UA51661C2 - КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ I, II, IV КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ - Google Patents
КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ I, II, IV КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ Download PDFInfo
- Publication number
- UA51661C2 UA51661C2 UA98020824A UA98020824A UA51661C2 UA 51661 C2 UA51661 C2 UA 51661C2 UA 98020824 A UA98020824 A UA 98020824A UA 98020824 A UA98020824 A UA 98020824A UA 51661 C2 UA51661 C2 UA 51661C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- atorvastatin
- crystalline form
- hydrate
- radiation
- measured
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 111
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 111
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 111
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical class [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 22
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 5
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003986 SicO Inorganic materials 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Нові кристалічні форми кислої кальцієвої солі [R-(R*,R*)]-2-(4-фторофеніл)-,-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептанової кислоти, що позначаються як форма І, форма ІІ та форма IV і характеризуються дифракцією рентгенівського випромінювання порошком, та/або ЯМР - в твердому стані, а також способи їх отримання та фармацевтичні композиції з них, придатні для лікування гіперліпідемії та гіперхолестеринемії.
Description
Опис винаходу
Даний винахід пов'язаний з новими кристалічними формами аторвастатину, котрий відомий під хімічною 2 назвою кисла кальцієва сіль
ІК-(КТ,КІ-2-(4-фторфеніл)-В,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанов ої кислоти, і котрі можна використовувати як фармацевтичні агенти, з методами їх виробництва та ізоляції, з фармацевтичними композиціями, котрі включають ці сполуки, з фармацевтично прийнятними носіями, та з фармацевтичними методами обробки. Нові кристалічні сполуки відповідно до даного винаходу можна то використовувати як інгібітори ферменту 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктази (НМО-СОА редуктази) та, таким чином, як гиполіпідемічний та гіпохолестеринемічний агенти.
Патент США Мо 4681893, котрий вжито тут для довідки, описує певний транс-6-(2-(3-або 4-карбоксиамідозаміщений-пірол-1-іл)алкіл|-4-гідроксипіран-2-ону тому числі транс. (1)-5-(4-фторофеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етилд|-1 т Н-пірол-3-карбоксамід.
Патент США Мо 5273995, котрий вжито тут для довідки, описує енантіомер, що має К-форму кислоти, отриманої розкриванням циклу транс-5-(4-фторофеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-(2-тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил|-1Н-п ірол-3-карбоксамід, тобто,
ІК-(КТ,КІ-2-(4-фторофеніл)-3,5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)карбоніл|-1Н-пірол-1-гептан ову кислоту.
Патенти США МоМо 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792, та 5342952, котрі тут вжито тут для довідок, описують різноманітні способи та ключові проміжні сполуки для отримання аторвастатину. сч
Аторвастатин отримують у вигляді його кальцієвої солі, тобто, кальцієвої солі о
ІК-(КТ,КІ-2-(4-фторофеніл)-В, 5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)-карбоніл|-1Н-пірол-1-гептан ової кислоти (2:1). Кальцієвій солі надається перевага, бо вона дає можливість зручно готувати ліки у вигляді, наприклад, таблеток, капсул, тістечок, і тому подібного для орального вживання. Додатково, є потреба «- зо виробляти аторвастатин у чистій та кристалічній формі, яка б повністю відповідала фармацевтичний вимогам та стандартам. (Се)
До того ж, спосіб, котрим виробляється аторвастатин, повинен відповідати вимозі забезпечення великих «со обсягів виробництва. Також бажано щоб продукт вироблявся у формі що легко фільтрується та просушується.
Нарешті, економічно бажано щоб продукт був стійким протягом довгого часу без потреби в спеціалізованих - з5 умовах зберігання. ю
Способи, описані у вищезгаданих патентах США, дозволяють отримати аморфний аторвастатин, котрий має погані характеристики фільтрування та висушування, що не відповідають вимогам великомасштабного виробництва, та має захищатися від впливу тепла, світла, кисню, та вологи.
Несподівано з'ясувалося що аторвастатин можна отримати у кристалічній формі. Отже, цей винахід « 20 забезпечує отримання аторвастатину у незвичних кристалічних формах, що позначаються як Форма І, Форма ІІ з та Форма ІМ. Форма І аторвастатину складається з більш малих частинок та має більш однорідний розподіл с щодо їх розміру, порівняно з попереднім аморфним продуктом, та має більш прийнятні характеристики :з» фільтрування та висушування. На додаток до цього, Форма І аторвастатину, порівняно з аморфним продуктом, - більш чистий та більш стійкий продукт.
Таким чином, даний винахід стосується кристалічної форми ! аторвастатину та його гідратів, що сл характеризується такими показниками дифракції рентгенівського випромінювання порошком, вираженої у значеннях 20, міжплощинної відстані 4, та відносної інтенсивності, при значеннях відносної інтенсивності 22090, - отриманій після 2 хвилин розмелювання, виміряного за допомогою дифрактометра Зіетепев 0-500 з б випромінюванням СиКа;:
Ф 25 відносна нтеноненсть С2о), ствимана після 2 хеилих розмелювання. а з о ю во б5 28,915 3,0853 23,42
Далі, даний винахід стосується кристалічної форми І аторвастатину та його гідратів, що характеризується наступними спектрами ядерного магнітного резонансу "ЗС у твердому стані, причому хімічний зсув, виміряний на спектрометрі ВгиКкег АХ-250, виражено у мільйонних частках: й 0 юманівутц в ів пн ПО пн ЕТ нн пн ЕТ гою во зв пн НІС вв сч вв 1110000 Метиленов вудеці///// о в нини - зо ва о се;
У бажаному втіленні першого аспекту винаходу кристалічною формою І аторвастатину є тригідрат. -
Другим аспектом даного винаходу є кристалічна Форма || аторвастатину та його гідратів, що 1 характеризується такими показниками дифракції рентгенівського випромінювання порошком, вираженої у значеннях 20, міжплощинної відстані 4, та відносної інтенсивності, при значеннях відносної інтенсивності 22090, отриманій після 2 хвилин розмелювання, виміряного за допомогою дифрактометра Зіетепев 0-500 з « випромінюванням СиКуо;: - с 00000 засн нпеюоюйсту раб) омана після 2 хни осмелюєання, . г»
Ф з
Ф
Фо -з
Далі, другий аспект даного винаходу стосується кристалічної форми ІІ аторвастатину та його гідратів, що
ГФ) характеризується наступними спектрами ядерного магнітного резонансу "ЗС у твердому стані, причому хімічний з зсув, виміряний на спектрометрі ВгиКег АХ-250, виражено у мільйонних частках: бо бо Ароматичні вуглеці пн ШЕ ннншшшшишшисе во, ння ня ши шшЕи ннншшшшшисо о нн ШЕ ви ат вво і 1вво ннншшшишшше 11110100 Метиленові вулеці//// нини нн; з см о
Третій аспект даного винаходу стосується кристалічної форми ІМ аторвастатину та його гідратів, що характеризується такими показниками дифракції рентгенівського випромінювання порошком, вираженої у значеннях 20, міжплощинної відстані 4, та відносної інтенсивності, при значеннях відносної інтенсивності 22090, ьо отриманій після 2 хвилин розмелювання, виміряного за допомогою дифрактометра Зіетепе 0-500 з со випромінюванням СиКа;: (Се) 2/0 «ІВаюсня нтеноюенсть Та, отримана пісгя 2 хвилин розмеювання. - ю « то що - з сл -
Ф
Ге») 50 Далі, четвертий аспект даного винаходу стосується кристалічної форми ІМ аторвастатину та його гідратів, ще що характеризується наступними спектрами ядерного магнітного резонансу С у твердому стані, причому хімічний зсув, виміряний на спектрометрі ВгиКег АХ-250, виражено у мільйонних частках: 59
Ф. твмю юю тв й 0 рвлввошироюу 0 маніт 00 ват
Мй ння 1271 нн НЕ) 1ов нн яв 1 вва нини 0 мененюв вт то ва нших мою я т
Як інгібітори ГМГ-КоА, нові кристалічні форми оаторвастатину є корисними гиполіпідемічними та гипохолестеринемічними агентами.
Ще одним втіленням даного винаходу є фармацевтична композиція, що дає можливість призначати ефективну кількість аторвастатину кристалічної форми І, форми ІІ, або форми ІМ у вигляді разової дози у згаданих вище методах лікування. І, нарешті, даний винахід стосується способів отримання аторвастатину форми І, форми ІІ, або форми ІМ. с
Винахід далі описується наступним необмежуючими прикладами, що пояснюються фігурами 1 - 6.
Фігура 1 о
Дифрактограма форми | аторвастатину, розмеленого протягом 2 хвилин (Вісь У, від О до максимальної інтенсивності 3767,50 імпульсів за секунду)
Фігура 2 «-
Дифрактограма форми ІІ аторвастатину, розмеленого протягом 2 хвилин (Вісь У, від 0 до максимальної інтенсивності 1500 імпульсів за секунду) шо
Фігура З (се)
Дифрактограма форми ІМ аторвастатину (Вісь У, від 0 до максимальної інтенсивності до максимальної інтенсивності 8212,5 імпульсів за секунду). -
Фігура 4 юю
Спектр ядерного магнітного резонансу "С в твердому стані, з позначеними зірочками боковими смугами при обертанні, форми І аторвастатину.
Фігура 5 «
Спектр ядерного магнітного резонансу 1ЗС в твердому стані, з позначеними зірочками боковими смугами при обертанні, форми ІІ аторвастатину. З с Фігура 6 з» Спектр ядерного магнітного резонансу 1ЗС в твердому стані, з позначеними зірочками боковими смугами при обертанні, форми ІМ аторвастатину.
Кристалічні Форма І Форма ІІ, або Форма ІМ аторвастатину можуть характеризуватися з допомогою показників дифракції рентгенівського випромінювання їх порошком, та/або з допомогою спектрів ядерного і-й магнітного резонансу (ЯМР) - в твердому стані. - Дифракція рентгенівського випромінення на порошку
Форма І, Форма ІІ, або Форма ІМ аторвастатину
Ме Форма І, Форма ІІ, або Форма ІМ аторвастатину характеризувались з допомогою дифракції рентгенівського
Ге») 20 випромінювання зразками у вигляді порошку. Дифракція рентгенівського випромінювання порошками форми І, форми ІІ, або форми ІМ аторвастатину вимірювалась з допомогою дифрактометра Зіетепз 0-500 з ть випромінюванням СиКо.
Устаткування
Дифрактометр-Кристалофлекс біетепз 0-500 з ІВМ-сумісним інтерфейсом, з програмним забезпеченням 22 ДІЕЕВАСАТ (ЗОСАВІМ 1986, 1992).
ГФ) Випромінювання СиКо, (20мМА, 4ОкВ, 7, -1,5406А), щілини І! та ІЇ мають ширину 17) електронними методами т фільтрується з допомогою охолоджуваного кремнієвого |ЗІ(І і)) детектора з коміркою Пелтье Кевекс Псі (щілини:
ШІ - має ширину 1", ІМ - має ширину 0,157).
Методологія 60 Для щоденної перевірки юстування рентгенівської трубки використовували кремнієвий стандарт.
Безперервний спарений скан 98/26: від 4,007 до 40,00" у 26, швидкість сканування 6"/хв, операції 0,4с/0,040.
Порошок для зразку легким постукуванням висипали з пляшечки й пресовували його в кварц з нульовим фоном, поміщений в алюмінієвий тримач. Ширина зразка 13 - 15мм.
Зразки зберігалися та працювали при кімнатній температурі. 65 Розмелювання/Просівання
Розмелювання використовували щоб мінімізувати зміни інтенсивності у описаній тут дифрактограмі. Однак, якщо розмелювання значно змінювало дифрактограму або збільшувало аморфний вміст зразка, то використовували дифрактограму нерозмеленого зразка. Розмелювання виконували з допомогою малої агатової ступки та товкача. Під час розмелювання ступка фіксувалася а на товкач легко натискували.
Перед виконанням аналізу дифракції рентгенівського випромінювання розмелену форму ЇЇ аторвастатину просівали через сито 230 (отворів на лінійний дюйм).
Таблиця 1 містить в собі значення кутів 2 9, міжплощинної відстані 4, та відносної інтенсивності всіх ліній у нерозмеленому зразку з відносною інтенсивністю 220905 для кристалічної форми І аторвастатину. Таблиця 1 7/0 також містить значення відносної інтенсивності тих же ліній у дифрактограмі після 2 хвилин розмелювання.
Значення інтенсивності для зразка після 2 хвилин розмелювання більш характерні для зразків дифракції без переважної орієнтації. До таблиці внесено генеровані на комп'ютерні неокруглені значення. ів 29, дівдносна нтансювнсть (92099, бо розмелювання |ідносне нтенсленість Ро, отеимана після 2 хвилин госмелювання, сч о - зо о
Ф
- розмелювання
Іс)
Таблиця 2 містить в собі значення кутів 2 9, міжплощинної відстані 4, та відносної інтенсивності всіх ліній у розмеленому/просіяному порошку з відносною інтенсивністю 22095 для кристалічної форми ІІ аторвастатину.
До таблиці внесено генеровані на комп'ютері неокруглені значення. « 4 З с і 00000091 Васю нтенююнсть собу стрлмана поля о хейлин розмелювання, » 4 с й
Ф в) но о Таблиця З містить в собі значення кутів 2 9, міжплощинної відстані 4, та відносної інтенсивності всіх ліній у нерозмеленому зразку з відносною інтенсивністю 21595 для кристалічної Форми ІМ аторвастатину. До таблиці ко внесено генеровані на комп'ютері неокруглені значення. во 01094711 Вдюсюеюютісьсяу 65 7,897 11,0465 100,00 о
Застосування спектрів твердотільного ядерного магнітного резонансу (ЯМР)
Методологія
Кристалічної форми ІМ аторвастатину та його гідратів, що характеризується наступними спектрами ядерного магнітного резонансу "ЗС у твердому стані, причому хімічний зсув, виміряний на спектрометрі Вгикег АХ-250, виражено у мільйонних частках:
Всі вимірювання ЯМР 7ЗС у твердому стані виконувалися з допомогою ЯМР-спектрометра Вгикег АХ-250, з частотою 250МГцЦ. Спектри високої резолюції були отримані з використанням розв'язування протонів високої енергії та перехресної поляризації (ПП) під магічним кутом обертанням (МКО) при частоті приблизно 5кКГЦ.
Магічний кут налагоджувався використовуючи Вгі-сигнал броміду калію (КВг), визначаючи бокові смуги, як описано Фраєм та Месилом (Егуе 9.5. та Масіє! С.Е., У. Мад. Кез. 1982, 48: 125). В кожному досліді приблизно
З00 - 45О0мг зразка пакували в контейнерної конструкції ротор. Хімічний зсув співставляли з зовнішнім Ге тетракіс--'триметилсилил)силаном (сигнал метильної групи 3,50 мільйонної частки) (Мипігап У.М. та БіоскК І.М,., (5)
У. Мад. Кез., 1988, 76: 54).
В таблиці 4 наведено дані твердотільного ЯМР-спектру для кристалічної Форми І аторвастатину «- зо зі 34 34. (Се) о он ре) (е) сід хг о 23 из 5 тр в-10-715о7 - н і 2 7 2 х) Са іт) 19 1314 а : 16 - 21 ' с Е ;» 2 іо
Щщ
Ф
Фу 2 з нн нн сх
Фони
ТТ 1 лоту о в ю ТТТ00001ов
То, нн ннншшшиго бо ов
ТТ 1 яв нн 5 00000оМетиленові вутеці 11111111
Св, с7, С9, С11 АТА нини тю ння
В таблиці 5 наведено дані ЯМР-спектру у твердому стані для кристалічної Форми ІІ аторвастатину. й й 00000 Ароматичнівулеці 1111111 пн ПИЛУ нн пн ПЕТ нон пн ПЕ сч нн шшшшшшЕтя о нн нших нших нин - зо тов вво, о
Ф нн е зв ю 000000Метиленоввулеці///////1111111 нн е « нин з я З с їз»
В таблиці 6 наведено дані ЯМР-спектру у твердому стані для кристалічної Форми ІМ аторвастатину. с й
Ф в) нн т» те 1 пввоширову зв 0 нанівтці0 о нн ше) т во тних во нн ові нн) тю 65 66,3 вві 10000000 Метмленовівудеці////77771 нини нших мою то нн н тя
Кристалічної форми І, форми ІІ, та форми ІМ аторвастатин відповідно до даного винаходу може існувати як у безводній формі, так і у гідратній формі. Взагалі, гідратні форми еквівалентні негідратним формам і 7/5 охоплюються даним винаходом. Аторвастатин кристалічної форми І містить від 1 до 8 молів води. Краще щоб аторвастатин форми І містив З моля води.
Даний винахід забезпечує спосіб приготування аторвастатину кристалічної форми І, котрий включає викристалізовування аторвастатину з розчину у розчинниках за умов, котрі забезпечують вихід аторвастатину у кристалічній формі І.
Конкретні умови, за яких утворюється кристалічний аторвастатин форми І, визначають емпірично і можна тільки рекомендувати декілька методів, котрі, як з'ясувалося, підходять для цього.
Наприклад, аторвастатин кристалічної Форми | можна одержати кристалізацією за регульованих умов.
Зокрема, це може бути підготовлене будь-який з водного розчину відповідної лужної солі, наприклад, солі лужного металу, наприклад, літію, калію, натрію, та їм подібних, аміак або змінна сіль, краще вживати с ов натрієву сіль з додаванням солі кальцію, наприклад, ацетат кальцію та йому подібних, або суспензія аморфного аторвастатину у воді. Взагалі краще використовувати гідроксильний со-розчинник, такий як нижчі алканоли, о наприклад, метанол.
Коли вихідною сировиною для приготування потрібного аторвастатину кристалічної форми | є розчин відповідної натрієвої солі, один з рекомендованих способів його виготовлення включає обробку розчину - зо Натрієвої солі у воді, що містить не менше ніж 5 об'ємних 75 метанолу, краще - від 5 до 33 об'ємних 90 метанолу, найкраще - від 10 до 15 об'ємних 96 метанолу, водним розчином ацетату кальцію, краще при ке, підвищеній температурі, приблизно до 70"С, наприклад, до 45 - 60"С, найкраще 47 - 52"С. Краще вживати ацетат («о кальцію, звичайно 1 моль ацетату кальцію до 2 молів натрієвої солі аторвастатину. За цих умов утворення кальцієвої солі, як і кристалізацію краще виконувати при підвищеній температурі, наприклад в межах згаданих (7
Зв вище інтервалів значень температури. З'ясувалося, що, буває корисним включити до вихідного розчину невелику МУ кількість метил-трет.бутилового етеру (МТБЕ) наприклад, біля 7 масових 95. З'ясувалося, що, щоб забезпечити повноцінне перетворення в кристалічну Форму І аторвастатину, часто бажано додати до розчину кристалізації затравку з аторвастатину кристалічної форми |.
Коли вихідною сировиною є аморфний аторвастатин або комбінація аморфної та кристалічної форми | « аторвастатину, потрібну кристалічну Форму | аторвастатину можна отримати суспендуванням названих твердих Ше) с речовин у воді, що містить до 40 об'ємних 95 (краще - від 0 до 20 об'ємних 95, найкраще - від 0 до 15 об'ємних й Фо) спів-розчинника, наприклад, метанолу, етанолу, 2-пропанолу, ацетону, та їм подібних, до завершення а перетворення на потрібну форму, після чого виконується фільтрування. Щоб забезпечити повноцінне перетворення в кристалічну Форму | аторвастатину, часто бажано додати до цієї суспензії затравку з аторвастатину кристалічної форми І аторвастатину. В іншому випадку зволожену водою грудку, що складається, «сл в основному, з аморфного аторвастатину, можна нагріти, наприклад, до 70"С, найкраще - до 65 - 70"С, поки не утвориться значна кількість кристалічної Форми І аторвастатину, після чого цю суміш аморфної та кристалічної - форми І аторвастатину можна шламувати, як описано вище.
Ф Кристалічної форми І аторвастатин значно легше виділити ніж аморфний аторвастатин, після охолодження 5р його можна відфільтрувати з середовища кристалізації, промити та просушити. Наприклад, фільтрування 5Омл
Ме. шламу кристалічної форми | аторвастатину виконується протягом 10 секунд. Фільтрування подібного розміру -З зразка аморфного аторвастатину потребує більше години.
Даний винахід також забезпечує спосіб приготування аторвастатину кристалічної форми ІІ, котрий включає суспендування аторвастатину в розчинниках за умов, котрі забезпечують вихід аторвастатину у кристалічній вв формі ІІ.
Конкретні умови, за яких утворюється кристалічний аторвастатин форми ІЇ, визначають емпірично і можна
Ф) тільки рекомендувати декілька методів, котрі, як з'ясувалося, підходять для цього. ка Наприклад, коли вихідною сировиною є аморфний аторвастатин або комбінація аморфної та кристалічної форми І аторвастатину, потрібну кристалічну Форму ІІ аторвастатину можна отримати суспендуванням названих бо твердих речовин у метанолі, що містить від 40 до 5095 води, до завершення перетворення на потрібну форму, після чого виконується фільтрування.
Даний винахід також забезпечує спосіб приготування аторвастатину кристалічної форми ІМ, котрий включає кристалізацію аторвастатину з розчину в розчинниках за умов, котрі забезпечують вихід аторвастатину у кристалічній формі ІМ. 65 Конкретні умови, за яких утворюється кристалічний аторвастатин форми ІМ, визначають емпірично і можна тільки рекомендувати декілька методів, котрі, як з'ясувалося, підходять для цього.
Наприклад, коли вихідною сировиною є аторвастатин кристалічної форми І!, потрібну кристалічну форму ІМ аторвастатину можна отримати розчиненням названої твердої речовини у метанолі, після чого осаджується аторвастатин кристалічної форми ІМ.
Сполуки даного винаходу можуть готуватися та призначатися в широкому спектрі форм дозування для орального та парентерального застосування.
Наприклад, сполуки даного винаходу можуть призначатися у вигляді ін'єкцій: внутрішньовенних, внутрішньом'язових, внутрішньошкірних, підшкірних, внутрішньокишкових або внутрішньочеревних. Сполуки даного винаходу можуть також призначатися у вигляді інгаляцій, наприклад, в ніс. Додатково, сполуки даного /о винаходу можуть бути призначені для вживання через шкіру. Таким чином, зрозуміло що наступні форми дозування можуть містити в собі, в якості активних компонентів, або сполуки, або відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки даного винаходу.
Фармацевтично прийнятні носії, що вживаються для приготування фармацевтичних композицій зі сполук даного винаходу, можуть бути або твердими речовинами, або рідинами. До препаратів у твердій формі /5 належать: порошки, таблетки, пілюлі, капсули, крохмальні капсули, супозиторії, та гранули, що диспергуються.
Твердим носієм може бути одна або більше речовин, котрі можуть також діяти як: розчинники, ароматичні речовини, розчинники, мастильні речовини, суспендуючі речовини, в'яжучі речовини, консерванти, речовини, що полегшують розщеплення таблеток, або капсулюючі матеріали.
У порошках носій - це добре подрібнена тверда речовина, що утворює суміш з добре подрібненим активним Компонентом.
У таблетках активний компонент змішаний з носієм, що має необхідні в'яжучі властивості, у потрібних співвідношеннях, формі та розмірах.
Бажано щоб порошки та таблетки містили від двох або десяти до семидесяти процентів активної сполуки.
Придатні носії: карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, сч трагакант, метилцелюлоза, натрієва карбоксиметилцелюлоза, легкоплавкий віск, масло какао, та їм подібні.
Термін "приготування" передбачає технологію приготування лікарського засобу з активної сполуки, що і) використовує капсулюючий матеріал як носій, що формує капсулу, в котрій цей активний компонент, з іншими носіями, або без них, охоплюється одним з носіїв, котрий, таким чином, об'єднується з ним. Це стосується також крохмальних капсул та плюшок. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, крохмальні капсули, та плюшки - де зо Можуть бути використані як тверді форми дозування, придатні для орального призначання.
Для приготування супозиторіїв легкоплавкий віск, наприклад, суміш гліцеридів жирних кислот або масло ісе) какао, спочатку розплавляють а потім гомогенно диспергують в них, наприклад, збовтуванням, розплавлену «о гомогенну суміш потім наливають в потрібного розміру форми, де вона охолоджується та затверджується.
До препаратів рідкої форми належать: розчини, суспензії, стримувальні клізми, та емульсії, наприклад, її" водні або водно-пропіленгликольні розчини. Для парентеральних ін'єкцій рідкі препарати можна готувати у ю вигляді водного поліетиленглікольного розчину.
Водні розчини, придатні для орального застосування, можна приготувати, розчинивши активний компонент у воді та додавши потрібні барвники, ароматизатори, стабілізуючі речовини та речовини для загуснення.
Водні суспензії, придатні для орального застосування, можна приготувати, диспергуючи тонко подрібнений « 70 активний компонент у воді з в'язким матеріалом, наприклад природними або синтетичними камедями, смолами, 2-3 с метилцелюлозою, натрієвою карбоксиметилцелюлозою, та іншими добре відомі суспендуючими речовинами.
Й До винаходу також належать препарати у твердій формі, котрі, безпосередньо перед використанням, и?» перетворюються в препарати рідкої форми, що призначаються для орального застосування. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії, та емульсії. Ці препарати можуть містити, крім активного компонента, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, штучні та природні підсолоджувачі, дисперганти, загусники, речовини, що с покращують розчинність, та їм подібні.
Фармацевтичний препарат краще мати у формі разових доз. У такій формі, препарати ділять на разові дози, - що містить відповідну кількість активного компонента. Форма разових доз може передбачати пакування
Ге» препаратів, що містить окремі порції препарату, наприклад, пакування таблеток, капсул, та порошків у пляшечки або ампули. Також, форма разових доз може бути капсулою, таблеткою, крохмальною капсулою, або цілою
Ме, плюшкою, або це може бути відповідне число будь-якого з цих елементів в упакованій формі. як Кількість активного компонента у разовій дозі препарату може змінюватися або регулюватися в діапазоні від
О,5мг до 10Омг, краще - від 2,5мг до 8Омг, відповідно до конкретного застосуванням та дієвості активного компонента. Композиція може, якщо потрібно, містити також інші сумісні терапевтичні речовини.
У терапевтичному використанні як гиполіпідемічні та/або гипохолестеринемічні речовини, кристалічні форми
І, Її, та ІМ аторвастатину, застосовані у фармацевтичному методі відповідно до даного винаходу, призначаються (Ф) при початковій дозі від 2,5мг до 8Омг щоденній. Краще використовувати діапазон щоденних доз від 2,5мМг до ка 2Омг. Дози, однак, можуть змінюватися, залежно від стану конкретного пацієнта, умов лікування та застосованої речовини. Визначення правильної дози для конкретної ситуації - є в межах кваліфікації лікаря. Звичайно бо лікування починають з дозами, меншими за оптимальну дозу сполуки. Потім дозу потроху збільшують до досягання оптимального ефекту, залежно від обставин лікування. Для зручності, загальна щоденна доза може бути розділена, і може призначатися у частинах протягом дня, якщо потрібно.
Наступні приклади, якими не обмежується застосування даного винаходу, ілюструють методи приготування сполук відповідно до даного винаходу, застосовані винахідниками. 65 Приклад 1
Кисла кальцієва сіль (К-(К"К")|-2-(4-фторофеніл)-В, 6-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно)
карбоніл|-1Н-пірол-1-гептанової кислоти (Форма І аторвастатину)
Спосіб А
Суміш (2К-транс)-5-(4-фторофеніл)-2-(-метилетил)-М,4-дифенілу-1-(2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етил -1Н-пірол-3-карбоксиаміду (лактон аторвастатину) (патент США Мо 5273995) (75кг), метилтретбутилового етеру (МТЕЕ) (3О08Ккг), метанолу (190л) реагувала з водним розчином гідроксиду натрію (5,72кг у 950л) при 48 - 5870 протягом 40 - 60 хвилин, з метою утворення натрієвої солі з розкриванням циклу. Після охолодження до 25 -
З5"С органічний шар відокремлюють, а водяний шар знов екстрагують МТБЕ (23Окг). Органічний шар 70 відокремлюють, а насичений МТБЕ водний розчин натрієвої солі нагрівають до 47 - 52"С. Через, принаймні, 30 хвилин до цього розчину додають розчин напівгідрату ацетату кальцію (11,94кг) у воді (410л). Зразу після домішування розчину ацетату кальцію суміш затравлюють з допомогою шламу кристалічної форми аторвастатину (1,їкг в 11л води та бл метанолу). Потім суміш нагрівають до 51 - 57"С, протягом принаймні 10 хвилин, а потім охолоджують до 15 - 40"С. Суміш відфільтровують, промивають розчином метанолу (15Ол) у воді 7/5 (З00л) а потім водою (450Л). Щоб отримати кристалічної форми 1 аторвастатину (72,2кг), твердий продукт просушують при 60 - 707 у вакуумі протягом З - 4 діб.
Спосіб Б
Аморфний аторвастатин (9г) та кристалічної форми І! аторвастатин (1г) збовтують при 40"С у суміші води (170мл) та метанолу (ЗОмл) загалом 17 годин. Щоб отримати кристалічної форми І аторвастатин (9,7г), суміш Відфільтровують, промивають водою та просушують при 707С під зменшеним тиском.
Приклад 2
Кисла кальцієва сіль (К-(К"К")|-2-(4-фторофеніл)-В 8-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-((феніламіно) карбоніл|-1 Н-пірол-1-гептанової кислоти (Форма ІІ аторвастатину)
Суміш аморфної та кристалічної форми | аторвастатину (100г) суспендують у суміші метанолу (1200мл) та су
Води (80Омл) та збовтують протягом З діб. Щоб отримати кристалічну форму ІІ аторвастатину, отриманий матеріал відфільтровують, просушують при 70"С під зменшеним тиском. о
Приклад З
Кисла кальцієва сіль
ІК-(КТ,КОІ-2-(4-фторофеніл)-В, 5-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4-Кфеніламіно)карбоніл/)|-1Н-пірол-1-гептано -- вої кислоти (форма МІ аторвастатину)
Суміш ї-о (2К-транс)-5-(4-фторофеніл)-2-(1-метилетил)-М,4-дифеніл-1-(2-(тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Н-піран-2-іл)етилі (Се) -1Н-пірол-3-карбоксамід (лактон аторвастатину) (патент США Мо 5273995) (12кг), МТБЕ (50кг), метанол (ЗОл) реагують з водним розчином гідроксиду натрію (1,83кг у 150л) при 50 - 557С протягом ЗО - 45 хвилин, з метою - утворення натрієвої солі з розкриванням циклу. Після охолодження до 20 - 25"С, органічний шар відокремлюють, юю а водяний шар знов екстрагують МТБЕ (З37кг). Органічний шар знов відокремлюють, а водний розчин натрієвої солі нагрівають до 70 - 80"С й за допомогою дистилювання видаляють залишки МТБЕ. Потім розчин охолоджують до 60 - 70"С. До цього розчину додають розчини напівгідрату ацетату кальцію (1,91кг) в суміші « води та метанолу (/2л води жї- 1бл метанолу). Зразу після домішування розчину ацетату кальцію суміш затравлюють з допомогою кристалічної Форми І аторвастатину (180г). Суміш нагрівають при 65 - 7573 протягом - с принаймні 5 хвилин, а потім охолоджують до 50 - 557С. Потім суміш відфільтровують та шламують у метанолі а (до 200л) при 55 - 657С, а потім охолоджений до 25 - 30" і відфільтровують. Щоб отримати кристалічної форми "» ІМ аторвастатин (виділено біля Зкг), твердий продукт просушують при 60 - 707 у вакуумі.
Ф сл ормула винаходу - 1. Кристалічна форма І аторвастатину або його гідрату, для якої значення 28 для основного піку дифракції (22) рентгенівського випромінювання на порошку, виміряного з використанням випромінювання СоК, ; становить
Фу 21,6. ще 2. Кристалічна форма | аторвастатину або його гідрату згідно з пунктом 1, що характеризується такими значеннями 28, виміряними з використанням випромінювання СЧЕ, : 17,1, 19,5 та 23,7.
З. Кристалічна форма | аторвастатину або його гідрату згідно з пунктом 2, що характеризується такими 22 значеннями 28, виміряними з використанням випромінювання СЧЕ, : 9,2, 9,5, 10,3, 11,9, 22,0, 22,7 та 23,3.
Ф, 4. Кристалічна форма І аторвастатину або його гідрату, що має значення 28 дифракції рентгенівського іме) випромінювання на порошку, виміряні з використанням випромінювання СЧЕ, 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,9, во 12,2, 171, 19,5, 21,6, 22,0, 22,7, 23,3, 23,7, 24,4, 28,9 та 29,2. 5. Кристалічна форма | аторвастатину або його гідрату, що має, принаймні, такі значення 28 дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряні з використанням випромінювання СЧЕ, : 11,9 або 22,0. б. Кристалічна форма !/| аторвастатину або його гідрату, що має наступні значення хімічного зсуву твердотільного ядерного магнітного резонансу 130; 21,3, 25,2, 26,4, 402, 41,9, 474, 64,9, 68,1, 70,5, 65 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (широкий), 178,4 та 182,8 м.ч.
Claims (1)
- 7. Кристалічна форма І аторвастатину згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що містить від 1 до 8 молів води.8. Кристалічна форма І! аторвастатину згідно з будь-яким з попередніх пунктів, що містить З молі води.9. Кристалічна форма ІІ аторвастатину або його гідрату, для якої значення 28 для основного піку дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряного з використанням випромінювання (73 о, становить8,5.10. Кристалічна форма ІІ аторвастатину або його гідрату згідно з пунктом 9, що також характеризується 70 наступними значеннями 28 дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряними з використанням випромінювання СЕ: 9,0 та 20,5.11. Кристалічна форма ІІ аторвастатину або його гідрату згідно з пунктом 10, що також характеризується наступними значеннями 28 , виміряними з використанням випромінювання (ро: 5,6, 17,1-17,4 (широкий),75...19,5 та 22,7-23,2 (широкий).12. Кристалічна форма ІІ аторвастатину або його гідрату, що характеризується наступними значеннями 28 дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряними з використанням випромінювання Сук: 5,6, 7,4, 8,5, 9,0, 12,4 (широкий), 15,8 (широкий), 17,1-17,4 (широкий), 19,5, 20,5, 22,7-23,2 (широкий), 25,7 (широкий) та 29,5.13. Кристалічна форма ІІ аторвастатину або його гідрату, що характеризується такими значеннями 28, виміряними з використанням випромінювання (р: 9,0 та 20,5.14. Кристалічна форма ІІ аторвастатину або його гідрату, що має наступні значення хімічного зсуву твердотільного ядерного магнітного резонансу 130: 22,8 (широкий), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, с 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (широкий), 163 (3 (широкий) та 181 (широкий) м.ч.15. Кристалічна форма ІМ аторвастатину або його гідрату, для якої значення 28 для основного піку дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряного з використанням випромінювання сук, «- становить 8,0. «со16. Кристалічна форма ІМ аторвастатину або його гідрату згідно з пунктом 15, що також характеризується наступним значенням 28, виміряним з використанням випромінювання (ур: 9,7. ісе)17. Кристалічна форма ІМ аторвастатину або його гідрату згідно з пунктом 16, що також характеризується -- з5 наступним значенням 28, виміряним з використанням випромінювання (р: 19,6. ю18. Кристалічна форма ІМ аторвастатину або його гідрату, що характеризується наступними значеннями 28 дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряними з використанням випромінювання Сук: « 4,9, 5,4, 5,9, 8,0, 9,7, 10,4, 12,4, 17,7, 18,4, 19,2, 19,6, 21,7, 23,0, 23,7 та 241.19. Кристалічна форма ІМ аторвастатину або його гідрату, що характеризується, принаймні, одним з значень З с 28 дифракції рентгенівського випромінювання на порошку, виміряних з використанням . "» випромінювання СО, : 8,0 або 9,7.20. Кристалічна форма ІМ аторвастатину або його гідрату, що має наступні значення хімічного зсуву сл 75 твердотільного ядерного магнітного резонансу 130: 17,9, 194, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 434, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (широкий), 159,0 (широкий), 166,1 - (широкий), 179,3, 181,4, 184,9 та 186,4 м.ч. б 21. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму І, форму ІІ або форму ІМ аторвастатину або його гідрату, згідно з будь-яким з попередніх пунктів, і, принаймні, один фармацевтично прийнятний Ге) 50 наповнювач, розчинник або носій. з 22. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 21 у вигляді таблеток, пілюль, гранул, що диспергуються, крохмальних капсул, капсул, порошків, лозенгів, супозиторіїв або клізм, що утримуються. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ГФ) науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51661C2 true UA51661C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=21696090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98020824A UA51661C2 (uk) | 1995-07-17 | 1996-08-07 | КРИСТАЛІЧНІ ФОРМИ I, II, IV КИСЛОЇ КАЛЬЦІЄВОЇ СОЛІ [R-(R*,R*)]-2-(4-ФТОРФЕНІЛ)-<font face="Symbol">b</font>, <font face="Symbol">d</font>-ДИГІДРОКСИ-5-(1-МЕТИЛЕТИЛ)-3-ФЕНІЛ-4-[(ФЕНІЛАМІНО)КАРБОНІЛ]-1Н-ПІРОЛ-1-ГЕПТАНОВОЇ КИСЛОТИ (АТОРВАСТАТИН) ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969156A (uk) |
| EP (2) | EP1148049B1 (uk) |
| JP (4) | JP3296564B2 (uk) |
| KR (2) | KR100431038B1 (uk) |
| CN (1) | CN1087288C (uk) |
| AR (2) | AR003458A1 (uk) |
| AT (3) | ATE208375T1 (uk) |
| AU (1) | AU725424B2 (uk) |
| BG (1) | BG63630B1 (uk) |
| BR (1) | BR9609872A (uk) |
| CA (1) | CA2220018C (uk) |
| CO (1) | CO4700443A1 (uk) |
| CY (1) | CY2358B1 (uk) |
| CZ (3) | CZ294108B6 (uk) |
| DE (2) | DE69616808T2 (uk) |
| DK (2) | DK1148049T3 (uk) |
| EA (1) | EA000474B1 (uk) |
| EE (1) | EE03606B1 (uk) |
| ES (2) | ES2167587T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20002029B (uk) |
| HR (1) | HRP960339B1 (uk) |
| HU (1) | HU223599B1 (uk) |
| IL (7) | IL122118A (uk) |
| MX (1) | MX9709099A (uk) |
| NO (1) | NO309898B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ312907A (uk) |
| PE (1) | PE1898A1 (uk) |
| PL (1) | PL193479B1 (uk) |
| PT (2) | PT1148049E (uk) |
| RO (1) | RO120070B1 (uk) |
| SI (2) | SI1148049T1 (uk) |
| SK (1) | SK284202B6 (uk) |
| TW (1) | TW486467B (uk) |
| UA (1) | UA51661C2 (uk) |
| UY (2) | UY24285A1 (uk) |
| WO (1) | WO1997003959A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966044B (uk) |
Families Citing this family (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| KR100431038B1 (ko) * | 1995-07-17 | 2004-05-12 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (uk) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| CZ20021642A3 (cs) * | 1999-11-17 | 2003-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorfní formy atorvastatinu vápenatého |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| EP1237865B1 (en) | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
| HRP20020950A2 (en) * | 2000-06-09 | 2004-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| CZ20031495A3 (cs) * | 2000-11-03 | 2004-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu |
| US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| KR20090122469A (ko) * | 2000-12-18 | 2009-11-30 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 정제된 리포펩티드의 제조 방법 |
| AU2002224952B2 (en) * | 2000-12-27 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| SK16002003A3 (sk) | 2001-06-29 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company Llc | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) |
| ATE363917T1 (de) * | 2001-07-19 | 2007-06-15 | Pharmacia Corp | Kombination von einem aldosterone rezeptor antagonisten und einem hmg coa reduktase hemmer |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| RU2304139C2 (ru) * | 2001-07-30 | 2007-08-10 | Д-р Редди'с Лабораторис Лтд | Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| HUP0500616A3 (en) * | 2001-08-16 | 2011-07-28 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| MXPA04007939A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix. |
| MXPA04007995A (es) * | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| WO2004014896A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US20060122403A1 (en) * | 2002-09-03 | 2006-06-08 | Sanjay Suri | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| AU2004222436A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate |
| JP2006523670A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-19 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製方法 |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| WO2004110998A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| RU2315755C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2008-01-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| MXPA06005915A (es) * | 2003-12-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| AU2004317570B2 (en) | 2004-03-17 | 2011-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| EP1761489A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-03-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| BRPI0509926A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-09-18 | Warner Lambert Co | imidazóis |
| CA2562844A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
| US7875731B2 (en) * | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) * | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| JP2007505944A (ja) * | 2004-07-22 | 2007-03-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンヘミカルシウム及びその調製の方法 |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| CA2578722C (en) | 2004-08-27 | 2010-02-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| US7674923B2 (en) * | 2004-09-28 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| KR20070054730A (ko) | 2004-10-18 | 2007-05-29 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법 |
| CA2585836A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| WO2006054308A2 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
| WO2006106372A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| WO2007074406A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-07-05 | Pharmena North America Inc. | Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative |
| AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| CA2619040C (en) | 2005-08-15 | 2015-02-10 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| AU2006281229A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| US20070048351A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| CA2633268A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| WO2007096903A2 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Matrix Laboratories Ltd | New crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ATE540681T1 (de) | 2006-06-26 | 2012-01-15 | Amgen Inc | Verfahren zur behandlung von atherosklerose |
| EP1924556A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-05-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of atorvastatin |
| CN101528917B (zh) | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| EP2132171A4 (en) * | 2007-03-02 | 2010-11-17 | Dong A Pharm Co Ltd | NEW CRYSTALLINE FORMS OF PYRROLYLHEPTANIC ACID DERIVATIVES |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| CA2681449A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| EP2167083B1 (en) * | 2007-06-06 | 2015-10-28 | Euthymics Bioscience, Inc. | 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| NZ582794A (en) | 2007-07-26 | 2012-09-28 | Amgen Inc | Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes |
| EP2195319A4 (en) | 2007-09-21 | 2011-09-14 | Epiphany Biosciences Inc | POLYMORPHS OF VALOMACICLOVIR |
| KR100813666B1 (ko) * | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
| DE102007052071A1 (de) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| WO2009140341A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| EP2414529A2 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| CA2805292A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| US20140335179A1 (en) * | 2011-07-01 | 2014-11-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| CA2858572C (en) | 2011-12-08 | 2023-01-17 | Amgen Inc. | Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
| MX2014012349A (es) * | 2012-04-30 | 2015-01-12 | Hoffmann La Roche | Nueva formulacion. |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| ES2822561T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-05-04 | Univ Leland Stanford Junior | Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis |
| ES2838925T3 (es) | 2015-02-27 | 2021-07-02 | Univ Leland Stanford Junior | Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| AU2018277083A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-12-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuroinflammatory disease |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
| EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
| JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| KR100431038B1 (ko) * | 1995-07-17 | 2004-05-12 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
| EP1237865B1 (en) | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| SK16002003A3 (sk) | 2001-06-29 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company Llc | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) |
-
1996
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en not_active Ceased
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/uk unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2233526T3 (es) | Sal hemicalcica del acido r-(r*,r*)### -2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi 5-(1-metiletil)-3-fenil-4 (fenilamino) carbonil 1h-pirrolo-1-heptanoico cristalina. | |
| KR100431039B1 (ko) | 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
| KR100609371B1 (ko) | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| RU2315755C2 (ru) | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |