０．６５０ｍｌ
のトリエチルアミントリヒドロフルオライドで処理し、
そして室温において３０分間撹拌する。反応混合物を酢
酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムの急速に撹拌
した混合物中に注ぐ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶
液で１回、水で１回、そしてブラインで１回洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した後、こ
の溶液を濃縮すると、０．４０６ｇの粗製モノ脱シリル
化中間体が得られる。
【０２６６】粗生成物をアルゴン雰囲気下に５．４ｍｌ
の乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、これに３ｍｌの
４塩化チタン溶液（塩化メチレン中の１モル）を滴々添
加する。１０分後、反応混合物急速に撹拌した酢酸エチ
ル／飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。有機層を水で
１回、ブラインで１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過および濃縮後、粗生成物（０．３
８９ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、酢酸エチルで溶離すると、０．２１８ｇ
（５５％）の所望の化合物が得られる。
【０２６７】ＩＲ（cm-1）１７８０1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ｄ７.４２−７.２３（ｍ，５
Ｈ）、５.２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.０５
（ｍ，２Ｈ）、３.７（２ｄ，６Ｈ）、３.５−２.９
（ｄ，３Ｈ）、１.２（ｄ，３Ｈ）、０.８（ｓ，９
Ｈ）、０.０５（ｓ，６Ｈ）。
【０２６８】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
【０２６９】１、式Ｉ：
【０２７０】
【化１０４】 式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低級アルキル）または
保護されたヒドロキシ（低級アルキル）であり、Ｒ2は
水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群より選択
され、Ｒ3は水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シア
ノ、適当な離脱基、ここで該離脱基はＯＣＯＣＨ3、Ｏ
ＣＯＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｐｈ、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＰｈ）2から選択される部分からなる；式−Ｓ
（Ｏ）iＲaの部分、ここでｉ＝０、１、２、そしてＲa
は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アル
キニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
ールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロシクリル、融合ヘテロ
シクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロアリー
ル、融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４
級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル、第４級化ヘ
テロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘ
テロシクリル、第４級化融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリール、第４級化
融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化
ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキルであること
ができ、このような基はいずれも随時Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−、
ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ
６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、融合ヘテロアリ
ールチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、融合ヘ
テロシクリルチオ、スルファモイル、カルバモイル、ア
ミジノ、グアニジノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、カルボキシおよびそれらの塩およびエステル、Ｃ１
−Ｃ６アルカノイルオキシ、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、融
合ヘテロシクリルカルボニルにより置換されていてもよ
く、前記ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリル、ヘテロ
アリールおよび融合ヘテロアリールの部分の中の１また
は２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素またはイオ
ウ原子から選択されそして前記ヘテロシクリル、融合ヘ
テロシクリルおよびヘテロアリール、融合ヘテロアリー
ルの部分の各環は５または６個の原子から構成されてお
り、前記第４級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリ
ール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリ
ル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合ヘテロシク
リル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリ
ール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアル
キルの部分の中の１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素またはイオウ原子から選択されそして少な
くとも１つの窒素原子を含有しなければならずそしてそ
れぞれの部分の各環は５または６個の原子から構成され
ている；式−ＯＲaの部分、ここでＲaは上に定義した通
りである；式−ＲhＲi、−Ｎ（Ｒh）ＯＲi、−Ｎ
（Ｒh）ＮＲhＲi、
【０２７１】
【化１０５】 の部分、ここでＲhおよびＲiは水素、置換もしくは非置
換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび１〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールお
よびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
選択され、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素およびイオウ原子から選択されるか、ある
いはＲhおよびＲiは一緒になって５および６個の原子か
ら成る環状基を形成することができそしてＲhおよびＲi
またはそれらの接合体により形成されるシクロ基は置換
されることができ、ここで置換基はアミノ、モノ−、ジ
−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシル、アルコキシル、−ＳＯ2ＮＨ2、
フェニル、ベンジル、およびアルコキシルカルボニルか
ら成る群より選択され、ここでＲkは水素、置換もしく
は非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アル
ケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールであり、
ここで１または２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒
素またはイオウから選択されそして環状部分は５または
６個の環原子を有し、ここでＲk上の置換基はアミノ、
モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオロ、ＳＯ2Ｎ
Ｈ2、カルボキシアミドおよびアルコキシカルボニルか
ら選択される；次の式を有する部分：
【０２７２】
【化１０６】 ここでＲh、ＲiおよびＲkは上に定義した通りである；
次の式を有する部分：
【０２７３】
【化１０７】 式中、Ｒa、Ｒk、ＲiおよびＲhは上に定義した通りであ
り、Ｒ4は水素、またはアミド窒素のための適当な除去
可能な保護基であり、Ｒ5は水素、またはカルボン酸の
ための適当な除去可能な保護基であり、Ｘは酸素、イオ
ウ、式ＮＲ6の部分、ここでＲ6は水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルである、式ＮＲ
7の部分、ここでＲ7はＯＨ、直鎖状もしくは分枝鎖状の
（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシまたはシリルオキシであ
る、または式Ｎ−ＮＲ8Ｒ9の部分、ここでＲ8およびＲ9
は水素、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジル、フェ
ニル、ＣＯ2Ｒ5、ここでＲ5は上に定義した通りであ
る、から独立に選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は
関連する窒素原子と一緒に５または６構成員のシクロア
ルキル環を形成する、である、の化合物。
【０２７４】２、式ＩＩ：
【０２７５】
【化１０８】 式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低級アルキル）または
保護されたヒドロキシ（低級アルキル）であり、Ｒ2は
水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群より選択
され、Ｒ3は水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シア
ノ、適当な離脱基、ここで該離脱基はＯＣＯＣＨ3、Ｏ
ＣＯＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｐｈ、ＯＰ（Ｏ）
（ＯＰｈ）2から選択される部分からなる；式−Ｓ
（Ｏ）iＲaの部分、ここでｉ＝０、１、２、そしてＲa
は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロ
アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アル
キニル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
ールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロシクリル、融合ヘテロ
シクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロアリー
ル、融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４
級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル、第４級化ヘ
テロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘ
テロシクリル、第４級化融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ
６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリール、第４級化
融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化
ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキルであること
ができ、このような基はいずれも随時Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−、
ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ
６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、融合ヘテロアリ
ールチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、融合ヘ
テロシクリルチオ、スルファモイル、カルバモイル、ア
ミジノ、グアニジノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、カルボキシおよびそれらの塩およびエステル、Ｃ１
−Ｃ６アルカノイルオキシ、アリールカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、融
合ヘテロシクリルカルボニルにより置換されていてもよ
く、前記ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリル、ヘテロ
アリールおよび融合ヘテロアリールの部分の中の１また
は２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素またはイオ
ウ原子から選択されそして前記ヘテロシクリル、融合ヘ
テロシクリルおよびヘテロアリール、融合ヘテロアリー
ルの部分の各環は５または６個の原子から構成されてお
り、前記第４級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリ
ール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリ
ル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合ヘテロシク
リル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリ
ール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアル
キルの部分の中の１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素またはイオウ原子から選択されそして少な
くとも１つの窒素原子を含有しなければならずそしてそ
れぞれの部分の各環は５または６個の原子から構成され
ている；式−ＯＲaの部分、ここでＲaは上に定義した通
りである；式−ＲhＲi、−Ｎ（Ｒh）ＯＲi、−Ｎ
（Ｒh）ＮＲhＲi、
【０２７６】
【化１０９】 の部分、ここでＲhおよびＲiは水素、置換もしくは非置
換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび１〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールお
よびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
選択され、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素およびイオウ原子から選択されるか、ある
いはＲhおよびＲiは一緒になって５および６個の原子か
ら成るシクロ基を形成することができそしてＲhおよび
Ｒiまたはそれらの接合体により形成される環状基は置
換されることができ、ここで置換基はアミノ、モノ−、
ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、カルボキシル、アルコキシル、−ＳＯ2Ｎ
Ｈ2、フェニル、ベンジル、およびアルコキシルカルボ
ニルから成る群より選択され、ここでＲkは水素、置換
もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリー
ルであり、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素またはイオウから選択されそして環状部分
は５または６個の環原子を有し、ここでＲk上の置換基
はアミノ、モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）ア
ルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオ
ロ、ＳＯ2ＮＨ2、カルボキシアミドおよびアルコキシカ
ルボニルから選択される；次の式を有する部分：
【０２７７】
【化１１０】 ここでＲh、ＲiおよびＲkは上に定義した通りである；
次の式を有する部分:
【０２７８】
【化１１１】 ここでＲa、Ｒk、ＲiおよびＲhは上に定義した通りであ
り、Ｒ4は水素、またはアミド窒素のための適当な除去
可能な保護基であり、Ｒ5は水素、またはカルボン酸の
ための適当な除去可能な保護基であり、Ｘは酸素、イオ
ウ、式ＮＲ6の部分、ここでＲ6は水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルである、式ＮＲ
7の部分、ここでＲ7はＯＨ、直鎖状もしくは分枝鎖状の
（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシまたはシリルオキシであ
る、または式Ｎ−ＮＲ8Ｒ9の部分、ここでＲ8およびＲ9
は水素、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ベンジル、フェ
ニル、ＣＯ2Ｒ5、ここでＲ5は上に定義した通りであ
る、から独立に選択されるか、あるいはＲ8およびＲ9は
関連する窒素原子と一緒に５または６構成員のシクロア
ルキル環を形成する、である、の化合物。
【０２７９】３、式：
【０２８０】
【化１１２】 式中、Ｒ2は水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成
る群より選択され、Ｒ5は水素またはカルボン酸のため
の適当な除去可能な保護基であり、Ｒ16は−ＣＯ2Ｒ5、
−Ｃ（Ｒh）＝ＮＲi、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、−Ｃ（Ｓ）Ｒa、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＲi、−Ｃ（Ｓ）ＮＲhＲi、−Ｆ、−Ｃ
ｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＳＯ2Ｒa、−ＳＯＲa、−Ｐ
（Ｏ）（ｏＲi）（ＯＲh）、−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ
iＲh）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＳＯ２ＮＲhＲi
から選択され、ここでＲ5、Ｒh、ＲiおよびＲaは上記第
１項記載の意味を有し、Ｒ17は水素、置換シリル基、置
換もしくは非置換の、直鎖状もしくは分枝鎖状の、１〜
５個の炭素原子を有するアルキル基；フェニル置換アル
キル基、このようなアルキルおよびフェニル基のいずれ
もアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、メルカプト、（Ｃ１−
Ｃ３）アルキルチオ、スルファモイル、カルバモイル、
ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシおよび
その塩およびエステルにより置換されていてもよい；ま
たはＲ16について記載した部分のいずれかである、を有
する上記第１項記載の化合物。
【０２８１】４、式：
【０２８２】
【化１１３】 式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは
保護されたヒドロキシ（低級）アルキルであり、Ｒ2は
水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群より選択
され、Ｒ4は水素またはアミド水素のための適当な除去
可能な保護基であり、Ｒ5は水素またはカルボン酸のた
めの適当な除去可能な保護基である、を有する上記第１
項記載の化合物。
【０２８３】５、式中、Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低
級）アルキルまたは保護されたヒドロキシ（低級）アル
キルであり、Ｒ2は水素またはメチルであり、Ｒ3は水
素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、適当な離脱
基、ここで該離脱基はＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣＦ3、ＯＳ
Ｏ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｐｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＰｈ）2から選
択される部分からなる；式−Ｓ（Ｏ）iＲaの部分、式中
ｉ＝０、１、２、そしてＲaは水素、（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アリ
ールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、融合
ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、融合ヘテロアリール、融合ヘテロアリール（Ｃ
１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロアリール、第４級
化ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘ
テロシクリル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）
アルキル、第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合
ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合
ヘテロアリール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−
Ｃ６）チオアルキルであることができ、このような基の
いずれもＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アル
カノイルアミノ、モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ
６）アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ヘテロアリ
ールチオ、融合ヘテロアリールチオ、アリールチオ、ヘ
テロシクリルチオ、融合ヘテロシクリルチオ、スルファ
モイル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
ロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルボキシおよびそれ
らの塩およびエステル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキ
シ、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
ヘテロシクリルカルボニル、融合ヘテロシクリルカルボ
ニルにより置換されていてもよく、前記ヘテロシクリ
ル、融合ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび融合ヘ
テロアリールの部分の中の１または２以上の異種原子は
１〜４個の酸素、窒素またはイオウ原子から選択されそ
して前記ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリルおよびヘ
テロアリール、融合ヘテロアリールの部分の各環は５ま
たは６個の原子から構成されており、前記第４級化ヘテ
ロアリール、第４級化ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、第４級化ヘテロシクリル、第４級化ヘテロシク
リル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘテロシク
リル、第４級化融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、第４級化融合ヘテロアリール、第４級化融合ヘテ
ロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシ
クリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキルの部分の中の１また
は２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素またはイオ
ウ原子から選択されそして少なくとも１つの窒素原子を
含有しなくてはならずそしてそれぞれの部分の各環は５
または６個の原子から構成されている；式−ＯＲaの部
分、ここでＲaは上に定義した通りである；式−Ｒ
hＲi、−Ｎ（Ｒh）ＯＲi、−Ｎ（Ｒh）ＮＲhＲi、
【０２８４】
【化１１４】 の部分、ここでＲhおよびＲiは水素、置換もしくは非置
換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび１〜６個の炭素原子を有
するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
ロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールお
よびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
選択され、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素およびイオウ原子から選択されるか、ある
いはＲhおよびＲiは一緒になって５および６個の原子か
ら成るシクロ基を形成することができそしてＲhおよび
Ｒiまたはそれらの接合体により形成されるシクロ基は
置換されることができ、ここで置換基はアミノ、モノ
−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、
ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシル、−ＳＯ2
ＮＨ2、フェニル、ベンジル、およびアルコキシルカル
ボニルから成る群より選択され、ここでＲkは水素、置
換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ2−
Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリー
ルであり、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
の酸素、窒素またはイオウから選択されそしてシクロ部
分は５または６個の環原子を有し、ここでＲk上の置換
基はアミノ、モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）
アルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオ
ロ、ＳＯ2ＮＨ2、カルボキシアミドおよびアルコキシカ
ルボニルから選択される；次の式を有する部分：
【０２８５】
【化１１５】 ここでＲh、ＲiおよびＲkは上に定義した通りである；
次の式を有する部分：
【０２８６】
【化１１６】 ここでＲa、Ｒk、ＲiおよびＲhは上に定義した通りであ
り、Ｒ4は水素、またはアミド窒素のための適当な除去
可能な保護基であり、Ｒ5は水素、またはカルボン酸の
ための適当な除去可能な保護基であり、Ｘは酸素であ
る、の上記第１項記載の化合物。
【０２８７】６、式：
【０２８８】
【化１１７】 式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＸは上記第１項記載の意味を有す
る、の化合物を適当な酸と反応させることを特徴とする
式：
【０２８９】
【化１１８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記第１項記載
の意味を有する、の化合物の製造方法。
【０２９０】７、式：
【０２９１】
【化１１９】 式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＸは上記第１項記載の意味を有す
る、の化合物を適当な酸と反応させることを特徴とする
式：
【０２９２】
【化１２０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記第１項記載
の意味を有する、の化合物の製造方法。
【０２９３】８、（ａ）式：
【０２９４】
【化１２１】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上記第１項記載の意味を有
する、の化合物を、式：
【０２９５】
【化１２２】 式中、Ｒ5は上に定義した通りであり、Ｒ10は金属カチ
オン、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムで
あり、Ｒ11はアルキルまたは分枝鎖状のアルキルフェニ
ル置換アルキル基、随時１〜３個の炭素原子の基で置換
されていてもよいフェニルであり、Ｒ12は置換シリル
基、アシル基またはアラルキルカルボニル基である、の
化合物と接触させて、式：
【０２９６】
【化１２３】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ12は上に定義した通
りである、の化合物を生成せしめ、（ｂ）工程ａの化合
物を適当なハロゲン源と接触させて、式：
【０２９７】
【化１２４】 式中、Ｒi、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成せしめ、（ｃ）工程ｂの化合物を試
薬Ｒ3−Ｈ、ここでＲ3は上に定義した通りである、と接
触させて、式：
【０２９８】
【化１２５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通
りである、の化合物を生成せしめ、（ｄ）工程ｃの化合
物を、適当な酸と接触させて、式：
【０２９９】
【化１２６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成せしめ、（ｅ）工程ｄの化合物を適
当な酸と接触させて、式：
【０３００】
【化１２７】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成せしめる、ことを特徴とする式：
【０３０１】
【化１２８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記第１項記載の意味
を有する、の化合物の製造方法。
【０３０２】９、（ａ）式：
【０３０３】
【化１２９】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上に定義した通りである、
の化合物を、式：
【０３０４】
【化１３０】Ｃｌ3ＣＯ2Ｒ5 式中、Ｒ5は上に定義した通りである、の化合物と接触
させて、式：
【０３０５】
【化１３１】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成せしめ、（ｂ）工程ａの化合物を適
当な塩基と接触させて、式：
【０３０６】
【化１３２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成せしめ、（ｃ）工程ｂの化合物を試
薬Ｒ3−Ｈ、ここでＲ3は上に定義した通りである、と接
触させて、式：
【０３０７】
【化１３３】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通
りである、の化合物を生成せしめ、（ｄ）工程ｃの化合
物を適当な酸と接触させて、式：
【０３０８】
【化１３４】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物を生成せしめることを特徴とする式：
【０３０９】
【化１３５】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りであ
る、の化合物の製造方法。
【０３１０】１０、（ａ）式：
【０３１１】
【化１３６】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上に定義した通りである、
の化合物を、式：
【０３１２】
【化１３７】 式中、Ｒ11は上記第８項記載の意味を有する、の化合物
と接触させて、式
【０３１３】
【化１３８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ16およびＲ17は上に定義した
通りである、の化合物を生成せしめ、（ｂ）工程ａの化
合物を、式：
【０３１４】
【化１３９】 式中、Ｒ5は上に定義した通りである、の化合物と接触
させて、式：
【０３１５】
【化１４０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上に定義
した通りである、の化合物を生成せしめ、（ｃ）工程ｂ
の化合物を適当な酸と接触させて、式
【０３１６】
【化１４１】 式中、Ｒ1、２、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上に定義した通
りである、を生成せしめ、（ｄ）工程ｃの化合物を適当
な加水分解試薬と接触させて、式：
【０３１７】
【化１４２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上に定義した
通りである、の化合物を生成せしめる、ことを特徴とす
る式：
【０３１８】
【化１４３】 式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上記第３項記載の意
味を有する、の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２０５ 8829−4Ｃ 409/06 ２０５ 8829−4Ｃ 413/12 ２０５ 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ａ 8415−4Ｃ 477/00 487/04 １３９ 7019−4Ｃ １４１ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/568 7106−4Ｈ 9/6561 Ａ 7106−4Ｈ 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ (72)発明者 ウイリアム・ブイ・カラン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10965パー ルリバー・ハーデイングストリート27 (72)発明者 カール・バーナード・ジーグラー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10965パー ルリバー・リツジストリート222

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低級アルキル）または保護さ
    れたヒドロキシ（低級アルキル）であり、 Ｒ2は水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群よ
    り選択され、 Ｒ3は水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、適当
    な離脱基、ここで該離脱基はＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ
    Ｆ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｐｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＰ
    ｈ）2から選択される部分からなる；式−Ｓ（Ｏ）iＲa
    の部分、ここでｉ＝０、１、２、そしてＲaは水素、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−
    Ｃ６）アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
    ールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ
    １−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロシクリル、融合ヘテロ
    シクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロアリー
    ル、融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４
    級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリール（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル、第４級化ヘ
    テロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘ
    テロシクリル、第４級化融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ
    ６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリール、第４級化
    融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化
    ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキルであること
    ができ、このような基はいずれも随時Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−、
    ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、融合ヘテロアリ
    ールチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、融合ヘ
    テロシクリルチオ、スルファモイル、カルバモイル、ア
    ミジノ、グアニジノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、カルボキシおよびそれらの塩およびエステル、Ｃ１
    −Ｃ６アルカノイルオキシ、アリールカルボニル、ヘテ
    ロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、融
    合ヘテロシクリルカルボニルにより置換されていてもよ
    く、前記ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリル、ヘテロ
    アリールおよび融合ヘテロアリールの部分の中の１また
    は２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素またはイオ
    ウ原子から選択されそして前記ヘテロシクリル、融合ヘ
    テロシクリルおよびヘテロアリール、融合ヘテロアリー
    ルの部分の各環は５または６個の原子から構成されてお
    り、前記第４級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリ
    ール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリ
    ル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合ヘテロシク
    リル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリ
    ール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアル
    キルの部分の中の１または２以上の異種原子は１〜４個
    の酸素、窒素またはイオウ原子から選択されそして少な
    くとも１つの窒素原子を含有しなければならずそしてそ
    れぞれの部分の各環は５または６個の原子から構成され
    ている；式−ＯＲaの部分、ここでＲaは上に定義した通
    りである；式−ＲhＲi、−Ｎ（Ｒh）ＯＲi、−Ｎ
    （Ｒh）ＮＲhＲi、 【化２】 の部分、ここでＲhおよびＲiは水素、置換もしくは非置
    換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび１〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールお
    よびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
    選択され、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
    の酸素、窒素およびイオウ原子から選択されるか、ある
    いはＲhおよびＲiは一緒になって５および６個の原子か
    ら成るシクロ基を形成することができそしてＲhおよび
    Ｒiまたはそれらの接合体により形成される環状基は置
    換されることができ、ここで置換基はアミノ、モノ−、
    ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヒド
    ロキシル、カルボキシル、アルコキシル、−ＳＯ2Ｎ
    Ｈ2、フェニル、ベンジル、およびアルコキシルカルボ
    ニルから成る群より選択され、ここでＲkは水素、置換
    もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ2−
    Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリー
    ルであり、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
    の酸素、窒素またはイオウから選択されそして環状部分
    は５または６個の環原子を有し、ここでＲk上の置換基
    はアミノ、モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）ア
    ルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオ
    ロ、ＳＯ2ＮＨ2、カルボキシアミドおよびアルコキシカ
    ルボニルから選択される；次の式を有する部分： 【化３】 ここでＲh、ＲiおよびＲkは上に定義した通りである；
    次の式を有する部分： 【化４】 ここで、Ｒa、Ｒk、ＲiおよびＲhは上に定義した通りで
    あり、 Ｒ4は水素、またはアミド窒素のための適当な除去可能
    な保護基であり、 Ｒ5は水素、またはカルボン酸のための適当な除去可能
    な保護基であり、 Ｘは酸素、イオウ、式ＮＲ6の部分、ここでＲ6は水素、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル
    である、式ＮＲ7の部分、ここでＲ7はＯＨ、直鎖状もし
    くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシまたはシ
    リルオキシである、または式Ｎ−ＮＲ8Ｒ9の部分、ここ
    でＲ8およびＲ9は水素、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、
    ベンジル、フェニル、ＣＯ2Ｒ5、ここでＲ5は上に定義
    した通りである、から独立に選択されるか、あるいはＲ
    8およびＲ9は関連する窒素原子と一緒に５または６構成
    員のシクロアルキル環を形成する、である、の化合物。
  2. 【請求項２】 式ＩＩ： 【化５】 式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ（低級アルキル）または保護さ
    れたヒドロキシ（低級アルキル）であり、 Ｒ2は水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群よ
    り選択され、 Ｒ3は水素、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、適当
    な離脱基、ここで該離脱基はＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ
    Ｆ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2Ｐｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＰ
    ｈ）2から選択される部分からなる；式−Ｓ（Ｏ）iＲa
    の部分、ここでｉ＝０、１、２、そしてＲaは水素、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキ
    ル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−
    Ｃ６）アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリ
    ールカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ
    １−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロシクリル、融合ヘテロ
    シクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、融合ヘテロアリー
    ル、融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４
    級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリール（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリル、第４級化ヘ
    テロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘ
    テロシクリル、第４級化融合ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ
    ６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリール、第４級化
    融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化
    ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアルキルであること
    ができ、このような基はいずれも随時Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、モノ−、
    ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒド
    ロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、融合ヘテロアリ
    ールチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、融合ヘ
    テロシクリルチオ、スルファモイル、カルバモイル、ア
    ミジノ、グアニジノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、カルボキシおよびそれらの塩およびエステル、Ｃ１
    −Ｃ６アルカノイルオキシ、アリールカルボニル、ヘテ
    ロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、融
    合ヘテロシクリルカルボニルにより置換されていてもよ
    く、前記ヘテロシクリル、融合ヘテロシクリル、ヘテロ
    アリールおよび融合ヘテロアリールの部分の中の１また
    は２以上の異種原子は１〜４個の酸素、窒素またはイオ
    ウ原子から選択されそして前記ヘテロシクリル、融合ヘ
    テロシクリルおよびヘテロアリール、融合ヘテロアリー
    ルの部分の各環は５または６個の原子から構成されてお
    り、前記第４級化ヘテロアリール、第４級化ヘテロアリ
    ール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化ヘテロシクリ
    ル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    第４級化融合ヘテロシクリル、第４級化融合ヘテロシク
    リル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、第４級化融合ヘテロアリ
    ール、第４級化融合ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キル、第４級化ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）チオアル
    キルの部分の中の１または２以上の異種原子は１〜４個
    の酸素、窒素またはイオウ原子から選択されそして少な
    くとも１つの窒素原子を含有しなければならずそしてそ
    れぞれの部分の各環は５または６個の原子から構成され
    ている；式−ＯＲaの部分、ここでＲaは上に定義した通
    りである；式−ＲhＲi、−Ｎ（Ｒh）ＯＲi、−Ｎ
    （Ｒh）ＮＲhＲi、 【化６】 の部分、ここでＲhおよびＲiは水素、置換もしくは非置
    換のＣ１−Ｃ４アルキルおよび１〜６個の炭素原子を有
    するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテ
    ロシクリル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールお
    よびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
    選択され、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
    の酸素、窒素およびイオウ原子から選択されるか、ある
    いはＲhおよびＲiは一緒になって５および６個の原子か
    ら成るシクロ基を形成することができそしてＲhおよび
    Ｒiまたはそれらの接合体により形成される環状基は置
    換されることができ、ここで置換基はアミノ、モノ−、
    ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ヒド
    ロキシル、カルボキシル、アルコキシル、−ＳＯ2Ｎ
    Ｈ2、フェニル、ベンジル、およびアルコキシルカルボ
    ニルから成る群より選択され、ここでＲkは水素、置換
    もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ2−
    Ｃ6）アルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリー
    ルであり、ここで１または２以上の異種原子は１〜４個
    の酸素、窒素またはイオウから選択されそして環状部分
    は５または６個の環原子を有し、ここでＲk上の置換基
    はアミノ、モノ−、ジ−およびトリ−（Ｃ１−Ｃ３）ア
    ルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、フルオ
    ロ、ＳＯ2ＮＨ2、カルボキシアミドおよびアルコキシカ
    ルボニルから選択される；次の式を有する部分： 【化７】 ここでＲh、ＲiおよびＲkは上に定義した通りである；
    次の式を有する部分： 【化８】 ここで、Ｒa、Ｒk、ＲiおよびＲhは上に定義した通りで
    あり、 Ｒ4は水素、またはアミド窒素のための適当な除去可能
    な保護基であり、 Ｒ5は水素、またはカルボン酸のための適当な除去可能
    な保護基であり、 Ｘは酸素、イオウ、式ＮＲ6の部分、ここでＲ6は水素、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル
    である、式ＮＲ7の部分、ここでＲ7はＯＨ、直鎖状もし
    くは分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６）低級アルコキシまたはシ
    リルオキシである、または式Ｎ−ＮＲ8Ｒ9の部分、ここ
    でＲ8およびＲ9は水素、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、
    ベンジル、フェニル、ＣＯ2Ｒ5、ここでＲ5は上に定義
    した通りである、から独立に選択されるか、あるいはＲ
    8およびＲ9は関連する窒素原子と一緒に５または６構成
    員のシクロアルキル環を形成する、である、の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化９】 式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＸは請求項１記載の意味を有す
    る、の化合物を適当な酸と反応させることを特徴とす
    る、式： 【化１０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１記載の
    意味を有する、の化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】 式： 【化１１】 式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＸは請求項１記載の意味を有す
    る、の化合物を適当な酸と反応させることを特徴とす
    る、式： 【化１２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１記載の
    意味を有する、の化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 （ａ）式： 【化１３】 式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は請求項１記載の意味を有する、の
    化合物を、式： 【化１４】 式中、 Ｒ5は上に定義した通りであり、 Ｒ10は金属カチオン、例えば、リチウム、ナトリウムま
    たはカリウムであり、 Ｒ11はアルキルまたは分枝鎖状のアルキルフェニル置換
    アルキル基、随時１〜３個の炭素原子の基で置換されて
    いてもよいフェニルであり、 Ｒ12は置換シリル基、アシル基またはアラルキルカルボ
    ニル基である、の化合物と接触させて、式： 【化１５】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ12は上に定義した通りであ
    る、の化合物を生成せしめ、 （ｂ）工程ａの化合物を適当なハロゲン源と接触させ
    て、式： 【化１６】 式中、 Ｒi、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物を生成せしめ、 （ｃ）工程ｂの化合物を試薬Ｒ3−Ｈ、ここでＲ3は上に
    定義した通りである、と接触させて、式： 【化１７】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りであ
    る、の化合物を生成せしめ、 （ｄ）工程ｃの化合物を、適当な酸と接触させて、式： 【化１８】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物を生成せしめ、 （ｅ）工程ｄの化合物を適当な酸と接触させて、式： 【化１９】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物を生成せしめる、ことを特徴とする式： 【化２０】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は請求項１記載の意味を有す
    る、の化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】 （ａ）式： 【化２１】 式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上に定義した通りである、の化合
    物を、式： 【化２２】Ｃｌ3ＣＯ2Ｒ5 式中、 Ｒ5は上に定義した通りである、の化合物と接触させ
    て、式： 【化２３】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物を生成せしめ、 （ｂ）工程ａの化合物を適当な塩基と接触させて、式： 【化２４】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物を生成せしめ、 （ｃ）工程ｂの化合物を試薬Ｒ3−Ｈ、ここでＲ3は上に
    定義した通りである、と接触させて、式： 【化２５】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上に定義した通りであ
    る、の化合物を生成せしめ、 （ｄ）工程ｃの化合物を適当な酸と接触させて、式： 【化２６】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物を生成せしめることを特徴とする式： 【化２７】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上に定義した通りである、の
    化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 式： 【化２８】 式中、 Ｒ2は水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群よ
    り選択され、 Ｒ5は水素またはカルボン酸のための適当な除去可能な
    保護基であり、 Ｒ16は−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｒh）＝ＮＲi、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
    a、−Ｃ（Ｓ）Ｒa、−Ｃ（Ｏ）ＮＲhＲi、−Ｃ（Ｓ）Ｎ
    ＲhＲi、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＳＯ
    2Ｒa、−ＳＯＲa、−Ｐ（Ｏ）（ｏＲi）（ＯＲh）、−
    Ｐ（Ｏ）（ＮＲiＲh）2、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＣ、−
    ＳＯ２ＮＲhＲiから選択され、ここでＲ5、Ｒh、Ｒiお
    よびＲaは上記第１項記載の意味を有し、 Ｒ17は水素、置換シリル基、置換もしくは非置換の、直
    鎖状もしくは分枝鎖状の、１〜５個の炭素原子を有する
    アルキル基；フェニル置換アルキル基、このようなアル
    キルおよびフェニル基はいずれも随時アミノ、（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）ア
    ルコキシ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、
    スルファモイル、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、カルボキシおよびその塩およびエステル
    により置換されていてもよい；またはＲ16について記載
    した部分のいずれかである、を有する、の化合物を製造
    する方法であって、 （ａ）式： 【化２９】 式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上に定義した通りである、の化合
    物を、式： 【化３０】 式中、 Ｒ11は請求項５記載の意味を有する、の化合物と接触さ
    せて、式 【化３１】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ16およびＲ17は上に定義した通りで
    ある、の化合物を生成せしめ、 （ｂ）工程ａの化合物を、式： 【化３２】 式中、 Ｒ5は上に定義した通りである、の化合物と接触させ
    て、式： 【化３３】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上に定義した通
    りである、の化合物を生成せしめ、 （ｃ）工程ｂの化合物を適当な酸と接触させて、式 【化３４】 式中、 Ｒ1、２、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上に定義した通りであ
    る、を生成せしめ、 （ｄ）工程ｃの化合物を適当な加水分解試薬と接触させ
    て、式： 【化３５】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ16およびＲ17は上に定義した通りで
    ある、の化合物を生成せしめる、ことを特徴とする方
    法。
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