PL171202B1 - Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171202B1
PL171202B1 PL92293902A PL29390292A PL171202B1 PL 171202 B1 PL171202 B1 PL 171202B1 PL 92293902 A PL92293902 A PL 92293902A PL 29390292 A PL29390292 A PL 29390292A PL 171202 B1 PL171202 B1 PL 171202B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
alkyl
scheme
compound
Prior art date
Application number
PL92293902A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293902A1 (en
Inventor
Gregg B Feigelson
William V Curran
Carl B Ziegler
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL293902A1 publication Critical patent/PL293902A1/xx
Publication of PL171202B1 publication Critical patent/PL171202B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-kar- bapenemów o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksy-(nizsza)alkilowa lub zabezpieczona grupe hydroksy(nizsza)alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe (C1 -C6)alkilowa; R oznacza grupe metoksykarbonylometylowa, fenylometylotio, fenylotio, cyklopentylotio, 2-benzoksazolilotio, bis(4-mtrofenylometoksykarbonylopirazohdynotio, (2-hydroksye- tylo)tio; R oznacza atom wodoru lub odpowiednia dajaca sie usunac grupe zabezpieczajaca dla kwasu karboksylowego zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R5 maja wyzej podane znaczenia, R oznacza atom wodoru lub odpowiednia dajaca sie usunac grupe zabezpieczajaca atom azotu grupy amidowej, a X oznacza atom tlenu, siarki, ugrupowanie o wzorze NR6, w którym R6 oznacza atom wodoru, prostolancu- chowa lub ro zg alezio n a nizsza grupe (C 1 -C6)-alkilowa, ugrupowanie o wzorze NR7, w którym R 7 oznacza grupe hydro- ksylowa, prostolancuchowa lub rozgaleziona nizsza grupe (C1 - C6) alkpksylowa lub sililoksylowa lub ugrupowanie o wzorze N-NR8 R9, w którym R8 i R9 sa mezaleznie wybrane z atomu wodoru, nizszej grupy (C1 -C6)-alkilowej, benzylowej, fenylowej, grupy CO2R , w której R5 ma wyzej podane znaczenie, lub R 1 R9 razem ze zwiazanym atomem azotu tworza 5 lub 6-czlono- wy pierscien cykloalkilowy, poddaje sie reakcji z odpowied- nim kwasem WZÓR 3 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów o działaniu przeciwbakteryjnym.
Ogólne metody wytwarzania karbapenemów o wzorze 3, jak również nie objętych wynalazkiem karbacefemów o wzorze 4, przedstawiają schematy A i B, gdzie do związków tych dochodzi się poprzez zamknięcie pierścienia w odpowiednich azetydynonach o wzorach 1 i 2.
Szereg pochodnych karbapenemowych o podstawowej strukturze i schemacie numerowania pokazanym we wzorze 45, jest ujawnionych w literaturze jako mające zastosowanie jako środki przeciwbakteryjne. 2-Podstawione karbapenemy są znane jako skuteczne środki przeciwbakteryjne. Na przykład T.H. Salzmann i in., w Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, P.H. Bentley i R. Southgate wyd., Royal Society of Chemistry, 1989, str, 171-189 ujawnia 2-alkilo-3-karboksykarbapenemy o wzorze 46 mające działanie przeciwbakteryjne, gdzie grupa alkilowa jest zdefiniowana w opisie. R.B. Sykes i in., w Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis D.J. Tipper wyd., Pergamon Press, 1987, str. 184-188, opisuje 2-podstawione-3-karboksykarbapenemy o wzorze 47, w którym grupa S-alkilowa jest zdefiniowana w opisie, mające działanie przeciwbakteryjne.
W amerykańskim opisie patentowym nr 4707547 ujawnione są 2-amino-podstawione-3karboksykarbapenemy o wzorze 48, w którym grupa aminowa jest zdefiniowana w opisie, mające również działanie przeciwbakteryjne. 2-Podstawione-3-karboksy-karbapenemy, które mają podstawniki przyłączone w pozycji 2 pierścienia karbapenemowego poprzez atom węgla, siarki lub azotu, wszystkie mają interesujące właściwości przeciwbakteryjne.
Ogólne sposoby wytwarzania pierścienia karbapenemowego są ograniczone. W amerykańskim opisie patentowym nr 4350631 zamknięcie pierścienia a-diazo-P-ketoestru w reakcji katalizowanej octanem rodu(III) prowadzi do otrzymania pierścienia 2-okso-3-karboksykarbapenemowego. Ten produkt służy jako kluczowy związek pośredni do wytwarzania innych 2-podstawionych-3-karboksykarbapenemów, jak pokazano na schemacie C.
171 202
Innym ogólnym sposobem syntezy pierścienia karbapenemu jest sposób ujawniony w europejskim zgłoszeniu nr 83301073.9 (Beecham), pokazany na Schemacie D, gdzie PNB oznacza p-nitrobenzyl. Pierścień karbapenemowy wytwarza się w wewnątrzcząsteczkowej iComji nnU
.. - ptAniinn i o Λ_να?Κην·ρυ,ναι·Κα«Αη<Μ«ιιΛ ^ίΑ, OlUOUJ^V OZjV£iV£,Uill J pi^jAlUU J r\.lUUVn.Oj WVUOU^llViHU/ l\.VU (7U^a.^ŁHV tego ujawnienia. Wewnątrzcząsteczkową reakcję stosuje się również do wytwarzania 2-aliklopodstawionych-3-karboksy-karbapenemów, jak przedstawiono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89102859.9 (Fujisawa).
H. Wasserman i in. donieśli w Tetrahedron Letters, Voł. 25, str. 374-7-3757 (1584( o sposobie wytwarzania znanych karbapenemów i karbacefemów z wymienionego wcześniej amerykańskiego opisu patentowego nr 5350631, co pokazano na Schemacie E. W tym ujawnieniu diketoester zamyka się tworząc 3-hydrokaykarbapenem przez dehydratację z aktywnymi sitami molekularnymi, grupa hydroksylowa w tym związku pośrednim musi być usuwana w etapie redukcji z wytworzeniem β-ketoestro-karbapenemu, który jest ujawniony w patencie Mercka. Jednakże ujawnienie dokonane przez Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek lub sygestii odnośnie wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 lub 2, gdzie r3 oznacza grupę funkcyjną inną niż grupa okso wykorzystywana w tym ujawnieniu. Poza tym ujawnienie Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek do bezpośredniej konwersji związków o wzorze 1, do cyklizowanych adduktów o wzorze 3.
Celem wynalazku jest wytworzenie odpowiedniego karbapanemu o wzorze 3 przy wykorzystaniu związków o wzorze 1 jako prekursorów o jednoetapowej cyklizacji z pośrednictwem kwasu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że 5-podstawione azetydynony o wzorze 1 są syntetycznymi prekursorami podstawionych karbapenemów o wzorze 3 w reakcji zamknięcia pierścienia, w której pośredniczy kwas jak to przedstawiono na schemacie A.
Według wynalazku, związek o wzorze 3, wytwarza się ze związku o wzorze 1, przez działanie na związek o wzorze 1 kwasem.
W związkach o wzorze 1i 3, R oznacza atom wodoru, grupę hydroksy-(niższą)alilową lub zabezpieczoną grupę hydeokay-(niższą)alkilową. Odpowiednie podstawniki hydrokay(niższe)alkilowe mogą obejmować prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę alkilową mającą grupę hydroksylową, taką jak hydroksymetylenową, 2-hydroksyetylową, hydroksypropylową, 1 -hydroksyetylową. Odpowiednia zabezpieczona grupa hydeoksy(niżaza)-alkilowa oznacza wymienioną powyżej grupę hydrokay-(niżazą)-alkilową, w której grupa hydroksylowa jest zabezpieczona konwencjonalną grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są tripodstawiona grupa sililowa taka jak trimetylosililowa, trietylosililowa, t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenyloaililowa; grupa acyloksylową taka jak niższa alifatyczna grupa acyloksylowa, korzystnie alliloksykarbonyloksylowa lub aralkilokarbonyloksylowa, korzystnie benzyloksykarbonyloksylowa lub 5-nitrobenzylokaykarbonyloksylowa. Inne odpowiednie przykłady grup R1 można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5921852.
Rr oznacza atom wodoru lub grupy podstawnikowe uprzednio ujawnione dla innych pochodnych karbapenemu. W szczególności r2 można oznaczać atom wodoru lub dowolne nie-wodorowe 1-podstawniki ujawnione na przykład w amerykańskim opisie patentowym nr 5350631. Korzystne nie-wodorowe podstawniki r2 obejmują grupę (C1-C6)alkilową, zwłaszcza metylową, fenylową i grupę fenylo (C-Cójalkilową. Nie-wodorowy podstawnik r2 może mieć albo konfigurację α- lub β-;. Wynalazek obejmuje pojedyncze izomery α i β-, jak również ich mieszaniny. Najbardziej korzystnymi związkami 1-podstawionymi są związki mające konfigurację β-, zwłaszcza związki mające podstawnik β-metylowy;
R 3 oznacza grupę metoksykarbonylometylową, fenylometylotio, fenylotio, cyklopentylotio, 2-benzokaazolilotio, bis(5-niteo-fenylometoksykaebonylopieazoliśynotio, (2hyśrokayetylo)tio;
R4 oznacza atom wodoru lub dającą się łatwo usuwać grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej taką jak lecz nie ograniczoną do trójpodstawionej grupy sililowej,
171 202 przy czym korzystnymi grupami są grupa trimetylosililowa, trietylosililowa, triizopropylosililowa, t-butylodimetylosililowa i t-butylodifenylosililowa;
R5 oznacza atom wodoru lub dogodną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, którą można łatwo usuwać Korzystnymi przykładami są niższe grupy alkilowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, t-butylowa; niższe grupy chlorowcoalkilowe takie jak 2,2,2-trichloroetylowa; niższe grupy alkoksymetylowe takie jak metoksymetylowa, etoksymetylowa; niższe alifatyczne grupy acyloksymetylowe takie jak acetoksymetylowa, izobutyryloksymetylowa lub piwaloiloksymetylowa; grupy 1 -(niższe alkoksy)karbonyloksyetylowe takie jak 1-metoksykarbonyloksyetylowa, 1-etoksykarbonyloksyetylowa; grupy aralkilowe takie jak benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa lub p-nitrobenzylowa; grupa benzhydrylowa; grupa ftalidylowa, grupa sililowa taka jak trimetylosililowa, t-butylodimetylosililowa lub 2-trimetylosililoetylowa; grupa allilowa taka jak allilowa, 2-chloro-2-propenylowa, 2-butenylowa, 3-metylo-2-butenylowa lub 2-cynamonowa;
X oznacza grupę wybraną z atomu tlenu, siarki lub grupy, która jest hydrolitycznym odpowiednikiem tlenu. Odpowiednimi grupami, które są hydrolitycznie równoważne z tlenem mogą być imi-ny, X=NR6, gdzie R6 oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę (C1-C6)alkilową taką jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, grupę trialkilosililową taką jak t-butylodime-tylosililowa; oksym, X=NR7, gdzie r7 oznacza grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową taką jak metoksylowa, etoksylowa, n=propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa s-butoksylowa lub t-butyksylowa; grupy aililoksylowe takie jak trimetylosililoksylowa, t-butylodimetylosililoksylowa, fenylodimetylosililoksylowa lub fenylodi-t-butylosililoksylowa.
Odnośnie powyższego opisu, X może oznaczać hydrazon, w którym X=N-NR9R9, gdzie R8 i r9 są niezależnie wybrane z atomu wodoru, niższej grupy (C1-C6)alkiłowej, benzylowej, fenylowej, CO2H5, w której r5 ma wyżej podane znaczenie lub R8 i r7 razem ze związanym atomem azotu tworzą 5 lub 6-członowy pierścień cykloalkilowy. Reprezentatywnymi przykładami dla N-Nr8r9 są grupy: N-NH2, NNHCN3, NNHCH2CH3, NNHCN(CH3)2, NN(CH3)2, NN(CH2CH3)2, NN[CH(CH3) 2] 2,N-1-pirolidynylowa, N-1-piperydynylowa, N-1-morfolinylowa, N-NH(CćH5), N-N(Ch3)CćH5, N-N(CćH5)2, N-NH(CH2C6H5), N-N(CH2C6H5)2, N-NH(CO2-t-butylowa), N-NH(CO2-4-nitrobenzylowa), N-NH(CO2CH2C6H5), N-N(C)2CH2C6H5), N-N(t-butylodimetylosililowa)2.
Karbapenemy o wzorze 3 są wytwarzane przez traktowanie nowych 4-alkilo-podstawionych azetydynonów o wzorze 1 w obojętnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, odpowiednim kwasem takim jak kwas solny i/lub tetrachlorek tytanu w temperaturze w zakresie -70°C do 50°C, w którym optymalnym zakresem jest zwykle zakres 0°C do 40°C. Czasy kontaktowania reagentów zwykle wynoszą 1 minutę do 240 minut, w zależności od stosowanego azetydynonu.
Niżej omówione schematy 1-6 ilustrują w poszczególnych fragmentach metody dochodzenia zarówno do związków wyjściowych, związków pośrednich jak i do produktów końcowych i mają charakter poznawczy.
Dotyczy to zwłaszcza schematu 6, na którym wykazano jak można poprzez związki azetydynonowe uzyskać karbacefemy, mimo że nie objęte są one wynalazkiem, mające podobnie jak karbapenemy własności przeciwbakteryjne.
W etapie 1 procesu przedstawionego na Schemacie 1, aldehyd o wzorze 5 wytwarzany sposobami znanymi z literatury, kontaktuje się z anionem fosfonianowym o wzorze 6 prowadząc do wytworzenia adduktu o przedłużonym łańcuchu o wzorze 6, w którym R1 r2, r’ i r5 mają wyżej podane znaczenie a Rn oznacza grupę alkilową lub rozgałęzioną grupę alkilową taką jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, s-butylowa lub t-butylowa; podstawioną fenylem grupę alkilową taką jak benzylowa lub benzyhydrylowa; fenylową, ewentualnie podstawioną grupami o 1-3 atomach węgla takimi jak metylowa, etylowa i propylowa, R^ oznacza podstawioną grupę sililową taką jak trimetylosililowa lub t-butylodimetylosililowa; grupę acylową taką jak niższa alifatyczna grupa acylowa taka jak acetylowa, propionylowa lub
171 202 ίο grupę aralkilokarbonylową taką jak benzylokarbonylowa lub 4-nitrobenzylokąrbonylowa. R oznacza kation metalu takiego jak lit, sód i potas. Korzystnymi grupami dla R11 i R 12 są grupy metylowe i t-butylo-dimetylosililowe.
Aldehyd o wzorze 5 i anion fosfonianowy »» X »» J-/· VWb?lV £/A LU· ~ ~ ‘ ι~\τ\\!τύχ no ni nu
Schemacie 1 można poddawać reakcji stosując warunki podane przez Nakamura w Tetrahedron Letters, vol. 22, str. 663-666 (2982), jako reprezentatywne dla całej konwersji.
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 1, addukt eteru winylowego o wzorze traktuje się odpowiednim źródłem chlorowca takim jak brom, N-bromosukcynoimid, jod, N-jodosukcynoimid, N-chlorosukcynoimid, korzystnie brom, nieograniczonym jednak do tych związków, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak, lecz nie ograniczonego do tctrahydrofuranu, eteru etylowego, dimetoksyetanu, dioksanu, toluenu, chlorku metylenu, korzystnie tetrahydrofuranu. Nadmiar odczynnika chlorowcującego jest korzystny w stosunku do związku o wzorze 7, zwykle w stosunku 1, 2 równoważników źródła chlorowca do jednego równoważnika eteru winylowego o wzorze 7. Stężenia zwykle utrzymuje się w zakresie 0,2 moli dla ograniczającego reagenta o wzorze 7.
Azetytydon podstawiony eterem o wzorze 7 w odpowiednim rozpuszczalniku można traktować odpowiednim źródłem chlorowca w temperaturze od -70°C do 40°C, z węższym zakresem temperatur od -70°do 0°C dającym optymalne rezultaty. Czasy kontaktu reagentów zwykle wynoszą od 1 minuty do 220 minut, przy czym czasy kontaktu od 5 do 10 minut dają pożądane rezultaty.
Produkt reakcji o wzorze 8, w którym R1 R2, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie i Hal oznacza F, Cl, Br lub I, wydziela się po sekwencji konwencjonalnych technik, które obejmują filtrację, przemywanie, chromatografię i podobne. Wydajności chlorowcowanego produktu o wzorze 8 są w zakresie od 60 do 95%.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 1, atom chlorowca ketoestru o wzorze jest zastąpiony odpowiednią grupą nukleofilową r3 Produkt, ketoester o wzorze 9 tworzy się przez kontaktowanie związku o wzorze 8 ze sprzężoną zasadą z rodzaju R3-H w odpowiednim rozpuszczalniku i zakresie temperatur. Sprzężona zasada R3-H jest utworzona przez traktowanie r3-H w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitryl, dimetyloformamid, z odpowiednią zasadą taką jak lecz bez ograniczenia, bis(tnmetylosililoamid) litu, sodu lub potasu, wodorotlenek sodu, wodorek potasu, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazobicyklo (5.4.0) undec-7-en(DBU), związki alkilolitowe takie jak metylolit lub butylolit, w temperaturze od -70° do 20°C.
Chlorowcowany ketoester o wzorze 8 kontaktuje się następnie z utworzoną wcześniej sprzężoną zasadą r3-H. Powyższy proces można prowadzić sekwencyjnie, jak opisano lub in situ, gdzie odpowiednią zasadę kontaktuje się z parą związków R3-H i chlorowcoketoestrem o wzorze 8.
Nadmiar sprzężonej zasady odczynnika R3-H w stosunku do reagenta o wzorze 8 może być stosowany i zwykle korzystny jest w stosunku 1,1 do 1. Stężenia zwykle są utrzymywane w zakresie 0,2 do 1,0 molowego dla ograniczającego reagenta o wzorze 8. Całe przekształcenie opisane w etapie 3 reprezentuje konwencjonalny typ reakcji znany dla fachowców w tej dziedzinie. Reprezentatywny przegląd tego typu reakcji znajduje się w N. DeKimpe i R. Verhe w The Chemistry od α-Haloketones, α-Haloaldehydes and α-Haloimines, S. Patai i Z Rappaport wyd., John Wiley and Sons 1988, str. 1-368. Produkt z etapu 3, związek o wzorze 9 wyodrębnia się konwencjonalnymi technikami obejmującymi przemywanie rozcieńczonym kwasem, rozcieńczanie, filtracja, przemywanie wodą, chromatografia, krystalizacja i podobne. Wydajność produktu jest w zakresie od 20 do 95%. W produkcie o wzorze 9, podstawniki R1 - r5 mają wyżej podane znaczenie.
W związku o wzorze 9, podstawniki R1 - r4 są niezależnie wybrane z listy pokazanej powyżej. Korzystny jest przypadek, gdy R1 oznacza grupę 2-(t-butylodimetylo)siloksyetylową, 1 -(trimetylosiloksyetylową), 1 -(alliloksykarbonyloksy)etylową, 1 -(benzyloksykarbonyloksy)etylową lub 1-(4-nitrobenzyloksykarbonyloksy)-etylową i R4 oznacza grupę t-butylodimetylosililową, trimetylosililową lub tnetylosililową. Usuwanie grup zabezpieczających tego rodzaju można uzyskać w szeregu konwencjonalnych procedur takich jak hydroliza kwasowa dla grup opartych na grupach sililowych i katalityczna redukcja dla dwóch innych grup, które są elementami grup zabezpieczających opartych na węglanie.
W etapie 4 procesu przedstawionego na Schemacie 1, korzystną grupę 1-(t-butylodimetylo)siloksyetylową podstawnika R1 i grupę t-butylodimetylosililową podstawnika R4 ketoestru o wzorze 9 hydrolizuje się do grupy 1-hydroksyetylowej i N-H odpowiednio za pomocą standardowego procesu, który wymaga kontaktowania ketoestru o wzorze 9 z flurowodorem w rozpuszczalniku acetonitrylwoda. Następuje tu ogólna procedura R.F. Newton i in., Tetrahedron Letters, (1979), nr 41, str. 3981-3982. Wydajność produktu o wzorze 10 dla tego etapu wynosi 40 - 90% według konwencjonalnych technik wyodrębniania obejmujących zobojętnianie słabą zasadą taką jak rozcieńczanie węglowęglanem sodu, ekstrakcję, przemywanie wodą, chromatografię i krystalizację. Ważne jest podkreślenie, że w niektórych przypadkach, w zależności od charakteru podstawników R1 r4 w związku o wzorze 9, operacja usuwania grupy zabezpieczającej kwas w etapie 4, może nie być konieczna i dlatego ketoester o wzorze 9 jest dogodny do zamykania pierścienia, które będzie teraz omawiane w etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 1.
W etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 1, związki o wzorze 10 kontaktuje się z odpowiednim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku, w temperaturach -100°C do 40°C. Można stosować każdą dogodną temperaturę, jednak korzystne jest stosowanie temperatur od -20°C do 30°C w celu wyeliminowania niepożądanych reakcji ubocznych.
Odpowiednie kwasy, które mogąbyć stosowane w etapie 5 zwykle są wodne lub nie-wodne i obejmują tetrachlorek tytanu, trichlorek tytanu, izopropanolan tytanu, kwasy oparte na tytanie o wzorze ogólnym Ti Ay(OR13)x, w którym R13 oznacza grupę alkilową, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona i zawiera 1-4 atomów węgla, taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa; podstawione fenylem grupy alkilowe takie jak benzylowa, A oznacza fluorek lub chlorek a x i y mogą mieć wartości 0, 1, 2, 3 i 4 lecz suma x i y zawsze musi wynosić 4; kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas trifluorooctowy, kwasy oparte na cynie o wzorze ogólnym Sn Ax(OR3)y, w którym A, R3, x i y mają wyżej podane znaczenie; trichlorek żelaza, tetrachlorek cyrkonu, irifluorek boru, kwas fluorowodoroborowy, chlorek cynku, bromek cynku, halogenki magnezu obejmujące chlorek, bromek i jodek, kwasy oparte na glinie o wzorze ogólnym Al Aa(R1*)b, w którym A oznacza atom chlorku lub fluoru, Rw oznacza grupę metylową, etylową lub propylową, a i b mogą mieć wartości w zakresie od 0 do 3, lecz suma a plus b zawsze musi być równa 3.
Inne mocne kwasy, które mogą być dogodnie stosowane, są ujawnione w Modem Synthetic Reactions H. House, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park Ca 1972.
Odpowiednie rozpuszczalniki i kombinacje rozpuszczalników, które są stosowane, mogą być bezwodne lub co najmniej częściowo wodne. Niektóre odpowiednie rozpuszczalniki i kombinacje rozpuszczalników obejmują tetrahydrofuran (THF) i THF/wodę, dimetoksyetan (DME) i DME/wodę, eter etylowy, eter izopropylowy, dioksan, aceton i aceton/wodę, acetonityryl i acetonitryl/wodę, metanol i metanol/wodę, etanol i etanol/wodę, propanol i izopropanol, benzen i toluen, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidynon, kwas octowy i kwas octowy/wodę, kwas trifluorooctowy, chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dichloroetan, tetrachlorek węgla, octan etylu.
Rozpuszczalnik można stosować w ilościach skutecznych do solubilizowania ketoestru o wzorze 10. Zwykle stosuje się roztwory związku o wzorze 10 w zakresie 0,05 do 2,0 molowych w reakcji zamknięcia pierścienia, w której pośredniczy kwas, prowadzącej do wytworzenia związków o wzorze 3, korzystnie stosuje się stężenie 0,15 do 0,5 molowe.
Ketoester o wzorze 10, w etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 1 można kontaktować z 1,1 do 5 równoważnikami odpowiedniego kwasu, korzystnie z 3 równoważnikami w odpowiednim zakresie temperatur od -100° do -40°C, korzystnie -20° do 0°C w czasie od 0,02 godziny do 1 godziny, korzystnie 0,15 godziny, w atmosferze obojętnej argonu lub azotu.
171 202
Produkt reakcji o wzorze 3 wyodrębnia się po sekwencji dodania 1 do 5 równoważników słabej zasady, której zasadowość lezy w zakresie pH 8 - 10, takiej jak wodorowęglan sodu lub potasu, po którym następuje wyrównanie temperatury od 0° do 20°C i następnie konwencjonalnymi technikami obejmującym.i przemywanie, krystalizację i/lub chromatografię. Wydajności oczyszczonego produktu o wzorze 3 są w zakresie 40 do 80%.
po utworzeniu żądanych karbapenemów o wzorze ogólnym 3, grupę R 3 zabezpieczającą grupę karboksylową w tych związkach pośrednich można ewentualnie usuwać konwencjonalnymi sposobami takimi jak solwoliza, redukcja chemiczna lub uwodornienie. Gdy stosowana jest grupa zabezpieczająca taka jak p-nirtobenzylowa, benzylowa lub benzyhydrylowa, może być usuwana przez katalityczne uwodornienie związków pośrednich o wzorze 3 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dioksan-woda-etanol, tetrahydrofuran-eter etylowy-bufor, tetrahydrofuran-wodny wodorofosfan dipotasowy-izopropanol lub podobnie może być traktowana pod ciśnieniem wodoru od 1 do 4 atmosfer, w obecności katalizatora uwodornienia takiego jak pallad na węglu aktywnym, wodorotlenek palladu, tlenek platyny lub podobny, w temperaturze od 20° do 40°C, w czasie od 0,2 do 4 godzin. Grupy zabezpieczające takie jak 2,2,2-trichloroetylowa, mogą być usuwane przez łagodną redukcję cynkiem. Allilową grupę zabezpieczającą można usuwać stosując katalizator zawierający mieszaninę związku palladu i tnfenylofosfiny w odpowiednim aprotonowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu lub eter etylowy. Podobnie inne konwencjonalne grupy zabezpieczające grupę karboksylową mogą być usuwane metodami znanymi dla fachowców.
I tak w etapie 6, estry karbapenemowe o wzorze ooólnym 3 odblokdwuje się odpowiednio do charakteru i chemicznej reaktywności ich grupy estrowej otrzymując karbapenem o wzorze ogólnym 11, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie. Metoda wyodrębniania produktu w etapie 6 będzie zmieniać się w zależności od stosowanej metody odblokowania. Lecz wszystkie metody stosowane w tej transformacji przebiegają zgodnie z konwencjonalnymi technikami obejmującymi chromatografię i liofilizację.
Zwykle karbapenem o wzorze 11 wyodrębnia się jako sól metalu alkalicznego, gdzie R15 oznacza jon litu, sodu lub potasu lub jako rozpuszczalny w wydoSn związek amfoterycony, gdzie R1 oznacza anionowy składnik wewnętrznej pary soli, zależnie od charakteru podstawnika R3.
Związki o wzorze 3, w którym r5 oznacza grupę estrową ulegającą hydrolizie w warunkach fizjologicznych taką jak acntokpymetylowa, piwolySkyksymety3ywa, mntkksymntylowa, iM., można podawać bezpośrednio gospodarzowi bez odblokowania, ponieważ takie estry ulegają hydrolizie in yiyo w warunkach fizjologicznych.
Wariant procesu przedstawionego na Schemacie 1 pozwala na wytwarzanie aetyestru o wzorze 9 innymi sposobami i takie sposoby wytwarzania przedstawione są na Schemacie 2.
W etapie 1 procesu przedstawionego na Schemacie 2, kondensacja aldehydu azetyeynynu o wzorze 5 i estru kwasu trichlkrokctkwego o wzorze 12, w którym r5 ma wyżej podane znaczenic, w której pośredniczy triamid hnksametalkfosforywy, prowadzi do wytworzenia hydroksydichlkroeptr'u o wzorze 13, w którym R1 r2, R4 i r5 mają wyżej podane znacznie. Warunki reakcji, które są stosowane w tym etapie są podobne do warunków w podobnych przekształceniach, podanych w J. Villteras i in., Buli. Chem. Soc. France, str. 898 (1971).
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 2, a-chloro-a, β-edoksynster o wzorze 14, w którym R1, R , r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, tworzy się przez kontaktowanie hydbokpydichlorknstru o wzorze 13 z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku. Zasady ydpywSndnin do tworzenia α-chloro-α, P-epoksy^n-u o wzorze 14 obejmują, nie ograniczając się do nich, sól litową, sodową lub potasową bis(trimetylosililyamidu), wodorek sodu, dnoydropaloamld litu, pideradydnk litu i t-butanolan potasu a odpowiednie rozpuszczalniki obejmują tetrahydrofuran, dimetoasyetan, eter etylowy, dimetyloformamid, 3^^^, toluen i chlorek metylenu. Korzystny jest nadmiar zasady w stosunku do związku o wzorze 13 w stosunku 1,1-2,0 do 1 odpowiednio. Stężenia zwykle są utrzymywane w zakresie 0,2 do 1,0 molowego dla ograniczającego reagenta o wzorze 13. Konwersja związku o woyron 13 do związku o wzorze 14 przebiega w temperaturze od -20° do 20°C a czas kontaktu zasady ze związkiem o woyroe 13 zwykle nosi od 0,1 do 12,0 godzin w zależności od stosowanej zasady.
171 202
Produkt reakcji o wzorze 14 wyodrębnia się po sekwencji, która początkowo obejmuje przerwanie reakcji nieznacznym nadmiarem słabego kwasu takiego jak kwas octowy lub diwodorofosforan potasu w postaci 1 M wodnego roztworu, następnie konwencjonalne techniki w tej dziedzinie obejmujące filtrację, przemywanie, krystalizację, chromatografię i podobne.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 2, a-chloro a, β-epoksyester o wzorze 14 otwiera się przez działanie nykleofilowej sprzężonej zasady rodzaju R3-H, gdzie r3 ma wyżej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku i temperaturze. Sprzężona zasada rodzaju R3-H jest utworzona przez traktowanie R3-H w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan, eter etylowy, acetonitryl, toluen, dioksan lub dimetyloformamid, odpowiednią zasadą taką jak, lecz nie ograniczającą się do nich, sól litowa, sodowa lub potasowa bis(trimetylosililo)amidu, wodorek sodu, t-butanolan potasu, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo (5.4.0) undec-7-en (DBU), związki alkilolitowe takie jak metylo-n-butylo- lub s-butylolit, bromek metylomagnezu lub bromek etylomagnezu. Odpowiednie temperatury do tworzenia sprzężonej zasady są w zakresie od -70°C do 20°C w zależności od rodzaju R3-H.
Następnie a-chloro-a, β-epoksyester o wzorze 14 kontaktuje się ze sprzężoną zasadą rodzaju r3-H. Powyższy proces w etapie 3 może prowadzić sekwencyjnie lub in situ, przy czym odpowiednią zasadę kontaktuje się z parą R3-H i a-chloro-a, β-epoksyestrem o wzorze 14. Inną alternatywą, którą można stosować równie dobrze jest wstępne utworzenie sprzężonej zasady rodzaju R3-H, jak opisano powyżej, następnie wyodrębnianie i oczyszczanie tej sprzężonej zasady z wykorzystaniem konwencjonalnych technik w tej dziedzinie. Zaletą wstępnego utworzenia i wyodrębnienia sprzężonej zasady przed kontaktowaniem jej z a-chloro-a, β-epoksyestrem o wzorze 14 w etapie 3, jest mniejsza ilość niepożądanych produktów ubocznych w etapie wyodrębniania i oczyszczania produktu.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 2, stosuje się nadmiar sprzężonej zasady rodzaju R3-H w stosunku do związku o wzorze 14, korzystnie w zakresie 11-2,0 do 1. Stężenia zwykle utrzymuje się w zakresie 0,2 do 1,0 molowych dla ograniczającego reagenta o wzorze 14. Temperatury reakcji zwykle są w zakresie od -20° do 50°C zależnie od nukleofilowości sprzężonej zasady rodzaju R3-H. Reakcje tego typu najlepiej przeprowadza się w obojętnej atmosferze azotu lub argonu.
Produkt o wzorze 9 z etapu 3 procesu przedstawionego na Schemacie 2 wyodrębnia się w podobny sposób, jak podano dla syntezy związku o wzorze 9 w procesie przedstawionym na Schemacie 1.
Inna kolejna synteza związku o wzorze 14 jest opisana rozpoczynając się od etapu 4 procesu przedstawionego na Schemacie 2. Stosując procedurę ujawnioną w K. Takai i in., Bull. Chem. Soc. Japan, vol. 53, str. 1698 (1980), aldehyd kontaktuje się z estrem kwasu trichlorooctowego o wzorze 12 w obecności cynku i chlorku dietyloglinu w rozpuszczalniku tetrahydrofuranowym, otrzymując a-chloroakrylan o wzorze 15, w którym R1, r2, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie. Wydajności dla tego procesu mieszczą się w zakresie od 40 do 85% w zależności od charakteru r2, r4 i r5 a wydzielanie i oczyszczanie produktu prowadzi się według konwencjonalnych technik w tej dziedzinie obejmujących rozcieńczanie, przemywanie, chromatografię i/lub krystalizację.
W etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 2, a-chloro-akrylan o wzorze 15 epoksyduje się do a-chloro-a, β-epoksyestru o wzorze 14. W procesie stosuje się szereg odpowiednich odczynników epoksydujących i warunków reakcji. Metoda W. Adam i in., Tetrahedron Letters, vol. 31, str. 331-4(1990) wykorzystuje dimetylodioksiran do epoksydowania podwójnego wiązania z brakującym elektronem, podobnego do tego w związku o wzorze 15. Ponadto metoda M. Ashwell i in., Tetrahedron, vol. 46, nr 21, str. 7429-7442 (1990) jest skuteczna w przekształcaniu podwójnych wiązań ubogich w elektrony takich jak te w związku o wzorze 15 do związku o wzorze 14. Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu odbywa się według konwencjonalnych technik a wydajności produktu o wzorze 14 zmieniają się z charakterem R , R i r5 lecz zwykle są w zakresie 45 - 85%.
171 202
W procesie przedstawionym na Schemacie 3, ujawnione jest inne postępowanie przy syntezie alkilo-podstawionych α-ketoestrów o wzorze ogólnym 22, które cyklizuje się do 2-alkilo-podstawionych karbapenemów o wzorze ogólnym 23.
W etapie 1 procesu przedstawionego na Schemacie 3, aldehyd o wzorze 5 kontaktuje się z odpowiednim odczynnikiem Wittiga o wzorze 16 lub 17 otrzymując addukt olefmy o wzorze 18. Metodologia Wittiga stosowana w tym etapie jest zwykłą techniką do przekształcania aldehydowej grupy funkcyjnej w olefinowy addukt o wzorze 18. Racjonalne przesłanki do stosowania albo odczynnika Wittiga o wzorze 16 lub 17 i uogólniona metoda jest przedstawiona w H. O. House w Modem Synthetic Reactions W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972, str. 682-709.
Inny sposób wytwarzania adduktu olefiny o wzorze 18, który nie jest pokazany na Schemacie 3 następuje przez zasadę cyklizowaną reakcję aldehydu o wzorze 5 z dichlorooctanem o wzorze CHO2CO2R , w którym r5 ma wyżej podane znaczenie. Metoda A. Takeda itn., Buli. Chem. Soc. Japan, vol. 43, 2997 (1977) jest tutaj stosowana.
W związkach o wzorze 16-18, podstawniki R1, r2, R4 i R11 mają wyżej podane znaczenie. R16 oznacza dowolną dogodną grupę zabierającą elektron taka jak. lecz nie ograniczającą się do takiej jak -CO2R5, C(Rh)=NR‘, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)NRhR', -Ć(S)NRhR,’-F, -Cl,-Br.-CF3, -CCL3, -SO2Ra, -SORa, -P(O)(OR')(0R4), -P(O)(NR‘Rh)2, -NO2, -CN, -NC, -SO2NRhR‘, w których R5, Rh, R' i Ra mają wyżej podane znaczenie;
R17 oznacza atom wodoru, podstawione grupy sililowe takie jak trimetylosililowa, tnetylosililowa, t-butylodimetylosililowa, podstawione lub niepodstawione grupy alkilowe, które mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony mający 1-5 atomów, takie jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa; podstawione fenylem grupy alkilowe takie jak benzylowa, fenylowa, przy czym każda grupa alkilowa i fenylowa jest ewentualnie podstawiona grupą aminową, (C1-C-4)alkiloaminową. hydroksylową, (C1-C 3)alkoksylową, merkapto, (C-C3)alkilotio, sulfamoilową, karbamoilową, nitrową, atomem fluoru, chloru, bromu, grupę karboksylową i jej solami 1 estrami; lub dowolną dogodną grupę zabierającą elektron wskazaną dla podstawnika R16.
Istnieją inne alternatywy metodologii Wittiga, które mogą być wykorzystywane z równym sukcesem w przekształcaniu aldehydu o wzorze 5 do olefiny o wzorze 18, w etapie 1. Reakcję Knoevenagela można stosować do substratów postaci sprzężonej zasady związku o wzorze ogólnym R'6-CHRk-R17, w którym Rk ma wyżej podane znaczenie a R' i R'7 ogólnie w tych zastosowaniach, oba oznaczają grupy zabierające elektron. Metody wspomniane przez Jones w Organie Reactions, vol. 15, str. 204-599 (1967) zwykle ilustrują opisane powyżej przekształcenie.
W związku o wzorze 18, geometria wiązania podwójnego może być albo E lub Z.
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 3, addukt litowy o wzorze 19, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie, kontaktuje się ze związkiem o wzorze 18, otrzymując produkt addycji 1,4 o wzorze 20. Stosowanie adduktu litowego o wzorze 19 w sprzężonych addycjach 1,4 w podobnych układach jest powszechne w tej dziedzinie i reprezentatywny przykład jest ujawniony w J.L. Herrmann i in., Tetrahedron Letters, nr 28, str. 2599-2602 (1973). Wyodrębnianie 1 oczyszczanie produktu w etapie 2 wykorzystuje powszechnie znane techniki takie jak cytowane w ujawnieniu a wydajności produktu wynoszą 60 do 95% w zależności od charakteru podstawników R^ i R17.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 3, t-butylodimetylosililową grupę r4 w ditioketalu o wzorze 20 hyrolizuje się do odpowiedniej grupy funkcyjnej N-H w standardowy sposób, który polega na kontaktowaniu związku o wzorze 20 z fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym w rozpuszczalniku kwas octowy-tetrahydrafuran, według metody Guthikonda i in., J. Med. Chem., vol. 30, str. 871-880 (1987). Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu prowadzi się jak w cytowanym ujawnieniu a wydajności produktu są w zakresie 70 do 95% Inny sposób przekształcania związku o wzorze 20 do związku o wzorze 21 jest omówiony powyżej w etapie 4 procesu przedstawionego na Schemacie 1.
171 202
W etapie 4 procesu przedstawionego na Schemacie 3, ditioketal związku o wzorze 21 poddaje się hydrolizie do związku o wzorze 22, stosując n-bromosukcynoimid (NBS) w układzie rozpuszczalników aceton/woda. Ten typ hydrolizy jest powszechny w tej dziedzinie i procedura E. J. Corey i in., J. Org. Chem., vol. 36, nr 23, str. 3553-60 (1971) jest przykładowa. Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu prowadzi się według standardowych technik a wydajności produktu o wzorze 22 są w zakresie 80 - 90%.
W etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 3, α-ketoester o wzorze 22 kontaktuje się z odpowiednim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku i temperaturze w celu cyklizacji i utworzenia karbapenemu o wzorze 23, w którym R2, R5, R16, Rn i kwas są opisane powyżej. Proces przedstawiony w etapie 5 jest podobny we wszystkich parametrach do ujawnionego w etapie 5 procesu pokazanego na Schemacie 1.
W etapie 6 estry karbapenemowe o wzorze ogólnym 23 odblokowuje się odpowiednio do charakteru i reaktywności chemicznej ich grupy estrowej, otrzymując karbapenem o wzorze ogólnym 24, w którym r2, RB-Rn mają wyżej podane znaczenie. Sposób wyodrębniania produktu będzie zmieniał się w zależności od stosowanej metody odblokowania, lecz wszystkie sposoby stosowane w przekształceniu tym wykorzystują konwencjonalne techniki w tej dziedzinie obejmujące chromatografię i liofilizację.
Zwykle wyodrębnia się karbapenem o wzorze 24 jako sól metalu alkalicznego, gdzie R^ oznacza jon litu, sodu lub potasu.
Inny sposób wytwarzania 4-alkiloazetydynonów o wzorze ogólnym 1, który różni się od sposobów pokazanych na Schemacie 1, 2 i 3, jest pokazany na Schemacie 4.
W etapie 1 procesu przedstawionego na Schemacie 4, aldehyd o wzorze ogólnym 5 kontaktuje się z solą metalu alkalicznego odpowiedniego estru ditioketalu o wzorze 25, otrzymując po przerwaniu reakcji łagodnym kwasem, hydroksy-addukt o wzorze 26, w którym R1 r2, R4 i R mają wyżej podane znaczenie a n = 1 lub 2. Rzeczywiste przekształcenie przedstawia kondensację aldolową, która jest powszechnie znana. Oba diastereomery hydroksyditioketalu o wzorze 26 wyodrębnia się zgodnie z konwencjonalnymi technikami. Wydajność produktu o wzorze 26 zwykle jest w zakresie 50 - 85% w zależności od charakteru podstawników r2, r5 i wartości n.
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 4, grupa hydroksylowa związku o wzorze 26 jest przekształcana w odpowiednią grupę opuszczającą taką jak toluenosulfonianowa (DTS), jak pokazano w związku o wzorze 27. w którym R1, R2, r4, r5 i n mają wyżej podane znaczenie. Kontaktowanie hydroksy-związku o wzorze 26 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dioksan, chlorek metylenu lub eter etylowy, w temperaturze -70° do 20°C, korzystnie od -20°C do 0°C z odpowiednią mocną zasadą taką jak, lecz bez ograniczenia, n-butylolit lub metylolit w obojętnym rozpuszczalniku takim jak argon z następującym po nim kontaktowaniem pośredniego alkoholanu z chlorkiem toluenosulfonylu (TsCl) prowadzi do utworzenia tozylanu o wzorze 27. Wydajności produktu o wzorze 27 są w zakresie od 40 do 90% w zależności od charakteru podstawników R2 i R5i wartości n.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 4, grupę funkcyjną ditioketalową związku o wzorze 27 hydrolizuje się stosując układ n-bromosukcynoimid/aceton/H2O , co prowadzi do utworzenia ketoestru o wzorze 28, w którym R1 r2, r4, r5 mają wyżej podane znaczenie. Całkowite przekształcenie w etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 4 ma podobny charakter do opisanego w etapie 4 procesu przedstawionego na Schemacie 3. W niniejszym przekształceniu, wydajności produktu o wzorze 28 zmieniają się od 55 do 90%.
W etapie 4 procesu przedstawionego na Schemacie 4, tozylanowa grupa opuszczająca jest wypierana przez odpowiednią nukleofilową sprzęzoną zasadę rodzaju R-H, z utworzeniem ketoestru o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R1 - R5 mają wyżej podane znaczenie. Całe przekształcenie przedstawione w etapie 4 procesu pokazanego na Schemacie 4 jest podobne do przekształcenia podanego w etapie 3 procesu pokazanego na Schemacie 1 we wszystkich szczegółach. Wydajności produktu o wzorze ogólnym 1 są w zakresie od 20 do 90% głównie w zależności od charakteru nukleofilowej sprzężonej zasady rodzaju r3 - H.
171 202 procesie przedstawionym na Schemacie 5, przedstawione jest zbieżne dojście do związku o wzorze 33, w którym R1 r3 R4 i R5 oraz X mają wyżej podane znaczenie a R19 oznacza atom wodoru lub gnnę CH Związek o w/orze 33 jest podobny do związku o wzorze ogólnym 1 i rożni się od mego jedynie szczegółowym określeniem podstawnika R w porównaniu z podstawnikiem R związku o wzorze 1.
W etapie 1 procesu przedstawionego na Schemacie 5, podstawiony grupą karbonylową azetydynon o wzorze 29 kontaktuje się ze sprzężoną zasadą z estrem-metalem alkalicznym o wzorze 30 w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetradyrofuran, śimetokayetan, eter etylowy, toluen, dioksan, dimetyloformamid lub acetonitryl, gdzie R18 oznacza lit, sód, potas lub magnez. Sprzężona zasada o wzorze 30 jest utworzona przez kontaktowanie estru o wzorze 35 z odpowiednią zasadą taką jak bis (trimetyloailIlo) amid litu, sodu lub potasu, dnzopropyloamid litu, wodorek sodu lub potasu; związki alkilolitowe takie jak metylolit, n-butylolit, s-butylolit; halogenki alkilomagnezowe takie jak bromek metylomagnezowy i bromek etylomagnezowy; metanolan sodu lub t-butanolan potasu. Potrzebne ilości zasady mogą zmieniać się w stosunku do związku o wzorze o wzorze 35 w zależności od charakteru podstawnika X. Korzystne jest, gdy X= N-OH i tym samym dwa równoważniki zasady w stosunku do związku o wzorze 35 są wymagane. Wytwarzanie sprzężonej zasady o wzorze 30 przeprowadza się w odpowiednim bezwodnym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter etylowy lub dimetyloformamid, w temperaturze od -70-°C do 0°C w atmosferze gazu obojętnego takiego jak argon.
Zwykle korzystny jest nadmiar związku o wzorze 30 w stosunku do azetydynonu o wzorze 29, w zakresie stosunków 1,0-3,0 do 1. Zazwyczaj utrzymuje się stężenia w zakresie 0,2 do 1,5 molowych dla reagenta ograniczającego o wzorze 29 a całkowity czas kontaktu związków o wzorze 29 i 30 zmienia się, lecz zwykle jest w zakresie od 0,25 do 5 godzin. Produkt reakcji o wzorze 3 wyodrębnia się za pomocą konwencjonalnych technik w tej dziedzinie, obejmujących zobojętnianie rozcieńczonym kwasem, rozcieńczanie, przemywanie wodą, chromatografię i/lub krystalizację.
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 5, hydroksy-związek o wzorze 31 odwadnia się do olefiny o wzorze 32, w którym R1, R3-R5, R19 i X mają wyżej podane znaczenie. Dehydratację najlepiej prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitryl, chlorek metylenu lub dimetyloformamid, stosując temperatury reakcji w zakresie -30° do 50°C. Drugorzędowe (R 19=H) i trzeciorzędowe (R '^-CH/) alkohole takie jak przedstawione wzorem ogólnym 31 odwadniają się w obecności różnych kwasów takich jak pentatlenek fosforu, chlorek cynku, jodek magnezu, eteret trifluorku boru lub wodny roztwór kwasu mineralnego. Ta technika jest zazwyczaj stosowana w tej dziedzinie i bardziej wyczerpujące informacje znajdują się w J. March w Advanced Organie Chemistry John Wiley and Sons, Nowy Jork 1985, str. 901-906.
Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu o wzorze 32 przeprowadza się za pomocą konwencjonalnych technik takich jak kontaktowanie produktu z wodnym roztworem kwasu mineralnego w celu zapewnienia hydrolizy oksymu (X=NOH) do odpowiedniej grupy a-ketoestrowej obecnej w produkcie 32, rozcieńczanie rozpuszczalnikiem organicznym takim jak octan etylu, przemywanie wodą i chromatografia i/lub krystalizacja. Produkt o wzorze 32 wyodrębnia się jako mieszaninę izomerów geometrycznych E i Z, których stosunek jest zależny od stosowanego kwasu w etapie dehydratacji, jak również od podstawników Rw i R3.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 5 sprzężone podwójne wiązanie w związku o wzorze 32 redukuje się stosując odpowiednie warunki reakcji. Nasycony alkiloazetydynon o wzorze 33 może być mieszaniną wszystkich możliwych diastereomerów na węglach mających podstawniki Rw i r3 gdzie R1 r\ r5 i R1 mają wyżej podane znaczenie. Znanych jest wiele dogodnych warunków reakcji do redukcji α, β-nienasyconych związków karbonylowych takich jak związki o wzorze 32. W publikacji T.Tsuda i in., J. Trg. Chem., vol. 51, str. 537-550 (1986) stosuje się wodorek diizobutyloglinu; metoda jest zależna od katalizatora metylomiedzi (I) w obecności triamidu nekaametylofosforowego. Inny uzyteczny sposób jest podany przez Y.D. Vankar i in., Synth. Commun., vol. 17,nr2str. 181-187 (1987), gdzie stosuje się kombinację jodku sodu/chlorku trimetylosililowego dla przekształcenia w etapie 3. Wyod12
171 202 rębmanie produktu w cytowanych powyżej metodach odbywa się z wykorzystaniem konwencjonalnych technik takich jak przerywanie reakcji łagodnym kwasem, rozcieńczanie, przemywanie wodą, chromatografia i/lub krystalizacja.
Inna użyteczna metoda wytwarzania α-ketocstru o wzorze ogólnym 33 na Schemacie 5 jest pokazana w etapie 4 w tej sekwencji, alkohol o wzorze 31 redukuje się bezpośrednio do związku o wzorze 33. Metoda redukcji drugorzędowych alkoholi (R19=H w związku o wzorze 31) i trzeciorzędowych alkoholi (R19=H w związku o wzorze 31) jest powszechną techniką w tej dziedzinie. Przykładowa redukcji drugorzędowych alkoholi znajduje się w D. H. R. Barton i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, str. 1574-78 (1975). Trzeciorzędowe alkohole z drugiej strony, wymagają nieco innych warunków (chlorek oksalilu, N-hydroksypiperydyno-2-tion w obecności katalitycznej ilości t-buty-lotiolu) i metoda D. H. R. Barton i in., J. Chem. Soc., Chem. Commun., str. 774-5(1984) służy jako odpowiedni przykład bezpośredniej redukcji związku o wzorze 31 do związku o wzorze 33, gdzie w tym przypadku r19=CH3 jest korzystne. Wyodrębnianie produktu następuje z zastosowaniem konwencjonalnych technik.
Najprostszy sposób wytwarzania α-ketoestru o wzorze ogólnym 33 jest pokazany w etapie 5 procesu przedstawionego na Schemacie 5. W tym jednoetapowym procesie, azetydynon o wzorze ogólnym 35 kontaktuje się ze sprzężoną zasadą z estrem-metalem alkalicznym o wzorze 30 opisanym powyżej, w odpowiednim rozpuszczalniku i temperaturze, prowadząc do utworzenia produktu o wzorze 33, w którym R1, R3-R5, R'9 i X mają wyżej podane znaczenie a R20 oznacza dowolną grupę opuszczającą taką jak, lecz bez ograniczenia, I, Br, OSO2CH3, OS^2-4-metylofenyl, OCOCH3, OCOCF3, 0 P(O)(OPh2). Korzystny jest nadmiar reagenta o wzorze 30 w stosunku do azetydynonu o wzorze 35 w zakresie stosunków 1,10-5,0 do 1. Utrzymuje się zwykle stężenia w zakresie 0,2 do 3 molowych dla reagenta ograniczającego o wzorze 35 i całkowity czas kontaktu związków o wzorze 35 i 30 zmienia się od 0,25 do 4 godzin. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji wypierania w etapie 5 są tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek. Temperatury reakcji mogą być w zakresie od -30° do 50°C. Produkt o wzorze 33 wyodrębnia się i oczyszcza przy użyciu konwencjonalnych technik obejmujących przerywania reakcji łagodnym wodnym roztworem kwasu i zapewnienie dostatecznego czasu kontaktu między kwasem i surowymi mieszaninami reakcyjnymi aby umożliwić hydrolizę oksymu do α-ketoestru o wzorze 33, rozcieńczanie rozpuszczalnikiem organicznym takim jak octan etylu, przemywanie wodą, chromatografia i/lub krystalizacja.
W związkach o wzorze 33, podstawniki R1 i R4 są niezależnie wybrane z listy pokazanej powyżej, przy czym korzystnie R' oznacza grupę 1-(t-butylodimetylo)siloksyetylową a Roznacza grupę t-butylodimetylosililową. Usuwanie tych typów grup zabezpieczających można osiągnąć wieloma technikami konwencjonalnymi lecz najbardziej skutecznym sposobem jest reakcja z fluorowodorem w układzie rozpuszczalników acetonitryl-woda według ogólnej procedury R. Newtona i in., Tetrahedron Letters, nr 41 str. 3981-3982 (1979).
W sposób, który jest podobny do opisanego w etapie 5 na Schemacie 5, α-ketoester o wzorze 33 cyklizuje się do karbapenemu, w którym R2 ma znaczenie podane dla podstawnika R'9 zdefiniowanego powyżej. Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu następuje zgodnie z konwencjonalnymi technikami opisanymi dla etapu 5 w procesie przedstawionym na Schemacie 1.
Na Schemacie 6 przedstawiony jest sposób wytwarzania karbacefemów o wzorze ogólnym 44. W etapie 1 tego procesu, aldehyd o wzorze ogólnym 5 kontaktuje się yiido-metoksymetylenotr-ifenylofosforanem w rozpuszczalniku tetrahydrofuranowym w temperaturze 0°C, otrzymując dwa izomery geometryczne produktu o wzorze 38 przy użyciu konwencjonalnych technik. Eter winylowy o wzorze 38 hydrolizuje się w etapie 2 tego procesu rozcieńczonym kwasem mineralnym do odpowiedniego aldehydu o wzorze 39 w tetrahydrofuranie w temperaturze 25°C, gdzie R ,R iR mają wyżej podane znaczenie. Metoda ta jest powszechnie stosowaną techniką dla homologacji łańcucha jednowęglowego, podobną do ujawnionej w J. Org. Chem., vol. 40 str. 1989 (1975).
Pozostałe etapy procesu przedstawionego na Schemacie 6, wychodząc z aldehydu o wzorze 39, to znaczy etapy 3-8 są analogiczne we wszystkich eksperymentalnych parametrach, warunki wyodrębniania i oczyszczania są takie, jak ujawniono w etapach 1-6 procesu przedstawionego na Schemacie 1, gdzie definicje wszystkich zmiennych Rl-R °, X, kwas itd., są podane wyżej.
Jest zrozumiałe, że niektóre produkty wchodzące w zakres związków o wzorze 3 mogą być otrzymane jako izomery optyczne, jak również ich mieszaniny epimeryczne. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery optyczne i mieszaniny epimeryczne. Na przykład, gdy podstawnik w pozycji 6 związku o wzorze 3 oznacza grupę 1-(t-butylodimetylo)siloksyetylową, każdy podstawnik może być albo w konfiguracji R lub S, przy czym konfiguracja R jest korzystna. Podobnie, konfiguracja pierścienia karbapenemu może być 5R lub 5S i 6R lub 6S, przy czym konfiguracja 5R, 6S jest korzystna.
W powyższym opisie schematycznych reakcji syntezy karbapenemów o działaniu przeciwbakteryjnym, jest zrozumiałe, że istnieje swoboda doboru dokładnych parametrów reakcji. Propozycjatej swobody i jej zakres jest ogólnie wskazanaprzez wyliczenie układów równoważnych rozpuszczalników, zakresów temperatur grup zabezpieczających i zakresu tożsamości wymaganych reagentów.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu [5R-[5a,6 P(R*)]]-6[l-[[(1,2-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-7-okso-2-[(fenylometoksy)karbonylo-2azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-3-octowego.
0,350 ml stężonego 37% kwasu solnego dodano do 4 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano szybko przy dodawaniu α-ketoestru, tj. estru metylowego kwasu [2R-[2-a(R* i S*), 3(3(IR*)]]-3-[[3-[ł-[[(1,1-dimetyloetylo)dimety losiiiijoksy ]ety lo j]4-okso-2-iiz.etydynylo] metyloj-pentanodiowego, w 2 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 20 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i reakcję przerwano 1M roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę ograniczną przemyto raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu, pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię z 20% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 78,4 m (35%) czystego karbapenemu.
IR (^1)1780;
lH NMR (CDCla): d 7,46-7,25 (m, 5H), 5.26 (ABq, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Przykład Π. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [4R-[4a, 5 β, 6β3« *)]]-6-[1-[[1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-metylo-7-okso-3-[(fenylornetylo)-tio]-1-azabicyklo[3,2,0]hept-2-eno-2-karboksylow'ego.
0,129 g α-ketoestru, tj. estru fenylometylowego kwasu [2S-[2a [S*(R* lub S*), 3(3 (S*)]]-1[(1,1 -d im ety 1 oety 1 o)-d i mi^tyy lo s ililo]-3-[1- [ [(1,1 -dimety loetylojdimetylo silil]ok sy ]etylo]-c-metylo-α, 4-diokso-e-[(fenylometylo)tio]-2-azetydynobutanowego, rozpuszczono w 3 ml acetonitrylui traktowano 0,21 ml trifluorowodorku trietyloaminy. Po upływie jednej godziny, reakcję przerwano przez wylanie mieszaniny do szybko mieszanego nasyconego wodorowęglanem sodu - octanu etylu, warstwę organiczną oddzielono i przemyto raz wodą i raz solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i filtracji, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią otrzymując 0,102 g surowego N-H-e-laktamu. Substancję stosowano w etapie cyklizacji bez dalszego oczyszczania.
0,102 g Surowego N-H-e-laktamu rozpuszczono w 1,3 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i traktowano 0,735 ml tetrachlorku tytanu w postaci 1 M roztworu w (^hhjri^u metylenu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez godzinę i 45 minut, mieszaninę reakcyjną wylano do szybko mieszanego roztworu nasyconego wodorowęglanu sodu-octanu etylu. Następnie warstwę organiczną przemyto raz wodą i dwa razy solanką. Otrzymaną surową pozostałość po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężeniu, chromatografowano na żelu krzemionkowym z 20% octanem etylu w heksanach. Otrzymano 0,056 g (55%) czystego karbapenemu w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia produktu wynosiła 116 - 118°C.
171 202 *HNMR (CDCb) d 7,47-7,28 (m, 10H), 5,28 (ABq, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,23 (2d, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), MS(FAB)
537 (M+) li j ΤΎΤ ___-- - z-- __— ’ -C____ U.Γ Λ Τ') Γ Λ »» CQ
κ. I d u ul opusuu Wyiw diZdina naiiu iciiyiumcLyi uWcgu tiwdiu pup.-ią+u., dp, IR\) i-hydroksy)-4-mctylo-7-okso-3-(fenylotto)-1 --azabicyklo[3,2,()]hept-2-erio-2-kLir boksytowego.
0,0837 g α-Ketonstbu, tj. estru fenylomnty3owngo kwasu [2S-[2a(S*), 3 P(S*)]]-1-[(1,1dimetyIkntylo)eimetalkPililk]-0-[1-[[( 1,1 -dlmntylyntylo)dimetylosilll]yksy]etylo]-c^metylo-α, 4-eiyaso-β3fenylytlo)-2-azetydanybutanowngy, w 0,6 ml acetonitrylu dodano do 4 ml 10% kwasu fluorowodorowego w acetonitralu. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną wylano do szybko mieszanego octanu etylu-nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Dodatkowo dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, aż początkowo mętny roztwór stal się proeorocoysty. Warstwę organiczną przemyto raz wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po filtracji i zatężeniu otrzymano, 0,053 g surowego produktu z usuniętymi grupami zabezpieczającymi w postaci jtρnożółtegy oleju. Surowy produkt rozpuszczono w 0,9 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i traktowano 0,624 ml 1,0 M roztworu tetrachlybku tytanu w dichlorometanie. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do szybko mieszanego roztworu octanu etylu-nasyconego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę rozdoinlyno i warstwę organiczną przemyto dwa razy solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po filtracji i zatężeniu otrzymano surowy karbapenem, który oczyszczano dbono chromatografię na żelu krzemiynaywym, stosując 40% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 0,0413 g związku tytułowego w postaci białych kryształów.
!HNMR (CDCI3) d 7,6-7,25 (m, 10H), 5,34 (ABq), 4,25-4,1 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,29 (d, 3H), 0,96 (d, 3H).
Przykład IV. Sposób wytwarzania estru fenalomntylywngo kwasu [5R-[5a, 6a(R*)]]-0-(cyklopewtyłotio)-6-(1-hydroksaetylk)-7-okso-1-azabScykly[3, 2, 0,tPep2-n-yno- 2karboksylowego.
Związek tytułowy krbzymawk z α-kntkestru, tj. estru fenylometylowego kwasu [2R-[2a (R* ic*), 3 β(R*)]]-β-(cyklopentylotiy)-1-[(1,1-dimntylyntylo)dimetylosililo]-3-[1-[[1,1-dimntylyttaly)dsmetylosilll]yksy]ntylo]-α ,4-eiykso-2-aoetydanylobutanywngo, stosując procedurę opisaną w przykładzie III.
‘H NMR (CDCb) d 7,51-7,15 (m, 5H), 4,2 (m, 2H), 3,5-3,0 (m, 4H), 2,2-1,4 (m, 8H), 1,35 (d, 3H).
Przykład V. Sposób wytwarzania estru (4-nltrofenylo)metylkwngo kwasu [4R-[4a, 5 β, 6β (R*)]]0-)2-bewoyksazolilotio)-6-(1-hydroasyntylk)-4-mntaly-7-oksy-2-azablcyalo[3, 2, 0]-hnpt-2-ewo-2-karbokpylowngo.
Związek tytułowy otrzymano z α-antoestru, tj. estru fnnylometylowegy kwasu [2R-2a(R* i c*), 3β(έ*)]]-β-(cyklopentylotio)-1-[(1,1-eimetyłontylo)dimetyloslllly]3-[1-[[1,1-dlmetaloetylo)dimety3osllil]yksy]ntylo]-α, 4-dlyasy-2-aontydynylobutanowego, stosując procedurę opisaną w przykładzie III.
IR (czysty) 1773 cm1 'H NMR (CDCb) d 8,25 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,55-5,30 (ABq, 2H) 4,46 (m, H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, H), 3,40 (m, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,15 (d, 3H).
Przykład VI. Sposób wytwarzania estru bls[(4-nStrofenylk)merylowego] kwasu [4R-[4a, 5β, 6β (R)]]-4-[[6-(1-hydroasaetyly)-4-mntyly-2-[[4-nitrofenylo)mntoksy]aarbynyly]-7-okso-1-azabłcyklo[3,2, 0]hedt-2-en-3-yly]tio-1,2-pirazolieanokabboksylywegy.
Związek tytułowy wytwarzano z α-kntonstru, tj. estru eis(4-nltbofnnylo)-metylowego kwasu [2S-2 α [S*(R*) i S*(S*)],-3 β- (S*)]-4-[[1-[1-[1-[(1,1-dlmntyloetylo)dlmetylosililo]-0-/1-[[(1,1-dimntyloetylo)-dlmntylosilil]yksy]ntyly]-4-oask-2-azntydynyly] etyly]-0-[(4-mtrofenalo)metoksy]-2,3-dloasodropylo]tio]-1,2-dirazolidynykabboksylowegy, stosując procedurę opisaną w przykładzie III.
IR (czysty) 3500, 1770 cm
171 202
1h NMR (CDCh) d 8,33-8,10 (m, 6H), 7,7-7,4 (m, 6H), 5,55-5,15 (m, 6H), 4,4-3,98 (m, 5H), 3,75-3,15 (m, 5H), 1,37 (d, 3H), 1,25 (m, 3H).
Przykład VII. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)-metylowego kwasu [4R-[4a, 5 β,6 β(R*)]Y6-(-hydrGk3ycίy!G))3-[[2-hydrokssyLykOdcOl-4-i7ietyico7-ϋk8ϋ--a/;auicykίo[3,2,0jhept-2-eno-2-karboksylowego.
Związek tytułowy wytwarzano z a -ketoestru, tj. estru (4-nitrofeny!o)metylowego kwasu[2S[2a [β -R*(lubS*),c-S*],-3β(S*)]]-1-[(r-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[1-[[1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-β-[(2-hydroksyetylo)tio]-c-metylo-a,4-diokso-2-azetydynobutanowego stosując procedurę opisaną w przykładzie III.
H NMR (CDCls) β 8,22 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 5,38 (q, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,38 (d, 3H), 1,24 (d, 3H).
WZÓR 3
SCHEMAT A
WZÓR 2 WZÓR i
SCHEMAT B
171 202
ΡΝΒ- ρ- nitrobenzyl
SCHEMAT D
N f=0 TBSC°z_t'Bu
1. HF - Py
2. sita molekularne
t-Bu
SCHEMAT E
171 202
WZÓR 5 + (R110) P-C
WZÓR 6
OR
Rio 'COjR
Etapl
WZÓR 8 Etap 3
CO2R
WZÓR 7
zasada
SCHEMAT 2
171 202
SCHEMAT 3
171 202
CHO (CH 2) η Et°p1
, , S-(CH?)n \ CO2R5 2 J Etap2 WZÓR 26
R2
NBS
--------CO2Rb Etap3 u
WZÓR 28
aceton-- HoO
SCH2)n CO2R5
WZÓR 27 p/, CO2R
WZÓR 1
SCHEMAT 4
171 202
WZÓR 33 \ WZÓR 32 \ Etap 5
R19
WZÓR 35
SCHEMAT 5
171 202
SCHEMAT 6
CO2H
WZÓR 45
WZÓR 46
OH
WZÓR 47
WZÓR 48
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksy-(niższą)alkilową lub zabezpieczoną grupę hydroksy(niższą)alkilową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)alkilową; R oznacza grupę metoksykarbonylometylową, fenylometylotio, fenylotio, cyklopentylotio, 2-benzoksazolilotio, bis(4-nitrofenylometoksykarbonylopirazolidynotio, (2-hydroksyetylo)tio; R5 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą dla kwasu karboksylowego, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym Rr, r2, R3 i R' mają wyżej podane znaczenia, R4 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usunąć grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej, a X oznacza atom tlenu, siarki, ugrupowanie o wzorze NRb, w którym R6 oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę (Cr-C6)-alkilową, ugrupowanie o wzorze NR7, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę (Ci-C6)alkoksylową lub sililoksylową lub ugrupowanie o wzorze N-NR. K, w którym R8 i R9 są niezależnie wybrane z atomu wodoru, niższej grupy ((C-Cd-alkilowej, benzylowej, fenylowej, grupy CO2R5, w której r' ma wyżej podane znaczenie, lub R8 i r9 razem ze związanym atomem azotu tworzą 5 lub 6-członowy pierścień cykloalkilowy, poddaje się reakcji z odpowiednim kwasem.
PL92293902A 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL PL171202B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/672,496 US5189158A (en) 1991-03-20 1991-03-20 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293902A1 PL293902A1 (en) 1993-10-18
PL171202B1 true PL171202B1 (pl) 1997-03-28

Family

ID=24698802

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309929A PL172298B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL
PL92309930A PL172378B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
PL92309928A PL171733B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL
PL92293902A PL171202B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309929A PL172298B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL
PL92309930A PL172378B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
PL92309928A PL171733B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5189158A (pl)
EP (1) EP0504612B1 (pl)
JP (1) JPH05125041A (pl)
KR (1) KR920018020A (pl)
CN (2) CN1065061A (pl)
AT (1) ATE162518T1 (pl)
AU (1) AU646934B2 (pl)
CA (1) CA2063326A1 (pl)
CZ (1) CZ284112B6 (pl)
DE (1) DE69224093T2 (pl)
DK (1) DK0504612T3 (pl)
ES (1) ES2113383T3 (pl)
FI (1) FI921179A7 (pl)
GR (1) GR3026388T3 (pl)
HU (2) HUT61522A (pl)
IE (1) IE920870A1 (pl)
IL (1) IL101293A0 (pl)
NO (1) NO179869C (pl)
NZ (1) NZ242026A (pl)
PL (4) PL172298B1 (pl)
SG (1) SG47727A1 (pl)
SK (1) SK278789B6 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI96311C (fi) * 1989-12-04 1996-06-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
US5371215A (en) * 1991-03-20 1994-12-06 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US5288888A (en) * 1993-04-28 1994-02-22 American Cyanamid Company Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester
US5496816A (en) * 1994-03-14 1996-03-05 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
CN116988204B (zh) * 2023-07-13 2025-10-31 博森纺织科技股份有限公司 一种防臭抑菌面料及其生产工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055573A (en) * 1976-11-19 1991-10-08 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4174316A (en) * 1978-08-14 1979-11-13 Merck & Co., Inc. 4-Iodomethylazetidin-2-one
US4350631A (en) * 1980-12-18 1982-09-21 Merck & Co., Inc. 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates
EP0089139A2 (en) * 1982-03-16 1983-09-21 Beecham Group Plc Antibiotics, their preparation and use
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH03120280A (ja) * 1989-10-03 1991-05-22 Shionogi & Co Ltd ハロメチルカルバペネム化合物の製法
US5068232A (en) * 1990-04-10 1991-11-26 American Cyanamid Company Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
US5051502A (en) * 1990-06-06 1991-09-24 University Of Notre Dame Du Lac Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams

Also Published As

Publication number Publication date
KR920018020A (ko) 1992-10-21
US5189158A (en) 1993-02-23
HUT61522A (en) 1993-01-28
FI921179A0 (fi) 1992-03-19
EP0504612A3 (en) 1993-01-27
SG47727A1 (en) 1998-04-17
ATE162518T1 (de) 1998-02-15
DK0504612T3 (da) 1998-09-21
IL101293A0 (en) 1992-11-15
NZ242026A (en) 1994-10-26
PL172298B1 (pl) 1997-09-30
CA2063326A1 (en) 1992-09-21
CN1166489A (zh) 1997-12-03
GR3026388T3 (en) 1998-06-30
CZ284112B6 (cs) 1998-08-12
EP0504612B1 (en) 1998-01-21
CS83392A3 (en) 1992-10-14
AU1301392A (en) 1992-09-24
CN1065061A (zh) 1992-10-07
NO921097D0 (no) 1992-03-19
PL171733B1 (pl) 1997-06-30
NO921097L (no) 1992-09-21
IE920870A1 (en) 1992-09-23
HU9203677D0 (en) 1993-03-29
FI921179L (fi) 1992-09-21
FI921179A7 (fi) 1992-09-21
EP0504612A2 (en) 1992-09-23
JPH05125041A (ja) 1993-05-21
PL293902A1 (en) 1993-10-18
PL172378B1 (pl) 1997-09-30
NO179869C (no) 1997-01-02
ES2113383T3 (es) 1998-05-01
DE69224093T2 (de) 1998-05-07
DE69224093D1 (de) 1998-02-26
SK278789B6 (sk) 1998-02-04
NO179869B (no) 1996-09-23
HU9200917D0 (en) 1992-05-28
AU646934B2 (en) 1994-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051813B1 (en) 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives
EP0054917B1 (en) 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-3,7-dione-2-carboxylates
EP0078026B1 (en) Antibiotic synthesis
DK167926B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af penemer
CA1234099A (en) Process for the production of penems
US4596677A (en) Anhydropenicillin intermediates
PL171202B1 (pl) Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL
EP3686208B1 (en) Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor
KR100886347B1 (ko) 키랄 보조제를 이용한 4-비엠에이의 입체선택적 제조방법
HU197560B (en) Process for producing 4-halogen-2-(oxyimino)-3-oxobutyric acid derivatives
EP0091576B1 (en) 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
US4841043A (en) Stereoselective synthesis of 1-β-alkyl carbapenem antibiotic intermediates
US5700930A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
EP0223397B1 (en) Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
HU209924B (en) New process for the production of penem-derivatives
JP3213734B2 (ja) 新規β−ラクタム化合物
HU214819B (hu) Új eljárás 2-karboxi-karbapeném-származékok előállítására
HU193212B (en) Process for preparing azetidinones