CZ1095A3

CZ1095A3 - Heterocyclic compounds, process of their preparation, their use for the preparation of a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ1095A3
Application number: CZ9510A
Authority: CZ
Inventors: David Haigh; John Thomas Sime
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1993-06-29
Publication date: 1995-10-18
Also published as: PL174610B1; PL307087A1; ATE207470T1; RU2134686C1; NO990227L; JPH07508747A; NO990227D0; CN1095716A; FI950016A7; PL176885B1; HU9500006D0; WO1994001420A1; US6048883A; HUT71247A; CN1042532C; EP1000938A1; US5869495A; KR950702545A; AU678974B2; NZ253742A

Description

Vynález se týká heterocyklických sloučenin, způs těchto látek, jejich použití prc výrobu farmaceut tředku a farmaceutického prostředku s obsahem tec který je vhodný zejména k léčení srdečních a cévn

1CKSnto í ch onemocnění, zvýšeného krevního tlaku a podobně.

Dosavadní stav techniky

V evropských patentových spisech č. 8 203, 139 421, 155 845, 177 353, 193 256, 207 581, 208 *20 a 306 223 a ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce č. WO 9 101 337 se popisují thiazolidindionové deriváty jako látky, které mají hypoglykemickou a hypolipidemickou účinnost. Také v publikaci Chem.Pharm. Bull, 1982, 30(10), 3580 - 3600 se popisují některé thiazolidindionové deriváty se svrchu uvedeným účinkem.

V mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce č.

WO 91/19702 se popisují sloučeniny obecných vzorců A a 3:

(A)

n znamená Ο nebo 1, m znamená 0, 1 nebo 2,

--- znamená případnou vazbu,

R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, fenyl, fenylalkyl o 7 až 8 atomech uhlíku, alkancyl o 2 až 8 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být mono- nebo disubstituovány alkylovými zbytky o 1 až 3 atomech uhlíku, triflucrmethylovým zbytkem, hydroxyskupinou. alkoxy skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo atomem fluor nebo chloru,

W znamená 0, CO, Cr^, CKOH nebo -CK=CK-,

X znamená S, 0, NR², -CH=CH-, -CH=N- nebo -N=CH-, ρ

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 az 3 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl,

Y znamená skupinu CH nebo N,

Z znamená atom vodíku, aminoskupinu, alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě mono- nebo disubstituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, trifluorme thy lovou skupinou, alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylovým zbytkem, fenoxyskupinou, benzylcvým zbytkem, benzyloxyskupinou, atomem fluoru nebo chloru, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, χΐ znamená 0, S, SO nebo SOg a

Y¹ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, aminoskupinu, dále alkanoylaminoskupinu nebo alkansulfonylaminoskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, benzensuífonylaminoskupinu , naftalensulfonylaminoskupinu, dialkylaminosulfonylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, nebo může být jedna z uvedených skupin mono- nebo disubstituována substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, trifluormethyl, hydro- xyskupina, alkoxyskupína, atom fluoru nebo chloru, jakož i farmaceuticky přijatelné kationtové soli těchto látek v případě, že Y^ znamená hydroxyskupinu a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami v případě, že tyto sloučeniny obsahují bazický atom dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce A jsou látky, které mohou být použity jako sloučeniny s hypogly-kemickým nebo hypocholesterolemickým účinkem.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že některé nové sloučeniny, které jsou svou strukturou odlišné od svrchu uvedených látek mají zvláště dobrou účinnost, pokud jde o snížení koncentrace glukosy v krvi a mohly by tedy být použitelné při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie a zvláště při léčení diabetů typu II.

Tyto látky by měly být použitelné také pro léčení a/nebo profylaxi dalších onemocnění včetně hyperlipidemie a zvýšeného krevního tlaku. Měly by tedy být určeny k léčení a/nebo profylaxi srdečních a cévních onemocnění, zvláště atherosklerosy. Mimoto by měly být tyto látky použitelné při léčení některých poruch přijímání potravy, zvláště při regulaci chuti k jídlu a příjmu potravy u nemocných, trpících poruchami, spojenými s podvýživou, jako je anorexia nervosa a také u poruch, spojených s přejídáním, jako je tlouštka a anorexia bulimia.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

A¹ - X - (CH₂)_n - 0 - A² - A³ - Y.R² (I) jakož i tautomerní formy těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž

A¹ znamená substituovanou nebo nesubstitucvanou arcmatiskou heterocyklickou skupinu,

A znamená benzenový kruh se třemi.případnými substituenty,

1

A znamená skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m~CH(OP )-, kde R¹ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, aralkyl nebo alkylkarbonyl a m znamená 3 celé číslo 1 až 5, nebo znamená A skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m_₁-CH=C(0R¹)-, v němž R¹ a m mají svrchu uvedený význam, o 3 3

R znamená skupinu OR , v níž R znamená atom vodíku,.

o alkyl, aryl nebo aralkyl nebo znamená R zbytek aro4 5 matické heterocyklické skupiny nebo skupinu -NR R , v níž R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkylkarbonyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklický kruh za předpokladu, že R znamená zbytek aromatické heterocyklické skupiny pouze v případě, že Y znamená chemickou vazbu,

X znamená NR, kde R znamená atom vodíku, alkyl, acyl, aralkyl s arylovou částí popřípadě substituovanou nebo aryl, popřípadě substituovaný,

Y znamená skupinu -C = 0 nebo C = S nebo chemickou vazbu za předpokladu, že Y znamená chemickou vazbu pouze v případě, že R znamená zbytek aromatické heterocyklické skupiny a n znamená celé číslo 2 až 6.

Vhodnými aromatickými heterocyklickými skupinami jsou například substituované nebo nesubstituované, jednotlivé nebo kondenzované aromatické heterocyklické skupiny, obsahující v každém kruhu až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Výhodnými aromatickými heterocyklickými skupinami jsou substituované nebo nesubstituované aromatické heterocyklické skupiny s jediným kruhem o 5 až 7, s výhodou 5 nebo atomech v kruhu.

Aromatická heterocyklická skupina s výhodou obsahuje 1, 2 nebo 3 hetercatcmy, zvláště ječen nebo dva heteroatcmy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Vhodným významem pro A¹ v případě člennou aromatickou heterocyklickou skupí thiazclyl a oxazolyl, zvláště oxazolyl.

že jde o pěti-, je například člennou pyridy1

Vhodným významem pro A^ v případě, že jde o šestiaromatickou heterocyklickou skupinu, je například nebo pyrimidínyl, zvláště pyrídyl.

výhodou znamená ά skupinu obecného vzorce a), b) nebo c)

kde

R⁵ a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom halogenu alkyl nebo alkoxyskupinu nebo aryl, popřípadě subs 6 7 tuovaný nebo v případě, že R a R jsou vázány na sousední uhlíkové atomy, mohou s nimi tvořit benze nový kruh, přičemž každý uhlíkový atom ve významu R a R je popřípadě substituován a χΐ ve vzorci a) znamená atom kyslíku nebo síry.

ného

Výhodným významem pro A obecného vzorce a).

je skupina svrchu uvedeDalším vhodným významem pro A^ je skupina obecného vzorce b) .

-......... . . -...........

Ještě dalším vhodným významem pro A“ je skupina obecného vzorce c).

Zvláštním případem skupiny c) je skupina c ):

(c·)

7 kde R a R mají význam, uvedený ve vzorci c).

7

Ve výhodném provedení spolu R a R tvoří skupinu obecného vzorce d):

(d) kde R^Sa a R^Sb nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný alkylový zbytek nebo alkoxyskupinu.

8a Sb

Vhodným významem pro R a R je nez díku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupína 8 a známem pro R je atom vodíku, výhodným, výzr.a: rovněž atom vodíku a s výhodou znamenají oba visle atom vc·Výhodným vý-

atomy vodíku.

V dalším výhodném provedení znamenají visle atom vodíku, alkyl nebo substituovaný ne tucvaný fenyl, s výhodou jde o atom vodíku, al

bo nesubsti kyl nebo fe •yi a R'

Ve výhodném provedení v případě ski společně skupinu obecného vzorce d).

iny a) , . _o tvoři R

Ve vzorcích b), c) nebo c*) s výhodou znamenají oba 6 7 symboly R a R atomy vodíku.

o

Případnými substituenty pro A jsou atomy halogenu, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl a alkoxyskupína.

Výhodným významem pro A je skupina vzorce e)

kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo alkoxvsku pinu.

1 1

Vhodným významem pro R a R“ je nezávisle atom vc díku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupína.

V případě, že R¹⁰ nebo R¹¹ znamená alkoxyskupinu, je vhodnou skupinou methoxyskupina.

Ve výhodném provedení znamenají oba symboly a rH atomy vodíku.

V dalším výhodném provedení A znamená skupinu obecného vzorce -(CHj)_m-CH(OR^)-.

V dalším výhodném provedení znamená A skupinu vzorce -CH=C(OR^X)-.

V případě, že znamená alkyl, jsou vhodnými alkylovými skupinami skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, a to n-propyl i isopropyl a butyl, například terč.butyl. Výhodným alkylovým zbytkem je ethyl.

V případě, že R^ znamená substituovaný alkyl, jsou vhodnými substituenty pro alkylovou skupinu atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo skupina obecného vzorce s t s t

-NR R , kde R a R znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl nebo tvoří s atomem dusíku, na nějž jscu vázány, 5nebo 6-členný heterocyklický kruh, nebo jde o skupinu 2 2

-COX , v níž X znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo s t skupinu svrchu uvedeného obecného vzorce -NR R .

Vhodnými halogenalkylovými skupinami jsou fluoroalkylové skupiny, například trifluorethyl.

V případě, že R^ znamená substituovaný alkyl, je substituent obvykle vázán na terminální uhlíkový atom této alkylové skupiny.

V případě, že R¹ znamená alkylkarbonyl, jde s výhodou o skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.

V případě, že R¹ znamená aryl, jsou vhodnými arylovými skupinami fenyl nebo nafty1.

V případě, že R^ znamená aralkyl, jsou vhodnými aralkylovými skupinami fenylalkylové skupiny, například benzyl nebo fenylethyl.

Výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.

Výhodnými substituenty pro jakoukoliv arylovou skupinu ve významu R¹ jsou například atom halogenu, alkyl a alkoxyskupina, příkladem mohou být atom chloru, methyl nebo methoxyskupina.

Ve výhodném provedení R^ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl.

Zvláště výhodným významem pro R¹ je nesubstituovaný alkyl nebo nesubstituovaný aralkyl.

3 3

Vhodným významem pro R je skupina OR , v níž R znamená s výhodou atom vodíku nebo alkyl.

V případě, že R znamená alkyl, je možno jako příklady uvést methyl nebo ethyl.

V případě, žeR znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, jde ve vhodném provedení o aromatickou heterocyklickou skupinu s 5 atomy v jediném kruhu, který obsahuje dusík a popřípadě 1, 2 nebo 3 další heteroatomy, jako příklady je možno uvést 1,2,4-triazol, 1,2,4-oxadiazol a tetrazolyl, obvykle je aromatická heterocyklická skupina vázána přes uhlíkový atom.

Vhodnými substituenty na aromatické heterocyklické skupině jsou alkyl, aryl, alkoxyskupina a atom halogenu, jako příklad je možno uvést methyl.

V případě, že skupina -NR⁴R^ nebo -NR^sR^t znamená heterocyklický kruh, jsou výhodnými heterocyklickými kruhy nasycené nebo nenasycené, kondenzované nebo monocyklické heterocyklické kruhy, obsahující 5, 6 nebo 7 atomů v kruhu a popřípadě obsahující jeden nebo dva další heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík v každém kruhu. Výhodnými kruhy jsou nasycené kruhy a monocyklické kruhy. Výhodnými dalšími heteroatomy jsou atomy dusíku nebo kyslíku. Příkladem takových heterocyklických kruhů mohou být N-pyrrolidinyl, N-piperidinyl a N-morfolinyl.

Dalším příkladem významu skupiny NR⁴R⁵ může být aminoskupina.

Vhodným významem pro R^ může být skupina NR⁴R^, výQ hodným významem pro tento symbol je skupina OR .

V případě, že R znamená OR , kde R znamená atom p

vodíku, alkyl, aryl nebo aralkyl nebo v případě, že R zna4 5 měna -NR R , znamená Y skupinu CO nebo CS, výhodným významem pro Y je CO.

„, o

V případe, ze R znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, znamená Y chemickou vazbu.

Vhodným významem pro symbol R může být atom vodíku nebo alkylový zbytek.

V případě, že R znamená acyl, je vhodnou acylovou skupinou například alkylkarbonyl, jako acetyl.

Vhodným významem pro m je celé číslo 1 nebo 2, výhodným významem pro m je 1 a výhodným významem pro n je 2.

Jak již.bylo.svrchu uvedeno, může sloučenina obecného vzorce I a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska existovat v jedné nebo v několika tautomerních formách, přičemž všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu jako jednotlivé tautomerní formy nebo jako směsi těchto forem. Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat alespoň jeden chirální atom uhlíku a mohou tedy existovat v jedné nebo ve větším počtu stereoisomerních forem. Například v případě, že A znamená skupinu obecného vzorce -(CH₉) -CH(OR*)-, je uhlíkový atom ve skupině CHÍOR¹)- chirální atom uhlíku. Mimoto v případě, že A znamená skupinu obecného vzorce “(CH₂)_m ^-CH=C(OR'^L)-, existují sloučeniny obecného vzorce I jako geometrické isomery. Vynález zahrnuje všechny isomerní formy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, a to ve formě jednotlivých isomerů i ve formě směsí těchto isomerů včetně racemátů.

Vhodnými substituenty pro jakoukoliv heterocyklickou skupinu jsou až čtyři substituenty, které se volí ze skupiny . alkyl, alkoxyskupina, aryl a atom halogenu, nebo mohou jakékoliv dva substituenty na sousedních atomech uhlíku, na něž jsou vázány, tvořit s těmito atomy uhlíku arylovou skupinu, s výhodou fenylenovou skupinu, přičemž základní uhlíkové atomy skupin, tvořících arylovou skupinu mohou být samy o sobě nesubstituované nebo substituované.

Pod pojmem aryl, není-l.i uvedeno jinak, se rozumí fenyl a naftyl, přičemž jakákoliv aryllová skupina může být substituována až pěti, s výhodou až třemi skupinami ze skupin atom halogenu, alkyl, fenyl, alkoxyskupina, halogenalky1, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkyIkarbonylcxyskupina nebo alkylkarbonyl.

Pod pojmem atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu, s výhodou atom chloru.

Alkylovými skupinami, jako ..takovými nebo ve formě části jiných skupin, například alkoxyskupin nebo aralkylových skupin jsou alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o až 12 atomech uhlíku, není-li výslovně uvedeno jinak. Jde tedy o alkylové skupiny o 1 až 12 atomech uhlíku, s výhodou o 1 až 6 atomech uhlíku, jako jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl.

Vhodnými substituenty pro jakoukoliv alkylovou skupinu jsou ty substituenty, které byly uvedeny svrchu pro arylovou skupinu.

Výhodnými aralkylovými skupinami jsou fenylalkylové skupiny, popřípadě substituované na arylové nebo ria alkylové části, jak již bylo uvedeno.

Vhodnými acylovými skupinami jsou zejména alkylkarbonylové skupiny.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou například soli, vytvořené na karboxylové skupině a adiční soli s kyselinami.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi na karboxylové skupině jsou například soli s kovy, například s hliníkem, soli alkalických kovů, jako soli lithné, sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté nebo horečnaté a také amonné soli, popřípadě substituované, jako soli s nižšími alkylaminy, například s triethylaminem, s hydroxyalkylaminem, jako se 2-hydroxyethylaminem, bis-(2.-hydroxyethyl)aminem nebo tri(2-hydroxyethyl)aminem, soli s cykloalkylaminy, jako s bicyklohexylaminem nebo soli s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-beta-fenethylaminem, dehydroabietylaminem, N,N^x-bisdehydroabiethylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo s bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kolidin, chinin nebo chinolin.

Vhodnými adičními solemi s kyselinami jsou například farmaceuticky přijatelné soli anorganických kyselin, jako * jsou sírany, dusičnany, fosfáty, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy a také farmaceuticky přijatelné adiční soli s organickými kyselinami, jako acetáty, tartráty, maleáty, citráty, jantarany, benzoáty, askorbáty, methansulfonáty, alfa-ketoglutaráty a alfa-glycerofosfáty.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solváty jsou například hydráty.

Soli a/nebo solváty sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit a izolovat běžnými postupy, například sodné soli je možno připravit použitím methoxidu sodíku v methanolu.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo jejich tautomerních forem a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných hydrátů, postup spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

R^a -A² - A³ - Y.R² (II) kde o

A a Y mají význam, uvedeny ve vzorci I, q ' '

A znamená skuoinu obecného vzorce -(CH_O) -CH(OR )-, l' 1 ^ά .

v níž R ·znamená R , tak jak bylo definováno ve vzorci I nebo chráněnou formu této skupiny a m má význam, uvedený ve vzorci,1, nebo A znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m_^-CH=C(OR^ )-, v níž R^ má svrchu uvedený význam,

2' o

R - znamená R ve významu z obecného vzorce I nebo chráněnou formu této skupiny a

R^a znamená skupinu, kterou lze převést na skupinu f)

A¹ - X-(CH₂)_n-O- f) kde A¹, X a n mají význam, uvedený ve vzorci I, s příslušným reakčním činidlem, schopným převést skupinu R na skupinu vzorce f), načež se v případě potřeby uskuteční jeden nebo větší počet následujících případných stupňů:

i) sloučenina vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní se jakákoliv ochranná skupina, iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát sloučeniny obecného vzorce I.

Vhodným významem pro R^a je skupina HX-(CH₂)_n-O-, kde X a n mají význam, uvedený ve vzorci I, nebo může R^aznamenat hydroxyskupinu.

Výhodným významem pro R^a je hydroxyskupina.

V případe, že R znamená skupinu obecného vzorce HX-(CH₂)_n~0-, je příslušným reakčním činidlem pro přeměnu této skupiny na skupinu f) sloučenina obecného vzorce III:

A¹ - R^x (III)

kde

A¹ má význam, uvedený ve vzorci I a

R^x ...........znamená odštěpítelnou skupinu.

v

Vhodnou odštěpítelnou skupinou R je například atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo thioalkylová skupina, například thiomethylová skupina.

* 1 2

Skupina R obvykle znamená R . Skupina R znamená

3' 3'

OR , kde R znamená atom vodíku, alkyl, aryl, aralkyl nebo , 2' 4 5 znamena R svrchu uvedenou skupinu -NR R .

V případě, že R znamená hydroxyskupinu, ným reakčním činidlem sloučenina obecného vzorce je příslušní A

A¹ - X - (CH₂)_n - 0R^y (IIIA) kde

A¹, X a n mají význam, uvedený ve vzorci I a

R^y znamená odštěpítelnou skupinu, jako tosylát nebo mesylát.

Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce II a přísluš ným reakčním činidlem může být uskutečněna za podmínek, vhod ných pro použitou sloučeninu vzorce II a zvolené reakční činidlo. Například v případě, že se užije sloučenina obecného vzorce II, v němž R znamená skupinu HX-(CH₂)_n-O- a sloučeninu obecného vzorce III, je možno reakci uskutečnit v jakém koliv vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu při teplotě, při níž se dostatečně rychle tvoří sloučenina vzorce I, například při teplotě 50 až 120 °C, s výhodou v přítomnosti baze, například triethylamin.

Dalším příkladem může být reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II, v níž R^a znamená hydroxyskupinu a reakčním činidlem obecného vzorce IIIA. Tuto reakci je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu při nižší i zvýšené teplotě, například v rozmezí 50 až 120, například 80 °C, s výhodou se reakce provádí v přítomnosti baze, jako hydridu sodíku. V dalším možném provedení, v němž R^ ve sloučenině vzorce IIIA znamená atom vodíku a

a R ve sloučenině vzorce II znamená hydroxyskupinu, vhodným reakčním činidlem v tomto případě je diethylazodikarboxylát a trifenylfosfin a reakci je možno uskutečnit při nízké až střední teplotě, například v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.

3'

Sloučeninu vzorce II, v němž A znamená skupinu vzorce (CH₂)_m-CH(0R^ )- je možno připravit tak, že se uvede do reakce zdroj karbenu obecného vzorce IV

R^b - A² - (CH.) - C - Y - R⁹ (IV) m

kde

A , Y a m mají význam, uvedený ve vzorci I, lo s

R znamená skupinu R nebo skupinu, kterou je možno na tuto skupinu převést a

2'

R má význam, uvedený pro R nebo znamená ochrannou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V z

R¹ OH (V) kde R má význam, uvedený ve vzorci II,

Id 3 načež se popřípadě převede skupina R na skupinu R a/nebo se odstraní jakákoliv ochranná skupina.

Výhodným významem pro Y je skupina CO. S výhodou zna mená R³ skupinu OR³ nebo -NR⁴R⁵.

Vhodným zdrojem karbenu vzorce IV je sloučenina, kte rou je možno získat reakcí sloučeniny IVA

R^b - A² (¾ - s -^Y -^R' (IVA)

N,

9b kde A , R , R , Y a m mají význam, uvedený ve vzorci IV, se solí dvojmocného rhodia, například s rhočiumacetátem.

Podmínky, užité při přípravě karbenu vzorce IV ze sloučeniny vzorce IVA budou samozřejmě záviset na zvoleném karbenu, avšak obecně je možno použít běžné postupy. Například v případě, že sloučenina vzorce IV je karben a sloučenina vzorce IVA je zdroj karbenu, je možno použít podmínek, které byly popsány v Tetrahedron Lett., 1973, 2233.

Reakci mezi karbenem vzorce IV a sloučeninou vzorce V je možno uskutečnit za běžných podmínek, obvykle v inertním rozpouštědle, například benzenu nebo tam, kde je to možné, ve sloučenině V jako rozpouštědla při jakékoliv teplotě, která zajistí dostatečnou rychlost tvorby produktu, obvykle při zvýšené teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Obvykle je možno použít podmínky, uve děné v Tetrahedron Lett., 1973, 2233.

V případě, že zdrojem karbenu je sloučenina vzorce IVA, je možno tuto látku připravit diazotací sloučeniny obecného vzorce VI

R^b - A² - (CH_O) - CH - Y - R⁹ (VI) m |

NH₂

9b kde A , R , R , Y a m mají význam, uvedeny ve vzorci IV, působením vhodného diazotačního činidla, načež se popřípadě to h převede skupina R na skupinu R a odstraní se jakákoliv ochranná skupina.

Vhodným diazotačním činidlem je alkylnitrit, například isoamylnitrit.

Při diazotaci v průběhu výroby sloučeniny vzorce IVA je možno použít běžných podmínek, například podle publikace Tetrahedron Lett., 1971, 4495.

ta

Jakoukoliv skupinu ve významu R° je možno převést na skupinu R^a běžným způsobem, například v případě, že R^bje hydroxyskupina a R^a je skupina HX-(CH₂)_n~O-, je možno přeměnu uskutečnit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI, ta v němž R znamená hydroxyskupinu, uvede do reakce se sloučeninou vzorce g

R² - X - (CH₂)_n - OH (g) kde

X a n mají význam, uvedený ve vzorci I a

R² znamená ochrannou skupinu, načež se popřípadě odstraní jakákoliv ochranná skupina.

Svrchu uvedená reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného vazného činidla, například diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu. Vaznou reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle při nízké až střední teplo tě, například v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 60 °C.

Při výrobě sloučenin vzorce II, v němž R^a znamená hydroxyskupinu ze sloučenin obecného vzorce IV znamená R° ve sloučenině vzorce IV hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu, například benzylovanou hydroxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé běžně dodává né sloučeniny nebo je možno je připravit analogickými postupy, obdobnými známým postupům pro výrobu takových látek.

Sloučeniny vzorce VI jsou rovněž známé sloučeniny nebo je možno je připravit postupy pro výrobu známých látek, například podle Tetrahedron Lett., 1971, 4495, zvláště v pří 9 2 pádě sloučeniny, v níž R znamená OCH_, m = 1, A je 1,4-feΉ nylenová skupina a R° je hydroxyskupina. Tato sloučenina se běžně dodává.

Sloučeniny obecného vzorce g) jsou známé látky nebo je možno je připravit pomocí postupů pro výrobu známých slou čenin, například podle EP 356 214.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená sku pinu obecného vzorce (cr^m-CHÍOR¹)- nebo tautomerní formy těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty je mcžno připravit také tak, že se nechá reagovat aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce VII

A¹-X-(CH-)„-O-A²-(CH_)_m-CH-Y-R⁹ (VII) η 2 m ι

OH kde 1 2

A , A , X, Y, m a n mají význam, uvedený ve vzorci II a g

R má význam, uvedený ve vzorci IV, se sloučeninou obecného vzorce VIII

R¹ - L¹ (VIII) kde r! má význam, uvedený ve vzorci I a

L¹ znamená odštěpitelnou skupinu nebo atom, načež se popřípadě uskuteční jeden nebo větší počet následujících případných stupňnů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu vuorce I, ii) jakákoliv ochranná skupina se odstraní, iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

Vhodným významem pro je atom halogenu, například atom bromu.

Vhodnou aktivovanou formou sloučeniny obecného vzorce VII je aniontová forma, například forma soli, zvláště soli s alkalickým kovem, jako sodné soli.

Aktivovanou formu sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit běžným způsobem. Například je možno aktivova22 nou formu připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce VII zpracovává působením baze, například hydridu kovu, jako hydridu sodíku.

Reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců VII a VIII jsou obvykle běžné alkylační podmínky. Například reakci mezi solí sloučeniny vzorce VII a sloučeninou vzorce VIII je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu při jakékoliv teplotě, při níž se tvoří výsledný produkt s vhodnou rychlostí, obvykle se užije zvýšená teplota, například v rozmezí 40 až 100, jako 80 °C.

S výhodou je možno tvorbu aktivované formy sloučeniny vzorce VII, například tvorbu soli této látky uskutečnit in šitu před reakcí aktivované formy sloučeniny vzorce VII se sloučeninou vzorce VIII.

Sloučeninu obecného vzorce VII je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX

R^a - A² - (CH_O) - CH - Y - R⁹ (IX) m

OT kde a 9 2

R , R , A , Y a m mají svrchu uvedený vyznám a

T znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, s příslušným reakčním. činidlem pro přeměnu skupiny R~ na skupinu svrchu uvedeného vzorce f).

_a

Reakční činidlo pro přeměnu skupiny R na skupinu vzorce f) je definováno svrchu při tvorbě sloučeniny vzorce I ze sloučeniny vzorce II.

Vhodnými významy pro skupinu R jsou skupiny, které již byly svrchu uvedeny.

Vhodné reakční podmínky pro reakci sloučeniny vzorce IX s příslušným reakčním činidlem jsou podmínky, které již byly svrchu uvedeny při přípravě sloučeniny vzorce II při použití uvedeného reakčního činidla.

a

S výhodou znamená R ve sloučenině obecného vzorce IX hydroxylovou skupinu, zvláště vhodným reakčním činidlem je svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce IIIA.

Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce IX, v němž a

R znamená hydroxylovou skupinu a reakčním činidlem svrchu uvedeného vzorce IIIA je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu při nízké až zvýšené teplotě, například v rozmezí 50 až 120 °C, například při teplotě 80 °C, s výhodou se reakce provádí v přítomnosti baze, například hydridu sodíku.

a

Sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R znamená hydroxyskupinu, jsou známé látky nebo jde o sloučeniny, připravené způsobem pro výrobu známých látek, například podle Dictionary of Organic Compounds, 5. vydání, sv. 3, str. 3222, Chapman a Halí, nebo podle D. H. Williams a další, J. Chem. Soc., část B, 1969, 439, nebo podle J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, Í1985, Wiley Interscience nebo také například podle mezinárodní patentové přihlášky, zveřejněné pod číslem WO 92/02520.

* 3

Sloučeninu obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu -(CH₂)_m~CH(OR^)- nebo tautomerní formu této látky a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát je možno připravit také reakcí zdroje karbenu obecného vzorce X »* 9

-C-Y-R (X) m

X-(CH₂)_n-O-A -(CH₂:

kde *

A , A , X, Y, man mají význam, uvedený ve vzorci I a , .

R ma význam, uvedeny ve vzorci IV, se sloučeninou obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu, načež se popřípadě uskuteční jeden nebo větší počet z následujících případných stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní se jakákoliv ochranná skupina a iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát.

Vhodný zdroj karbenu obecného vzorce X je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce XI

A¹-X-(CH2)n-0-A²-(CH2)_m-C-Y-R⁹ (XI) ^2

9 kde A , A , R , X, Y m a n mají význam, uvedeny ve vzorci X, se solí dvojmocného rhodia, například s rhodiumacetátem.

Karben obecného vzorce X je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce XI při použití analogických postupů, jakých se užívá pro přípravu karbenu obecného vzorce IV ze sloučeniny obecného vzorce IVA.

Reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců X a V jsou obdobné podmínkám pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců IV a V.

Sloučeninu obecného vzorce XI je možno připraviz reakcí mezi sloučeninami obecných vzorců IIIA a VI při použití analogických postupů jako při přípravě sloučeniny obecného vzorce I ze sloučenin obecných vzorců II a IIIA s následnou diazotací, tak jak bylo popsáno svrchu pro přeměnu sloučeniny vzorce VI na sloučeninu IVA.

Sloučeninu obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu -(CH₂)_m_₁-CH=C(0R¹)- nebo -(CHg) -CKÍOR¹)- nebo tautomerní formu této látky a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát je možno při pravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII

A¹-X-(CH0) -0-A²-(CHo) .-CHO (XII) n 2 m-i

2 kde A , A , X, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I, s reakčním činidlem pro přeměnu atomu uhlíku ve skupině 1 2

CHO na skupinu svrchu uvedeného vzorce CH=C(OR )-Y.R , načež se popřípadě redukuje skupina -CH=C(OR¹)- za vzniku

1 sloučeniny, v níž A znamená skupinu -(CH₂)_m-CHOR -, načež se popřípadě uskuteční jeden nebo větší počet následujících případných stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) jakákoliv ochranná skupina se odstraní, iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatel ný solvát.

Vhodným reakčním činidlem pro přeměnu atomu uhlíku ve skupině CHO na skupinu svrchu uvedeného obecného vzorce

-CH=C(OR¹)-Y

Wadsworthovo

R je Wittigovo reakční činidlo nebo s výhodou a Emmonsovo reakční činidlo obecného vzorce XIII (R¹⁰0)_oP - CH (XIII)

-> 2 YR^ kde * 2

R , R a Y mají význam, uvedený ve vzorci II a

R¹⁰ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl nebo ethyl.

Reakci mezi sloučeninami obecných vzorců XII a XIII je možno uskutečnit za podmínek, běžných pro Wadsworthovu a Emmonsovu reakci, například v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při nižší teplotě až teplotě místnosti například v rozmezí 0 až 25 °C, běžně při teplotě místnosti, s výhodou v inertní atmosféře v bezvodém prostředí. S výhodou se sloučenina vzorce XIII vhodným způsobem aktivuje, například přidáním baze, jako hydridu sodíku nebo n-butyllithia před přidáním sloučeniny vzorce XII.

Redukci sloučeniny, v níž A znamená skupinu obecného vzorce -(CH₉) .-CH=C(OR¹)- k získání sloučeniny, v níž znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m-CH(ORⁱ)- je možno uskutečnit běžným způsobem, může například jít o katalytickou reakci s použitím například 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru v alkanolu jako rozpouštědla, například v ethanolu, nebo je možno použít systém kovu a rozpouštědla, například kovového hořčíku a methanolu, postup byl popsán v Tet. Lett. 1986, 27, 2409.

Sloučeninu obecného vzorce XII je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIIA

A^-X-(CH-) -0-A²-(CH_o) .-C0,R^a (XIIA) n 2 m-i 2 kde 1 2

A , A , X, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I a

R^a znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou methyl, běžným způsobem pro přeměnu esterové skupiny na karbonylovou skupinu, jeden z vhodných postupů spočívá v redukci esterové skupiny za vzniku primárního alkoholu například při použití hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu jako redukčního činidla v tetrahydrofuranu s následnou oxidací primárního alkoholu za získání požadované karbonylové skupiny při použití oxidačního činidla, například komplexu pyridinu a oxidu sírového v dimethylsulfoxidu.

Sloučeninu obecného vzorce XIIA je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIIB

HO - A² - (CH_O) ,-C0_oR^a (XIIB) m-i 2 v

&

kde A , m a R mají význam, uvedený ve vzorci XIIA, se sloučeninou obecného vzorce IIIA ve svrchu uvedeném významu .

Vhodné reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců IIIA a XIIB jsou podmínky, které byly popsány svrchu pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců II a IIIA.

i i

„ , -3

Sloučeniny obecného vzorce II, v neraz A znamená skupinu vzorce -CH=C(OR^ )- nebo -CHj-CHÍOR^ )- nebo tautomerní formy těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XIV

R^b - A² - CHO (XIV) to 2 kde R° a a mají význam, uvedený ve vzorci IV, s reakčním činidlem, schopným přeměnit atom uhlíku skupiny 1' 2

CHO na skupinu svrchu uvedeného vzorce -CH=C(OR )-Y.R ,

1' _> načež se popřípadě skupina -CK=C(OR )- redukuje za získáni skupiny vzorce -CHg-CHOR^ -, načež se popřípadě odstraní jakákoliv ochranná skupina.

to

S výhodou znamená R° chráněnou hydroxylovou skupinu

Vhodným reakčním činidlem pro přeměnu atomu uhlíku ve skupině CHO sloučeniny vzorce XIV na skupinu svrchu uve1' 2 * děného vzorce -CH=CH(0R )-Y.R je sloučenina svrchu uvede ného vzorce XIII, popřípadě v chráněné formě, užijí se vý1' 2 * známy symbolů R a R , požadované ve výsledném produktu obecného vzorce II.

Vhodné reakční podmínky pro reakci mezi sloučeninou vzorce XIV a uvedeným reakčním činidlem jsou obdobné podmiň kám pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců XII a XIII

Sloučeniny obecného vzorce XII, zvláště ty, v nichž m = 1, je možno připravit také podle EP 306 228.

Sloučeniny obecného vzorce XIIB jsou známé a běžně dodávané látky nebo je možno je připravit běžnými postupy pro výrobu analogických sloučenin nebo mohou být také připraveny z obdobných látek například přeměnou běžně dodávané karboxylové kyseliny na alkylester.

Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou známé látky nebo je možno je připravit způsobem pro výrobu známých látek, například podle publikace Annalen Chemie, 1966, 699, 53 nebo J. Org. Chem., 1983, 48, 3408.

Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy pro známé látky, například podle EP 306 228.

.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nemz A znamena skupinu vzorce -CH₂-CH(OR^)-, kde R^ znamená alkyl, nebo tautomerní formy těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty je možno připravit také hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XV

A¹-X-(CH2)n-O-A²-CH2-CH(OR¹)-CN (XV) . ·.*

1 kde A , A , R , X a n mají význam, uvedený ve vzorci I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v ěnmž R znamená 2 hydroxyskupinu, načež se popřípadě R převede ze skupiny OH na jinou skupinu ve významu R a pak se v případě potřeby uskuteční jeden nebo větší počet z následujících případných stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) jakákoliv ochranná skupina se odstraní a iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

Hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce XV je možno uskutečnit při použití běžných podmínek a reakčních činidel pro hydrolýzu nitrilů, může jít například o hydrolýzu v bazickém prostředí při použití 10% rozteku hydroxidu sodného v methanolu.

- - . ⁵

Premena hydroxyskupiny ve významu R“ na jinou skupi2 nu ve významu R se může uskutečnit jakoukoliv běžnou metodou, například dále uvedenými postupy.

Sloučeninu obecného vzorce XV je možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce XVI

A^X-X- (CH2)n-0-A²-CH2-CH( 0R^la) -0R^lb (XVI) kde 1 2

A , A , X a n mají význam, uvedený ve vzorci I, a 1 1 Id

R^-1 a R¹ jsou stejné a znamenají alkylové zbytky, reakcí s trimethylsilylkyanidem.

Reakci mezi sloučeninou vzorce XVI a trimethylsilylkyanidem je možno provádět v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu při nízké teplotě až teplotě místnosti, s výhodou při teplotě místnosti a v přítomnosti Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, například v přítomnosti etherátu fluoridu boritého.

Sloučeninu vzorce XVI je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XVII

A¹-X-(CH_n) -O-A²-CH=CH-OR^la2 n (XVII)

2 la kde A , A , R , X a n mají význam, uvedený ve vzorci XVI se sloučeninou obecného vzorce XVIII

R^la - OH (XVIII) la kde R má svrchu uvedený význam.

Reakci mezi sloučeninami obecných vzorců XVII a XVIII je možno uskutečnit při použití sloučeniny vzorce XVIII jako rozpouštědla, reakce se obvykle provádí při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem a s výhodou v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové.

la

Výhodným významem pro R je methyl.

Sloučeninu obecného vzorce XVII je možno připravit reakcí svrchu uvedené sloučeniny vzorce XII, v němž m = 1 s reakčním činidlem pro přeměnu uhlíkového atomu ve skupině CHO ve vzorci XII na skupinu svrchu uvedeného vzorce -CH=CH-OR¹reakčním činidlem je například Wittigovo reakční činidlo obecného vzorce XIX /Ph₃PCH₂ - OR¹/* Cl“ (XIX) kde R¹ má význam, uvedený ve vzorci I.

Reakci mezi sloučeninami obecných vzorců XII a XIX je možno uskutečnit za podmínek, běžných pro Wittigovu reakci, například v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu při nižší teplotě až teplotě místnosti, například v teplotním rozmezí -10 až 25 °C, s výhodou při teplotě místnosti a s výhodou v inertní atmosféře v bezvodém prostředí.

Sloučenina obecného vzorce XIX se s výhodou aktivuje, například přidáním baze, jako hydridu sodíku, n-butyllithia nebo lithiumdiisopropylamidu před přidáním sloučeniny obecného vzorce XII.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII a XIX jsou známé látky nebo látky, které je možno připravit postupy, analogie kými známým postupům pro výrobu známých látek, například podle J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, 1985, Wiley Interscience.

Sloučeninu obecného vzorce I, v nemz A znamena sku1 2 pinu -(CH.) -CH(OR )- a R znamená aromatickou heterocyklic2 m kou skupinu, vázanou atomem uhlíku, nebo tautomerní formu této látky a/nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny a/nebo její farmaceuticky přijatelný hydrát je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XII ve svrchu uvedeném významu s aktivovanou formou sloučeniny obecného vzorce XX

kde het-CH je aromatická heterocyklická skupina ve významu R , obsahující alespoň jeden atom uhlíku, načež se převede sloučenina, v níž R^ znamená atom vodíku na jinou sloučeninu r\ načež se popřípadě uskuteční jeden nebo větší počet následujících případných stupňů:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, ii) jakákoliv ochranná skupina se odstraní, iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

Vhodná aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce XX je sůl, například lithná sůl.

Aktivovanou formu sloučeniny obecného vzorce XX je možno připravit tak, že se aromatická heterocyklická skupina Het-CH nebo Het-CL, v níž L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, uvede do reakce s běžným aktivačním činidlem, například s’činidlem pro tvorbu soli, jako je alkyllithium, v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu známým způsobem, například podle publikace Adv. Heterocyclic. Chem., 1993, 56, 155.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A^J znamená sku12 pinu -(CHgJjjj-CHÍOR )- a R znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, nebo tautomerní formu těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné hydráty s heterocyklickou skupinou je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce XXI

OR¹

Z \

CN

A¹ - X - (CH2)n- 0 - A² - (CH2)_m- CH' (XXI)

1 kde A , A , R , X, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I, se zdrojem azidových iontů, například se solí azidu, s výhodou azidem alkalického kovu, například azidem sodným, čímž vznikne heterocyklická skupina.

Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno připravit 3 dehydratací sloučenin obecného vzorce I, v nichž A znamená 1 2 skupinu -(CHgJjjj-CHÍOR )- a YR znamená skupinu -CONh'₂, například při použití POCI3.

Reakce mezi sloučeninou vzorce XXI a zdrojem azidových iontů může být provedena za obvyklých podmínek, například v případě, že zdrojem azidových iontů je azid sodíku, je možno reakci uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu, obvykle při zvýšené teplotě, napři· klad při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem a s výhodou v přítomnosti trimethylsilylchloridu.

Svrchu uvedená přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, může například zahrnovat :

a) přeměnu jedné skupiny R na jinou skupinu R,

b) přeměnu jedné skupiny OR¹ na jinou skupinu OR¹,

c) přeměnu jedné skupiny Y.R , v níž Y znamená CO na jinou skupinu Y.R ,

2

d) přeměnu jedné skupiny CO.R na jinou skupinu CS.R ,

e) redukci skupiny -CH=C(OR¹)- na skupinu -CH₂~ CHÍOR¹)

Svrchu uvedené přeměny je možno uskutečnit také na jakémkoliv ze svrchu uvedených meziproduktů.

Přeměnu sloučeniny vzorce I na jinou sloučeninu vzor ce I je možno uskutečnit běžnými postupy.

Vhodná přeměna skupiny R na jinou skupinu R zahrnuje přeměnu vodíku ve významu R na acylovou skupinu. Tuto přeměnu je možno uskutečnit běžnou acylací, například tak, že se na příslušně chráněnou sloučeninu obecného vzorce I působí acylačním činidlem. Například pro přípravu sloučeniny vzorce I, v němž R znamená acetyl, je možno jako acylační činidlo použít anhydrid kyseliny octové.

Vhodná přeměna jedné skupiny OR¹ na jinou skupinu.

OR¹ zahrnuje přeměnu jednoho substituentu na jiný substituent v případě, že R¹ znamená substituovaný alkyl, může jít například o redukci substituentu CO2R^U, kde R^u znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku za vzniku substituentu CH20H.

Svrchu uvedenou redukci je možno provést běžným způsobem, například s použitím redukčního činidla typu hydroborátu, jako hydroborátu sodného v rozpouštědle, například v methanolu. · ·' ·' p

Vhodná přeměna jedné skupiny Y.R , v níž Y znamená 2

CO na jinou skupinu Y.R zahrnuje:

i) hydrolýzu skupiny Y.OR^3a, v níž R^3a je alkyl, aryl nebo aralkyl na skupinu Y.OH, kde Y je CO, ii) aminaci skupiny Y.R* , v níž R* znamená alkoxyskupinu

5 na jinou skupinu Y.NR R , v níž Y je CO, iii) halogenaci svrchu uvedené skupiny Y.OH za vzniku odpovídajícího halogenidu kyseliny, který se pak podro4 5 bí aminaci za vzniku svrchu uvedené skupiny Y.NR R , v níž Y je VO, iv) esterifikací skupiny Y.OH za vzniku skupiny typu Y-Oalkyl nebo Y-Oaralkyl, kde Y je CO a

v) přeměnu skupiny Y.NHg, v níž Y je CO na skupinu -Y-C-Het, v níž Y znamená chemickou vazbu a C-Het znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, vázanou atomem uhlíku.

Vhodnou hydrolýzou pro použití při přeměně c(i) je běžná hydrolýze esteru, například při použití hydroxidu alkalického kovu ve vodném methanolu.

Vhodný postup při aminaci podle přeměny c(ii) nebo c(iii) je rovněž běžný postup, například působení vodným amoniakem ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu.

Vhodný halogenační postup pro přeměnu podle c(iii) zahrnuje běžné postupy, například působení oxalylchloridem.

Vhodná esterifikace podle odstavce c(iv) se provádí běžnými postupy, například alkylestery je možno připravit při použití příslušného alkanolu, například methanolu v přítomnosti kyseliny, aralkylestery je možno připravit tak, že se na skupinu YOH ve formě soli, například ve formě sodné soli působí příslušným aralkylhalogenidem, například benzylbromidem.

Vhodná přeměna skupiny Y.NH_2> v níž Y je CO, na skupinu Y-C-Het, v níž Y je chemická vazba a C-Het znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, vázanou atomem uhlíku, zahrnuje :

a) reakci s hydrazinem, například hydrazinhydrátem a amidem acetalu, například dimethylformamidem ve formě diethylacetalu·za vzniku 1,2,4-triazolu, nebo

b) reakci s hydroxylaminem, například s hydrcxylaminhydrochloridem a acetalem amidu, například dimethylacetalemdimethylformamidu, čímž vznikne 1,2,4-oxadiazol.

Vhodnou přeměnu jedné skupiny CO.R na jinou skupinu

CS.R je možno uskutečnit běžným způsobem, například při použití Lawessonova reakčního činidla v rozpouštědle, například toluenu při jakékoliv teplotě, při níž je možno zajistit přijatelnou rychlost tvorby požadovaného produktu, běžně při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Vhodnou redukci skupiny -CH^CCOR¹)- na skupinu -CHgCHÍOR¹)- je možno uskutečnit běžnou redukcí, například katalytickou redukcí nebo redukcí s použitím systému kovu a rozpouštědla, jak již bylo svrchu popsáno.

Je zřejmé, že při použití kterékoliv ze svrchu uvede ných reakcí včetně přeměn a), b), c), d) a e) je možno jakou· koliv reaktivní skupinu v molekule zpracovávané sloučeniny chránit běžným způsobem.........

Vhodnými ochrannými skupinami pro použití při svrchu uvedených reakcích jsou skupiny, které se běžně užívají. Například vhodnou ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je benzylová nebo trialkylsilylová skupina.

Tyto ochranné skupiny je možno zavést a opět odštěpit běžnými způsoby, vhodnými pro molekulu chráněné sloučeniny. Například benzyloxyskupinu je možno připravit tak, že se na příslušnou sloučeninu působí benzylhalogenidem, například benzylbromidem a po ukončení reakce je v případě potřeby možno benzylovou skupinu opět odstranit katalytickou hydrogenací nebo působením reakčního činidla typu etheru, například působením trimethylsilyljodidu nebo bromidu boritého

V případě potřeby je možno připravit isomerní formy sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí ve formě jednotlivých isomerů při použití běžných chemických postupů.

3S

Avšak v případě některých sloučenin obecného vzorce I je možno navrhnout nový způsob dělení optických isomerů takových sloučenin. Tímto způsobem je možno cd sebe oddělit optické isomery jakékoliv sloučeniny za předpokladu, že chirální atom uhlíku takové látky je vázán na esterifikovanou karboxylovou skupinu a na skupinu OZ^, v níž Z^ znamená alkyl aryl nebo aralkyl.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také způsob dělení optic kých isomerů sloučeniny ve formě esteru, postup spočívá v tom, že se ve sloučenině, obsahující skupinu obecného vzorce H

CO.Z ²

(H) kde

C*

Z je chirální atom uhlíku, znamená alkyl znamená alkyl arylalkyl o 1 o 1 až 12 atomech uhlíku a o 1 až 12 atomech uhlíku, aryl nebo až 12 atomech uhlíku v alkylové části, enancioselektivně hydrolyzuje esterová skupina COgZ jednoho z enanciomerů na karboxylovou skupinu působením lipázy z Rhizopus delemar, Rhizopus arrhizus, Rhizopus LIP F4 nebo působením lipázy z Mucor miehei, načež se v případě potřeby izoluje produkt, obohacený o karboxylovou kyselinu nebo o původní ester.

Produkt, obohacený o karboxylovou kyselinu a/nebo o původní substrát ve formě esteru je možno oddělit běžnou extrakcí, například dělením fází a/nebo extrakcí rozpouštědlem, popřípadě s následnou chromatografií.

- 39 Postup je možno provádět také tak, že se před izolací substrát, obohacený o ester převede hydrolýzou na odpovídající karboxylovou kyselinu, která se pak izoluje běžným způsobem. Reakce snadno probíhá při hydrolýze substrátu ve formě esteru působením svrchu uvedených lipáz za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, spadající pod obecný ’3 1 vzorec H, jsou ty sloučeniny, v nichž Z znamená R a Z znamená r\ To znamená, že nový postup je možno použít pro přípravu enanciomerně obohacených sloučenin obecného vzorce I,

1 v němž A znamená skupinu -(CH₅) -CG(OR )-, Y znamená CO,

3 1 2 1 ' 3 ^m

R znamená OR a A , A , R , R , X, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I (dále budou tyto látky uváděny jako sloučeniny vzorce IA).

Mikrobiální lipázu je možno získat běžným pěstováním příslušných mikroorganismů, například podle J. Bacteriol., 1982, sv. 150, 498 - 505, H. Gilbert a M. Tully, evropský patentový spis č. 198 440 a GB č. 1 474 519. Lipázu je možno izolovat jako čistý enzym nebo je možno přidat do reakční směsi vhodný zdroj lipázy.

S výhodou je možno uvedené enzymy získat tak, jak se běžně dodávají, ve formě čištěných nebo částečně čištěných enzymatických prostředků.

Hydrolyzu sloučeniny vzorce H je možno uskutečnit v jakémkoliv vodném rozpouštědle s řízenou hodnotou pH, například ve vodném pufru nebo v rozpouštědle, v němž se pH upravuje přidáváním vodného hydroxidu sodného, udržuje se pH, při němž je možno dosáhnout vhodné rychlosti tvorby produktu, jde obvykle o pH 5 až 9, například 6 až 8, běžně 7.

Hydrolýzu je možno uskutečnit při jakékoliv teplotě, která zajistí vhodnou rychlost tvorby požadovaného produktu, obvykle jde o nízkou teplotu až teplotu místnosti, 5 až 40, například 20 až 40 °C, výhodné rozmezí je 20 až 30, napříklat 23 °C.

Obvykle se substrát přivádí do reakčního systému ve formě roztoku v organickém rozpouštědle, může jít o rozpouštědlo, mísitelné s vodou, například aceton, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo acetonitril.

Při tomto stereoselektivním postupu dochází k selektivní hydrolýze sloučeniny vzorce IA, která má na chirálním atomu uhlíku stejnou stereochemii, jakou má ekvivalentní uhlíkový atom v kyselině (-)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazclyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanové.

Reakční podmínky, například přesnou hodnotu pH v kyselé oblasti a reakční teplotu pro optimální obohacení určité sloučeniny vzorce H je možno snadno stanovit pomocí běžných pokusů.

Ve výhodném provedení se pomocí stereoselektivní reakce získá obohacená sloučenina obecného vzorce IA, v níž je požadovaný eneciomer přítomen v množství více než 70, s výhodou více než 80 % hmotnostních. Ve velmi výhodném provedení obsahuje produkt stereoselektivního postupu sloučeninu obecného vzorce IA, v níž je požadovaný enanciomer přítomen v množství 80 až 100, s výhodou 90 až 100, například 90 až 95 a nejvýhodněji 95 až 100 % hmotnostních, například v množ ství 95, 96, 97, 98, 99 nebo 100 % hmotnostních.

Enanciomerně obohacená sloučenina obecného vzorce IA rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Může jít o enanciomerně obohacenou sloučeninu vzorce IA jako takovou nebo o její tautomerní formu a/nebo o její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo o farmaceuticky přijatelný solvát. .............

Způsobem podle vynálezu je tedy možno získat enanciomerně obohacené sloučeniny obecného vzorce IA nebo jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž je požadovaný isomer obsažen v množství vyšším než 50 % hmotnostních, vhodně vyšším než 70 a výhodně vyšším než 80 % hmotnostních.

Zvláště výhodné je množství 80 až 100, zvláště 90 až 100, například 90 až 95 % hmotnostních, nejvýhodnější je množství 95 až 100, například 95, 96, 97, 98, 99 nebo 100 % hmotnostních požadovaného isomeru sloučeniny vzorce IA.

V jednom z výhodných provedení je možno získat sloučeninu obecného vzorce IA nebo její tautomerní formu a/nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát v opticky Čisté formě.

Absolutní stereochemii těchto sloučenin je možno sta- I novit s použitím běžných postupů, například krystalograficky s použitím rtg-záření.

Jak již bylo svrchu uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu farmakologickou účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomerní formy a/nebo farmaceuticky přijatel- j né soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty jsou tedy určeny pro použití jako účinní látky farmaceutických prostředků .

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farma- 1 ceuticky přijatelné solváty je možno použít při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie.

V dalším provedení je možno použít sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty k léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie.

Jak již bylo svrchu uvedeno, sloučenina obecného vzorce I nebo jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty je možno použít také k léčení zvýšeného krevního tlaku, onemocnění srdce a cév a některých poruch přijímání potravy.

Z onemocnění srdce a cév je uvedenými látkami možno léčit zvláště atherosklerosu.

Poruchami přijímání potravy jsou zejména poruchy chuti k jídlu a příjmu potravy u jedinců s příznaky podvýživy, například při anorexia nervosa a u jedinců, kteří se přejídají, například při tlouštce a anorexia bulimia.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich tautomerní formy a/nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty je možno podávat jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují ještě farmaceutický nosič.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomerní formu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceutický nosič.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelný se v průběhu přihlášky rozumí sloučeniny, složky a prostředky pro použití v lidském i veterinárním lékařství, může tedy jít například o sůl, použitelnou ve veterinárním lékařství.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je obvykle upraven pro perorální podání, je však možno navrhovat prostředky i pro podáníjiným způsobem, například ve formě injekcí nebo pro vstřebávání kůží.

Zvláště vhodnými prostředky pro perorální podání jsou lékové formy, obsahující jednotlivou dávku účinné látky, například tablety nebo kapsle. Použít je však možno také jiné běžné lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, například prášky, balené do oplatek.

Běžným farmaceutickým nosičem může být ředidlo, plnivo, mimoto může být do nosiče přidáno desintegrační činidlo, smáčedlo, kluzná látka, barvivo, látka, upravující chut nebo další běžné přísady.

Typické nosiče jsou například mikrokrastalická celulosa, škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearan hořečnatý nebo laurylsíran sodný.

Farmaceutický prostředek bude obvykle zpracován na jednotlivé dávky. Jednotlivá dávka účinné látky se bude pohybovat v rozmezí 0,1 až 1000, s výhodou 0,1 až 500 a zvláště 0,1 až 250 mg.

Tyto farmaceutické prostředky je možno použít k léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie u ssaveů včetně člověka. Podává se účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu ssavcům s hyperglykemií včetně člověka.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít u ssavcú včetně člověka také k léčení hyperlipidemie, podává se účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její tautomeřní' formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu ssavcům s hyperlipidemií včetně člověka.

Účinná složka se obvykle podává ve formě farmaceutického prostředku, jednotlivé lékové formy tedy tvoří zvláštní provedení vynálezu.

Při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie u člověka a/nebo při léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie u člověka je možno podávat sloučeniny obecného vzorce I, jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty například v dávkách, které již byly uvedeny svrchu, a to jednou až šestkrát denně takovým způsobem, aby se celková denní dávka pro dospělého s mnotností 70 kg pohybovala obecně v rozmezí 0,1 až 6000 mg, s výhodou 1 až 500 mg.

Při léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie u ssavců, od člověka odlišných, zvláště u psů, je možno účinnou látku podávat perorálně, obvykle jednou nebo dvakrát denně v dávkách, které se pohybují v rozmezí 0,025 až 25 mg/kg, například v dávkách 0,1 až 20 mg/kg. Podobné rozmezí dávek je vhodné také pro léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie u ssavců, odlišných od člověka.

V případě zvýšeného krevního tlaku, onemocnění srdečního a cévního systému a poruch přijímání potravy se obvykle užije obdobného rozmezí dávek, jaké bylo uvedeno v souvislosti s hyperglykemií.

Podstatu vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I, tautomerních forem těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátu pro výrobu farmaceutických prostředku, určených pro léčení a/nebo pro profylaxi hyperglykemie.

Podstatu vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I, tautomerních forem těchto látek a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátu pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení a/nebo pro profylaxi hyperlipidemie, zvýšeného krevního tlaku, onemocnění srdečního a cévního systému a některých poruch přijímání potravy.

. V rozmezí svrchu uvedených dávek nebylo možno u sloučenin obecného vzorce I pozorovat žádné toxické účinky.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1*

Ethyl 3-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-methoxypropanoát

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0.47 g) byl po částech přidaný k promíchanému, ledem zchlazenému roztoku ethyl 3(4-hydroxyf enyl)-2-methoxypropanoátu (2.38 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml) v prostředí dusíku. Směs byla promíchávána 30 minut při teplotě místnosti před přidáním roztoku methansírového esteru 2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethanolu (Eur.Patent Appl.Publication No: 0306228) (2.86 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (90 ml). Směs byla zahřívána 17 hodin při teplotě 80°C, zchlazena a zkoncentrována in vacuo. Odparek byl rozředěn vodou (200 ml) a extrahován ethylacetátem (3x200 ml). Smíšené organické roztoky byly promyty vodou (3x100 ml), solným roztokem (200 ml), vysušeny (MgSO₄) a odpařením byla získána guma. Ta byla chromatografována na silikagelu, jako eluens byl použit 10% ethylacetát v dichlormethanu, za vzniku výsledné sloučeniny jako guma.

¹H NMR <f (CDC1₃)

1.22 (3H,t), 2.95 (2H, komplex), 3.33 (3H,s), 3.34 (3H,s),

3.89 (lH,dd), 3.93 (2H,t), 4.17 (2H,q), 4.24 (2K,t), 6.81 (2H,d) a 6.90-7.40 (6H, komplex).

.··

Příklad 2

3-/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-methoxypropanová kyselina

Směs ethyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanoátu (1.5 g), 10% vodný roztok hydroxidu sodného (7.5 ml) a methanolu (23 ml) byla promíchávána při teplotě místnosti a potom byla rozředěna vodou (600 ml), promyta dichlormethanem (300 ml) a okyselena na pH 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována ethylacetátem (3x300 ml) a smíchané ethylacetátové roztoky byly promyty vodou (2x200- ml) a solným roztokem (200 ml), vysušeny (MgSO^) a odpařeny. Odparek krystalisoval z ethylacetát-dichlormethan-hexanu za vzniku výsledné sloučeniny, teplota tání 150-153° C.

^ΣΗ NMR<f (CDC1₃)

2.80 (lH,dd), 2.91 (lH,dd),3.25 (3H,s),3.27 (3H,s),

3.83 (lH,dd),3.90 (2H,t),4.22 (2H,t),6.75-7.40 (8H, komplex) a 12.60 (IH,přímý, výměna za DjO).

Příklad 3

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-methoxypropanoát

Výsledná sloučenina, guma’, byla připravena z methyl 3“ (4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropanoáťu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1.

2.95(2H,komplex),3.33(3H,s),3.34(3H,s),3.70(3H,s),3.90 (3H,komplex),4.24(2H,t),6.80(2H,d) a 7.00-7.40(6H,komplex)

Příklad 4

Methyl 2-methoxy-3-/4-/2-/N-methyl-N- ( 2-pyridyl)amino/ ethoxy/fenyl/propanoát

Směs 2-methoxy-3-/4-/2-/N-methyl-N-(2-ypridyl) amino/ ethoxy/fenyl/propanonitrilu (1.15 g),rozok hydroxidu sodného (10%, 10 ml) a methanolu (20 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2.5 hodiny, zchlazena a neutralisována na pH 7 ředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla in vacuo odpařena a odparek byl znovu rozpuštěn v methanolu nasyceným chlorovodíkem. Směs byla ponechána stát při teplotě místnosti 7 dní, potom byla odpařena.

Byl-přidaný nasycený roztok bikarbonátu sodného (100 ml) a suspenze byla extrahována ethylacetátem (3x200 ml). Smíchané ethylacetátové roztoky byly promyty vodou (2x500 ml), solným roztokem (500 ml), vysušeny (MgSO₄) a odpařeny. Výsledná guma byla chromatografována na silikagelu s 1% methanolem v dichlormethanu za vzniku výsledné sloučeniny, jako guma.

¹H NMR Í(CDC1₃)

2.94(2H,komplex),3.14(3H,s),3.33(3H, s),3.71(3H,s),3.94 (lH,dd),3.96(2H,t) ,4.15 (2H,t), 6.55 (2H,komplex) ,6.81(2H,d)

7.11(2H,d),7.45(1H,komplex) a 8,15(lH,dd).

Příklad 5

3-/4 -/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-methoxy/propanamid

Směs methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/-f enyl/-2-methoxypropanoátu (1.00 g ), tetrahydrofuranu (20 ml),methanolu (20 ml) a vodného čpavku (specifická váha 0.88,20 ml) byla promíchávána při teplotě j místnosti po dobu 4 hodin. Byla přidána další část vodného čpavku (20 ml) a promíchávání pokračovalo při teplotě místnosti celkem 50 hodin.Směs byla zkoncentrována in vacuo a odparek byl rozpuštěn vodou (500 ml) a extrahován ethylacetátem (3x200 ml).Smíchané ethylacetátové roztoky byly promyty vodou (500 ml),solným roztokem (500 ml), vysušeny (MgSO^) a odpařeny. Odparek krystalisoval z dichlormethan-hexanu za vzniku výsledné sloučeniny, teplota tání 133-5° C.

3.94(2H,t),4.24(2H,t),5.41(IH,přímý,výměna za D₂O),6.33 (lH,přímý,výměna za D^O),6.80(2H,d),7.00(IH,t),7.13(2H,d) , 7.14(IH,,app.t),7.25(lH,d),7.33(lH,d) .

Příklad 6

Ethyl (E/2)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/-fenyl/-2-ethoxypropenoát

Roztok triethyl 2-ethoxyfosfonacetátu (W.Grell&H.Machleidt Annalen.Chemie,1966,699,53) (1.98 g)v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) byl pomalu přidaný k promíchané,ledem zchlazené suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 0.33 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) v prostředí dusíku. Směs byla promíchávána při 0° C 30 minut před přidáním roztoku 4-/2-/N-( 2-benzoxazolyl )-N-methylamino/ ethoxy/benzaldehydu (2.19 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a byla promíchávána dalších 20 hodin .Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl rozptýlen ve vodě (300 ml) a byl extrahován ethylacetátem (3x250 ml). Smíšené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou (2xlL), solným roztokem (ÍL), vysušen (MgSO^) a odpařen. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použit 2.5% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma, jako 62:38 Z:E směs dvojvazebných izomerů (¼ NMR integrace olefinových značek) .

^XH NMR £(CDC1₃)

1.10-1.50(6H,komplex,směs isomerů vzorců OCH^CH^),3.35 (3H,s,NMe),3.85-4.30(8H,komplex,směs izomerů vzorců OCHjCH^ a NCHjCHjO),6.02(0.38H⁺,s,E-olefinový proton),

6.75-7.70(8H,komplex,izomer aromat.protonů)a 6.91(0.62H⁺, s,Z-olefinový proton).

Dva znaky H⁺ dohromady tvoří olefinovou protonovou značku.Označení hlavního izomerů jako Z (Z:E poměr je 62:38) je obdobný tomu, který byl uveden v chemických změnách podobných olefinových protonů (cf R.A.Aitken a G.L.Thom, Synthesis,1989,958).

Příklad 7

Ethyl (E/Z ) -3-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/-fenyl/-2-fenoxypropenoát

Výsledná sloučenina, směs dvojvazebných izomerů v poměru 1:1 (poměr byl určen NMR), byla získána jako guma, kdyžtriethyl 2-fenoxyfosfonacetát (0.94 g) reagoval s 4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/benzaldehydem (0.89 g) postupem podobným tomu,který byl popsaný v Příkladu 6.

¹H NMRÍ(CDC1₃)

1.05 a 1.18(smíšená 3H, izomerická OCí^CH^ tripletová značka),3.31 a 3.35(smíšená 3H,izomerické NMe značky),

3.85-4.30(6H,komplex,izomerické OCH₂CH₃ a NCH₂CH₂O značky) a 6.70-7.70(14H,komplex,aromatické a olefinové značky).

Příklad 8 ''

Ethyll 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-fenoxypropanoát

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-fenoxypropenoát (0.97 g) byl rozpuštěn v dioxanu (100 ml) a obohacován vodíkem přes 10% paladium na aktivním uhlí (200 mg) při teplotě místnosti a tlaku · 22 psí celkem 7 hodin. Roztok byl filtrován přes filtr a odpařen. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použit 5% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma.

¹H NMR í(CDClg)

1.18(3H,t),3.17(2H,app d),3.33 (3H,s),3.93(2H,t),4.13 (2H,q),4.25(2H,t),4.71(IH,dd),6.81(2H,d),6.90-7.40(11H, komplex).

Příklad 9

3-/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl-2fenoxypropanová kyselina

Výsledná sloučenina, teplota tání 162-4° C (methanol) byla získána z ethyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-fenoxypropanoátu (0.88 g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2.

^XH NMR í(DMSO-dg)

3.10C2H, komplex),3.21(3H,s),3.87(2H,t),4.21(2H,t),4.83 (IH,dd),6.75-7.40(13H,komplex) a 13.00(IH,přímý, změna za D₂O).

Příklad 10

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamíno/ethoxy/ fenyl/-2-ethoxypropanoát

Ό'

OC^CHa

Dimer rhodium(II)acetátu (33 mg) byl přidaný ke směsi methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl-2-diazopropanoátu (2.80 g), ethanolu (2.16 ml) a benzenu (50 ml). Směs byla promíchávána při teplotě místnosti v prosředí dusíku po dobu 15 minut, zahřívána pod zpětným chladičem dalších 15 minut, potom byla zchlazena a in vacuo odpařena. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použit 1.5% methanol v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma.

¹H NMR í (CDC1₃)

1.14(3H,t),2.93(2H,app d),3.31(IH,komplex),3.32(3H,s), 3.57(1H, komplex),3.69(3H,s),3.93(3H, komplex),4.23(2H,t) 6.79(2H,d),7.00(lH,t),7.14(3H,komplex),7.25(lH,d),7.36 (lH,d).

Příklad 11

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-isopropoxypropanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z methyl 3—(4— hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoátu (1.34 g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1.

^ΣΗ NMR £ČCDC1₃)

0.94(3H,d),1.13(3H,d),2.87(2H,komplex),3.34(3H,s),3.47 (IH, komplex),3.70(3H,s),3.93(2H,t),4.00(lH,dd),4.23(2H, t) ,6.79(2H,d),7.00(lH,t),7.17(3H,komplex),7.25(IH,d) a 7.36(lH,d) . .................. .......

Příklad 12

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzyloxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-propoxypropanoát

Výsledná sloučenina, olej, byla připravena z methyl 3(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropanoátu (0.88 g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1.

^XH NMR ^( CDCl₃)

0.83(3Ή,t),1.52(2H, komplex),2.93(2H,komplex),3.17(IH, komplex),3.34(3H,s) ,3.50(IH, komplek),3.69(3H,s),3.854.00(3H,komplex),4.22(2H,t) a 6.75-7.40(8H, komplex).

Příklad 13

3-/4-/2-/N- (2-Senzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-propoxypropanová kyselina

Výsledná sloučenina,guma, byla připravena z methyl 3-/4/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2propoxypropanoátu (1.05 g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2. Tato látka byla použita jako sůl tvořící další stupeň bez jakékoliv další purifikace. ¹H NMR^(CDC1₃)

0.85(3H,t),1.53(2H,t),3.00(2H,komplex),3.29(IH,komplex), 3.32(3H,s),3.52(IH,komplex),3.19(2H,t),4.02(lH,dd),4.18 (2H,t),5.8O(1H,přímý,změna za D₃O),6.77(2H,d) a 6.957.40(6H,komplex).

Příklad 14

3-/4-/2-/N-(2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-propoxypropanová kyselina, sodná sůl.’

Methoxid sodný (O.llg) byl přidaný k promíchanému roztoku

3-/4-/2-/N- ( 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-propoxypropanové kyseliny (0.81 g)v methanolu (10 ml).

Po 5 minutovém promíchávání byla směs odpařena a potom znovu dvakrát odpařována z etheru (vždy 10 ml). Výsledná guma byla rozmělněna s vařícím ethylacetátem, filtrována a filtrát byl zkoncentrován a rozředěn etherem. Výsledná pevná látka byla filtrována a vysušena in vacuo za vzniku o C výsledné sloučeniny, teplota tání 210-4 ¹H NMR í*(DMSO-d_g)

0.67(3H,t),1.35(2H,komplex),2.65(lH,dd),2.85(lH,dd), 3.02 (IH,komplex),3.25(3H,s), 3.35(IH,komplex),3.70(lH,dd),

3.90(2H,t),4.27(2H,t),6.80(2H,d) a 7.00-7.40(6H,komplex)

Příklad 15

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/f enyl/-2- (4-methoxyf enoxy) propenoát

Výsledná sloučenina, směs dvouvazných izomerů v poměru 1:1 (poměr vypočítaný pomocí NMR) byla získána jako guma, když triethyl 2-(4-methoxyfenoxyJfosfonacetát (2.00 g) reagoval s 4-/2-/N-{2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/benzaldehydem (1.71 g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

^XH NMRÍ^(CDC1₃)

1.08 a 1.19 (smíšená 3H, izomerické OCHjCH^ triplety),

3.32 a 3.34 (smíšená 3H, NMe singlety), 3.75 a 3.77 (smíšená 3H, OMe singlety),3.95 (2H,komplex) , 4.05-4.35 (4H,komplex),6.55(0.5H,s,E-izomer olefin proton) a 6.757.70(12.5H, komplex).

Příklad 16

Ethyl 3-/4-/2-/N-(2-bezoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-(4-methoxyfenoxy)propanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z ethyl(E/Z) 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/ 2-(4-methoxyfenoxy)propenoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 8, jako rozpouštědlo byl použit ethanol.

t),4.15(4H,komplex),4.62(lH,t),6.75(4H,s) ,6.81(2H,d) a 6.95-7.40(6H,komplex).

Příklad 17

3-/4-/2-/N-(2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/ 2-(4-methoxyfenoxy)propanová kyselina

Výsledná sloučenina, teplota tání 148-50° C (methanol), byla získána z ethyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethoxy/f enyl/-2-( 4-methoxyf enoxy Jpropanoátu (1.62 g) postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2.

^ΧΗ NMR í (CDCip

3.20(2H,d),3.27(3H,s),3.71(3H,s),3.85(2H,t),4.07(2H,t), 4.72(lH,t),6.70-7.30(12H,komplex) a 9.05(IH,přímý,výměna za D₂O).

Příklad 18

Ethyl (E/Z )-3-/4-/2-/N-( 2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl-2-(4-methylf enoxy Jpropenoát

.COjCHjCHj

Výsledná sloučenina, směs dvouvazných izomerů v poměru 1:1, byla připravena z triethyl 2-(4-methoxyfenoxy)fosfon acetátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6, byla získána guma.

¹H NMR ^(CDCip

1.07 a 1.19(smíšená 3H,izomerické OCH₂CH₂ triplety),2.27 a 2.29(smíšená 3H, Me značky),3.31 a 3.34 (smíšená 3H,

NMe značky),3.90(2H,komplex),4.05-4.35(4H,komplex), 6.64 (0.5H,s,E-olefinový izomer) a 6.75-7.70 (12.5H,komplex) .

Příklad 19

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-(4-methylfenoxy)propanoát •CH

Výsledná sloučenina guma, byla připravena z ethyl (E/Z)3-/4-/2-/N-Í 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2- (4-methylfenoxy)propenoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 8, jako rozpouštědlo byl: použit ethanol.

¹H NMR Γ(CDC1₃)

1.18(3H,s),2.24(3H,s),3.15(2H,komplex),3.33(3H,s ) , 3.93 (2H,t),4.17(2H,q),4.23{2H,t),4.67(lH,t) ,6.71(2H,d),6.81 (2H,d) a 6.95-7.40(8H,komplex).

Příklad 20

3- /4-/2-/N- (2-3enzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-(4-methylfenoxy)propanová kyselina

Ό'

Výsledná sloučenina,teplota tání 150-151° C (methanol) byla získána z ethyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethoxy/fenyl/-2-(4-methylf enoxy )propanoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2. ^XH NMR ý(CDC1₃)

2.33(3H,s),3.21(2H,d) ,3.26(3H,s),3.84(2H,t),4.06(2H, t)

4.77(lH,t) ,6.75(4H,komplex),6.95-7.30{8H,komplex) a 7.35 (IH,přímý,výměna za D₃O)·

Příklad 21

Ethyl (E/Z) -3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/f enyl/-2-(2-methylf enoxy )propenoát

Výsledná sloučenina,guma, byla získána jako dvouvazebný izomer· v poměru 44:56 (jak bylo změřeno pomocí ^XH NMR) z triethyl 2-(2-methylfenoxy)fosfonacetátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

^XH NMrÍ (CDC1₃)

1.06 a 1.14(smíšená 3H,izomerické OCí^Cí^ triplety),

2.32 a 2.42 (smíšená 3H,methylové značky),3.31 a 3.34 smíšená 3H,NMe značky),3.95 (2H,komplex),4.14(2H,komplex), 4.26 (2H,komplex), 6.48 ( 0.44H,E-olef inový proton) ,7.28 (0.56H,Z-olefinový proton),a 6.70-7.65(12H,komplex).

Příklad 22

Ethyl 3-/4-/2-/N-{2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ feny1/-2-(2-methylfenoxy)propanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla získána z ethyl (E/Z)3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/f enyl/

2-(2-methylfenoxy)propenoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 8, jako rozpouštědlo se použil ethanol.

¹HáNMR TíCDCip

1.18(3H,t),2.21(3H,s),3.18(2H,d),3.33(3H,s),3.93(2H,t), ’4.16 ( 2H, q) , 4.23 ( 2H, t) , 4.72 (lH , t) , 6.57 (lH, d ) a 6.70-7.40 (11H,komplex).

Příklad 23

3-/4-/2-/N- ( 2-Senzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/ 2-(2-methylfenoxy)propanová kyselina

Výsledná sloučenina, tající při teplotě 142-3° C (dichlor methan-hexan),byla připravena z ethyl 3-/4-/2-/N-(2benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/-2- (2-methylfenoxyJpropanoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2.

¹H NMRTíCDCip

2.25(3H,s),3.25(2H,d),3.27(3H,s),3.83(2H,t),4.04(2H,t),

4.82(IH,t),6.65-7.40(12H,komplex) a 7.88 (IH, přímý, výměna za D₂O) .

Příklad 24

Methyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-( 4-chlorfenoxy )propenoát

Výsledná sloučenina,guma, byla získána ze směsi dvouvazebných izomerů v poměru 1:1, když methyldiethyl 2—(4— chlorfenoxy)fosfonacetát reagoval s 4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/benzaldehydem způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

¹H NMR £(CDC1₃)

3.31 a 3.35(smíšená 3H,NMe značky),3.65 a 3.74 (smíšená

3H,OMe značky),3.93(2H,komplex),4.25(2H,komplex) a 6.707.70(3H,komplex) .

Příklad 25

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazoiyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2- (4-chlorfenoxy )propanoát

Částice hořčíku (0.5 g) byly přidány ke směsi methyl (E/Z ) -3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxv/ fenyl/-2-(4-chlorfenoxy )propenoátu (0.98 g) a krystalickému jodidu rozpuštěnému v methanolu (50 ml) při teplotě místnosti.Směs byla jemně zahřívána zahřívacím zařízením až následovala reakce a v tom okamžiku bylo zahřívání zastaveno a směs byla promíchávána při teplotě místnosti během přidávání v průběhu asi 5 minut další části hořčíku (2.00 g). Reakční směs byla ponořena do ledové lázně a promíchávání pokračovalo až se veškerý kov rozpustil (asi 4 hodiny), potom byla směs in vacuo odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (100 ml) a rázně promícháván během přidávání koncentrované kyseliny chlorovodíkové, bylo dosaženo konečného pH 1.5 (jedenkrát byla veškerá suspenze rozpuštěna). Směs byla extrahována ethylacetátem (2x100 ml) a smíšené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou (500 ml), solným roztokem (300 ml), vysušeny (MgS0₄) a odpařeny.Výsledná guma byla chromatografována na silikagelu, jako eluens byl použit 3% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina, tající při teplotě 88-90° C.

^ΧΗ NMR ί(CDCl₃)

3.15(2Η,d) ,3.33(jH,s),3.69(3H,s),3.93(2.i,u),*í.2j(2K,-) ,

4.69(IH,t),6.73(2H,d},6.81(2H,d) a 6.95-7.43{SH,komplex)

Příklad 26

3-/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fsnyl/2-(4-chlorfenoxy)propanová kyselina

Výsledná sloučenina, teplota tání 164-5° C(methanol) byla připravena z methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethoxy/fenyl/-2- (4-chlorfenoxy) propanoátu postupem podobným, jaký byl popsaný v Příkladu 2.

^XH NMR$(CDC1₃) ‘

3.22(2H,komplex),3.26(3H,s),3.84(2H,nerospustný t),4.02 (2h, nerozpustný t),4.79(lH,t),6.75(2H,d),6.83(2H,d) a 6.95-7.30(9H, komplex,redukovaný na 8H protřepáním S d₂o).

Příklad 27

Hydroxid sodný (60% disperze v minerálním., oleji, 0.14 g) byl po částech přidán k promíchanému roztoku methyl 3/4-/2-/N-C 2-benzoxazolyl )-N-me thylamino/ethoxy/f enyl/2-hydroxypropanoátu (1.20 g) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml) v prostředí dusíku. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 minut před přidáním benzylbromidu (0.6 ml). Promíchávání pokračovalo při teplotě místnosti 3 hodiny, potom při 80° C 17 hodin než byla směs zchlazena, rozředěna vodou (500 ml) a extrahována ethylacetátem (3x200 ml). Smíšené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou (4x500 ml), solným roztokem (500 ml),vysušeny (MgSO^) a odpařeny. Odparek byl chromatograf ován na silikagelu s 1% methanolem v dichlormethanu, za vzniku výsledné sloučeniny, gumy, která byla použita v následujícím stupni bez jakékoliv další purifikace.

^ΣΗ NMr/(CDC1₃)

2.98(2H,komplex), 3.36(3H,s),3.70(3H,s),3.95(2H,t),4.07 (lH,dd),4.25(2H,t),4.35(lH,d),4.64(lH,d),6.80(2H,d) a 6.95-7.45(11H,komplex).

66a

Příklad 28

3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-(fenlymethoxy)propanová kyselina

Výsledný produkt ve formě pěny byl připraven z methy1-3-/4-/2-/N-(2-benzoxažolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-(fenylmethoxy)propanoátu způsobem, popsaným v příkladu 2. Získaný materiál se přímo užije pro tvorbu soli bez dalšího čištění. ' ¹H-NMR (CDC1₃) -

3,00 (IH, dd), 3,10 (IH, dd), 3,32 (3H, s), 3,90 (2H, t),

4,16 (3H, komplex), 4,45 (IH, d), 4,67 (IH, d), 4,75 (IH, široký, výměna s D₂0), 6,78 (2H, d), 6,95 - 7,45 (11H, komplex).

Příklad 29

3-/4-/.2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl2-(fenylmethoxy)propaňová sůl, sodná kyselina

o.

‘0‘

Methoxid sodný (0.031 g) byl přidaný k ledově zchlazenému promíchanému roztoku 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-(fenylmethoxy)propanové kyseliny (0.26 g) v methanolu (5 ml). Směs byla promíchávána při 0° C 10 minut, poté byla rozředěna etherem (10 ml) a pak odpařena. Odparek byl promíchán a znovu několikrát odpařen z etheru (vždy 10 ml) až byla získána tuhá látka. Tuhá látka byla filtrována z etheru a vysušena pod vakuem při 60° C 1 týdne za vzniku výsledné sloučeniny, volně plovoucí prášek.

¹H NMR«T(CDC1₃)

2.67(lH,dd),2.90(lH,dd),3,23(3H,s),3.62(lH,dd),3.88( 2H, t) ,4.15(lH,dd),4.18(2H,t),4.63(lH,d),6.81(2H,d),a 6.957.45(11H,komplex).

Příklad 30

Ethyl (E/Z) -4-/4-/2-/N- (2-bezoxazolyl} -N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-ethoxybut-2-enoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z 4-/2-/N-(2benzoxazolvl)-N-methylamino/ethoxy/f envlethanalu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6 a byla isolována směs dvouvazebných izomerů v poměru 1:1.

^XH NMR f(CDC1₃)

1.25-1.50(6H,komplex),3.34(3H,s),3.50(0.5x2H,d),3.72 (2H,t) , 3.90 (3H, komplex) ,4.20-4.35 (4H, komplex) ,5.29(0.5H, t) ,6.36(0.5H,t),6.78(2H,d) a 6.90-7.40(6H,komplex).

Příklad 31

Ethyl 4-/4-/2-/N-( 2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-ethoxybutanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z ethyl (E/Z)4-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-ethoxybut-2-enoátu způsobem podobným tomu,který byl popsaný v Příkladu 8, jako rozpouštědlo se použil ethanol. ^XH NMR í(CDC1₃)

1.26(5H,komplex) ,1.97(2H,q) ,2.68(2H,komplex) ,3.35(3H,s) ,

3.37(IH,komplex),3.63(IH,komplex)3.75(lH,t),3.94(2H,t), 4.15-4.25(4H,komplex),6.81(2H,d),a 6.95-7.40(6H,komplex)

Příklad 32

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-(2-naftyloxy)propenoát

Výsledná sloučenina,guma, byla isolována ze směsi dvouvazebných izomerů v poměru 1:1, když triethyl 2naftyloxyfosfonacetát reagoval s 4/2-/N-(2-benzoxazolyl) N-methylamino/ethoxy/benzaldehydem způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

¹H NMR í (CDCip

1.02 a 1.15(smíšená SHjOCI^CHg triplety),3.27 a 3.33 (smíšená 3H,NMe značky),3.90(2H,komplex),4.05-4.30(4H, komplex) a 6.75-7,80(16H, komplex).

Příklad 33

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-bezoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-(2-naftyloxy)propanoát

Výsledná sloučenina, lepkavá pěna, byla získána z ethyl (E/Z ) -3-/4-/2-/N-( 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-(2-naftyloxy)propenoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 25.

¹H NMR 6^ (CDC1₃)

3.23(2H,app d),3.31(3H,s),3.70(3H,s),3.90(2H,t),4.21 (2H,t),4.91(IH,dd),6.81(2H,d), 6.90-7.SO(13H,komplex) .

Příklad 34

3-/4-/2-/N-( 2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-(2-naftlyoxy)propanová kyslina

COjH

Výsledná sloučenina, teplota tání 162-4° C (methanol), byla připravena z methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)N-methylamino/ethoxy/f enyl/-2- (2-naf tyloxy )propanoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladě 2. ^XH NMR í(DMSO-dg)

3.17(2H,komplex),3.19(3H,s),3.87(2H,t) , 4.21(2H,t),5.03 (lH,dd),6.85(2H,d), 6.90-7.50(10H,komplex),7.72(lH,d) , 7.79(2H,d), 13.10(IH,přímý, výměna za D₂O).

Příklad 35

Ethyl ( Z ) -2-ethoxy-3-/4-/2-/N-methvl-N- ( 2-pyridyl) amino/ ethoxv/fenyl/-propenoát

CH, .COjCHjCH,

OCH.CH, '0'

Triethyl 2-ethoxyfosfonacetát (3.44 g)byl rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) a roztok byl pomalu přidán k ledově zchlazené, promíchané suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0.56 g) v tetrahydrofuranu v prostředí argonu. Směs byla promíchá vána při 0° C 30 minut před přidáním roztoku 4-/2-/Nmethyl-N-fi-pyridyl )amino/ethoxy/benzaldehydu (Eur.

Patent Appl.Publication Number EP 0306228) (3.29 g) v tetrahydrofuranu (30 ml). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti při promíchávání přeš 22 hodin, potom byla in vacuo zkoncentrována. Odparek byl suspendován ve vodě (300 ml), extrahován ethylacetátem (2x300 ml) a smíšené ethylacetátové roztoky byly promyty vodou (500 ml), solným roztokem (500 ml), vysušeny (MgSO₄) a odpařeny.Zbytek gumy byl chromatografován na silikagelu při použití ethylacetátu v hexanu jako eluens, byla získána výsledná sloučenina jako olej.

Pokračováním eluce chromatografické kolony byla získána směs obsahující více (Z)-izomeru s izomerickým (E)alkenem (viz Příklad 36).

¹H NMR Γ(CDC1₃)

1.35(6H,t),3.14(3H,s),3.95(4H,komplex),4.21(2H,t),4.28 (2H,q Γ, 6.50 (2H,komplex) ,6.88( 2H,d) ,6.95( 1H,S) ,7.44(1H, komplex) ,7.72( 2H,d) ,8.15 (IH,komplex) .

Příklad 36

Ethyl (Ξ) - 2-ethoxy-3-/4-/2-/N-methyl-N-(2-pvridyl) amino/ ethoxy/feny1/propenoát

CH, .OCH. CH

Ό'

Směs dvouvazebných izomerů získaná z chromatografické kolony v Příkladu 35 byla znovu chromatografována, nyní byl použit 10% ethylacetát v hexanu jako eluens. Prvně bylo eluováno více (Z)-izomeru, dále požadovaný (E)izomer, jako oleji. .....

^XH NMR^(CDC1₃)

1.13(3H,t),1.40(3H,t) ,3.14(3H,s),3.90(2H,q),3.97(2H,t), 4.15(4H_řkomplex),6.06(lH,s),6.55(2H,komplex),6.81(2H,d), 7.10(2H,d),7.45(IH,komplex) a 8.15(IH,komplex).

Příklad 37

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-(2,2,2-trif luorethoxy)propanoát

CO, CH,

OCHjCF,

Výsledná sloučenina,guma, byla připravena z methyl 3-(4hydroxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1.

NMR ř(CDCip

3.00(2H,komplex),3.34(3H,s),3,65(IH,komplex),3.72(3H, s ) , 3.9 4(2H,t),4.00(IH,komplex),4.15(lH,dd),4.24(2H,t),6.81 (2H,d),6.95-7.40(6H,komplex).

Hmotové spektrum (FAB,glycerol) ukázalo MH⁺ při 453.1647 ^/C22^H23^F3^N2°5^/H+ P°^žadu9® 453.1637.

Příklad 38

Methyl 2-ethoxy-3-/4-/2-/N-methyl-N-(2-pyridyl)amino/ ethoxy/fenyl/-propanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z ethyl (Z)2-ethoxy-3-/4-/2-/N-methyl-N- (2-pyridyl) amino/ethoxy/ fenyl/propanoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 25.

^ΈΗ NMrÍ(CDC1₃)

1.15(3H,t),2.93(2H,d),3.14(3H,s),3.33(IH,komplex),3.56 (IH,komplex),3.69(3H,s),3.95(3H,komplex),4.15(2H,t),

6.52(2H,komplex),6.81(2H,d),7.11(2H,d),7.42(lH,dt),8.13 (lH,dd) .

Příklad 39

Ethyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-ethoxvpropanoát

Ό·

Výsledná sloučenina, olej, byla připravena z ethyl (E/Z) 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-ethoxypropenoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 8, jako rozpouštědlo byl použitý ethanol.

^XH NMŘÍ(CDC1₃)

1.15(3H,t),1.22(3H,t),2.92(2H,d),3.33(IH,komplex),3.34 (3H,s),3.55(lH,komplex),3.94(3H,komplex),4.15(2H,q),4.24 (2H,t),6.80(2H,d),6.95-7.40(6H,komplex).

Příklad 40

3-/4-/2-/N-(2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/ 2-ethoxypropanová kyselina

Výsledná sloučenina,, teplota tání 109-110° C (dichlormethan-hexan), byla připravena z ethyl 3-/4-/2-/N-(2benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy//fenyl/-2-ethoxypropanoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2.

¹H NMR í(CDCl₃)

1.18(3H,t),2.98(lH,dd),3.04(lH,dd),3.32(3H,s),3.45(IH, komplex),3.61(IH,komplex),3.91(2H,t),4.04(lH,dd),4.18 (2H,t),5.OO(1H,přímý, výměna za D₃O),6.80(2H,d),6.957.40(6H,komplex).

Příklad 41

3-/4-/2-/N- ( 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-ethoxypropamid

Roztok oxalylchloridu a 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethoxy/fenyl/-2-ethoxypropanové kyseliny v dichlormethanu (5 ml) byl 1^2 hodiny zahříván pod zpětným chladičem a potom byl zkoncentrován.Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promíchán s vodným amoniakem 30 minu. Po extrakci chloroformem (x4) byly extrakty vysušeny a zkoncentrovány. Chromatografie (diethylether/ dichlormethan) poskytla pěnu, který krystalisovala z diethyletheru,teplota tání = 94-95° C.

NMR. £ (CDC1₃)

1.12(3H,t,J=7),2.85(lH,dd,J=14,7.5) , 3.07(IH,dd,J=14,3.5 ) 3.35(3H,s),3.37-3.55(2H,m),3.87(lH,dd,J=7.5,3.5),3.94 ( 2H,t,J=5),4.24(2H,t,J=5),5.54 (IH, br s),6.43(IH,br s),

6.79(2H,d,J=8.5 ) ,7.00(IH,dt,J=8,1),7.15(2H,d,J=8.5), 7.1-7.2(lH,m),7.24(lH,dd,J=8,l),7.36(lH,d,J=8,l).

Příklad 42

3-/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-ethoxythiopropanamid

3/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-ethoxypropanamid (428 mg, 1.1 mmolů) byl převedena do suspenze v toluenu a Lawessonovovo reagens (1.1 ekv.) bylo přidáno.Po 3 hodinách refluxu byla suspenze zchlazena a nalita do vody. Po extrakci chloroformem (x3) byly extrakty promyty vodným amoniakem, vysušeny a zkoncentrovány. Chromatograf ie (methanol/dichlormethan) poskytla výrobek jako pevnou bílou látku, teplota tání = 46-48° C. ¹H NMR^(CDC1₃)

1.14(3H,t,J=7),2.91(lH,dd,J=14.7) , 3.25(IH,dd,J=14.3) , 3.35(3H,s),3.35-3.51(2H,m),3.94( 2H,t,J=5),4.24(2H,t,J«5) 4.30(lH,dd,J»7,3.5) ,6.79(2H,d,J=8.5),7.01(lH,app t,J=7.5) , 7.16(2H,d,J«8.5) ,7.13-7.2(lH,obs,m),7.25(lH,d,J=7.5) ,

7.35(lH,d,J=7.5 ), 7.44(lH,br s),7.72(lH,br s).

Příklad 43

5-/2-/4-/2-/N- ( 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/1-ethoxy/ethyl-l,2,4-triazol

3-/4-/2-/N-( 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-ethoxypropanamid (0.562 g, 1.5 mmolů) v dimethylformamiddimethylacetalu byl zahříván na 120 °C po dobu 1.5 hodiny a potom byl zchlazen a zkoncentrován. Odparek byl rozpuštěn v kyselině octové (4 ml) a hydrát hydrazinů (1.1 ekv.Jbyl přidán. Po 1.5 hodině při 100° C byl roztok zchlazen a rozředěn ethylacetátem a promyt vodou (x2) a roztokem bikarbonátu sodného. Poté co byl roztok vysušen a zkoncentrován, byl odparek chromatografován (methanol/dichlormethan) za vzniku výrobku jako tuhá bílá látka, tepota tání = 127-129° C.

¹ H NMR Γ(CDCip

1.13(2H,t,J=7),3.09(2H,dq,J=16.6),3.31 (3H,s),3.46(2H,g, J=7),3.89-3.95(2H,m),4.20(2H,t,J=5),4.75(lH,dd,J=6.5 ,

5.5),6.72(2H,d,J=8.5),6.96(2H,d,J=8.5),7.01(lH,dt,J=8.1)

7.16(IH,dt,J=8.1),7.26(lH,dd,J=8.1),7.33(lH,dd,J=8.1) 8.00(lH,s).

Příklad 44

5-/2-/4-/2-/N-Í 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-l-ethoxy/ethyl-l,2,4-oxadiazol

3-/4-/2-/N-( 2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-ethoxypropanamid (0.7 g,1.8 mmolů) v dimethylformamiddimethylacetalu (0.6 ml,4.6 mmolů) byl zahřívaný na 120° C po dobu 1.5 hodiny. Po zchlazení byl zbytek zkoncentrován a rozouštěn v 70% vodné kvselině octové (2 cm^X). K tomuto roztoku byl přidaný 5N hydroxid draselný (0.44 ml) a hydroxylamin hydrochlorid (152 mg) a směs byla dále promíchávána 15 minut. Po rozředění vodou byla reakce extrahována dichlormethanem (x2) a extrakty byly promyty vodou, vysušeny (MgSO₄) a zkoncentrovány. Tento zbytek byl rozpuštěn vledové kyselině octové/dioxanu (2/2 ml) a zahřívaný na 90° C po dobu 1 hodiny. Po rozředění vodou byl výrobek extrahován chloroformem (x3) extrakty byly promyty vodou (x2), vysušeny a zkoncentrovány. Chromatografie (diethylether/hexan) poskytla výrobek jako žlutou tuhou látku, teplota tání =89-90° C.

^XH NMR $ (CDCip

1.16(3H,t,J=7),3.14(lH,q,J=14),3.18(lH,q,J=14),3.34(3H, s),3.40-3.56(2H,m) ,3.94(2H,t,J=5),4.23(2H,t,J=5),4.75 (lH,dd,J=8.6),6.79(2H,d,J=9),7.00(lH,dt,J=7.5,l),7.07 (2H,d,J=9),7.16(lH,dt,J=7.5,1),7.31(lH,dd,J=7.5,0.5)

7.35(lH,dd,J=7.5,0.5),8.37(lH,s).

Příklad 45

Enantiomericky zvýšený methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanoát

Lipáza z Rhizopus delemar (680 mg, z Biocatalysts Ltd.) byla promícháná v deionizované vodě (380 ml) a pH směsi bylo upravenona 7.0. K této směsi, při teplotě okolního prostředí (23° C), byl přidán roztok hroznového methyl

3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-methoxypropanoátu (1 g) v acetonu (20 ml). Výsledná reakční směs byla promíchána a pH bylo udržováno na 7.0 autotitrací 0.1M roztoku hydroxidu sodného. Po přidání 66% molárního ekvivalentu base k reakci, byla k roztoku přidána kyselina chlorovodíková k úpravě pH na 2.0 a výrobek byl extrahován do dichlormethanu. Extrakce organické fáze 50% nasyceným roztokem bikarbonátu sodného odstranilo kyselinu a promytím vodou, vysušením (síra. hořečnatý) organické · áze, odpařením bylo získáno 350 mg methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-methoxypropanoátu jako olej s enantiomerickým poměrem 5:95, jak bylo určeno HPLC zkouškou. Základní vodný extrakt byl okyselený přidáním kyseliny chlorovodíkové a znovu extrahován do dichlormethanu, po vysušení a odpaření byla získána 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanová kyselina jako tuhá bílá látka.Tato kyselina byla promíchávána 3 hodiny při teplotě okolního prostředí v methanolu, který byl předtím nasycený HCI a výsledný methyl 3-/4/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2methoxypropanoát s enentiomerickým poměrem 70:30, jak bylo určeno HPLC, byl získaný extrakcí. Enantiomerické poměry methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanoátu byly určeny HPLC na AGP koloně, eluce se prováděla s 12% acetonitrilem v 0.01M sodium hydrogenfosfátu při pH 7.0 a detekce výrobků pomocí UV monitorace při 245 nm. Enantiomerické poměry jsou uváděny v pořadí eluce.

Příklad 46 ( + ) -3-/4-/2-/N- (2-benzoxazoly 1) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-methoxypropanová kyselina

Lipáza z Rhizopus delemar (300 mg, z Biocatalysts Ltd.) byla promíchána v deionisované vodě (125 ml) při pH směsi upravené na 7.0. Při teplotě okolního prostředí (23° C) byl k této směsi přidán roztok methyl 3-/4-/2-/N-(2benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/-2-methoxypropanoátu (690 mg) (enantiomerický poměr 8:92 jak bylo připraveno v Příkladu 1) v acetonu (5 ml). Výsledná reakční směs byla promíchání při teplotě okolního prostředí a pH 7.0 bylo udržováno autotitrací 0.1 M roztoku hydroxidu sodného až byla hydrolýza dokončena.

0.1M roztok hydroxidu sodného byl přidaný k úpravě pH reakční směsi na 9.5, potom byla směs promyta dichlormethanem. Vodní fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a kyselina byla extrahována do dichlormethanu, promyta, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena. Výsledná tuhá látka byla rozmělněna s hexanem za vzniku . 490 mg (+) 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanové kyseliny jako tuhá bílá látka, teplota tání 121-123° C, enentiomerickýpoměr 92:8 (HPLC zkouškou),/a/_D ²5+13°,MeOH,c 0.5. Enantiomerické poměry 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-methoxypropanové kyseliny byly určeny pomocí HPLC na AGP koloně, eluce se prováděla 4.8% acetonitrilem v 0.01M roztoku hydrogenfosfátu sodného při pH 7.0 a detekce výrobků pomocí UV monitorace při 245 nm. Enantiomerické poměry jsou uváděny v pořadí eluce.

Příklad 47 ........-.........

(-)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-methoxypropanová kyselina.

Lipáza z Rhizopsus delemar (500 mg, z Biocatalysts Ltd.) byla promíchána v deionisované vodě (380 ml) a pH směsi byloupraveno na 7.0. K této směsi byl při teplotě okolního prostředí (23° C) přidán roztok methyl 3-/4-/2/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/-2-methoxypropanoátu (950 mg) (reesterifikací kyseliny připravené jako v Příkladu 1) v acetonu (20 ml).Výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolního prostředí a pH 7.0 bylo udržováno autotitrací 0.1M roztoku hydroxidu sodného až byl k reakční směsi přidán 32% molární ekvivalent base a potom byla přidána kyselina chlorovodíková k úpravě pH na 2.0 a výrobek byl extrahován do dichlormethanu. Extrakce organické fáze 50% nasyceným roztokem bikarbonátu sodného odstranilo kyselý produkt a promytím organické fáze vodou, vysušením (síran hořečnatý) a odpařením bylo získáno 543 mg znovuobjeveného esteru. Vodní fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a kyselina byla extrahována do dichlormethanu, promyta, vysušena (síran hořečnatý) a odpařena.

Výsledná tuhá látka byla rozmělněna s hexanem za výtěžku 256 mg (-)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-methoxypropanové kyseliny jako tuhá bílá látka, teplota tání 116-119° C, enantiomerický poměr 7:93 (pomocí HPLC),/a/_D ²³ -10°,MeOH,c 0.55. Determinace poměru enantiomerů HPLC byla popsána v Příkladu 46.

Příklad 48

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/-2-methoxyfenyl/-2-ethoxypropenoátu

Výsledná sloučenina, guma, byla získána jako dvouvazebný izomer v poměru 66:34, když triethyl 2-ethoxyfosfonacetát reagoval s 4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/-2-methoxybenzaldehydem způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

¹H NMR Í*(CDC1₃)

1.09 a 1.25-1.45(smíšené,6H,OCH₂CH₃ triplety),3.35(3H,s ) 3.75 a 3.80(smíšená 3H,OMe značky),3.87-4.40(8H,komplex)

6.06(0.34H,E-olefinová značka) a 6.40-8.18(7.66H,komplex, aromatické protony a Z-olefiny).

Příklad 49

Ethyl 3-/4-/2-/N- ( 2-benzoxazolyl) -N-methylaraino/ethoxy/2-methoxyfenyl/-2-ethoxypropanoát

OCR

Výsledná sloučenina, guma, byla připravená z ethyl(E/Z)3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/-2methoxyfenyl/-2-ethoxypropenoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 8.

1.10-1.40(6H,komplex),2.94(2H,komplex),3.34(3H,s),3.35 (IH,komplex),3. 55(IH,komplex),3.76(3H,s),3.93(2H,t),4.10 (lH,dd),4.13(2H,q),4.24(2H,t),6.39(2H,komplex),6.95-7.4 0 (5H,komplex).

Příklad 50

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxv/feny1-2-tert-butoxypropenoát

Λ OC(CH₃),

Výsledná sloučenina,guma, byla získána jako směs Z a E dvouvazebných izomerů v poměru 76:24, když triethyl 2-tert-butoxyfosfonacetátt reagoval s 4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/benzaldehydem způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

^XH NMR (CDC1₃)

1.18 a 1.35(smíšená 3H,OCH₂CH₃ tripelety),1.27 a 1.34 (smíšená 9Η,0Βη* značky),3.34 a 3.35(smíšená 3H,NMe značky),3.95(2H,komplex),4.10-4.28(4H,komplex) ,6.53(0.24H, s,E-olefin) a 6.75-7.80(8.76H,komplex,Z-olefin a aromatické protony).

Příklad 51

Ethyl 3-/4-/2-/N-(2-bezoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-tert-butoxypropanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z ethyl (E/Z)3-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-tert-butoxypropenoát způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 25. Tato látka byla znečistěná některými odpovídajícími methylovými estery a směs byla použita přímo v dalším stupni bez jakékoliv další purifikace.

¹H NMR (CDC1₃)

0.91(9H,s),1.24(3H,t),2.85(2H,komplex) ,3.34(3H,s),3.93 (2H,t),4.03(lH,dd),4.16(2H,q),4.23(2H,t),6.79(2H,d) ,

6.95-7.40(6Η,komplex).

Příklad 52

3-/4-/2-/N- ( 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/2-tert-butoxypropanová kyselina „CO, H

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z ethyl 3-/4/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/f enyl/-2tert-butoxypropanoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2.

¹H NMR Γ(ΟϋΟ1₃)

1.04(9H,s) , 2.84( lH.,dd) , 2.98 (lH,dd) , 3.34 ( 3H, s ) , 3.93 ( 2H, t) 4.13(lH,dd),4.21(2H;t),6.79(2H,d),6.95-7.40(6H,komplex) , 7.45(lH,přímý, výměna za D^O).

Příklad 53

3-/4-/2-/N- ( 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/feny1/2-tert-butoxypropanová kyselina, sodná sůl

CH, .CO. Na aN / f Y | ‘

OCpH.i

Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji,50 mg) byla přidána k promíchanému, ledově zchlazenému roztoku 3-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f eny 1/2-tert-butoxipropanové kyseliny (0.496 g) v methanolu (10 ml). Směs byla promíchávána 10 minut při 0° C, in vacuo zkoncentrována a znovu rozředěna diethyletherem (40 ml). Výsledná tuhá látka byla filtrována a vysušena za vzniku výsledné sloučeniny, teplota tání více než 250° C.

¹H NMR í(DMSO-dg)

0.85(9H,s) ,2.43(lH,dd) ,2.73(lH,dd) ,3.21(3H,s) ,3.55(lH,dd) 3.86(2H,t) ,4.19 (2H,t) ,6.77( 2H,d) ,6.95-7.40 (6H, komplex) .

Příklad 54

Ethyl ( E/Z ) -3-/4-/2-/N- ( 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/f eny 1/-2- ( 2-f enylethoxy) propenoát

Výsledná sloučenina E:Z směs dvouvazebných izomeú v poměru 71:29, byla získána z triethyl 2-(2-fenylethoxy) fosfonacetátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

^XH NMR í(CDC1₃)

1.14 a 1.34(smíšená 3H,OCH₂CH₃ triplety),3.05{2H,komplex) , 3.33 a 3.34 (smíšená 3H,NMe značky),3.95-4.30(8H,komplex) , 6.07(0.29H,E-olefinové značky),6.70-7.55(13.7H, komplex, Z-olefinové a aromatické protony).

Příklad 55

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-bezoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-( 2-f enylethoxy Jpropanoát

Výsledná sloučenina, guma, byla získána z ethyl (E/Z)-3/4-/2-/N- ( 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f envl/-2(2-fenylethoxy)propenoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 25.

¹H NMR (CDC1₃)

2.84(2H,t),2.93(2H,komplex),3.34 ( 3H, s ) ,3.43(IH,komplex ) , 3.68(3H,s),3.77(IH,komplex),3.94( 3H, komplex),4.23(2H, t) , 6.77(2H,d),6.9 5-7.40(11H,komplex) .

Příklad 56

3-/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/fenyl/2-(2-fenylethoxyJpropanová kyselina

Výsledná sloučenina, teplota tání 131-3° C (dichlormethanhexan), byla získána z methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)N-methylamino/ethoxy/f enyl/-2- (2-f enylethoxy) propenoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 2.

¹H NMR í (CDCip

2.85(2H,t),2.93(lH,dd) ,3.04(lH,dd),3.32(3H,s),3.57(lH, komplex) , 3.77(IH,komplex),3.91(2H,t),4.02(lH,dd),4.17 (2H,t),6.10(IH,přímý,výměna za D₂<0) ,6.77 (2H,d) , 6.95-7.40 (11H,komplex).

Příklad 57

Ethyl (E/Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/-2-( 2-methoxyethoxy )propenoát

.CC.CHjCHj

Výsledná sloučenina, guma, byla získána z Z:E směsi dvouvazebných izomerů v poměru 76:24 z triethyl 2—(2— methoxyethoxy)fosfonacetátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 6.

^XH NMR í(CDC1₃)

1.12 a'1.35(smíšená 3H,OCH₂CH₃ triplety),3.35-3.45 (smíšená 6H,komplex NMe a OMe značky),3.67 a 3.72(smíšená 2H,komplex, OCH₂CH₃OMe značky),3.90-4.35(8H,komplex) , 6.15(0.24H,E-olefinové značky),6.80-7.80(8.76H,komplex) .

Příklad 58

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-(2-methoxyethoxy)propenoát

Výsledná sloučenina, guma, byla připravena z (E/Z)-3-/4/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxý/fenyl/-2-(2methoxyethoxy)propenoátu způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 25.

^ΣΗ NMR £ (CDC1₃)

2.95(2H,komplex),3.29(3H,s),3.34(3H,s),3.47(3H,komplex) , 3.68(IH,komplex),3.69(3h,s),3.93(2H,t),4.06(IH,dd),4.23 (2H,t),6.79(2H,d),6.95-7.40(6H,komplex).

Příklad 59

Methyl (Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/f enyl/-2-(karboxymethoxy)propenoát

Směs hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji,

0.3Og),dimethyldiglykolát (0.81 g) a 4-/2-/N-(2-benzoxazolyl )-N-methylamino/ethoxy/-benzaldehyd (2.22 g) v bezvodém benzenu (50 ml) byl promíchávaný při teplotě místnosti přes noc. Byla přidaná kyselina octová (1 ml), směs byla nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Smíšené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou, vysušeny (MgSO^) a odpařeny. Výsledný olej byl chromatografován na silikagelu při použití 2% methanolu v dichlormethanu, výrobekkrystalisoval z ethylacetátu, teplota tání 111-112° C.

NMR £(CDC1₃) ,·-,.....·3.34(3H,s),3.83(3H,s),3.95(2H,t),4.25( 2H,t),4.51(2H,s) , 6.85-7.50(9H,komplex),9.4O(1H,přímý, výměna za D₂O).

Příklad 60

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-(karboxymethoxy)propanoát

Výsledná sloučenina, teplota tání 154-155° C, byla připravena z methyl (Z)-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-Nmethylamino/ethoxy/f enyl/-2- (Karboxymethyl )propenoátu způsobem podobným tomu,který byl popsaný v Příkladu 8. ¹H NMR Γ(CDC1₃)

2.95(lH,dd),3.09(lH,dd),3.31( 3H,s) ,3.75(3H,s),3.93(2H, komplex),4.07(2h,s),4.20(3H,komplex),6.79(2H,d) ,6.957.40(7h,komplex,redukce na 6H při protřepání s D₂0).

Příklad 61

5-/2-/4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-l-ethoxyethyl/-3-methyl-l,2, 4-oxadiazol

Výsledná sloučenina, tající při teplotě 61-62° C, byla připravena způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 44 při použití N,N-dimethylacetamiddimethylacetalu místo Ν,Ν-dimethylf ormamiddimethylacetalu.

¹H NMrÍ(CDC1₃)

1.15 (3H,t) ,2.39 (3H,s) ,3.12 (lH,q) ,3.14 (lH,q) ,3.35( 3H,s) , 3.35-3.60( 2H,m) ,3.94( 2H,t) ,4.23( 2H,t) ,4.'65(lH,dd) ,6.79 (2H,d),7.00-7.36(6H,komplex).

Příklad 62

5-/2-/4-/N-( 2-Benzoxazolyl )-N-raethylamino/ethoxy/f enyl/1-ethoxyethyl/-l,2,3,4-(IH)-tetrazol

Azid sodný (0.76 g) a trimethylsilylchlorid (Iml) byly přidány k roztoku 3-/4-/2-/N-( 2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/-2-ethoxypropannitrilu (0.85 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 dny, byla zchlazena, nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Smíšené ethylacetátové vrstvy byly promyty vodou,vysušeny a odpařeny. Odparek byl chromatografován na silikagelu při použití 1% methanolu v etheru jako rozpouštědlo, byla získána výsledná sloučenina jako pěna.

¹H NMR Γ (CDCip

1.13(3H,t),3.13(2H,dd),3.22(3H,s),3.51(2H,dq),3.88(2H,t) 4.15-4.20(2H,m),4.99(lH,t),6.22(2H,d) , 6.80(2H,d),7.04 (lH,dt),7.25-7.31(2H,m).

Postup 1

Ethyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropanoát

H'

Roztok ethyl 2-diazo-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (c.f. N.Takamura a T.Mizoguchi,Tetrahedron Lett.,1971, 4495) (8.8 g)v benzenu (40 ml) byl během 30 minut přidán k promíchané, refluxované směsi rhodium (II)acetátdimeru (10 mg), methanolu (7.9 ml) a benzenu (50 ml). Směs byla zahřívána pod ref luxem dalších ještě 30 minut · P^otom .· byla ponechána zchladit na teplotu místnosti přes noc a pak byla promyta vodou (2x200 ml). Roztok benzenu byl vysušen (MgSO^) a odpařen a zbytek oleje byl dvakrát chromatografován na silikagelu, nejprve byl jako eluens použit 20% ethylacetát v hexanu a postupně 4% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako olej.

¹H NMR í(CDC1₃)

1.22(3H,t),2.94(2H,d),3.35(3H,s),3.94(lH,t),4.20(2H,q) ,

5.73(IH,výměna za D₂0),6.75(2H,d),7.15(2H,d).

Postup 2

Methyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropanoát

Hi

Roztok methyl 2-diazo-3-(4-hydroxyf enyl )propanoátu (cf

Tetrahedron Lett., 1971,4495) (8.58) v methanolu (120 ml) byl během 10 minut přidaný ke směsi rhodium(II)acetátdimeru (0.18 g) v methanolu (50 ml) při teplotě místnosti v protředí dusíku. Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, pak byla ponechána stát při teplotě místnosti 15 hodin, potom zkoncentrována in vacuo. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (500 ml), promyt vodou(3x300 ml),solným roztokem (500 ml), vysušen (MgSO^) a odpařen. Výsledná guma byla chromatografována na silikagelu, eluce se prováděla gradientovou metodou s použitím 4% až 6% ethylacetátu v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina, teplota tání 61-3° C.

¹H NMR ř(CDC1₃)

2.95(2H,d),3.40(3H,s),3.75(3H,s),4.00(lH,t),6.30(lH, přímý, výměna za D₂O),6.80(2H,d),7.15(2H,d).

Postup 3 (E/Z) -l-Methoxy-2-/4-/2-/N-methyl-N- (2-pyridyl) amino/ ethoxy/-fenyl/ethen

Methoxymethyltrif enylfosfoniumchlorid (12.34 g) byl uveden do suspenze v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml), zchlazen na -10° C a promíchán v atmosféře dusíku během přidávání roztoku lithiumdiisopropylamidu (2.0M v heptan/ tetrahydrofuran/ethylbenzenu, 13.5 ml)během asi 5 minut. Výsledná směs byla ponechána ohřát se na 10°C a při této teplotě byla 1 hodinu promíchávána. Byl přidaný roztok 4-/2-/N-methyl-N- (2-pyridyl) amino/ethoxy/benzaldehydu (Eur.Patent Appl.Publication No 0306228) (4.60 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 10° C a směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti 4.5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek rozpuštěn ve vodě (600 ml) a extrahován dichlormethanem (3x250 ml). Smíšené dichlormethanové roztoky byly promyty vodou (3x1 1) a solným roztokem (1 L), vysušeny (MgSO₄) a odpařeny. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použit 1.5% methanol v dichlormethanu, byla získána guma jako směs dvouvazebných izomerů v poměru 1:1.

5.14(IH,d,J=7.0 Hz),6.01 (lH,d, J=7.0 Hz),6.48(2H,komplex) 6.80(2H,d) ,7.11(2H,d) ,7.45(IH,komplex) ,8.15(lH,dd) .

(E)-alken : 3.12(3H,s),3.63(3H,s) ,3.94(2H,t),4.15(2H,t) ,

5.74(IH,d,J=12.9 Hz) ,6.49 (2H,komplex) , 6.80(2H,d) ,6.88(1H d,J«12.9 Hz),7.45(3H,komplex),8.15(lH,d).

Postup 4

1, l-Dimethoxy-2-/4-/2-/N-methyl-N- (2-pyridyl) amino/ethoxy/fenyl/ethan

Směs (E/Z ) -l-methoxy-2-/4-/2-/N-methyl-N- (2-pyridyl) amino/ ethoxy/fenyl/ethenu (2.80 g),monohydrátu p-toluensírové kyseliny (1.90 g) a methanolu (150 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 20.75 hodin, pak byl zchlazena a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), promyt nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (200 ml) a solným roztokem (200 ml), vysušen (MgSO₄) a odpařen. Výsledná sloučenina, guma, byla použita v následujícím stupni bez jakékoliv další purifikace.

4.49(lH,t),6.50-7.50(7H,komplex) a 8.20(lH,dd).

Postup 5

2-Methoxy-3-/4-/2-/N-methyl-N- (2-pyridiyl) amino/ethoxy/fenyl/propanonitril

Trimethylsilylkyanid (3.4 ml) byl po kapkách přidaný k roztoku 1,l-dimethoxy-2-/4-/2-/N-methyl-N-(2-pyridiyl) amino/ethoxy/fenyl/ethanu (2.64 g) v dichlormethanu (70 ml) při teplotě místnosti. Směs byla promíchávána v průběhu přidávání borontrifluoriduetherátu (0.3 ml) a promíchávání pokračovalo při teplotě místnosti 1.5 hodiny před přidáním další části borontrifluoridetherátu (1 ml). Po dalších 2 hodinách byla směs rozředěna dichlormethanem (100 ml) a byla promyta nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2x300 ml),vodou (2x300 ml)a solným roztokem (300 ml), byla vysušena (MgSO₄) a odpařena. Odparek byl chromatograf ován na silikagelu, jako eluens byl použit 1% methanol v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma, která byla použita v následujícím stupni bez jakékoliv další purifikace.

komplex),6.55(2H,komplex),6.84(2H,d),7.15(2H,d),7.45 (lH,td) a 8.15(lH,dd).

Postup 6

Methyl 2-amino-3-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ ethoxy/fenyl/propanoát

Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji,1.00 g) byl po částech přidán k promíchanému roztoku tyrosinmethylesteru (3.90 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (70 ml) v prostředí dusíku. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti 30 minut před přidáním roztoku 2-/N(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethanolmethansulf onylesteru (Eur.Patent Appl.,Publicaticn No.0306228) (5.90 g) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (30 ml). Směs byla 6 hodin zahřívána při 100° C, zchlazena, rozředěla vodou (500 ml) a extrahována ethylacetátem (3x250 ml). Smíchané ethylacetátové vrstvy byly promyty solným roztokem (2xlL) vysušeny (MgSO^) a odpařeny. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použit 5% methanol v dichlormethanu, byl . získán olej. Ten byl krystalisován z ethylacetátu za vzniku výsledné sloučeniny, teplota tání 95-6° C.

^XH NMR í(CDC1₃)

1.45(2H,přímý,výměna za D₃0),2.81(lH,dd),3.01(IH,dd) ,

3.33(3H,s),3.67(lH,dď),3.70(3H,s),3.95(2H,t),4.25(2H,t) 6.83(2H,d),6.95-7.40(6H,komplex).

Postup 7

Methyl 3-/4-/2-/N- (2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-diazopropanoát

Směs methyl 2-amino-3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenyl/propanoátu (5.00 g) , kyseliny octové (4.4 ml) a chloroformu (160 ml) byla po kapkách zpracována s isoamylnitritem (3.2 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 15 .hodiny,zchlazena a rozředěna chlroformem (200 ml) a postupně promývána ředěnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml),vodou (2x200 ml) a solným roztokem (200 ml). Roztok chloroformu byl vysušen přes MgSO^, odpařen a odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použitý 3% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma.

¹H NMR^(CDC1₃)

3.34(3H,s),3.56(2H,s) ,3.77(3H,s),3.94(2H,t),4.25(2H,t) , 6.80-7.40(8H,komplex).

Postup 8

Methyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropanoát

H

Výsledná sloučenina, dguma, byla připravena z methyl 2-diazo-3-(4-hydroxyfenyl)propanoátu (3.00g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Postupu 2.

0.97(3H,d),1.14(3H,d),2.91(2H,komplex),3.51(IH,komplex), 3.71(3H,s),4.05(lH,dd),6.02(IH,přímý,výměna za D₂O), 6.75(2H,d),7.08(2H,d).

Postup 9

Methyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropanoát

Výsledná sloučenina,olej, byla připravena z methyl 2diazo-3-(4-hydroxyfenylJpropanoátu (2.56 g) způsobem podobným tomu, který byl popsaný v Postupu 2.

100

0.83(3H,t),1.54(2H,komplex), 2.93(2H,app.d),3.22(IH,komplex) 3.51(IH,komplex),3.71(3H,s),3.99(IH,t),5.54(lH,přímý, výměna za D₂0),6.74(2H,d),7.08(2H,d).

Postup 10

Methyl 2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propanoát

HO'

Roztok methyl 3-(4-benzoxyloxyfenyl)-2-hydroxypropanoátu (c.f.International Patent Appl.Publikation No Wo 9101337) (5.72 g) v methanolu (120 ml) byl přidaný k ledově zchlazené suspenzi 10% Paladia na aktivním uhlí (1.90 g) v methanolu (30 ml) v prostředí dusíku. Byl přidaný tuhá amonium formát (6.4 g) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 15 minut, potom byla ponechána zchladit na teplotu místnosti. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno. Odparek byl rozpuštěn v. rozředěné kyselině chlorovodíkové (2M,100 ml) a extrahován ethylacetátem (2x400 ml). Smíšené ethlyacetátové roztoky byly promyty vodou (400 ml), solným roztokem (400 ml), vysušeny (MgSO₄) a odpařeny. Výsledná guma byla chromatograf ována na silikagelu s 1.5% methanolem v dichlormethanu jako eluens, byla získána výsledná sloučenina, teplota tání 42-43° C.

NMR £ (CDC1₃)

2.85(lH,přímý,výměna za D₂O),2.90(IH,dd),3.05(lH,dd) ,

101

3.77 ( 3H, s ) , 4.42 (ΐΗ,πι,spadá do ddpři promývání D₂O),5.36 (IH, přímý,výměna za D₂O),6.70(2H,d),7.05(2H,d).

Postup 11

Methyl 3-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/ fenyl/-2-hydroxypropanoát . .

Výsledná sloučenina, teplota tání 109-112° C, byla připravena z methyl 2-hydroxy-3-( 4-hydroxyf enyl )propanoátu postupem podobným tomu, který byl popsaný v Příkladu 1 ¹H NMR^*(CDC1₃)

2.68(IH,d,výměna za D₂O) ,2.90(lH,dd),3.05(lH,dd),3.35 (3H,s),3.76(3H,s),3.95(2H,t),4.25 (2H, t) , 4.41(IH,m,klesá na dd při promývání D₂0)),6.81(2H,d) a 6.95-7.40(6H, komplex).

Postup 12

Methyl 2-/4-/2-/N- ( 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/ fenyl/ethanoát

102

Hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji,2.20g) byl po částech přidaný k promíchanému roztoku methyl 4hydroxyfenylethanoátu (8.30 g) v bezvodém N,N-dimethylfořmamidu (100 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku.Směs byla promíchána při této teplotě 30 minut před přidáním roztoku 2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethanolmethanesulfonyl esteru (13.50 g) v N,N-dimethylformamidu (150 ml). Směs byla zahřívána při 80° ^C ^^obu18 hodin, pak byla zchlazena a zkoncentrována in vacuo. Odparek byl rozředěn vodou (1 L), extrahován *ethyacetátem (3x400 ml) a smíšené ethylacetátové roztoky byly promyty vodou (4x1 L), solným roztokem (1 L),vysušeny (MgSO^j a odpařeny. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použitý 1.5% methanol v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma, která byla použita bez jakékoliv další purifikace.

^XH NMr£(CDC1₃)

3.35(3H,s),3.57(2H,s),3.70(3H,s),3.93(2H,t),4.28(2H,t) , 6.85-7.45(8H,komplex).

Postup 13

2-/4-/2-/N-(2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/f enyl/ ethanol

Roztok methyl 2-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/ethenoátu (11.60 g)v bezvodém diethyletheru

103 (200 ml) byl pomalu přidaný k ledově zchlazené, promíchané suspenzi lithium aluminium hydridu (1.36 g) v etheru (50 ml)v prostředí dusíku.

Směs byla promíchávána při 0°C 20 minut, potom byla po kapkách opatrně přidána voda (10 ml) a kyselina chlorovodíková (2M, 10 ml). Směs byla rozředěna vodou (200 ml) a roztok byl upraven na pH 4 před extrakcí ethylacetátem (3x200 ml). Smíšené ethylacetátové roztoky byly promyty vodou (2x500 ml), solným roztokem (500 ml), vysušeny (MgSO^) a odpařeny za vzniku výsledné sloučeniny, teplota tání 95-97° C.

¹H NMR i (CDC1₃)

2.15 (lH,přímý,výměna za D₂O),2.75(2H,t),3.30(3H,s),3.80 (2H,t),3.97(2H,t),4.22(2H,t),6.80-7.45(8H,komplex) .

Postup 14

4-/2-/N- (2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enylethanal

CH 0

Roztok komplexu pyridin-sulfur trioxidu (1.53 g) v dimethylsulf oxidu (5 ml) byl přidaný k promíchané, ledově zchlazené směsi 2-/4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ ethoxy/fenyl/ethanolu (1.00g),triethylaminu (2.25 ml) a dichlormethanu (30 ml) v prostředí dusíku. Směs byla promíchávána při 0° C 10 minut, potom při teplotě místnosti 5 hodin před rozředěním dichlormethanem (100 ml)

104 promytím vodou (2x100 ml), kyselinou chlorovodíkovou 0.5M, 100 ml),vodou (2x100 ml) a solným roztokem (100 ml) vysušením (MgSO^) a odpařením. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použitý 5% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma.

¹H NMR £(CDC1₃)

2.39 (3H,s) ,3.53 (2H,d), 3.86 (2H,t) ,4.19( 2H,t) ,6.80-7.50 (8H,komplex),9.68(lH,t).

Postup 15

Methyl 3-/4-hydroxyfenyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy) propanoát

HO‘

Roztok methyl 2-diazo-3-( 4-hydroxyf enyl Jpropanoátu (3.00 g) v 2,2,2-trifluorethanolu (10 ml) byl pomalu v průběhu 15 minut přidán k promíchané směsi rhodium(II) acetátdimeru (0.064 g) a 2,2,2-trif luorethanolu (5 ml) při teplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs byla 15 minut promíchávaná, potom zahřívána pod zpětným chladičem 4 hodiny, pak byla zchlazena a odpařena. Odparek byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použitý 4% ethylacetát v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako guma, která byla dále použita bez jakékoliv další purifikace.

105 ¹H NMR (CDC1₃)

3.00(2H,komplex) ,3.65(lH,komplex), 3.74{3H,s), 4.00(IH, komplex) , 4.17 (IH ,dd), 5.20 (IH, přímý, výměna za D₂O),6.75 (2H,d),7.08(2H,d).

Hmotové spektrum (El) ukázalo M⁺ při 278.0763 amu, ^C12^H13^F3°4 požadavek 278.0766.

Postup 16

3-/4-/2-/N-( 2-Benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f eny 1/2-ethoxypropannitril

Směs 4-/2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy/fenylethanalu (1.5 g),monohydrátu p-toluensírové kyseliny (100 mg), 3A molekulárního síta (2g) a ethanolu (30 ml) byla z.ahřívána pod zpětným chladičem 18 hodin, zchlazena a promíchávána 30 minut s uhličitanem draselným (5 g). Směs byla filtrována přes celit a odpařením byl získán 3-/4-/2-/N-( 2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy/f enyl/ethanaldiethylacetát, který byl použitý bez jakékoliv další purifikace.

Borontrifluorid etherát (0.05 ml) byl přidaný k chladnému (4° C) roztokuvýše uevedeného acetalu (1.5 g) a trimethylsilylkyanidu (0.5 ml) v dichlormethanu (20 ml).

Směs byla zahřáta na teplotu místnosti a 24 hodin byla promíchávána před nalitím do vodného roztoku bikarbonátu

106 sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena (MgS0₄) a odpařena. Zbylý olej byl chromatografován na silikagelu, jako eluens byl použitý 20% ether v dichlormethanu, byla získána výsledná sloučenina jako olej.

¹H NMR (CDC1₃)

1.20(3H,t),3.05(2H,d),3.30(3H,s),3.3-4.8(2H,komplex), 3.87(2H,t),4.10-4.30(3H,komplex),6.82(2H,d),6.90-7.40 (6H,komplex).

Zastupuje:

- 107 -

Claims

PATENTOVÉ NAROK Y

1. Heterocyklické sloučeniny cbecnéhc vzorce I

A¹ - X - (CH-) - 0 - A² - A³ - Y.R² (I) n

jakož i tautomerní formy těchto látek a/ne'oo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, v nichž znamená substituovanou nebo ne subst i tuo vanou aromatickou heterocyklickou skupinu,

A znamená benzenový kruh se třemi případnými substituenty,

1

A znamená skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m-CH(0R )-, kde znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, aryl, aralkyl nebo alkylkarbonyl a m znamená celé číslo 1 až 5, nebo znamená A skupinu obecného vzorce -(CH₂)_m_₁-CH=C(0R¹)-, v němž R¹ a m mají svrchu uvedený význam, »33

R znamená skupinu OR , v níž R znamená atom vodíku, alkyl, aryl nebo aralkyl nebo znamená R² zbytek aromatické heterocyklické skupiny nebo skupinu -NR⁴R³, v níž R⁴ a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl nebo alkylkarbonyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány heterocyklický kruh za předpokla- 2 du, ze R znamená zbytek aromatické heterocyklické skupiny pouze v případě, že Y znamená chemickou vazbu,

X znamená NR, kde R znamená atom vodíku, alkyl, acyl, aralkyl s arylovou částí popřípadě substituovanou nebo aryl, popřípadě substituovaný,

108

Y znamená skupinu -C = 0 nebo C = S nebo chemickou vazbu za předpokladu, že Y znamená chemickou vazbu pouze v případě, že R² znamená zbytek aromatické heterocyklické skupiny a n znamená celé číslo 2 až 6.
2. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle 1 nároku 1, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce a), b) nebo c) kde

7 *

R a R 'nezávisle znamenají atom vodíku nebo atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu nebo aryl, popřípadě substi6 7 tuovaný nebo v případě, že R a R jsou vázány na sousední uhlíkové atomy, mohou s nimi tvořit benzenový kruh, přičemž každý uhlíkový atom ve významu

7

R a R je popřípadě substituován a X^· ve vzorci a) znamená atom kyslíku nebo síry.

109
3. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 nebo 2,

1 v nichž A znamená skupinu -(CH„) -CH(CR )-.

m
4. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 1 nebo 2,

1 v nichž A znamená skupinu -CH=C(0R )-.
5. Heterocyklické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, v nichž R¹ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl.
6. Heterocyklické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R¹ znamená nesubstituovaný alkyl nebo nesubstituovaný aralkyl.
7. Heterocyklické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6, v nichž R^ znamená ethyl nebo benzyl.
8. Heterocyklické sloučeniny podle některého z nároků

3 až 7, v nichž R znamená skupinu OR .
9. Heterocyklické sloučeniny podle nároku 8, v nichž 3

R znamená atom vodíku nebo alkyl.
10. Heterocyklické sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9, v nichž m - 1 a n = 2.
11. Heterocyklické sloučeniny podle některého z příkladů 1 až 62, nebo jejich tautomerní formy a/nebo jejich farmaceuticky přiajtelná sůl a/nebo jejich farmaceuticky přijatelný hydrát.
12. Způsob výroby heterocyklických sloučenin obecného vzorce I nebo jejich tautomerních forem a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a/nebo farmaceuticky přijatelných hydrátů, vyznačující se tím, že se

110

a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II a 2 -2

R - A - A3 - YR (II) kde o

A a Y mají význam, uvedený ve vzorci I,

3' i '

A znamená skupinu vzorce -(CH_O) -CH(OR )-, v němž

1' , 4 m

R znamená skupinu R ve vzorci I nebo její chráněnou formu a m má význam ze vzorce I, nebo znamená q i' i'

A skupinu -(CH₂)_m_^-CH=C(OR )-, kde R má svrchu uvedený význam, * 2

R znamená skupinu R ze vzorce I nebo její chráněnou formu a £

R je skupina, kterou lze převést na skupinu obecného vzorce f)

- X - (CH₂)_n- 0 (f) kde A¹, X a n mají význam ze vzorce I, α

s reakčním činidlem, schopným přeměnit skupinu R na svrchu uvedenou skupinu f),

b) sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená sku pinu -(CH₂)_m-CH(0R^)-, je možno připravit tak, že se nechá reagovat aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce VII

A¹-X-(CHO) -0-A²-(CHO) -CH-Y-R⁹2 n 2 m .

(VII)

OH

2 kde A , A , X, Y, m a n mají význam, uvedený ve vzorci II a

R' má význam, uvedený ve vzorci IV,

111 se sloučeninou obecného vzorce VIII (Vlil) kde má význam, uvedený ve vzorci I a znamená odštěpitelnou skupinu nebo atom,

c) sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu -(CH₂)_m-CH(OR^)- je mož no připravit tak, že se nechá reagovat zdroj karbenu obecného vzorce X

A¹-X-(CH5)n-0-A²-(CH.)m-C-Y-R⁹ (X) n 2 m kde 1 2

A , A , X, Y, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I a g

R má význam, uvedený ve vzorci IV, se sloučeninou obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu,

d) sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m_₁-CH=C(OR¹)- nebo -(CH₂)_m-CH(OR¹)- je možno získat tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce XII

A^X-X-(CH2)n-0-A²-(CK2)_m_₁-CHO (XII)

2 kde A , A , X, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I, s reakčním činidlem pro přeměnu uhlíkového atomu skupiny 1 2

CHO na skupinu svrchu uvedeného vzorce CH=C(OR )-Y.R , načež se popřípadě redukuje skupina -CH=C(OR¹)- za vzniku

1 sloučeniny, v níž A znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m-CHOR -,

112

e) sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu -CH₂-CH(OR¹)-, v níž R¹ znamená alkyl, je možno získat hydrolýzou sloučenin obecného vzorce XV

A¹-X-(CH2)n-O-A²-CH2-CH(OR¹)-CN (XV)

1 kde A , A , R , X a n mají význam, uvedeny ve vzorci I, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R znamená hydroxyskupinu, načež se v případě potřeby tato hydroxysku2 pina převede na jinou skupinu ve významu R , o

f) sloučeniny obecného vzorce I, v němž A znamená sku pinu -(CH,)_m~CH(OR )- a R znamená aromatickou heterocyklic kou skupinu, vázanou atomem uhlíku, je možno získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII ve svrchu uvedeném významu s aktivovanou formou sloučeniny vzorce XX het (XX) kde het-CH znamená aromatickou heterocyklickou skupinu ve vý2 známu R , obsahující alespoň jeden atom uhlíku, načež se sloučenina, v níž R¹ znamená atom vodíku, převede na sloučeninu s jiným významem R¹,

g) sloučeninu obecného vzorce I, v němž A znamená sku

2 pinu -(CH₂)_m-CH(OR )- a R znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XXI

A¹-X-(CH„) -0-A²-(CH_o) -CH 2 n 2 m

OR

CN (XXI)

113

1 - . . kde A , A , R , X, m a n mají vyznám, uveoeny ve vzorci i, se zdrojem azidcvých iontů, například s azidcvcu solí, s výhodou s azidem alkalického kovu, jako azidem sodíku, načež se v případě potřeby provádí jedna nebe větší počet následujících případných reakcí:

i) sloučenina obecného vzorce I se převede na jincu sloučeninu obecného vzorce I, ii) odstraní se jakákoliv ochranná skupina a iii) připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přija. . telný solvát.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj íc í se t í m , že přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I zahrnuje:

a)

b)

c)

d)

e) přeměnu jedné skupiny R na jinou skupinu R, přeměnu jedné skupiny OR¹ na jinou skupinu OR¹, o přeměnu jedné skupiny Y.R , v níž Y znamená CO na 2 jinou skupinu Y.R , ·

2 přeměnu jedné skupiny CO.R na jincu skupinu CS.R , redukci skupiny -CHs=C(OR¹)- na skupinu -CH₂~ CrKOR¹)
14. Způsob podle nároku 13,vyznačuj ící 2 se t í m , že přeměna jedné skupiny Y.R , v níž Y znamená 2

CO na jinou skupinu Y.R zahrnuje:

114

i) hydrolýzu skupiny Y.OR^3a, v niž R^3a je alkyl, aryl nebo aralkyl na skupinu Y.OH, kde Y je CO, ow ox ii) aminaci skupiny Y.R⁴ , v níž R⁴ znamená alkoxyskupinu

5 na jinou skupinu Y.NR R , v níž Y je CO, iii) halogenaci svrchu uvedené skupiny Y.OH za vzniku odpovídajícího halogenidu kyseliny, který se pak podro„ 4 5 bi aminaci za vzniku svrchu uvedené skupiny Y.NR R , v níž Y je VO, iv) esterifikaci skupiny Y.OH za vzniku skupiny typu Y-Oalkyl nebo Y-Oaralkyl, kde Y je CO a

v) přeměnu skupiny Y.NHg, v níž Y je CO na skupinu -Y-C-Het, v níž Y znamená chemickou vazbu a C-Het znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, vázanou atomem uhlíku.
15. Způsob dělení optických isomerů sloučeniny ve formě esteru, vyznačující se tím, že se ve sloučenině, obsahující skupinu obecného vzorce H

- HC (H)

OZ kde

C“ je chirální atom uhlíku,

Z znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku a

Z¹ znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, aryl nebo arylalkyl o 1 až 12 atomech uhlíku v alkylové částí,

- 115 enancioselektivně hydrolyzuje esterová skupina COgZ jednoho z enanciomerů na karboxylovou skupinu působením lípázy z Rhizopus delema-r, Rhizopus arrhizus, Rhizopus LI? F4 nebo působením lipázy z Mucor miehei, načež se v případě potřeby izoluje produkt, obohacený o karboxylovou kyselinu nebo o původní ester.
16. Enanciomerně obohacená heterocyklická slouče* 3 nina obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu

2 3

-(CH-) -CH(OR )-, Y znamená CO, R znamená skupinu OR a *2^m 13

A , A , R , R , X, man mají význam, uvedený ve vzorci I v nároku 1 (sloučeniny vzorce ΙΑ), nebo tautomerní formy těchto sloučenin a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty.
17. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce IA podle nároku 16 nebo její tautomerní forma a/nebo farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát v opticky čisté formě.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc i se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomerní formu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo farmaceuticky přijatelný solvát a mimoto obsahuje farmaceutický nosič.

v
19. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I nebo její tautomerní forma á/nebo farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát pro použití k léčebným účelům.
20. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I nebo její tautomerní forma a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo farmaceuticky přijatelný solvát pro použití k léče ní a/nebo profylaxi hyperglykemie.

116
21. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich tautomerní formy a/nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty pro použití k léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie, zvýšeného krevního tlaku, onemocnění srdce a cév a poruch příjmu potravin.

Γ^-?
22. Způsob léčení a/nebo profylaxe hyperglykemieu ssavbů^v četně člověka, vyznačující s e/í i m , že se podává účinné netoxické množství slouč^íTÍny vzorce I, její tautomernSx£ormy a/nebo farmaceutickypřijatelné soli a/nebo farmaceuticl<yx^řijatéIné solvá/ty.
23. Způsob léčení^hýpásslipidemie, zvýšeného krevního tlaku, onemocnění sniee a cév a některých poruch příjmu potravy u ssaveů věétně člověka, v y z nXžu jící se tím, žejsí podává účinné netoxické množství, sloučeniny vzorcexT; její tautomerní formy a/nebo farmaceutíb4sv přijappátíé soli a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu_|

2&. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo profylaxi hyperglykemie.

23. Použití heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její tautomerní formy a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelného solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo profylaxi hyperlipidemie, zvýšeného krevního tlaku, onemocnění srdce a cév nebo některých poruch přijímání potravy.

Zastupuje: