CZ12198A3

CZ12198A3 - Krystalická semi vápenatá sůl kyseliny /R-(RR)/-2-(4-fluorofenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-/(fenylamino)karbonyl/-1H-pyrrol-1-heptanové (atorvastatin)

Info

Publication number: CZ12198A3
Application number: CZ98121A
Authority: CZ
Inventors: Christopher A. Briggs; Rex Allen Jennings; Robert A. Wade; Kikuko Harasawa; Shigeru Ichikawa; Kazuo Minohara; Shinsuke Nakagawa
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 1998-10-14
Also published as: AR003458A1; IL128865A; ATE208375T1; CZ294740B6; MX9709099A; TW486467B; JP2014051533A; IL128864A; EE03606B1; ES2167587T3; NZ312907A; IL203847A0; UY24285A1; HUP9900678A3; NO980207D0; DE69616808T2; ATE284868T1; HRP960339A2; IL177376A0; SI1148049T1

Description

Krystalická semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2(4-fluorofenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1methylethyl)~3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol1-heptanové (atorvastatin)

Oblast techniky

Vynález se týká nových krystalických forem atorvastatinu, jehož chemický název zní semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-β,δdihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové, které jsou použitelné jako farmaceutická činidla, způsobů jejich přípravy a izolace, farmaceutických kompozic, které obsahuji tyto sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič, a farmaceutických způsobů ošetření. Nové krystalické sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory enzymu 3-hydroxy-3-methylglutaryLkocnzymu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy) a jsou tedy použitelné jako hypocholesterolová činidla.

Dosavadní stav techniky

Patent US č. 4,681,893, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje konkrétní trans-6-[2-(3- nebo

4-karboxamidosubstituované pyrrol-l-yl)alkyl]-4- hydroxypyran-2-ony zahrnující trans ( + )-5-(4f 1 norof envl )-2-( 1 - met by 1 ethvl ) -N, 4- di feny 1 -1 - [ (2tetrahydro-4-hydroxy~6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1Hpyrrol-3-karboxamrd.

Patent US č. 5,273,995, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje enantiomer mající R formu kyseliny trans-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difenyl1- [ (2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]lH-pyrrol-3-karboxamidové s otevřeným kruhem, tj . kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)-β,5-dihydroxy-5(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)-karbonyl]-1Hpyrrol-l-heptanové.

Patenty US č. 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024;

5,124,482; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174;

5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; a

5,342,952, které jsou zde zmíněny formou odkazu, popisují různé způsoby přípravy atorvastatinu a klíčové meziprodukty pro tuto přípravu.

Atorvastatin se připravuje ve formě vápenaté soli, tj . vápenaté soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4fluorofenyl)-β,6-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4(fenylamino)-karbonyl]-lH-pyrrol-l-heptanové (2:1) .

Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čisté a krystalické formě, která umožni formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a spéci i i kace.

Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno filtrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po

		3	• • · ·	• · · · • ·« ··· ··
delší časové periody	bez	potřeby	speciálních
skladovacích	podmínek.
Způsoby	popsané ve	výše	zmíněných	patentech US

popisují přípravu amorfního atorvastatinu, který není vhodný pro filtraci a jeho sušení je rovněž problematické, pokud se připravuje v průmyslovém měřítku a je třeba ho chránit před horkem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Nyní se neočekávaně a překvapivě zjistilo, že atorvastatin lze připravit v krystalické formě. Takže vynález poskytuje atorvastatin v nových krystalických formách označených jako forma I, forma II a forma IV. Atorvastatin ve formě I je tvořen menšími částicemi a má rovnoměrnější distribuci velikostí, než dřívější amorfní produkt a rovněž vykazuje příznivější filtrační a sušící vlastnosti. Kromě toho je atorvastatin ve formě I čistší a stabilnější než amorfní produkt.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález se týká krystalické formy J atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím vzorem rentgenové práškové difrakční analýzy, vyjádřeným pomocí 20, d-rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší než 20 %, měřeno 2 minuty po mleti a na difraktomet.ru Siemens D-500 s CuK„ radiaci:

• · · · · ·

2Θ	d	Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty
9,150	9,6565	42, 60
9, 470	9,3311	41,94
10,266	8,6098	55, 67
10,560	8,3705	29, 33
11,853	7,4601	41, 74
12,195	7,2518	24, 62
17,075	5,1887	60,12
19,485	4,5520	73,59
21, 626	4,1059	100,00
21,960	4,0442	49,44
22,748	3,9059	4 5,85
23,335	3,8088	44,72
23,734	3,7457	63, 04
24,438	3,6394	21 , 10
28,915	3,0853	23,4 2
29,234	3,0524	23, 36

Vynález se rovněž týká krystalické formy I atorvřistat i nu a jeho hydrátů, charakter i st íckých následujícím ¹³C nukleárním magnetickorezonančním spektrem, ve kterém je chemický posun vyjádřen v ppm, naměřeným na Brukerově AX-250 spektrometru:

Přiřazení (7 kHz)	Chemický posun
C12 nebo C25	182,8
C12 nebo C25	178, 4
C16	166,7 (široký pás) a 159,3
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32	137,0

134, 9

131, 1

129, 5

127, 6

123,5

120, 9

118,2

113,8

C8, C10 73,1

0,5

68, 1

64, 9 Methylenové uhlíky

C6, C7, C9, Cil 47,4

41,9

40,2

	6	«4 · * • 4 ♦ 4 · 4 4 ♦ · • 4 · · 4 4 4 4 4 · · · «44 · · · ·
pokračování
C33		26, 4
		25, 2

C34 21,3

U výhodného provedení vynálezu je krystalickou formou I atorvastatinu trihydrát.

Vynález se rovněž týká krystalické formy II atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím vzorem rentgenové práškové difrakční analýzy vyjádřeným pomocí 29, d-rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší než 20 %, měřeno 2 minuty po mleti a na difraktometru Siemens D-500 s CuK_ft radiací:

20	d	Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty
5,582	15,8180	42,00
7,384	11,9620	38,6 3
8,533	10,3534	100,00
9,040	9,7741	92,0 6
12,440 (široký pás)	7,1094	30, 69
15,771 (široký pás)	5,6146	38,78
17,120-17,360 (široký pás)	5,1750-5,1040	63,66-55,11

pokračováni

2Θ	d	Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty
19,490	4,5507	56,64
20,502	4,3283	67,20
22,706-23,159 (široký pás)	3,9129-3,8375	49,20-48,00
25,697 (široký pás)	3,4639	38, 93
29,504	3,0250	37,86

Vynález se rovněž týká krystalické formy II atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím ¹³C nukleárním magnetickorezonančnim spektrem, ve kterém je chemický posun vyjádřen v ppm naměřených na Brukerově AX-250 spektrometru:

Přiřazení	Chemický posun
Spinový boční pás	209,1
Spinový boční pás	206, 8
C12 nebo C25	181 (široký pás)
C12 nebo C25	163 (široký pás)
Cl 6	161 (široký pás)

Aromatické uhlíky

C2-C5, C13-C.18, CI9-C24, C27-C32 '140,5 • · pokračování

134,8

133, 3

129, 0

122, 9

121,4

120,3

119, 0

117, 1

115.7

114.7

C8, C10	70, 6
	69, 0
	68, 0
	67, 3
Spinový boční pás	49, 4
Spinový boční pás	48,9
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, CU	43,4
	42,3

	40,2
03 J	z 7, 5
C34	22,8 (široký pás)

Vynález se rovněž týká krystalické formy IV atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím vzorem rentgenové práškové difrakční analýzy vyjádřeným pomocí 2Θ, d-rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší než 20 měřeno 2 minuty po mletí a na difraktometru Siemens D-500 s CuK_u radiací:

2Θ	d	Relativní intenzita (> 15 %)
4,889	18,605	38,45
5, 424	16,2804	20, 12
5, 940	14,8660	17,29
7, 997	11,0465	100,00
9, 680	9,1295	67,31
10,416	8,4859	20,00
12,355	7,1584	19, 15
17,662	5,0175	18,57
18,367	4,8265	23, 50
19,200	4,6189	18, 14
19,569	4,5327	54,7 9
21,723	4,0879	17,99
23,021	3,8602	28, 89
23,651	3,7587	3 3,39
24,143	3,6832	17,23

Vynález se rovněž týká

krystalické formy IV atorvastatinu a jeho hydrátů, charakteristických následujícím ¹³C nukleárním magnetickorezonančním spektrern, ve kterém je chemický posun vyjádřen v ppm naměřených na Brukerově AX-250 spektrometru:

Přiřazení	Chemický posun
C12 nebo C25	18 6,4
	184, 9
C12 nebo C25	181,4
	179, 3
C16	166,1 (široký pás)

a

159,0 (široký pás)

Aromatické uhlíky

22-75, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (široký pás)

134.7

129,2

127,1

2,7

119.8

C8, C10

115,7

71,5 < ’ o ό / _f y

66, 3

pokračování

63, 5

Methylenové C6, C7, C9,	uhlíky Cil	46, 1 43, 4 42,1 40,0
C33		25,9
C34		20,3 19, 4 17,9

Protože inhibují HMG-CoA, jsou nové krystalické formy atorvastatinu použitelné jako hypolipidová a hypocholesterolová činidla.

Ještě dalším provedením vynálezu je farmaceutická kompozice pro podání účinného množství krystalické formy I, II nebo IV atorvastatinu v jednotkové dávkové formě při výše zmíněných způsobech ošetřeni. Vynález se konečně týká způsobů výroby formy I, II nebo IV atorvastatinu.

Stručný popis obrázků

Vynález bude dále popsán pomocí, ilustrativních a nikterak neomezujících příkladů, které se týkají doprovodných obrázků 1 až 6 přičemž v · znázorňuje difraktogram dvě minuty drcené atorvastatinové formy I (osa Y znázorňuje 0 maximální intenzitu 3767,50 odečtu za sekundu (cps));

znázorňuje difraktograf dvě minuty drcené atorvastatinové formy II (osa Y znázorňuje až maximální intenzitu 1500 odečtu za sekundu (cps));

obr. 3 znázorňuje difraktograf dvě minuty drcené atorvastatinové formy IV (osa Y znázorňuje až maximální intenzitu 8212,5 odečtu za sekundu (cps)) ;

obr. 4 znázorňuje ^1JC nukleárně magnetickorezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě I.

obr. 5 znázorňuje ¹³C nukleárně magnetickorezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě II.

obr. 6 znázorňuje ¹³C nukleárně magnetickorezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě IV.

Krystalické atorvastatinové formy lze charakterizovat rentgenovými práškovými difrakčními vzory a/nebo jejich nukleárně magnetickorezonančními spektry (NMR) (zaznamenávanými v pevném stavu).

• ·

RENTGENOVÁ PRÁŠKOVÁ DIFRAKCE

Atorvastatinové formy I, II a IV

Atorvastatinové formy I, II nebo IV jsou charakterizovány svými vzory rentgenové práškové difrakce. Rentgenové difrakčni vzory atorvastatinových forem I, II nebo IV se tedy měřily na difraktometru Siemens D-500 a za použití CuK_a záření.

Zařízení

Siemens D-500 Difraktometr-Kristalloflex s IMB kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).

CuK_a záření (20 mA, 40 kV, λ - 0,15406 nm). Štěrbiny I a II na 1°) elektronicky filtrováno Kevex Psi Peltierovým chlazeným silikonovým [Si(Li)]detektorem (štěrbiny: III na 1° a IV na 0,15°).

Metodologie

Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo zarovnání kyvety.

Kontinuální 0/20 spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 20, scannová rychlost 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.

Vzorek se vyndal z lahvičky a nalisoval na křemen představující nulové pozadí, který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 do 15 mm.

Vzorky se skladovaly a ana.lyzovaly při pokojové teplotě.

« *

..........

Drcení a setí

Drcení se používá za účelem minimalizace intenzity variací pro zde popsaný difraktorgram. Nicméně, pokud mleti podstatně poškodí difraktogram, nebo zvýší amorfní obsah, potom se použije difraktogram nemletého vzorku. Mletí se provádí v achátové třecí misce pomocí tlouku. Třecí miska se během drcení drží a na tlouk se vyvíjí lehký tlak.

Mletá atorvastatinová forma II se před provedením rentgenové difrakční analýzy přesila přes síto o velikosti ok 230 mesh.

Tabulka 1 zahrnuje 2Θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v nedrceném vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou krystalickou formu I. Tabulka 1 rovněž uvádí relativní intenzity stejných čar v di fraktogramu měřeném po dvouminutovém drceni. Intenzity dvě minuty drceného vzorku jsou reprezentativnějším difrakčním vzorem bez výhodné orientace. Rovněž je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.

TABULKA 1

Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou formu I

2Θ	d	Relativní intenzita (> 20 %) Nedrcený	Relativní intenzita {> 20 %)* Drcený dvě minuty
9, 150	9,6565	37,42	42,60
9,470	9,3311	46, 81	41, 94
10,266	8,6098	75, 61	55,67
10,560	8,3705	24,03	29, 33
11,853	7,4601	55, 16	41,74
12,195	7,2518	20, 03	24,62
17,075	5,1887	25, 95	60, 12
19,485	4,5520	89, 93	73,59
21,626	4,1059	100,00	100,00
21,960	4,0442	58,64	49,44
22,748	3,9059	36, 95	45, 85
23,335	3,8088	31,76	44,72
23,734	3,7457	87, 55	63,04
24,438	3,6394	2 3,14	21, 10
28,915	3,0853	21, 59	2 3,42
2 9,234	3,0524	20,45	2 3,36
* Druhý sloupec	relat i vní	intenzity	uvádí relativní
intenzity difrakčních čar	původního	difraktogramu po

dvoum.inutovém drcení.

• φ · «·*φ · ·

Tabulka 2 zahrnuje 2θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v drceném a přesetém vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou krystalickou formu II. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.

TABULKA 2

Intenzity a vrcholy všech difrakčnich čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro atorvastatinovou formu II

2Θ	d	Relativní intenzita (> 20 %)
5,582	15,8180	42,00
7,384	11,9620	38,63
8,533	10,3534	100,00
9,040	9,7741	92,06
12,440 (široký pás)	7,1094	30, 69
15,77] (široký pás)	5, 6146	38,78
17,120-17,360 (široký pás)	5,1750-5,1040	63,66-55,11
19, 490	4,5507	56, 64
20,502	4,3283	67,20
22,706-23,159 (široký pás)	3,9129-3,8375	49,20-48,00
2 5,697 (široký pás)	3,4639	38,93
29,504	3,0250	37,86

• · I» ·4·*·

4 4 · 4 · 4 4 · ·· • 44 44 4 4 «4 4 ···«·» · · * «4*44

4 4 · 4444 ·♦· 4 44 »·· 4444

Tabulka 3 zahrnuje 2θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v nedrceném vzorku s relativní intenzitou větší než 15 % pro atorvastatinovou krystalickou formu IV. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.

TABULKA 3

Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 15 % pro atorvastatinovou formu II

2Θ	d	Relativní intenzita (> 15 %)
4,889	18,605	38, 45
5,424	16,2804	20, 12
5,940	14,8660	17,29
7,997	11,0465	100,00
9,680	9,1295	67,31
10,416	8,4859	20,00
12,355	7,1584	19, 15
17,662	5,0175	18,57
18,367	4,8265	23, 50
19,200	4,6189	18, 14
19, 569	4,5327	54,7 9
21,723	4,0879	17, 99
23,021	3,8602	28,8 9
23,651	3,7587	33, 3 9
24,143	3,6832	17,23

NUKLEÁRNĚ MAGNETICKÁ REZONANCE (NMR) V PEVNÉM STAVU

Metodologie

Všechna ¹³C NMR měřeni se prováděla na 250 MHz NMR spektrometru Bruker AX-250. Spektra s vysokým rozlišením se získala díky vysokoenergetickému protonovému spojení a křížové polaritě (CP) s magickým úhlovým spinováním (MAS), přibližně při 5 kHz. Magický úhel se nastavil pomocí Br signálu KBr detekcí bočních pásů, viz Frye a Maciel (Frye J. S. a Maciel G. E., J. Mag. Res. , 1982;48:125). Pro každý experiment se použilo přibližně 300 až 450 mg vzorku, umístěného do barelovitého rotoru. Chemické posuny se vztahovaly k vnějšímu standardu, kterým byl tetrakis(trimethylsilyl)silan (methylový signál při 3,50 ppm) (Muntean J. V. a Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76:54).

Tabulka 4 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro I krystalickou formu atorvastatinu.

TABULKA 4

Přiřazení uhlíkových atomů a chemický posun pro atorvastatinovou formu I

Přiřazení ( / kHz)	Chemický posun
C12 nebo C25	182, 8
C12 nebo C25	178,4
C1G	11) g _t / (s i x o κ y ρ d. s j a 159,3

• · ·

TABULKA 4 pokračováni
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32	137,0 134, 9 131.1 129.5 127.6 123,5 120,9 118.2 113,8
C8, C10	7 3,1 70,5 68,1 64,9
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil	47,4 41,9 40,2
C33	26, 4 25,2
C34	21,3

Tabulka 5 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro II krystalickou formu atorvastatinu.

• ·

TABULKA 5

Přiřazeni uhlíkových atomů a chemický posun pro atorvastatinovou formu II

Přiřazení	Chemický posun
Spinový boční pás	209,1
Spinový boční pás	206, 8
C12 nebo C25	181 (široký pás)
C12 nebo C25	163 (široký pás)
C.16	161 (široký pás)
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32	140, 5

134.8

133, 3

129, 0

122.9

121 , 4

120, 3

119,0

117,1

115, 7

114,7 • 9 · • ·

TABULKA 5 pokračováni

C8, C10	68,0 67,3
Spinový boční pás	49, 4
Spinový boční pás	48, 9
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil	43, 4
	42,3
	41,7
	40,2
C33	27,5
C34	22,8 (široký pás)

Tabulka 6 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro IV krystalickou formu atorvastatinu.

•

TABULKA 6

Přiřazeni uhlíkových atomů a chemický posun pro atorvastatinovou formu IV

Přiřazení	Chemický posun
C12 nebo C25	186, 4
	184, 9
C12 nebo C25	181,4
	179, 3
C16	166,1 (široký pás)
	cl
	159,0 (široký pás)
Aromatické uhlíky
C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32	138,1 (široký pás)
	134,7
	129,2
	.127,1
	122,7
	119,8
	115, 7
C8, C10	71 , 5
	67,9
	66, 3
	63,5

» ·

TABULKA 6 pokračování
Methylenové uhlíky
C6, C7, C9, Cil	46, 1
	43, 4
	42, 1
	40,0
C33	25, 9
C34	20, 3
	19, 4
	17,9

Krystalické formy atorvastatinu I, II a IV podle vynálezu mohou existovat jak v bezvodých, tak v hydratovaných formách. Hydratované formy jsou zpravidla ekvivalenty bezvodých forem a spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Krystalická atorvastat í.nová forma I obsahuje přibližně 1 až 8 molů vody.

Atorvastatinová forma I výhodně obsahuje 3 moly vody.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy krystalické atorvastatinové formy I, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytnou krystalickou atorvaslatínovou formu I. Přesné podmínky, za kterých dochází ke vzniku atorvastatinové krystalické formy I, lze určit empiricky a ukázalo se, že je pouze možné poskytnout celou řadu způsobů, které by byly vhodné pro praxi.

• ·

Takže krystalickou atorvastatinovou formu I lze například připravit krystalizaci za kontrolovaných podmínek. Zvláště výhodně lze připravit. tuto krystalickou formu z vodného roztoku odpovídající bazické soli, například soli alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku apod., amoniaku nebo amonné soli; výhodně sodné soli, přidáním vápenaté soli, například octanu vápenatého a pod., nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Zpravidla je výhodné použiti hydroxylového korozpouštědla, například nízkého alkoholu, zejména methanolu apod..

Pokud je výchozím materiálem pro přípravu požadované krystalické formy I atorvastatinu roztok odpovídající sodné soli, potom jeden výhodný způsob přípravy zahrnuje ošetření roztoku sodné soli ve vodě obsahujícího ne méně než přibližně 5 % obj./obj. methanolu, výhodně přibližně 5 i až 33 % obj./obj. methanolu, zvláště výhodně přibližně 10 až 15 % obj./obj. methanolu, vodným roztokem octanu vápenatého, výhodně za zvýšené teploty, tj . při teplotě dosahující až 70^cC, například přibližně při 45 až 60°C, zvláště výhodně přibližně při 47 až 52°C. Výhodné je použiti octanu vápenatého a zpravidla se použije 1 mol octanu vápenatého na 2 moly sodné soli atorvastatinu. Za těchto podmínek by měla být tvorba vápenaté soli, stejně jako krystalizace, výhodně prováděna za zvýšené teploty, například při teplotě, ležící ve výše zmíněném teplotním rozmezí.

Ukázalo se, že může být výhodné do výchozího roztoku zahrnout rovněž malé množství terč.-butylétheru (MTBE) , například přibližně 7 i hm./hm... Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů

I. krystalické formy atorvastatinu do krystalizačního roztoku za účelem dosažení konzistentní produkce

I. krystalické formy atorvastatinu.

« * • · · ·

Pokud je výchozím materiálem amorfní atorvastatin nebo kombinace amorfního atorvastatinu a jeho

I. krystalické formy, potom lze požadovanou

I. krystalickou formu atorvastatinu získat suspendaci pevné látky ve vodě, obsahující přibližně až % obj./obj., například přibližně až % obj./obj., % obj./obj.

zvláště výhodně přibližně 5 % až korozpouštědla, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu a podobně, prováděnou až do okamžiku, kdy dojde k ukončeni konverze na požadovanou formu, a následnou filtrací. Často se ukazuje jako žádoucí přidáni „zárodečných krystalů 1. krystalické formy atorvastatinu do suspenze za účelem dosažení konzistentní produkce I. krystalické formy atorvastatinu. Alternativně se vodou smáčený koláč, obsahující v podstatě amorfní atorvastatin, může ohřívat na zvýšené teploty, například na teplotu dosahující až 75°C, zvláště výhodně na teplotu pohybující sc přibližně v teplotním rozmezí od 65 do 70°C až do okamžiku, kdy bylo přítomno podstatné množství I. krystalické formy atorvastatinu, načež lze směs amorfního atorvastatinu a jeho I. krystalické formy suspendovat výše popsaným způsobem.

I. krystalická forma atorvastatinu je podstatně snadnější pro izolaci než amorfní atorvastatin a může sc po ochlazení filtrovat z krystalického média, mýt a sušit. Například filtrace 50 ml suspenze I. krystalické formy atorvastatinu se ukončila během 10 sekund.

« · • · · *

* * · · · • · · · ·

9 » · · • ♦ · · · · · · 99 ·9 ··

Filtrace podobně velikého vzorku amorfního atorvastatinu trvala déle, než jednu hodinu.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy

II. krystalické formy atorvastatinu, který zahrnuje suspendaci atorvastatinu v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují II. krystalickou formu atorvastatinu.

Konkrétní podmínky, za kterých vzniká

II. krystalická forma atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnou způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.

Takže pokud je například výchozím materiálem amorfní atorvastatin, kombinace amorfního atorvastatinu a jeho I. krystalické formy nebo I. krystalická forma atorvastatinu, potom lze požadovanou II. formu krystalického atorvastatinu získat. suspendaci pevné látky v methanolu, obsahujícím přibližně 40 % až 50 % vody, prováděnou až do okamžiku, kdy bude konverze na požadovanou formu u konce, a následující filtrací.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy IV. krystalické formy atorvastatinu, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které umožní získat IV. krystalizační formu atorvastatinu.

Konkrétní podmínky, za kterých vzniká II. krystalická forma atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnou způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.

Například pokud je výchozím materiálem I. forma kryst.aiicK.erio atorvastat inu, potom lze požadovanou

IV. formu krystalického

• * «

atorvastatinu * · B· •· ·· • · * · * • ·· » a a · získat rozpuštěním pevné látky v methanolu, které způsobí vysráženi IV. krystalické formy.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě různých orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat injektováním, tj. intravenózné, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně a intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat rovněž transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat bud' přímo zmíněné sloučeniny nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.

Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou mít jak pevnou, tak i kapalnou formu. Pevnými přípravky jsou například prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako ředidla, aromatizující činidla, solubilizačni činidla, .lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, konzervační, látky, činidla dczintegrujicí tablety nebo jako zapouzdřující materiál.

formu íemně rozptvlené pevné látky, která tvoři směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou.

• ·

V tabletách je účinná složka smisena s nosičem.

majícím nezbytné pojivové vlastnosti, ve vhodném poměru a homogenizována do požadovaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují 2 % nebo 10 % až přibližně 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragacanth, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod.. Výraz „příprava, jak je zde uveden, zahrnuje formulování účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, kterým je nosič, v níž je účinná složka společně s dalšími nosiči nebo bez nich obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky lze použit jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.

Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, a účinná látka se, například mícháním, homogenně disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogenní směs se posléze nalije do forem, majících běžnou velikost a nechá ochladit za účelem ztvrdnuti.

Kapalné přípravky zahrnuji roztoky, susupenze, retenční nálevy a emulze, například vodný roztok nebo vodný propylenglykolový roztok. Kapalné přípravky, určené pro parenterální injektáž mohou mít formu roztoku, například vodného polyethylenqlyko.l ového roztoku.

Vodné roztoky, vhodné pro orální použiti lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizujících činidel, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.

Vodné suspenze, vhodné pro orální použití, lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například přírodní nebo syntetickou pryži, pryskyřicemi, methylcelulózou, nátriumkarboxymethylcelulózou a dalšími, dobře známými, suspendačními činidly.

Vynález krátce před rovněž zahrnuje tuhé přípravky, použitím převést na kapalné které lze přípravky, určené pro orální podání.

Tyto kapalné přípravky zahrnuji roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, aromatizující činidla, stabilizující činidla, pufry, přírodní a zahušťovadla, umělá sladidla, dispergační solubilizační činidla apod..

činidla,

Farmaceutický přípravek představuje výhodně jednotkovou dávkovou formu. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, u kterého balení obsahuje oddělená množství přípravku, tvořená například balenými, tabletami a kapslemi, a prášky v lahvičkách nebo ampulich. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo fejich příslušný počet v zabalené formě.

Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě se může pohybovat, od 0,5 mg do 100 mg, výhodně od ··· 4 · * « · « · · • * · toto 4 · · * · to «·«·« · 4 4 4 4♦ 4· • 4 to to to4·* to** 4 » · *44 »444

2,5 mg do 80 mg v závislosti na konkrétní aplikaci a potenci účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.

V případě terapeutického použití, kdy se krystalické formy atorvastatinu I, II a IV použijí farmaceutickým způsobem podle vynálezu jako hypolipidová a/nebo hypocholesterolová činidla, jsou zmíněné krystalické formy podávány v množství přibližně

2,5 mg až 80 mg denně. Denní dávka se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 2,5 mg do 20 mg. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použité sloučeniny. Určeni konkrétní dávky v příslušné situaci je v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje s menšími dávkami, které jsou menší, než optimální dávka sloučeniny. Posléze se dávka po malých přírůstcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku. V praxi lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat v případě potřeby v průběhu dne po částech.

Cílem následujících příkladů je neomezeným způsobem ilustrovat výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.

• · • · · ·

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4 fluorofenyl)-β,g-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4~ [(fenylamino)karbonyl]-ΙΗ-pyrrol-l-heptanové (forma atorvastatinu I)

Způsob A

Směs (2R-trans)-5- (4-fluorofenyl)-2-(1-methylethyl)-N,4-difeny1-1-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5,273,995) (75 kg), methylterc.butylétheru (MTBE) (308 kg) a methanolu (190 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1). Reakce probíhala při teplotě 48 až 58°C, 40 až 60 minut a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 25 až 35°C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methylterc.-butyletherem (230 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli nasycený MTBE se ohřál na 47 až 52°C. Do tohoto roztoku se v průběhu alespoň 30 minut přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (410 1). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala suspenzí I. krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu). Směs se posléze ohřívala alespoň 10 minut na teplotu 51 až 57°C a posléze ochladila na 15 až 40°C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala, promyla roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a potom pouze vodou (450 1). Pevná • · látka se sušila při teplotě 60 až 70°C ve vakuu po dobu 3 až 4 dnů a poskytla I. krystalickou formu atorvastatinu (72,2 kg).

Způsob B

Amorfní atorvastatin (9 g) a I. krystalická forma

atorvastatinu	(1 g)	se v průběhu 17 hodin vmíchala při
teplotě přibližně	40°C	do	směsi	vody	(170 ml)	a
methanolu (30	ml) .	Směs	se	přefiltrovala,	propláchla

vodou a po vysušení za sníženého tlaku při 70°C poskytla I. krystalickou formu atorvastatinu (7,7 g).

Příklad 2 semi vápenatá sůl kyseliny[R-(R*,R*))-2-(4 fluorofenyl)-β,5-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-l[(fenylami no)karbonyl]—1H-p yrrol-l-heptanové (forma atorvastatinu I)

Směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I (100 g) se suspendovala ve směsi methanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a míchala 3 dny. Získaný materiál se přefiltroval a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 70°C poskytl krystalickou formu atorvastatinu II.

• 4

4 4 · 4 * 4 ♦· 4 • 4 4 4 · 4 * · · 4 4 4 4 *

4 < « 4 4 44 • 44 4 44 444 44«4

Příklad 3 semi vápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*))-2-(4 fluorofenyl)-p,8-dihydroxy-5-(I-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrrol-1-heptanové (forma atorvastatinu IV)

Způsob A

Směs (2R-trans)-5-(4-fluorofenyl)-2-(1-methy1ethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Hpyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5,273,995) (12 kg), methylterc.butylétheru (MTBE) (50 kg) a methanolu (30 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,83 kg ve 150 1). Reakce probíhala při teplotě 50 až 55°C, po dobu 30 až 4 5 minut a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 20 až 25°C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methylterc.-butylétherem (37 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli se ohřál na 70 až 80°C a zbytkový MTBE se odstranil destilací. Tento roztok se posléze ochladil na 60 až 70°C, Do takto ochlazeného roztoku se přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (1,91 kg), rozpuštěného ve směsi vody a methanolu (72 1 vody + 16 1 methanolu). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala 1. krystalickou formou atorvastatinu (180 g). Směs se posléze ohřívala alespoň 5 minut na teplotu 65 až 75°C a posléze ochladila na 50 až 55°C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala a suspendovala při 55 až 65°C v methanolu (přibližně 200 1) a posléze ochladila na 25 až 30°C a přefiltrovala. Pevná látka se sušila při teplotě 66 až 70°C ve vakuu a poskytla IV. krystalickou formu atorvastatinu (izolovaly se přibližně 3 kg).

Claims

* · »»ί·

PATEM T 0 V É NÁROKY 1. Krystalická forma atorvastatinu I a její hydráty, vyzná č e n é tím, že mají následující rentgenový práškový difrakční vzor, získaný

za použiti CuK_a záření a vyjádřený pomoci 20, d-rcvinných rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší, než 20 % naměřenou po dvouminutovém drcení:

20 d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty 9, 150 9, 6565 42,60 9,470 9,3311 41,94 10,266 8,6098 55,67 10,560 8,3705 2 9, 33 11,853 7,4601 41,74 12,195 7,2518 24,62 17,075 5,1887 60, 12 19,485 4,5520 73,59 21,626 4,1059 100,00 21,960 4,0442 4 9,44 22,748 3,9059 4 5,85 23,335 3,8088 44,72 23,734 3,7457 63,04 24,438 3,6394 21, 10 28,915 3,0853 23,42 29,234 3,0524 23,36

« ♦ * ·

2. Krystalická forma atorvastatinu I a její hydráty, vyznačené tím, že mají následující C¹³ nukleárně magnetickorezonanční spektrum, ve kterém je chemický posun vyjádřen v dílech na milion:

Přiřazení (7 kHz) Chemický posun C12 nebo C25 182,8 C12 nebo C25 178, 4 C16 166,7 (široký pás) a 159,3 Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134, 9 131, 1 129, 5 12 7,6 12 3,5 120,9 118,2 113,8 C8, C10 73.1 70, 5 68.1 64,9 Methylenové uhlíky C6, C7, C9, Cil 4 7,4 41, 9 40,2 C33 26, 4 25,2 C34 21,3

3. Krystalická forma atorvastatinu I podle nároku

1, vyznačená tím že hydrátem je trihydrát.

4. Krystalická forma atorvastatinu

II a její hydráty, v y z n tím že mají následuj ící rentgenový práškový difrakčni vzor získaný za použití

CuK_a záření a vyjádřený pomocí

2θ, d-rovinných rozestupů a relativních intenzit relativní intenzitou větší než 20 % naměřenou po dvouminutovém drcení:

2Θ d Relativní intenzita (> 20 %) Drceno 2 minuty 5, 582 15,8180 42,00 7,384 11,9620 38,63 8,533 10,3534 100,00 9,040 9,7741 92,06 12,440 (široký pás) 7,1094 30,69 15,771 (široký pás) 5,6146 38,78 17,120-17,360 (široký pás) 5,1750-5,1040 63,66-55,11 19,490 4,5507 5 6, 64 20,502 4,3283 67,20 22,706-23,159 (široký pás) 3,9129-3,8375 49,20-48,00 25,697 (široký pás) 3,4 639 38,93 29,504 3,0250 V £6

5. Krystalická forma atorvastatinu II a její hydráty, vyznačené tím, že mají následující C¹³ nukleárně magnetickorezonanční spektrum, ve kterém je chemický posun vyjádřen v dílech na milion:

Přiřazení Chemický posun Spinový boční pás 209,1 Spinový boční pás 206, 8 C12 nebo C25 181 (široký pás) Cl 2 nebo C25 163 (široký pás) C16 161 (široký pás) Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140,5 134,8 133, 3 129, 0 122, 9 121,4 120, 3 119,0 117,1 115.7 114.7 C8, C10 7 0,6 69, 0 68,0 67, 3 Spinový boční, pás 49, 4 Spinový boční pás 48, 9

Methylenové uhlíky

C6, Cl, C9, Cil

4 3,4

pokračování 42,3 41,7 40,2 C33 27,5 C34 22,8 (široký pás)

6. Krystalická forma atorvastatinu IV a její hydráty, vyznačené tím, že mají následující rentgenový práškový difrakční vzor vyjádřený pomocí 20, d-rovinných rozestupů a relativních intenzit s relativní intenzitou větší, než

15 % naměřenou za použití CuK_a záření:

20 d Relativní intenzita (> 15 %) 4,889 18,605 38,45 5,424 16,2804 20, 12 5, 940 14,8660 17,29 7,997 11,04 65 100,00 9, 680 9,1295 67,31 10,416 8,4859 20,00 12,355 7,1584 19,15 17,662 5,0175 18, 57 18,367 4,8265 23, 50 19,200 4,6189 18,14 19,569 4,5327 5 4,79 21,723 4,0879 17,99 2 z, ů 21 3,8602 28,89 23,651 3,7587 33,39 24,143 3,6832 17,2 3

7. Krystalická forma atorvastatinu IV a její hydráty, vyznačené t i m , že mají následující C¹³ nukleárně magnetickorezonanční spektrum, ve kterém je chemický posun vyjádřen v dílech na milion:

Přiřazení Chemický posun C12 nebo C25 186, 4 184,9 C12 nebo C25 181,4 179, 3 C16 166,1 (široký pás) a 159,0 (široký pás)

Aromatické uhlíky

C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138,1 (široký pás)

13 4,7

12 9,2

127, 1

122,7

119, 8

115,7

C8, C10 71,5

67,9

66, 3

63,5 Methylenové uhlíky

C6, C7, C9, Cil 4 6,1

43, 4

A -i d

4 Z , 1

40,0

C3 3

25, 9 pokračováni

C34 20,3

19, 4

17,9
8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu tablet, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu kapslí, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu prášku, obsahujícího krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu pastilek, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceutleky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.

• · •« ·· • · * · · · · ♦ · · · ♦ · « ·· · · · ·♦ • ·♦·· · · · · · ··· * • · ·«· · · · · «* ··« ♦ · ··
12. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu čípků, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že má formu retenčních nálevů, obsahujících krystalickou formu atorvastatinu I podle nároku 1 ve směsi s alespoň jedním inertním farmaceuticky přijatelným vehikulem, ředidlem nebo nosičem.
14. Způsob ošetření hyperlipidemie a hypercholesterolemie, vyznačený tím, že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v jednotkové dávkové formě subjektu trpícímu těmito chorobami.
15. Způsob přípravy krystalické formy atorvastatinu I, vyznačený tím, že zahrnuje (a) ošetření vodného roztoku bazické soli kyseliny [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluorofenyl)-β,6-dihydroxy-5(1-methyl ethyl)-3-feny1-4-[(fenylamino)karbony1]-1Hpyrrol-l-heptanové vápenatou solí; a (b) izolování krystalické formy atorvastatinu I.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se v kroku (a) po ošetření vodného roztoku *

« ·· • ·· · bazické soli kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenyl)β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-feny1-4[{fenylamino)karbonyl]-IH-pyrrol-l-heptanové vápenatou soli přidají zárodečné krystaly krystalické formy atorvastatinu I.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že vodný roztok v kroku (a) obsahuje hydroxylové korozpouštědlo a methylterc.-butyléther.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že hydroxylovým korozpoustědlem v kroku (a) je methanol.
19. Způsob podle nároku 15, vyznač že vápenatou solí v kroku (a) je octan vápenatý.
20. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačený t i m , že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší za sníženého tlaku.

* · ·«·· • w · · ·»4 4 ·Ι 4 44· • · · 4«4 *4 4 4 « V 4 4 4·

4 4 ·«···«

44« 4 »4 *»· «4·«
22. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že se bazická sůl v kroku (a) zvolí ze skupiny zahrnující sůl alkalického kovu, amoniak a amonnou sůl.

23. tím, Způsob podle nároku 22, že bazickou solí v kroku v (a) yznačený je sodná sůl. 24 . Způsob podle nároku 15, v yznačený tím, že se na jeden mol vápenaté solí použijí dva moly bazické soli.
25. Způsob přípravy krystalické formy atorvastatinu I, vyznačený tím, že zahrnuje (a) suspendování směsi amorfního atorvastatinu a krystalické formy atorvastatinu I ve vodě obsahující korozpouštědlo; a (b) izolováni krystalické formy atorvastatinu 1.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačený tim, že se korozpouštědlo v kroku (a) zvolí ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, 2-propanol a aceton.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím, že korozpouštědlem v kroku (a) je methanol.
28. Způsob podle nároku 25, vyznačený tím že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačený tím, že se krystalická forma atorvastatinu I v kroku (b) dále suší za sníženého tlaku.