PL172298B1 - Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172298B1
PL172298B1 PL92309929A PL30992992A PL172298B1 PL 172298 B1 PL172298 B1 PL 172298B1 PL 92309929 A PL92309929 A PL 92309929A PL 30992992 A PL30992992 A PL 30992992A PL 172298 B1 PL172298 B1 PL 172298B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
defined above
substituted
Prior art date
Application number
PL92309929A
Other languages
English (en)
Inventor
Gregg B Feigelson
William V Curran
Carl B Ziegler
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL172298B1 publication Critical patent/PL172298B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

wzorze 21, w którym R1 oznacza grupe dimetyloe- tylodimetylosililooksyetylowa, R2 oznacza atom wo- doru; R5 oznacza grupe fenylom etylow a lub fenylometylowa podstawiona grupa nitrowa; R1 6 oz- nacza grupe dimetoksyfosfinylometylowa; R1 7 ozna- cza atom wodoru, znamienny tym, ze (a) zwiazek o wzorze 5, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru lub odpowied- nia, dajaca sie usuwac, grupe zabezpieczajaca atom azotu grupy amidowej kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze 16 lub ze zwiazkiem o wzorze 17, w których R1 1 oznacza grupe alkilowa podstawiona alkilem lub rozgaleziona grupa alkilofenylowa, grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupami zawierajacymi 1 do 3 atomów wegla, otrzymujac zwiazek o wzorze 18, w którym R1, R2, R4, R1 6 i R1 7 maja wyzej podane znaczenia; (b) zwiazek z etapu (a) kontaktuje sie ze zwiazkiem o wzorze 19, w którym R5 ma wyzej poda- ne znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 20, w którym R1, R3, R4, R5 , R1 6 i R17 maja wyzej podane znaczenia; (c) zwiazek z etapu (b) kontaktuje sie z odpowiednim kwasem otrzymujac zwiazek o wzorze 21, w którym R1, R2, R5 , R1 6 i R1 7 maja wyzej podane znaczenia. WZÓR 21 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych ditioketali jako prekursorów antybiotyków 2-podstawionych 3-karboksykarbapenemowych.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów o ogólnym wzorze 21, w których wszystkie podstawniki mają dalej podane znaczenia, stosowanych jako związki pośrednie do wytwarzania karbapenemów i karbacefemów o działaniu przeciwbakteryjnym, z wykorzystaniem reakcji zamknięcia pierścienia zilustrowanej na schematach A i B.
Szereg pochodnych karbapenemowych o podstawowej strukturze i schemacie numerowania pokazanym we wzorze 45, jest ujawnionych w literaturze jako mające zastosowanie jako środki przeciwbakteryjne. 2-podstawione karbapenemy są znane jako skuteczne środki przeciwbakteryjne. Na przykład T.H. Salzmann i in., w Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, P.H. Bentley i R. Southgate wyd., Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171 -189 ujawnia 2-alkilo-3-karboksykarbapenemy o wzorze 46 mające działanie przeciwbakteryjne, gdzie grupa alkilowa jest zdefiniowana w opisie R.B. Sykes i in., w Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Biosynthesis D.J. Tipper wyd., Pergamon Press, 1987. str. 184-188, opisuje 2-podstawione 3-karboksykarbapenemy o wzorze 47, w którym grupa
S-alkilowa jest zdefiniowana w opisie, mające działanie przeciwbakteryjne.
W amerykańskim opisie patentowym nr 4707547 ujawnione są 2-amino-podstawione-3karboksykarbapenemy o wzorze 48, w którym grupa aminowa jest zdefiniowana w opisie, mające również działanie przeciwbakteryjne. 2-podstawione-3-karboksykarbapenemy, które mają podstawniki przyłączone w pozycji 2 pierścienia karbapenemowego poprzez atom węgla, siarki lub azotu, wszystkie mają interesujące własności przeciwbakteryjne.
Ogólne sposoby wytwarzania pierścienia karbapenemowego są ograniczone. W amerykańskim opisie patentowym nr 4350631 zamknięcie pierścienia a-diazo-e-ketoestru w reakcji katalizowanej octanem rodu (III) prowadzi do otrzymania pierścienia 2-okso-3-karboksykarbapenemowego. Ten produkt służy jako kluczowy związek pośredni do wytwarzania innych 2-podstawionych-3-karboksykarbapenemów, jak pokazano na schemacie C.
Innym ogólnym sposobem syntezy pierścienia karbapenemu jest sposób ujawniony w europejskim zgłoszeniu nr 83301073.9 (Beecham), pokazany na schemacie D, gdzie PNB oznacza p-nitrobenzyl. Pierścień karbapenemowy wytwarza się w wewnątrzcząsteczkowej
172 298 reakcji Wittiga, stosując szczególny przykład (2-tiopirymidynylo-3-karboksy-karbapenemu) z tego ujawnienia. Wewnątrzcząsteczkową reakcję stosuje się również do wytwarzania 2-alkilopodstawionych-3-karboksy-karbapenemów, jak przedstawiono w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89102859.9 (Fujisawa).
H. Wassermaniin. donieśliw TetrahedrohLetters, Vol. 25, str. 3 747-3750 (1504(o sposobie wytwarzania znanych karbapenemów i karbacefemów z wymienionego wcześniej amerykańskiego opisu patentowego nr 5350631, co pokazano na schemacie E. W tym ujawnieniu diketoester zamyka się tworząc 3-hydroksykarbapenem przez dehydratację z aktywnymi sitami molekularnymi, grupa hydroksylowa w tym związku pośrednim musi być usuwana -w etapie redukcji z wytworzeniem β-ketoeatroknebnpenemu, który jest ujawniony w patencie Mercka. Jednakże ujawnienie dokonane przez Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek lub sugestii odnośnie wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 lub 2, gdzie r3 oznacza grupę funkcyjną inną niż grupa okso wykorzystywana w tym ujawnieniu. Poza tym ujawnienie Wassermana i in. nie dostarcza żadnych wskazówek do bezpośredniej konwersji związków o wzorze 1 i 2, odpowiednio do cyklizowanych adduktów o wzorze 3 i 5.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych prekursorów karbapenemu i karbacefemu.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 21, w którym R1 oznacza grupę Limetyloetylodimetylosililooksyetylową, r2 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupę fenylometylową lub fenylometylową podstawioną grupą nitrową, R16 oznacza grupę dimetokayfoafinylometylową, Rn oznacza atom wodoru, polega na tym, że (a) związek o wzorze 5, w którym R1 i r2 mają wyżej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru lub odpowiednią dającą się usuwać grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej kontaktuje się ze związkiem o wzorze 16 lub ze związkiem o wzorze 17, w których Rn oznacza grupę alkilową podstawioną alkilem łub rozgałęzioną grupą alkilofenylową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupami zawierającymi 1 do 3 atomów węgla, otrzymując związek o wzorze 18, w którym R1 r2, r4, r'6 i rO mają wyżej podane znaczenia; (b) związek z etapu (a) kontaktuje się ze związkiem o wzorze 19, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 20, w którym R1 r2 r4, r5 R^ i r1 mają wyżej podane znaczenia; (c) związek z etapu (b) kontaktuje się z odpowiednim kwasem otrzymując związek o wzorze 21, w którym R1 R2 R5 r16 | R^mają Wyżej podane znaczenia.
W procesie przedstawionym na schemacie 1, ujawniono postępowanie przy syntezie ditioketalu o wzorze ogólnym 21.
W etapie procesu przedstawiono na schemacie 1, aldehyd o wzorze 5 kontaktuje się z odpowiednim odczynnikiem Wittiga o wzorze 16 albo 17 otrzymując addukt olefiny o wzorze 18. Metodologia Wittiga stosowana w tym etapie jest zwykłą techniką do przekształcania aldehydowej grupy funkcyjnej w olefinowy addukt o wzorze 18. Racjonalne przesłanki do stosowania albo odczynnika Wittiga o wzorze 16 lub 17 i uogólniona metoda jest przedstawiona w H.O. House w Modem Synthetic Reactions W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972, str. 682-009.
Inny sposób wytwarzania adduktu olefiny o wzorze 18, który nie jest pokazany na schemacie 1, następuje przez katalizowaną zasadą reakcję aldehydu o wzorze 5 z dichlorooctanem o wzorze CHChCO2R5, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie. Metoda A. Takeda i in., Bull. Chem. Soc. Japan. vol. 53, 2997 (1977) jest tutaj stosowana.
Istnieją inne alternatywy metodologii Wittiga, które mogą być wykorzystywane z równym sukcesem w przekształcaniu aldehydu o wzorze 5 do olefiny o wzorze 18, w etapie 1. Reakcję Knoevenagela można stosować do substratów postaci sprzężonej zasady związku o wzorze ogólnym R^-CHR^R17, w którym R16 i R’i oba oznaczają grupy zabierające elektron. Metody wspominane przez Jones w Organic Reactions, vol. 15, str. 205-599 (1967) zwykle ilustrują opisane powyżej przekształcenie.
W związku o wzorze 18, geometria wiązania podwójnego może być albo E lub Z.
W etapie 2 procesu przedstawionego na Schemacie 1, addukt eteru winylowego o wzorze 19, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie, kontaktuje się ze związkiem o wzorze 18, otrzymując produkt addycji 1,5 o wzorze 20. Stosowanie adduktu litowego o wzorze 19 w sprzężonych addycjach 1,5 w podobnych układach jest powszechne w tej dziedzinie i reprezentatywny przykładjest ujawniony w J.L. Hermann i in., Tetrahedron Letters, nr 28, str. 2599-2602 (1903).
172 298
Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu w etapie 2 wykorzystuje powszechnie znane techniki takie jak cytowane w ujawnieniu, a wydajności produktu wynoszą 60 do 95% w zależności od charakteru podstawników R16 i R17.
W etapie 3 procesu przedstawionego na Schemacie 1, t-butylodimetylosililową grupę R4 w ditioketalu o wzorze 20 hydrolizuje się do odpowiedniej grupy N-H w standardowy sposób, który polega na kontaktowaniu związku o wzorze 20 z fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym w rozpuszczalniku kwas octowy-tetrahydrofuran, według metody Guthikonda i in., J.Med.Chem., vol. 30, str. 871-880 (1987). Wyodrębnianie i oczyszczanie produktu prowadzi się jak w cytowanym ujawnieniu a wydajności produktu są w zakresie 70 do 95%.
W powyższym opisie schematycznych reakcji jest zrozumiałe, że istnieje swoboda doboru dokładnych parametrów reakcji. Propozycja tej swobody i jej zakres jest ogólnie wskazana przez wyliczenie układów równoważnych rozpuszczalników, zakresów temperatur, grup zabezpieczających i zakresu tożsamości wymaganych reagentów.
Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu [2R-[2a(R* i S*), 3 P(R*)]]-P [1[(1,1 -dimetyloetylo)dimety'losililo]-3-[1-[[( 1,1 ,diimetylce:tylo)dimety]osililo]oksy]etylo]-4-okso2- azetydynylo]-metylo/1,3-ditiolano-2-propionowego
682 mg 1,3-Ditiolano-2-karboksyloanu benzylu (Gazz. Chim. Ital. 120(3), 165-170,1990) rozpuszczono w 9,3 ml tetrahydrofuranu i ochłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Do ochłodzonej mieszaniny wkroplono 3,1 ml bis(trimetylosililo)amidu litu (1M roztwór w tetrahydrofuranie). Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut wkroplono 1,14 g estru metylowego kwasu [2R-[2a(R* i S*), 3e(R*)]]-P-[1[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosi-lilo]-3-[1[[(1,1 -dimetyloetylo)-dimetylosilil]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]-2-propenokarboksylowe go w postaci roztworu w 4,6 ml tetrahydrofuranu. Po upływie godziny, reakcję przerwano przez dodanie 5 ml 10% kwasu octowego i rozcieńczenie octanem etylu. Po rozdzieleniu, warstwę organiczną przemyto dwa razy wodą i raz solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i filtracji, uzyskany roztwór zatężono i surowy olej poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym z 15% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 1,4 g (80%) produktu w postaci mieszaniny diastereomerów. Produkt można również wytwarzać w sposób ujawniony w Tetrahedron Lett., vol. 24 str. 3251-4 (1983).
NMR (COCh) główny izomer: δ 7,33 (br s, 5H), 5,18 (Abq, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,4-3,2 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,8-2,7 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 1,84 (br t, 1H),
1,48 (t, 1H) 1,1, (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,85 (s, 9h), 0,2-0 (4s, 3H każdy). Drugorzędny izomer: δ 7,32 (br s 5H), 5,22 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,5 (dd, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,9 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,2-0 (4s, 3H każdy).
Przykład II. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu [2R-[2a (R* i S*), 3p(R*)]]3- [[(1, l·dimetyloetylo)dimetylosilii]oksy]etylo]-4-okso-β-[f'eyyloreeSoksy)karbonylo]-1,3-ditiolan-2-ylo]-2-azetydynobutanowego.
504 mg Związku wytworzonego w przykładzie I, w 8,3 ml dichlorometanu chłodzono w łaźni lodowej i traktowano 0,064 ml lodowatego kwasu octowego i następnie 1,1 ml fluorku tetrabutyloaminiwego (1M roztwór w tetrahydrofuranie). Po mieszaniu przez 10 minut usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę mieszano przez dalsze 20 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, po czym przemyto dwa razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po przemyciu raz solanką, substancje organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskany olej poddano następnie szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 30% octanu etylu w heksanach. Oba diastereomery rozdzielono. Drugorzędny izomer: 95,8 mg; główny izomer 271 mg; całkowita wydajność 366,8 mg (87%).
*H NMR (COCl3) δ główny izomer: 7,35 (szeroki m, sH), 5,95 (szeroki s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,67 (s/m 4H), 3,4-3,2 (m, 4H), 3,0 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (dd, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
172 298
Przykład III. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu [2R-[2a(R* i S*), 3(R*)]]-3-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]metylo]pentanodiowego.
748 mg N-Bromosukcynoimidu rozpuszczono w 10 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 97:3 i ochłodzono do temperatury -10°C. Do tej zimnej mieszaniny dodano 298 mg ditiolanu opisanego w przykładzie II w 10 ml acetonu (dodawanie trwało 5 minut). Temperaturę łaźni pozostawiono następnie do ogrzania do temperatury 10°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie reakcję przerwano 10% roztworem tiosiarczanu sodu i mieszano aż do odbarwienia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto raz 1M roztworem wodorowęglanu sodu, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Surowy α-ketoester oczyszczano przez szybką chromatografię z 30% octanu etylu w heksanach, otrzymując 150 mg (58%) bezbarwnego oleju.
'H NMR (COCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,95 (b s, 1H), 5,20 (d, drugorzędny izomer), 5,30 (s, 2H), 5,14 (d, drugorzędny izomer), 4,1 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (s, drugorzędny izomer), 3,6 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 0,86 (s, drugorzędny izomer), 0,84 (s, 9H), 0,05-0 (3s, 6H).
Przykład IV. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu [2R-[2a(R* i S*), 3P(R*)]]-[2-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]-oksy]etylo]-4-okso-2-azetydynylo]etylidenc]propanodiowego.
Związek tytułowy wytworzono metodą opisaną przez W. Lehnert, Tetrahedron Letters, nr 54, str. 4723-4724, 1970, 52 ml i 1M roztworu tetrachlorku tytanu w chlorku metylenu dodano do 100 ml chłodzonego lodem suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu. Do uzyskanej jasnożółtej zawiesiny wkroplono mieszaninę 10 g [2R-[2a, 33(R*)]]-3-[1-[[1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]etylo]-4-okso-1-(trietylosililo)-2-azetydynoacetaldehydu,wytworzonego, jak opisano w EP 37081 Al i 3 g malonianu dimetylu w 35 ml suchego THF. Po 20 minutach łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, reakcję przerwano wodą i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto raz wodą, raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Uzyskaną warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatążono. Uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii przez wkładkę z żelu krzemionkowego, eluując 20% octanu etylu w heksanach. Otrzymano 10 g (77%) związku tytułowego w postaci żółtawobrunatnych kryształów.
*H NMR (COCl3) :δ 6,99 (t, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,23 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
Przykład V. Sposób wytwarzania estru metylowego kwasu [2R-[2a(R* i S*), 33(R*)]]-[2-[(1,1-dimetylc£tylo)dimetylosililo]-3-[1-[[(1,1-dmetyl<ettylo)dmetylosiłi]]oksy]etylo]·
4-okso-2-azetydynylo]-1-[(fenylometoksy)karbonylo]-1,3-ditiolan-2-ylo]etylo]propanodiowego.
106 mg 1,3-Ditiolano-2-karboksylanu benzylu rozpuszczono w 1,6 ml suchego tetrahydrofuranu w atmosferze argonu i ochłodzono do -78°C. Do tego roztworu dodano 0,53 ml 1M roztworu bistrimetylosililoamidu litu w tetrahydrofuranie. Po upływie 30 minut wkroplono 200 mg diestru wytworzonego w przykładzie IV, w 0,8 ml suchego tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut i następnie reakcję przerwano 10% wodnym roztworem kwasu octowego. Mieszanie rozcieńczono mieszaniną eteru etylowego i wody i rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto raz wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pozostałość otrzymaną po filtracji i zatężeniu chromatografowano na żelu krzemionkowym z 20% octanu etylu w heksanach. Całkowita ilość otrzymanego związku tytułowego wynosiła 279 mg (94%). Mieszaninę diastereomerów częściowo rozdzielono.
!H NMR (COCl3): δ 7,37 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,73 (s, 6H),
3,4-3,26 (m, 6H), 2,93 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,23 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). Drugorzędny izomer: δ 7,36 (m, 5H), 5,31 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,96 (br d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
172 298
3,39-3,24 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,28 (d, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,26 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
Przykład VI. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu (dimetoksyfosfinylo)-hydroksyoctowego.
Związek tytułowy wytwarzano według procedury E.Nakamura (Tet. Let.vol. 22,1981, str. 663) traktując glioksalan benzylu (4,9 g) i fosforyn dimetylu w 20 ml benzenu katalitycznym kwasem p-toluenosulfonowym. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Dean-Starka przez godzinę i 30 minut. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym z 30% heksanów w octanie etylu do 100% octanu etylu. Otrzymano 4,9 g alkoholu w postaci jasnożółtego oleju.
*H NMR (COCls) δ 7,45-7,30 (m, 5H), 5,3 (Abq, 2H), 4,56 (szeroki d, 1H), 3,9-3,7 (4s, szeroki s, 7H).
Przykład VII. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu (dimetoksyfosfinylo)-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosliil]oksy]octowego.
Sililowanie alkoholu opisanego w przykładzie VI przeprowadza się przez rozpuszczenie 3,66 g tego alkoholu w 13 ml dimetyloformamidu i dodanie 2,21 g chlorku t-butylodimetylosililowego i 2,27 g imidazolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez godzinę i 30 minut, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym i przemyto pięć razy wodą, raz solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Filtracja i zatężenie dały 4,88 g związku tytułowego w postaci prawie bezbarwnego oleju.
‘H NMR (COCla) δ 7,45-7,30 (m, 5H), 5,25 (Abq, 2H), 4,67 (d, 1H), 3,8 (d, 3H), 3,77 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,085 (s, 3H).
Przykład VIII. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)-metylowego kwasu (dimetoksyfosfinylo)hydroksyoctowego.
Związek tytułowy wytwarzano stosując metodę opisaną w przykładzie VII. 4,32 g Glioksalanu p-nitrobenzylowego i 2,0 ml dimetylofosforynu w 25 ml benzenu traktowano katalitycznym kwasem p-toluenosulfonowym. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Dean-Starka przez godzinę 30 minut. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Uzyskaną masę krystaliczną zawieszono w octanie etylu i odsączono. Otrzymano 3,48 g białych kryształów.
*H NMR (COCla) δ 8,30 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 5,42 (Abq, 2H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (2d, 6H).
Przykład IX. Sposób wytwarzania estru (4-nitrofenylo)metylowego kwasu (dimetoksyfesfinylo)[[(1,1 -dimetyloetylo)dimety]oiliilloksy]-octowego.
3,48 g alkoholu o^zymanego w przykładzie XVI rozpurzzzono zo L ml 2ime tyloformamidu i traktowano 1,81 g chlorku t-butylodimetylosililowego i 1,86 g imidozolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną rozcieńczoną 50% octanu etylu/eterem etylowym i przemyto pięć razy wodą, raz nasyconym wodorowęglanem sodu i raz solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując 3,90 g sililowonIgo produktu w postaci lekko żółtych kryształów.
*H NMR (COCla) δ 8,23 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 5,35 (Abq, 2H), 4,71 (d, 1H), 3,84 (d, 3H), 3,61 (d, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Przykład X. Sposób wytwarzania estru dimetylowego Uwosu [2R-[2a (E), 3P(R*)ll[3-[1(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[1-[[1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]-3-[1-[ [(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililloUnyletylol-4-okno-2-αzetydynylol-1-propeny lol-fosfonowego.
Do zawiesiny 0,038 g wodorku sodu w 2,2 ml suchego benzenu w atmosferze argonu wkradano metylenodifosfonian tetrametylu w postaci roztworu w 2,2 ml suchego benzenu. Po mieszaniu przez 10 minut, wkroplono roztwór 10 g [2R-[2a(R* i S*), 33(R*)]l-[2-[(1,1dimetyloetylo)dimetylosi-lilo]-3-[1-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililloksyletylol4-okno-1(trietylosililo)-2-acetedynoacetaldI0ydu (otrzymanego w sposób opisany w EP 37081 Al) w 2,2 suchego benzenu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Następnie reakcję przerwano wodą i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto dwa razy solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem
172 298 magnezu, przesączono i zatężono. Otrzymano 0,549 g (86%) żądanego związku w postaci woskowatych, jasnożóltych kryształów.
łH NMR (COCls) δ 6,75-6,55 (m, 1H), 5,8-5,6 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).
Przykład XI. Sposób wytwarzania estru fenylometylowego kwasu [2R-[2a, 3 β(^)]]-2-[2-['(άίΓηεηΑ8νίθ8ΐ'ίην1ο)-1-[[1,1ΜίπιοΙ·.γ1οοΙν1ο)άίπιοίν1θ8ίΠ1ο]-3-[Η'[(1, L-dimetyloetyloldimetylosiiilloksyletylo-d-oksoM-azatydynylolmetylol-etykoJ-Oditiolano-2-karboksylowego
2,15 g 1,3-Ditiolano-o-karboksylanubenzybe rozpu szczonow 10ml sochę gu teegot ydrofuranu i ochłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Do tej mieszaniny wkroplono 8,96 ml bis(trimetzlosililo)amidu litu (1H roztwór w tetrahydrofuranie). Po mieszaniu przez 15 minut, wkroplono fosfonian winylu wytworzony w przykładzie X w postaci roztworu w 11 ml suchego tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną pozostawiono do stopniowego ogrzania od temperatury -78°C do -25°C przez godzinę. Reakcję przerwano 10% kwasem octowym i mieszaninę rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto raz wodą i raz solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i filtracji, surowy produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym 50% octanu etylu/heksanami, otrzymując 1,58 g (53%) żądanego związku w postaci prawie bezbarwnego oleju.
!H NMR (COCI3) δ 7,35 (m, 5H), 5,2 (Abq, 2H), 4,2 (s, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (2H, 6H),
3,4-3,2 (m, 1H), 3,05 (szeroki s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,2 (s, 1H), 2,0-1,6 (m, 3H), 1,87 (d, 3H).
Przykład XII. Sposób wytwarzania estru fenylometyloweDo kwasu [2R-[2a, 3 e(R*)]]- β-[(dimetoksyfosfinzlo)metylo]-S-[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosiiilo]-3-[1[[(1,1 -dimetyloetylojdimetylosildjoksy^tylo^a^-diokso^-azetydynobutanowego.
Do 28 ml 3% wody w acetonie dodano 1,67 g N-bromosukcynoimidu i uzyskaną mieszaninę ochłodzono do -15°C. 0,859 g Ditiolanu otrzymanego w przykładzie XI w 14 ml acetonu wkraplano przez 9-10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury -5°C przez 30 minut. Reakcję przerwano 10% tiosiarczanu sodu i następnie rozcieńczono octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto raz 1M roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, filtracji i zatężeniu, surowy produkt oczyszczano przez szybką chromatografię na żelu krzemionkowym stosując 50% heksanów/octan etylu jako eluent. Otrzymano związek tytułowy w ilości 0,504 g (65% wydajności) w postaci bezbarwnego oleju, który tworzył białe kryształy po przechowywaniu w zamrażarce.
’HNMR (COCls) δ 7,35 (m, 5H), 5,3 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,65-3,4 (2d, m, 4H), 2,8 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,15 (d, 3H).
172 298
SCHEMAT A
WZÓR 2 WZÓR 4
SCHEMAT B
172 298
PFB- p- nitrobenzyl
SCHEMAT D
t-Bu
SCHEMAT E
172 298
WZÓR 20
SCHEMAT 1
172 298
WZÓR 45
WZÓR 46
OH
WZÓR 47
WZÓR 48
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych ditioketali o wzorze 21, w którym R1 oznacza grupę dimetyloetylodimetylosililooksyetylową, R2 oznacza atom wodoru; R5 oznacza grupę fenylometylową lub fenylometylową podstawioną grupą nitrową; R16 oznacza grupę dimetoksyfosfinylometylową; R oznacza atom wodoru, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 5, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru lub odpowiednią, dającą się usuwać, grupę zabezpieczającą atom azotu grupy amidowej kontaktuje się ze związkiem o wzorze 16 lub ze związkiem o wzorze 17, w których RH oznacza grupę alkilową podstawioną alkilem lub rozgałęzioną grupą alkilofenylową, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną grupami zawierającymi 1 do 3 atomów węgla, otrzymując związek o wzorze 18, w którym r1 r2, r4, r1 i r7 mają wyżej podane znaczenia; (b) związek z etapu (a) kontaktuje się ze związkiem o wzorze 19, w którym r5 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze 20, w którym R1, r2, r\ r5 r1 i R17 mają wyżej podane znaczenia; (c) związek z etapu (b) kontaktuje się z odpowiednim kwasem otrzymując związek o wzorze 21, w którym R1 R2, r5 r16 i R^mają wyżej podane znaczenia.
PL92309929A 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL PL172298B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/672,496 US5189158A (en) 1991-03-20 1991-03-20 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172298B1 true PL172298B1 (pl) 1997-09-30

Family

ID=24698802

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309929A PL172298B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL
PL92309930A PL172378B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
PL92309928A PL171733B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL
PL92293902A PL171202B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92309930A PL172378B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-14 Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL
PL92309928A PL171733B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2-podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL
PL92293902A PL171202B1 (pl) 1991-03-20 1992-03-19 Sposób wytwarzania 2 podstawionych 3-karboksy-karbapenemów PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5189158A (pl)
EP (1) EP0504612B1 (pl)
JP (1) JPH05125041A (pl)
KR (1) KR920018020A (pl)
CN (2) CN1065061A (pl)
AT (1) ATE162518T1 (pl)
AU (1) AU646934B2 (pl)
CA (1) CA2063326A1 (pl)
CZ (1) CZ284112B6 (pl)
DE (1) DE69224093T2 (pl)
DK (1) DK0504612T3 (pl)
ES (1) ES2113383T3 (pl)
FI (1) FI921179A7 (pl)
GR (1) GR3026388T3 (pl)
HU (2) HUT61522A (pl)
IE (1) IE920870A1 (pl)
IL (1) IL101293A0 (pl)
NO (1) NO179869C (pl)
NZ (1) NZ242026A (pl)
PL (4) PL172298B1 (pl)
SG (1) SG47727A1 (pl)
SK (1) SK278789B6 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI96311C (fi) * 1989-12-04 1996-06-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
US5371215A (en) * 1991-03-20 1994-12-06 American Cyanamid Company 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US5288888A (en) * 1993-04-28 1994-02-22 American Cyanamid Company Process for the synthesis of acetic acid, (dimethoxyphosphinyl) [[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-, (4-nitrophenyl) methyl ester
US5496816A (en) * 1994-03-14 1996-03-05 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
CN116988204B (zh) * 2023-07-13 2025-10-31 博森纺织科技股份有限公司 一种防臭抑菌面料及其生产工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5055573A (en) * 1976-11-19 1991-10-08 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid
US4174316A (en) * 1978-08-14 1979-11-13 Merck & Co., Inc. 4-Iodomethylazetidin-2-one
US4350631A (en) * 1980-12-18 1982-09-21 Merck & Co., Inc. 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates
EP0089139A2 (en) * 1982-03-16 1983-09-21 Beecham Group Plc Antibiotics, their preparation and use
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8804058D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JPH03120280A (ja) * 1989-10-03 1991-05-22 Shionogi & Co Ltd ハロメチルカルバペネム化合物の製法
US5068232A (en) * 1990-04-10 1991-11-26 American Cyanamid Company Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
US5051502A (en) * 1990-06-06 1991-09-24 University Of Notre Dame Du Lac Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams

Also Published As

Publication number Publication date
KR920018020A (ko) 1992-10-21
US5189158A (en) 1993-02-23
HUT61522A (en) 1993-01-28
FI921179A0 (fi) 1992-03-19
EP0504612A3 (en) 1993-01-27
SG47727A1 (en) 1998-04-17
ATE162518T1 (de) 1998-02-15
DK0504612T3 (da) 1998-09-21
IL101293A0 (en) 1992-11-15
NZ242026A (en) 1994-10-26
CA2063326A1 (en) 1992-09-21
CN1166489A (zh) 1997-12-03
GR3026388T3 (en) 1998-06-30
CZ284112B6 (cs) 1998-08-12
PL171202B1 (pl) 1997-03-28
EP0504612B1 (en) 1998-01-21
CS83392A3 (en) 1992-10-14
AU1301392A (en) 1992-09-24
CN1065061A (zh) 1992-10-07
NO921097D0 (no) 1992-03-19
PL171733B1 (pl) 1997-06-30
NO921097L (no) 1992-09-21
IE920870A1 (en) 1992-09-23
HU9203677D0 (en) 1993-03-29
FI921179L (fi) 1992-09-21
FI921179A7 (fi) 1992-09-21
EP0504612A2 (en) 1992-09-23
JPH05125041A (ja) 1993-05-21
PL293902A1 (en) 1993-10-18
PL172378B1 (pl) 1997-09-30
NO179869C (no) 1997-01-02
ES2113383T3 (es) 1998-05-01
DE69224093T2 (de) 1998-05-07
DE69224093D1 (de) 1998-02-26
SK278789B6 (sk) 1998-02-04
NO179869B (no) 1996-09-23
HU9200917D0 (en) 1992-05-28
AU646934B2 (en) 1994-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2024522C1 (ru) Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью
JP2762068B2 (ja) Ｄ−（＋）−ビオチンの製造方法
US5401841A (en) Process for the production of cephalosporines
PL172298B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych ditioketali PL PL PL PL PL PL
EP0466730B1 (en) Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
US4845257A (en) 4-halogeno-2-oxyimino-3-oxobutyric acids and derivatives
US5405844A (en) Tetracyclic antibiotics and processes for their preparation
US3944545A (en) Process for preparing desacetoxycephalosporins
US4444685A (en) Stereospecific synthesis of thienamycin from penicillin
EP0112481A1 (en) Beta-lactam compound
EP0414904A1 (en) Preparation of enol silyl ether compounds
US5656753A (en) 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them
US4525582A (en) Silyl, benzyl, p-nitrobenyl, or methyl esters of diazoacetate, a synthon used in the conversion of penicillin to thienamycin
JP2545225B2 (ja) 光学的活性ヒダントイン化合物
Yuasa et al. Diastereoselective synthesis of ω-phosphonic acid analogues of 4-arylkainoids
US4159267A (en) Novel silyl ester azetidine-2-sulfenate intermediates and process for preparing desacetoxycephalosporins
US4558124A (en) Preparation of cephalosporin intermediate compounds
US5220021A (en) Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
NO300265B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte azetidinoner
JP3119367B2 (ja) シアノヒダントインの製法
US5274155A (en) Intramolecular arbuzov process for the preparation of intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-COA reductase inhibitors
JPH039115B2 (pl)
JPS6383062A (ja) アゼチジンスルホン酸誘導体
EP0320497A1 (en) Substituted 2-thioxopenams, intermediates therefrom and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
HU209839B (en) Process for producing ureido-thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them