CZ122997A3 - Compounds and preparations for release of active substances - Google Patents

Compounds and preparations for release of active substances Download PDF

Info

Publication number
CZ122997A3
CZ122997A3 CZ971229A CZ122997A CZ122997A3 CZ 122997 A3 CZ122997 A3 CZ 122997A3 CZ 971229 A CZ971229 A CZ 971229A CZ 122997 A CZ122997 A CZ 122997A CZ 122997 A3 CZ122997 A3 CZ 122997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
biologically active
group
active agent
compound
Prior art date
Application number
CZ971229A
Other languages
English (en)
Inventor
Frenel Demorin
Koc-Kan Ho
Andrea Leone-Bay
Duncan R Paton
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of CZ122997A3 publication Critical patent/CZ122997A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/48—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Tento vynález se týká sloučenin pro dodávání aktivních přípravků a zejména biologicky aktivních přípravků, jako jsou například biologicky aktivní peptidy a podobné látky. Tyto sloučeniny se používají jako nosné látky pro usnadnění dodávání dodávané látky do cílové oblasti. Nosnými látkami jsou modifikované aminokyseliny, které jsou velmi vhodné pro vytváření nekovalentnich směsí s biologicky aktivními přípravky k orálnímu podávání zvířatům. Způsoby přípravy a podávání takových prostředků se také popisují.
Dosavadní stav techniky
Běžné pomůcky pro dodávání aktivních přípravků jsou často vážně omezeny biologickými, chemickými a fyzikálními bariérami. Obvykle tyto bariéry jsou kladeny prostředím, ve kterém dodávání nastává, cílovým prostředím pro dodávání nebo samotnou cílovou oblastí.
Biologicky aktivní přípravky jsou často citlivé k takovým bariérám. Například při dodávání farmakologických a terapeutických přípravků zvířatům jsou bariéry kladeny tělem. Tak například fyzikálními bariérami je kůže a různě membrány orgánů, které se musí překročit před dosažením cílové oblasti. Chemické bariéry zahrnují změny hodnoty pH, lipidové dvojité vrstvy a degradující enzymy, přičemž výčet na uvedené možnosti neni omezen.
Tyto bariéry jsou obzvláště významné při návrzích orálních systémů dodávání. Orální dodávání řady biologicky aktivních přípravků by se zvolilo jako cesta pro podávání živočichům, pokud by se nevyskytovaly biologické, chemické a fyzikální bariéry, jako měnící se hodnoty pH v gastrointestinálním traktu, silné digestivní enzymy a aktivní přípravky, které nemohou proniknout gastrointestinálními membránami. Mezi řadou přípravků, které obvykle není možné podávát orálně, jsou biologicky aktivní peptidy, jako je kalcitonin a inzulín, polysacharidy a zejména mukopolysacharidy, přičemž výčet není omezen na tyto látky, dále heparin, heparinoidy, antibiotika a jiné organické substance. Tyto látky se rychle stávají neúčinnými nebo se rozkládají v gastrointestinálním traktu kyselou hydrolýzou, působením enzymů nebo podobné.
Dřívější metody pro orální podávání citlivých farmakologických přípravků se opírají o společné podávání s pomocnými látkami (například resorcinoly a neionftovými povrchově aktivními látkami, jako je polyoxyethylenoleylethe a n-hexadecylpolyethylenether) , k umělému zvýšení permeabili ty intestinálni stěny, stejné jako o společné podávání enzymatických inhibitorů (například pankreatických trypsinových inhibitorů, diisopropylflourfosfátu (DFF) a trasylolu), aby se inhibovala enzymatická degradace.
Liposomy jsou také popsány jako systémy dodávající léčivo pro inzulín a heparin, viz například US patent č.
239 754, Patel a kol., FEBS Letters, sv. 62, str. 60 (1976) a Hashimoto a kol., Endocrinology Japan, sv. 26, str. 337 (1979).
Avšak široké spektrum použití takových systémů dodávajících léčivo je vyloučeno, protože
1) systém vyžaduje toxická množství pomocných látek nebo inhibitorů,
2) vhodné dodávané látky o nízké molekulové hmotnosti, to znamená aktivní přípravky, nejsou dostupné,
3) systémy projevují slabou stabilitu a nepřiměřený čas skladování,
4) systémy se obtížně připravují,
5) systémy neuspějí při ochraně aktivního přípravku (dodávané látky),
6) systémy způsobují nepříznivé změny aktivního přípravku nebo
7) systémy selhávají při tom, když mají dovolit nebo napomáhat při absorpci aktivního přípravku.
Nedávno se použily mikrokuličky ze syntetických polymerů na bázi smíšených aminokyselin (protknoidy) k dodávání farmaceutických přípravků. Například US patent č.
925 673 popisuje mikrosférické nosné látky na bázi proteinoidu s obsahem léčiva, stejné jako způsoby jejich přípravy a použití. Tyto protenoidové mikrokuličky jsou vhodné pro dodávání řady aktivních přípravků.
V oboru však stále trvá potřeba získat jednoduché, nenákladné systémy pro dodávání, které se snadno připravují a které mohou dodávat široký rozsah aktivních přípravků.
Podstata vynálezu
Jsou zajištěny sloučeniny vhodné pro dodávání aktivních přípravků. Mezi tyto sloučeniny se zahrnují sloučeniny vzorce I až XLV
O OH
HO'
XVII
XXIII
XXIV
XXV
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
XXX
o
XXXII
χχχιιι
XXXIV
HO.
XXXV
XXXVI
XXXVII
nebo jejich soli
Jsou také zajištěny prostředky, které obsahují alespoň jeden biologicky aktivní přípravek a alespoň jednu sloučeninu uvedenou výše. Dále se podle tohoto vynálezu očekávají formy dávkové jednotky, které obsahují tyto přípravky.
Vynález také zahrnuje způsob přípravy těchto prostředků, který spočívá v tom, že se smíchá alespoň jedna aktivní látka s alespoň jednou sloučeninou popsanou výše a popřípadě pomocnými látkami pro dávkování.
Při jiném provedení se tyto netoxické sloučeniny podávají orálně živočichům jako část dodávacího systému, přičemž sloučeniny se směšují nebo míchají s aktivním přípravkem před podáním.
Nyní se uvádí podrobný popis tohoto vynálezu.
Zvláštní sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich soli, jako například sodná sůl, se mohou používat k dodávání různých aktivních přípravků přes různé biologické, chemické a fyzikální bariéry. Tyto sloučeniny jsou zvláště vhodné pro dodávání aktivních přípravků, které podléhají degradaci v obklopujícím je prostředí. Sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu jsou obzvláště vhodně pro dodávání nebo podávání biologicky aktivních přípravků řadě živočichů, jako jsou ptáci, savci, například primáti a obzvláště lidé, a hmyz.
Mezi jiné výhody tohoto vynálezu se zahrnuje použití snadno připravitelných, nenákladných surových materiálů. Prostředky a způsoby jejich přípravy podle tohoto vynálezu jsou cenově účinné, jednoduché k provedení a umožňují přípravu v průmyslovém měřítku pro komerční produkci.
Aminokyseliny, polyaminokyseliny a peptidy v modifikované formě se mohou používat pro dodávání aktivních přípravků včetně přípravků biologicky aktivních, například farmakologických a terapeutických přípravků, na které však výčet není omezen.
Aminokyselinou je libovolná karboxylová kyselina, která· obsahuje alespoň jednu volnou aminoskupinu. Mezi takové kyseliny se zahrnují v přírodě se vyskytující aminokyseliny a syntetické aminokyseliny.
Polyaminokyseliny jsou buď peptidy nebo dvě nebo větší počet aminokyselin vázaných vazbou tvořenou jinými skupinami, které se mohou vázat, například estery, anhydridy nebo anhydridovými vazbami. Zvláštní zmínka patří polyaminokyselinám nevyskytujícím se v přírodě a heteropolyaminokyselinám
Xa nevyskytujícím v přírodě, to znamená polymerům ze smíšených aminokyselin.
Peptidy tvoří dvé nebo větší počet aminokyselin spojených peptidovou vazbou. Peptidy se mohou měnit ve své délce, od dipeptidu se dvěma aminokyselinami k polypeptídům s několika sty aminokyselin, viz Chambers Biological Dictionary, vyd. Peter Μ. B. Walker, Cambridge, Velká Británie, Chambers Cambridge (1989), str. 215. Zvláštní zmínku si zaslouží dipeptidy, tripeptidy, tetrapeptidy a pentapeptidy.
výrazy modifikované aminokyseliny, modifikované polyaminokyseliny a modifikované peptidy mají zahrnout aminokyseliny, které jsou modifikovány, nebo polyaminokyseli14 ny a peptidy, ve kterých alespoň jedna aminokyselina je modifikována acylaci alespoň jedné volné aminoskupiny acylačním přípravkem, který reaguje s alespoň jednou přítomnou aminoskupinou.
Dále se popisují modifikované aminokyseliny.
Řada sloučenin podle tohoto vynálezu je představována jedním z obecných vzorců XLVI nebo XLVII dále uvedeným, přičemž v obecném vzorci XLVII
Ar-Y-(R1)n-0H (XLVI)
Ar znamená substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo naftyl,
Ih
Y znamená skupinu vzorce -C- nebo -S02, o
II·
Ί ?
R-1· vyjadřuje skupinu vzorce -N(R )-R -C-, o
kde R znamena alkylovou skupinu s 1 až 24 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 24 atomy uhlíku, fenyl, naftyl, alkylfenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylfenylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylnaftylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylnaftylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinu s l až 10 atomy uhlíku v alkyiove části, naftylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, naftylalkenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové částí, přičemž R2 je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou nebo skupinou vzorce -CO2R4 nebo libovolnou jejich kombinací, kde R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je popřípadě přerušen kyslíkem, dusíkem, sírou nebo libovolnou jejich kombinací a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou s l až 4 atomy uhlíku, a v obecném vzorci XLVII
O || j| (XLVII) r5 _ C — N — (R7 — C) — OH !
R6 e
R znamená (i) cykloalkylovou skupinu se 3 a 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, fenylem, fenoxyskupinou nebo skupinou vzorce -CC^R8,
O kde R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo (ii) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku,
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 24 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 24 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenyl, naftyl, alkylfenylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylfenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkylnaftylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylnaftylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, naftylalkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, naftylalkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku v alkylové části,
Rz je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyQ skupinou, merkaptoskupinou, skupinou vzorce -CO2R , cykloalkylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocyklickým zbytkem obsahujícím 3 až 10 atomů v kruhu, kde heteroatomem je alespoň jeden atom dusíku, kyslíku, síry nebo libovolná jejich kombinace, arylovou skupinou, alkarylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části, aralkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo libovolnou jejich kombinací,
R je popřípadě přerušen kyslíkem, dusíkem, sirou nebo libovolnou jejich kombinací a kde R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Obzvláště se zmiňují sloučeniny vzorce I až XLV, které jsou uvedeny výše.
Modifikované aminokyseliny vzorců I až XLV se mohou připravit reakcí jediné aminokyseliny, směsi dvou nebo většího počtu aminokyselin, esterů aminokyselin nebo amidů aminokyselin s přípravkem modifikujícím aminovou část, který reaguje s volnou aminovou částí přítomnou v aminokyselině za vzniku amidů.
Modifikované aminokyseliny se obvykle připravují za použití modifikujících aminokyselin nebo jejich esterů. Řada téchto sloučenin se připravuje acylací s acylačními přípravky, které odpovídají obecnému vzorci XLVIII
II·
Y - C - R10 (XLVIII), ve kterém rIO znamená vhodný zbytek pro dosažení modifikace, uváděné v konečné sloučenině, jak by stanovil odborník v oboru na základě zde uvedeného popisu a
Y znamená odštěpítelnou skupinu.
Mezi obvyklé odštěpitelné skupiny se zahrnují atomy halogenu, jako například atom chloru, bromu a jodu, na které však výčet není omezen. Kromě toho jsou vhodnými acylačními přípravky odpovídající anhydridy.
Řada sloučenin podle tohoto vynálezu se může snadno připravit a modifikovat způsoby známými odborníkovi v tomto oboru na základě zde uvedeného popisu. Například modifikované aminokyseliny uvedené výše se mohou připravit reakcí jediné aminokyseliny s vhodným acylačním přípravkem nebo přípravkem modifikujícím amin, který reaguje s volnou aminovou částí přítomnou v aminokyselinách za vzniku amidů. Přitom se mohou používat chránící skupiny, aby se vyhnulo nežádoucím vedlejším reakcím, které by byly známy odborníkovi v oboru.
Například aminokyselina se může rozpustit ve vodném alkalickém roztoku hydroxidu kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, a zahřívat na teplotu v rozmezí od přibližné 5 do zhruba 70 '“'C, výhodně na teplotu od přibližně 10 do zhruba 40 °C, během časového období od přibližné 1 do zhruba 4 hodin, výhodně okolo 2,5 hodiny. Množství alkalické látky použité na ekvivalent aminoskupin v aminokyselině je obecně v rozmezí od přibližně 1,25 do zhruba 3 mmol, výhodné od přibližně 1,5 do zhruba 2,25 mmol na ekvivalent aminoskupin. Hodnota pH roztoku obecné leží od přibližně 8 do zhruba 13, výhodné v rozmezí od přibližně 10 do zhruba 12.
Potom se přidá vhodný přípravek modifikující aminoskupinu do roztoku aminokyseliny za míchání. Teplota směsi se udržuje obecně v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, výhodně od přibližně 10 do zhruba 40 °C, během časového období od přibližně 1 do zhruba 4 hodin. Množství přípravku modifikujícího aminoskupinu, použitého ve vztahu k množství aminokyseliny, je založeno na počtu molů celkových volných aminoskupin v aminokyselině. Obecně přípravek modifikující aminoskupinu se používá v množství, které je výhodně od přibližně 0,5 do zhruba 2,5 molárních ekvivalentů, výhodněji od přibližné 0,75 do zhruba 1,25 molárních ekvivalentů, na molární ekvivalent celkových aminoskupin v aminokyselině.
Reakce se ukončí úpravou hodnoty pH směsi vhodnou kyselinou, například koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, až hodnota pH dosáhne hodnoty od přibližně 2 do zhruba 3. Směs se rozdělí stáním za teploty místnosti, při vzniku transparentní horní vrstvy a bílé nebo bělavé sraženiny. Vyšší vrstva se odloží a modifikovaná aminokyselina se zachytí z nižší vrstvy filtrací nebo dekantací. Surová modifikovaná aminokyselina se potom rozpustí ve vodě při hodnotě pH od přibližně 9 do zhruba 13, výhodně od přibližné ll do zhruba
13. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek modifikované aminokyseliny je obvykle v rozmezí od přibližně 30 do zhruba 60 %, a obvykle činí asi 45 %.
Pokud je to žádoucí, pro přípravu modifikovaných aminokyselin podle tohoto vynálezu se mohou použít estery aminokyselin, jako je například methylester nebo ethylester aminokyseliny. Ester aminokyseliny, rozpuštěný ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo pyridin, se nechá reagovat s vhodným přípravkem modifikujícím aminoskupinu za teploty v rozmezí od přibližně 5 do zhruba 70 °C, výhodné okolo 25 °C, během časového období od přibližné 7 do zhruba 24 hodin. Množství přípravku modifikujícího aminoskupinu, použitého vzhledem k esteru aminokyseliny, je stejné, jako je popsáno výše pro aminokyseliny.
Potom se reakční rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a esterová funkční skupina se odstraní hydrolyzou modifikovaného esteru aminokyseliny roztokem vhodné alkálie, například 1-N roztokem hydroxidu sodného, za teploty v rozmezí od přibližně 50 do zhruba 80 °C, výhodné za teploty okolo 70 °C, během časového období dostatečného k hydrolýze esterové skupiny a vzniku modifikované aminokyseliny, která obsahuje volnou karboxyskupinu. Hydrolyžovaná směs se potom ochladí na teplotu místnosti a okyselí, například 25% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby se dosáhlo hodnoty pH od přibližně 2 do zhruba 2,5. Modifikovaná aminokyselina se vysráží z roztoku a zachytí běžným opatřením, jako je filtrace nebo dekantace.
Modifikovaná aminokyselina se může čistit rekrystalizací nebo frakcionací na koloně naplněné tuhou nosnou látkou. Vhodný rekrystalizačni systém rozpouštědel zahrnuje acetonitril, methanol a tetrahydrofuran. Frakcionace se muže provádět na koloně naplněné tuhými nosnými látkami, jako je oxid hlinitý (alumina), za použití směsí methanolu a n-propanolu jako mobilní fáze, na koloně naplněné nosnou látkou s reverzní fází, za použití směsí kyseliny trifluoroctově a acetonitrilu jako mobilní fáze, a iontoměničovou chromatograf ií, za použití vody jako mobilní fáze. Pokud se provádí aniontoméničová chromatografie, výhodně se potom používá gradient 0 až 500 mM chloridu sodného.
Dále se popisují aktivní přípravky.
Aktivní přípravky, vhodné pro použití podle tohoto vynálezu, zahrnují biologicky aktivní látky, chemicky aktivní látky včetně vůní, na které však výčet není omezen, stejně jako jiné aktivní látky, jako jsou například kosmetické přípravky.
Mezi biologicky aktivní látky se zahrnují pesticidy, farmakologické přípravky a terapeutické přípravky, na které výčet není omezen. Například biologicky aktivní látky, vhodné k použití podle tohoto vynálezu, zahrnují peptidy, 2ejména malé peptidy, hormony, a obzvláště hormony, které samy neprocházejí nebo procházejí pomalu gastrointestinální sliznici a/nebo jsou náchylné k chemickému štěpení kyselinami a enzymy v gastrointestinálním traktu, polysacharidy a obzvláště směsi mukopolysacharidů, karbohydrátů (cukrů), lipidů nebo libovolných jejich kombinací, na které však výčet není omezen. Další příklady zahrnují lidský růstový hormon, hovězí růstový hormon, hormon spouštějící růstový hormon, interferony, interleukin-II, inzulín, heparin, a zejména heparin o nízké molekulové hmotnosti, kalcitonin, erythropoietin, sinový faktor, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatm, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, vasopresin, sodnou sůl kromolynu (natrium- nebo dinatriumchromoglykát), vankomycin, desferrioxamin (DFO), antimikrobiální přípravky včetně fungicidních přípravků, nebo jakékoli jejich kombinace.
Přitom výčet není na uvedené možnosti omezen.
Nyní se popisuje systém pro dodávání.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet aktivních přípravků.
Při jednom provedení tohoto vynálezu se sloučeniny vzorce I až XLV nebo polyaminokyseliny nebo peptidy, které zahrnují alespoň jednu z těchto sloučenin, mohou používat přímo jako nosné látky dodávající léčivou látku, jednoduchým smícháním alespoň jedné sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu s aktivním přípravkem před podáním.
Při jiném provedení se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy mohou použít k přípravě mikrokulíček obsahujících aktivní přípravek. Tyto sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy jsou obzvláště vhodné pro orální podávání v určitých biologicky aktivních přípravcích, například malých peptidových hormonech, které samy neprocházejí nebo procházejí jen pomalu gastrointestinální sliznici a/nebo jsou citlivé k chemickému štěpení kyselinami nebo enzymy v gastrointestinálním traktu.
Pokud se modifikované aminokyseliny, polyaminokyseliny nebo peptidy mají převést na mikrokuličky, směs se podle potřeby zahřívá na teplotu v rozmezí od přibližně 20 do zhruba 50 °C, výhodně na teplotu okolo 40 °C, až se rozpustí modifikovaná aminokyselina nebo modifikované aminokyseliny.
Konečný roztok obsahuje od přibližně 1 do zhruba 2000 mg sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidů na 1 ml roztoku, výhodně od přibližně 1 do zhruba 500 mg na ml. Koncentrace aktivní látky v konečném roztoku se méní a je závislá na požadované dávce pro ošetřování. Pokud je to nezbytné, může se stanovit přesná koncentrace, například analýzou provedenou vysoko účinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi.
Pokud se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy použijí k přípravě mikrokuliček, jiný vhodný pracovní postup spočívá v tom, že se sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidy rozpustí v deionizované vodě na koncentraci v rozmezí od přibližně 75 do zhruba 200 mg/ml, výhodné na asi 100 mg/ml, za teploty od přibližně 25 do zhruba 60 °C, výhodné okolo 40 °C. Hmota ve formě částic zůstávající v roztoku se může odstranit obvyklými prostředky, například filtrací.
Poté se roztok sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidů, udržovaný za teploty přibližně 40 °C, smísí v objemovém poměru 1:1 s vodným roztokem kyseliny (za teploty okolo 40 °C), který obsahuje kyselinu v koncentračním rozmezí od přibližně 0,05-N do zhruba 2-N, výhodně okolo 1,7-N. Výsledná směs se dále inkubuje za teploty 40 °C během časového období účinného k vytvoření mikrokuliček, co se pozoruje světelnou mikroskopií. Při provádění tohoto vynálezu se výhodného pořadí přidávání dosáhne, pokud se přidá roztok sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidů do vodného roztoku kyseliny.
Mezi vhodné kyseliny pro vytvoření mikrokuliček se zahrnují libovolné kyseliny, které však
a) nemají nepříznivý účinek na modifikované amínokyseli24 ny, polyaminokyselmy nebo peptidy, například nezahájí nebo nepodporují chemický rozklad,
b) neruší tvorbu mikrokuliček,
c) neruší inkorporaci dodávané látky do mikrokuliček a
d) nepříznivé vzájemně nepůsobí s dodávanou látkou.
Výhodné kyseliny pro použití z tohoto aspektu zahrnují kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu jablečnou a kyselinu maleinovou.
Přísady stabilizující mikrokuličky se mohou vnést do vodného roztoku kyseliny nebo do roztoku sloučeniny nebo dodávané látky před procesem tvorby mikrokuliček. Ξ určitými léčivými látkami přítomnost takových přísad napomáhá stabilitě a/nebo dispergování mikrokuliček v roztoku.
Stabilizující přísady se mohou používat v rozmezí koncentrace od přibližně 0,1 do 5 % (hmotnost/objem), výhodně okolo 0,5 (hmotnost/objem). Mezi vhodné, avšak nikoli omezující, příklady přísad stabilizujících mikrokuličky se zahrnuje arabská guma, želatina, methylcelulóza, polyethylenglykol· a polylyzin. Výhodnými stabilizujícími přísadami je arabská guma, želatina a methylcelulóza.
Za výše popsaných podmínek molekuly sloučeniny, polyaminokyseliny a polypeptidy tvoří duté mikrokuličky nebo mikrokuličky typu tuhé základní hmoty, ve kterých dodávaná látka je rozdělena v nosné základní hmotě nebo v mikrokuličkách typu kapsle enkapsulující kapalinou nebo tuhou dodávanou látku. Pokud itiikrukulicky sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu vzniknou v přítomnosti rozpustného materiálu, například farmaceutického přípravku ve svrchu zmíněném vodném roztoku kyseliny, tento materiál bude enkapsulován s mikrokuličkami. Tímto způsobem se najednou mohou enkapsulovat farmakologicky aktivní látky, jako jsou peptidy, proteiny a polysacharidy, stejně jako organické molekuly s nábojem, například mikrobicidní přípravky, které mají obvykle nízkou biologickou dostupnost orální cestou. Množství farmakologického přípravku, které se může inkorporovat mikrokuličkami, je závislé na řadě okolností, mezi které se zahrnuje koncentrace přípravku v roztoku, stejně jako afinita dodávané látky pro nosnou látku. Mikrokuličky sloučeniny, polyaminokyseliny nebo peptidu nemění fyziologické a biologické vlastnosti aktivního přípravku. Kromě toho postup enkapsulace nemění farmakologické vlastnosti aktivního přípravku. Do mikrokuliček se může inkorporovat jakýkoli farmakologický přípravek. Systém je obzvláště výhodný pro dodávání chemických nebo biologických přípravků, které by se jinak rozložily nebo staly méně účinnými za podmínek, se kterými se setkávají v těle živočicha, kterému se mají podávat, předtím než mikrokuličky dosáhnou své cílové zóny (to znamená oblasti, ve které se má uvolnit obsah mikrokuliček), a pro dodávání farmakologických přípravků, které se slabě absorbují v gastrointestinálním traktu. Cílové zóny se mohou měnit v závislosti na použité léčivé látce.
Velikost částic mikrokuliček hraje důležitou úlohu při rozhodování o uvolňování aktivního přípravku v cílové oblasti gastrointestinálního traktu. Výhodné mikrokuličky mají průměr menši nebo rovný přibližně 0,1 μηι až zhruba 10 μιη, výhodně od přibližně 0,5 pm do zhruba 5 pm. Mikrokuličky jsou dostatečné malé, aby účinně dodávaly aktivní přípravek do cílové oblasti v gastrointestinálním traktu, která je například mezi žaludkem a lačníkem. Malé mikrokuličky se mohou také podávat parenterálné, když jsou suspendovány ve vhodné nosné kapalině (například ísotonickém fyziologickém roztoku), a zavádět injekcí přímo do oběhového systému, intramuskulárně nebo subkutánně. Způsob zvoleného podání se bude samozřejmě ménit v závislosti na požadovaném aktivním přípravku, který se podává. Velké mikrokuličky aminokyseliny (velikost větší než 50 μπι) mají sklon být méně účinné jako orální systémy pro dodávání.
Velikost mikrokuliček vytvářených stykem sloučenin, polyaminokyselin nebo peptidů s vodou nebo vodným roztokem obsahujícím aktivní přípravky se může řídit tím, že se provádějí obměny fyzikálních nebo chemických parametrů, jako je hodnota pH, osmolarita nebo iontová síla roztoku, který se enkapsuluje, rozměrů iontů v roztoku a volba použité kyseliny při procesu enkapsulace.
Směsi k podávání se připravují smísením vodného roztoku nosné látky s vodným roztokem aktivního přípravku těsně před podáním. Podle jiného provedení se nosná látka a biologicky aktivní přípravek mohou smíchat během výrobního procesu. Roztoky mohou popřípadě obsahovat přísady, jako jsou fosfátové pufrující soli, kyselina citrónová, kyselina octová, želatina a arabská guma.
Stabilizující přísady se mohou vnést do roztoku nosné látky, s některými léčivými látkami napomáhá přítomnost takových přísad stabilitě a dispergovatelnosti přísady v roztoku.
Stabilizující přísady se mohou používat v koncentrač27 ním rozmezí od přibližně 0,1 do 5 (hmotnost/objem), výhodně okolo 0,5 (hmotnost/objem). Mezi vhodné, avšak nikoli omezující, příklady stabilizujících přísad se zahrnuje arabská guma, želatina, methylcelulóza, polyethylenglykol a polylyzin. Výhodnými stabilizujícími přísadami je arabská guma, želatina a methylcelulóza.
Množství aktivního přípravku je množstvím, které je účinné k dosažení záměru, ke kterému slouží zvláštní aktivní přípravek. Množství přípravku je obvykle farmakologicky nebo biologicky účinným množstvím. Avšak množství může být menší, než odpovídá farmakologicky nebo biologicky účinnému množství, pokud se prostředek použije ve formě dávkové jednotky, jakou tvoři kapsle, tableta nebo kapalná dávka, protože forma dávkové jednotky může obsahovat násobek nosně látky a/nebo biologicky aktivních přípravků nebo může obsahovat rozdělené farmakologicky nebo biologicky účinně množství. Celkové účinné množství se může potom podat v kumulativní jednotce, která obsahuje, v celku, farmakologicky nebo biologicky aktivní množství biologicky nebo farmakologicky aktivního přípravku.
Celkové množství aktivního přípravku a zvláště biologicky aktivního přípravku, které je určeno pro použití, může stanovit odborník v oboru. S překvapením však bylo nalezeno, že s některými biologicky aktivními přípravky použití nosných látek zde popisovaných poskytuje mimořádně účinné dodávání. Proto nižší množství biologicky aktivního přípravku, než používané v dosavadních formách dávkových jednotek nebo systémů pro dodávání, se může podávat subjektu, zatímco se stále dosahuje stejných hladin v krvi a stejných terapeutických účinků.
Množství nosné látky v prostředku podle tohoto vynálezu je množstvím účinné pro dodávání a může se stanovit pro libovolnou zvláštní nosnou látku nebo biologicky aktivní přípravek způsoby, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Formy dávkové jednotky také zahrnují určité excipienty, ředidla, látky napomáhající rozpadu, maziva, plastikátory, barviva a pomocné látky pro dávkování, včetně vody, 1,2-propandiolu, ethanolu, olivového oleje nebo jejich kombinace, přičemž výčet na tyto možnosti není omezen.
Podávání prostředků nebo forem dávkových jednotek podle tohoto vynálezu je výhodně orální nebo intraduodenální injekcí.
Prostředek pro uvolňování podle tohoto vynálezu může také zahrnovat alespoň jeden inhibitor enzymů. Mezi takové inhibitory enzymů se zahrnují sloučeniny, jako je aktinonin nebo epiaktinonin s jejich deriváty, přičemž výčet není omezen na tyto sloučeniny. Zmíněné sloučeniny mají vzorce XLIX a L
NHOH
Me (XLIX) aktinonin
epiaktinonin
Deriváty těchto sloučenin jsou uvedeny v US patentu č. 5 206 384. Deriváty aktinoninu mají obecný vzorec LI
O
ve kterém
R znamena sulfoxymethylovou skupinu, karboxyskupinu nebo substituovanou karboxyskupinu, zvolenou z karboxamidového zbytku, hydroxyaminokarbonylové skupiny a alkoxykarbonylové skupiny, a
R znamena hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, hydroxyaminoskupinu nebo sulfoxyaminoskupinu,
Mezi jiné inhibitory enzymů se zahrnuje aprotinin (Trasylol) a Bowman-Birkúv inhibitor, avšak výčet není omezen pouze na tyto látky.
Použitelnost
Sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro podávání biologicky aktivních přípravků libovolným živočichům, jako jsou ptáci, savci, například primáti a obzvláště lidé, a hmyz. Systém je zvláště vhodný pro dodávání chemicky nebo biologicky aktivních přípravků, které by se jinak rozkládaly nebo staly méně účinnými za podmínek, které převládají v těle živočicha, kterému se mají podávat, předtím než aktivní přípravek dosáhne své cílové zóny (to znamená oblasti, ve které se má uvolnit aktivní přípravek z prostředku pro uvolňování). Sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro orální podávání aktivních přípravků, obzvláště těch, které se běžně nemohou dodávat orální cestou.
Příklady provedeni vynálezu
Nyní bude uveden popis výhodných provedení.
Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález, aniž by představovaly jeho omezení.
Příklad 1
Sloučenina obecného vzorce VI se připravuje takto:
47,00 g (0,24 mol, 1 ekvivalent) acetylsalicyloylchloridu se přidá po částech ke směsi 50,00 g (0,28 mol, 1,2 ekvivalentu) kyseliny 4-(4-aminofenyl)máselné a 300 ml 2-M vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá za teploty 25 °C po dobu 2 hodin a výsledný roztok se okyselí 1-M vodnou kyselinou chlorovodíkovou do hodnoty pH 2,1. Výsledná sraženina se odfiltruje a třikrát promyje vždy 100 ml 1-M vodné kyseliny chlorovodíkové. Tak se dostane sloučenina obecného vzorce VI o hmotnosti 31,89 g, jako světle růžová tuhá látka, výtěžek odpovídá 52 %.
Vlastnosti této sloučeniny se uvádějí dále.
TH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,74 (1 H, dd), 7,38 (2H, d), 7,21 (3H, m) , 6,67 (1 H, m), 6,57 (1 H, m), 2,48 (2H, t), 2,07 (2H, t), 1,71 (2H, m), elementární analýza (%): vypočteno pro C17H17NO4: C, 68,20, H, 5,73, N, 4,70, nalezeno: C, 68,22, H, 5,61, N, 4,66.
Podobné způsoby se použijí pro přípravu sloučenin vzorce II, V, X, XIV, XVIII, XXII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XL, XLI, XLII a XLV.
Vlastnosti těchto sloučenin se uvádějí dále.
Sloučenina vzorce II - ·*Ή NMR ( 300 MHz, D20) : δ 7,23 (9H, m), 3,62 (2H, s), 2,50 (2H, t), 2,17 (2H, t), 1,73 (2H,
q)
Sloučenina vzorce V - elementární analýza (%): vypočteno pro C17H17NO5: C, 64,74, H, 5,45, N, 4,44, nalezeno: C, 64,11, H, 5,46, N, 4,21, 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7,6 (lH,d), 7,35 (2H, d), 7,15 (2H, m), 6,05 (1 H, d), 2,5 (2H, m), 2,1 (2H, t), 1,7 (2H, m).
Sloučenina vzorce X - elementární analýza (%): vypočteno pro C23H2gNO3: C, 75,16, H, 7,97, N, 3,79, nalezeno: C, 74,90, H, 8,19, N, 3,38, ^H NMR (300 MHz,
CDC13): S 7,35 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,15 (2H, d), 6,95 (2H, d), 3,7 (IH, q), 2,6 (2H, t), 2,5 (2H, d), 2,35 (2H, t), 1,9 (3H, m), 1,6 (3H, d), 0,9 (6H, d).
Sloučenina vzorce XVIII -¼ NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6): δ 12,1 (IH, s), 10,5 (IH, s), 8,2 (IH, t), 8,0 (2H, ro) , 7,7 (3H, d), 7,6 (3H, d), 7,2 (2H, t), 3,3 (lH,m), 2,6 (2H, t),
2,2 (2H, t), 1,8 (2H, t).
Sloučenina vzorce XXII - elementární analýza (%): vypočteno pro C20H23NO3: C, 73,82, H, 7,12, N, 4,30, nalezeno: C, 73,53, H, 7,07, N, 4,28, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) S: 12,0 (IH, s), 10,0 (IH, s), 7,6 (2H, m), 7,4 (4H, m), 7,2 (IH, d), 7,0 (2H, q) , 3,55 (IH, t), 2,5 (4H, m),
2,2 (2H, q), 2,0 (IH, itl) , 1,7 (3H, m), 0,9 (3H, t) .
Sloučenina vzorce XXVI - 1H NMR (300 MHz, D20): S 7,21 (2H, d), 7,15 (2H, d), 2,51 (2H, t), 2,45(1H, m), 2,10 (2H, t) , 1,9 - 1,3 (14H, m).
Sloučenina vzorce XXV - elementární analýza (%): vypočteno pro ci8H18NO3F: C, 68,56, H, 5,75, N, 4,44, nalezeno: C, 68,18, H, 5,63, N, 4,20, 1H NMR (300 MHz,
DMSG-dg): S 12,1 (lH,s), 10,1 (IH, s), 7,5 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,1 (4H, m), 3,6 (2H, s), 2,5 (2H, t), 2,2 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Sloučenina vzorce XXVII -1H NMR (300 MHz, DMSO-d&): δ 9,75 (IH, s), 7,5 (2H, d) , 7,1 (2H, d), 2,5 (3H, q), 2,05 (3H, t), 1,6 (10H, m), 1,1 (5H, m), 0,8 (3H, t).
Sloučenina vzorce XXVIII - NMR {300 MHz, DMSO-dg): δ 9,82 (1H, s), 7,49 (2H, d), 7,06 (2H, d), 2,48 (2H, t), 2,32 (ÍH, m), 2,09 (2H, t) , 1,71 <8H, m) , 1,29 (6H, πι) .
Sloučenina vzorce XXIX - NMR (300 MHz, DMSO-dg):
S 10,0 (ÍH, s), 7,5 (2H, d), 7,05 (2H, d), 2,5 (3H, m), 2,15 (2H, d), 1,85 (2H, t),l,65 (8H, m), 1,2 (3H, m), 1,90 (2H, q).
Sloučenina vzorce XXX - NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 9,85 (ÍH, d), 7,5 (2H, d), 7,05 (2H, d), 2,45 (3H, m) , 1,9 (2H, t), 1,7 (6H, m), 1,4 (4H, m), 0,9 (3H, dd).
Sloučenina vzorce XXXIII - 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 11,95 (ÍH, s), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,4 (10H, Široký m), 0,83 (3H, d).
Sloučenina vzorce XXXIV - elementární analýza (%): vypočteno pro C15HigNO3: C, 68,96, H, 7,26, N, 5,36, nalezeno: C, 68,75, H, 7,24, N, 5,30, TH NMR (300 MHz, D2O): δ 7,71 (2H, d), 7,33 (2H, d), 2,06 (2H, d), 1,52 (6H, m) , 1,01 (3H, m), 0,84 (2H, m).
Sloučenina vzorce XXXV - elementární analýza (%): vypočteno pro C^H^NO-jCl: C, 60,96, H, 3,63, N, 5,08, nalezeno: C, 60,42, H, 3,64, N, 4,94, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,85 (ÍH, s), 7,95 (2H, d), 7,85 (2H, d), 7,55 (4H, m).
Sloučenina vzorce XXXVI - elementární analýza (%): vypočteno pro C]_6H21NO3: C 69,79, H 7,70, N 5,08, nalezeno: C 69,38, H 7,85, N 4,85, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,0 (1H, s), 7,45 (2H, d), 7,10 (2H, d), 3,18 (2H, s), 2,15 (2H, d), 1,67 (6H, široký m), 1,17 (3H, πι), 0,95 (2H, m).
Sloučenina vzorce XXXVII - ^ÍH NMR (300 MHz,
DMSO-dg): S 12,25 (1H, s), 9,8 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,15 (2H, d), 3,5 (2H, s) , 2,3 (1H, m) , 1,8 (4H, Itl), 0,3 (6H, m) .
Sloučenina vzorce XXXVIII - elementární analýza (%): vypočteno pro C^H^NO-j: C, 72,58, H, 5,39, N, 4,98, nalezeno: C, 72,34, H, 5,21, N, 4,93, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 10,2 (1H, s), 7,6 (5H, m), 7,4 (3H, q) , 7,2 (2H, d) , 6,85 (1H, d), 3,5 (2H, s) .
Sloučenina vzorce XL - NMR (300 MHz, DMSO-dg): 5 8,6 (1H, m), 7,8 (2H, m) , 7,25 (5H, m), 7,1 (2H, dd), 4,25 (2H, d), 3,5 (2H, s) .
Sloučenina vzorce XLI - elementární analýza (%): vypočteno pro Ο^^Η^ΝΟ^. 0,27 H20: C, 70,57, H, 5,14, N,
5,49, nalezeno: C, 69,24, H, 5,48, N, 5,37, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 10,25 (1H, s), 8,0 (2H, d), 7,7 (2H, d), 7,55 (3H, m), 7,25 (2H, d), 3,5 (2H, s).
Sloučenina vzorce XLII - XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 11,89 (1H, s), 7,58 (1H, s), 2,95 (2H, t), 2,16 (3H, m) , 1,73 (2H, t), 1,40 (14H, m), 1,20 (2H, t).
Příklad 2
Sloučenina obecného vzorce IX se připraví takto:
Roztok 10,20 g (56 mmol) 4-fenylbutyrylchloridu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přikape ke směsi 10,00 g (56 mmol,
1,0 ekvivalent) kyseliny 4-(4-aminofenylJmáselné, 8,50 ml (62 mmol, 1,1 ekvivalentu) triethylaminu a 100 ml tetrahydro furanu za teploty 10 °C. Reakční směs se míchá za teploty 10 °C po dobu 1 hodiny a za teploty 25 °C během 3 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a odparek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu. Ethyíacetátová vrstva se třikrát promyje vždy 100 ml 1-M vodné kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 100 ml vody, organická vrstva se vysuší a odpaří. Výsledný odparek se rekrystaluje z vodného acetonitrilu a dostane se sloučenina obecného vzorce IX o hmotnosti 11,69 g, jako světle žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 65 %.
Vlastnosti této sloučeniny se uvádějí dále.
1H NMR (300 MHz, alkalická D2O) δ: 7,05 (2H, m), 6,94 (4H, m), 6,85 (3H, m) , 2,30 (4H, m), 2,01 (4H, m), 1,61 (4H, m), elementární analýza (%): vypočteno pro C20H23N03: C' 73,81, H, 7,13, N, 4,30, nalezeno: C, 73,53, H, 7,13, N, 4,25.
Podobné způsoby se použijí pro přípravu sloučenin vzorce XV, XVII, XX a XXI.
Vlastnosti těchto sloučenin se uvádějí dále.
Sloučenina vzorce I - NMR (300 MHz,D2O): S 7,75 (2H, q), 7,55 (1 H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (2H, dd), 7,2 (2H, dd), 2,55 (2H, m), 2,1 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Sloučenina vzorce III - elementární analýza (%): vypočteno pro C17H16NO3C1: C, 64,26, H, 5,07, N, 4,41, nalezeno: C, 63,29, H, 5,12, N, 4,19, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,1 (1H, s), 10,4 (1H, s), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, m) , 7,2 (2H, q), 2,6 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 ( 2H, m).
Sloučenina vzorce IV - elementární analýza (%): vypočteno pro Ci7H16NO3F: C, 67,76, H, 5,35, N, 4,65, nalezeno: C, 67,15, H, 5,33, N, 4,46, XH NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,05 (1H, s), 10,35 (1H, s), 7,6 (4H, m), 7,3 (2H, q), 7,15 <2H, q), 2,6 (2H, t), 2,2 (2H, t), 1,8 (2H, m) .
Sloučenina vzorce VII - 1H NMR (300 MHz, D2O) : δ 7,12 (3H, m), 6,88 (2H, s), 6,67 (5H, široký m), 6,26 (1 H, d),
2,18 (2H, t), 1,96 (2H, t), 1,50 (2H, q).
Sloučenina vzorce VIII - XH NMR (300 MHz, D2O): δ 6,9 (9H, m), 2,6 (2H, t), 2,3 (4H, t), 2,0 (2H, q) , 1,6 (2H, m) .
Příklad 3
Sloučenina obecný vzorec XXIV se připraví takto:
8,86 g (77,00 mmol, 1,1 ekvivalentu) N-hydroxysukcinamidu a 15,88 g (77,00 mmol, 1,1 ekvivalentu) dicyklohexylkarbodiimidu se přidá do roztoku 13,73 g (70,00 mmol, 1 ekvivalent) kyseliny 3-(4-fluorbenzoyl)propionové ve 250 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty 25 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 12 hodin. Roztok se zředí 500 ml vody a extrahuje 250 ml chloroformu. Organická vrstva se vysuší a filtruje. K filtrátu se přidá 5 ml ledové kyseliny octové a vzniklá směs se míchá během 1 hodiny. Výsledný chloroformový roztok se promyje 250 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 250 ml vody a poté vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se k filtrátu přidá 12,5 g (70,00 mmol, 1 ekvivalent) kyseliny 4-(4-aminofenyl)máselné a 16 ml triethylaminu. Výsledná směs se míchá za teploty 25 UC přes noc a potom lyofilizuje, aby se dostala sloučenina obecného vzorce XXIV o hmotnosti 3,50 g, jako bílá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 14 %.
Vlastnosti této sloučeniny se uvádějí dále.
NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ: 12,05 (H, široký s),
9,95 (1H, s), 8,10 (2H, t), 7,50 (2H, d), 7,35 (2H, t), 7,10 (IH, d), 2,70 (2H, t), 2,20 (2H, t), 1,75 (2H, m), elementární analýza (%): vypočteno pro C20H20NO4F: C, 67,02,
H, 5,62, N, 3,90, nalezeno: C, 67,08, H, 5,60, N, 3,86.
Podobné způsoby se použijí pro přípravu sloučenin vzorce XLIII a XLIV.
Vlastnosti těchto sloučenin se uvádějí dále.
Sloučenina vzorce XLIII - elementární analýza (%): vypočteno pro C22H27NO3.0,083 H2O: C, 74,44, H, 7,73, N, 3,95, nalezeno: C, 73,96, H, 7,73, N, 4,26, NMR (300 MHz, DMSO-άθ): δ 12,71 (1H, s), 8,2 (1H, q), 7,1 (9H, m), 4,4 (1H, m) , 3,6 (1H, m), 3,0 (1H, m) , 2,85 (1H, m), 2,4 (lH,q),
I, 8 (1H, m), 1,3 (2H, d), 1,15 (1H, d), 0,85 (6H, d) .
Sloučenina vzorce XLIV - elementární analýza (%): vypočteno pro C22H17NO4F2: C, 66,49, H, 4,32, N, 3,53, nalezeno: C, 66,14, H, 4,29, N, 3,33, 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 8,05 (1 H, s), 7,5 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,2 (7H, m), 7,0 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,2 (1H, dd), 3,05 (1H, m).
Příklad 4
Sloučenina obecného vzorce XXXII se připraví takto:
3,76 g ( 33,48 mmol, 1,2 ekvivalentu) 1-oxaspiro[2,5 ] oktanu a 0,36 g (2,70 mmol, 0,1 ekvivalentu) chloridu hlinitého se vnese do suspenze 5,00 g (27,90 mmol, 1 ekvivalent) kyseliny 4-(4-aminofenyl)máselné ve 100 ml toluenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc pod argonovou atmosférou. Po chlazení reakční směsi na teploty místnosti se toluenový roztok přefiltruje a nerozpustný podíl se promyje přibližně 100 ml ethylacetátu. Spojené filtráty se odpaří na hnědou látku charakteru gumy. Tato látka se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se třikrát promyje vždy 100 ml vody a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí sloupcovou chromatografií, za použití 30 až 70% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Zachycená sloučenina se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Tak se dostane 0,8 g sloučeniny obecného vzorce XXXII, kterou tvoří žlutá tuhá látka. Výtěžek odpovídá 10 %.
Vlastnosti této sloučeniny se uvádějí dále.
1H NMR 1 (300 MHZ, DMSO-dg) S: 6,85 (2H, d, J = 8,4 HZ) ,
6,53 (2H, d, J = 8,4 HZ ), 5,00 (1H, široký s), 2,88 (2H, S) ,
2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz ), 2,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,69
(2H, m) , 1,45 1 (10H, m), elementární analýza (%): vypočteno
pro C17H25NO3: C, 70,07 , H, 8,65, N, 4,81, nalezeno: c,
70,20, H, 8,69, N, 4,67.
Příklad 5
Sloučenina obecného vzorce XXXIX se připraví takto:
7,72 g (67,50 mraol, 1,1 ekvivalentu) N-hydroxysukcinimidu a 13,96 g (67,50 mmol, 1,1 ekvivalentu) dicyklohexylkarbodiimidu se přidá k roztoku 20,00 g (61,40 mmol, 1,0 ekvivalent) kyseliny N-(2-fenylbutyryl)-4-(aminofenyl)máselné ve 400 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty 25 °C přes noc a poté se vzniklá močovina odfiltruje.
K filtrátu se přidá 5 ml ledové kyseliny octové a vše se míchá po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a dostane se olej , který se znovu rozpustí ve 300 ml chloroformu. Výsledný roztok se postupně promyje dvakrát vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml vody. Spojené vodné vrstvy se extrahují 100 ml chloroformu a poskytnou extrakt (celkový objem činí 500 ml), obsahující O-sukcinylester kyseliny N-(2-fenylbutyryl)-4-(aminofenyl)máselné.
Do dělicí nálevky se vnese směs 12,40 g (61,40 mmol, 1,0 ekvivalent) hydrochloridu O-methylesteru fenylglycinu a 35 ml triethylaminu ve 100 ml chloroformu. Tato směs se poté přikape k chloroformovému roztoku O-sukcinylesteru, připravenému výše. Reakční směs se míchá za teploty 25 °C po dobu 24 hodin. Výsledný roztok se dvakrát promyje vždy 500 ml vodné kyseliny chlorovodíkové a 500 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 50 ml chloroformu. Spojené chloroformové vrstvy se vysuší a odpaří na olej. K tomuto oleji se přidá 200 ml 2-M vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Poté co se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, roztok se okyselí 2-M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2,5. Sraženina se odfiltruje, promyje 100 ml kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody. Tak se dostane 15,2 g sloučeniny obecného vzorce XXXIX, jako bělavé tuhé látky. Výtěžek odpovídá 54 %.
Vlastnosti této sloučeniny se uvádějí dále.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) S: 12,70 (lH, široký s), 10,00 (1H, s), 8,55 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,33 (10H, m) , 7,06 (2H, d), 5,32 (1H, d), 3,54 (1H, m), 2,49 (2H, překrývá se s DMSO), 2,16 (2H, m), 2,05 (1 H, m) , 1,73 (3H, m), 0,83 (3H, t), elementární analýza (%): vypočteno pro C28H30N2°4: C, 73,30, H, 6,61, N, 5,73, nalezeno: C, 72,54, H, 6,60, N, 5,73.
Příklad 6
Hodnocení interferonu u krys in vivo
Dávkovači prostředky se připravují tím, že se smíchají modifikované aminokyseliny a interieron ct2, jak je uvedeno v tabulce 1 zařazené dále, v pufrovacím roztoku Tris.HCI (Trimza^R)), při hodnotě pH přibližně 7 až 8. Pokud je zapotřebí, k přípravku se přidá 0 až 25 % polyethylenglykolu, jako solubilizačního přípravku.
Krysy jsou orálně nebo intraduodenálně (ID) ošetřovány dávkovacími prostředky a dodávání se hodnotí testem ELISA pro lidský interferon a-2b.
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 1, která je zařazena dále.
Tabulka l
Orální dodávání interferonu
Nosná látka Dávka nosné látky Dávka interíeronu Střední pík hladiny infer feronu v seru
(mg/kg) (gg/kg) (ng/ml·)
XXVI 300 1000 6710+/- 6658
XXXVII 160 1000 1025+/- 276
XXVII 300 1000 3642+/- 5395
XXXIV 400 1000 11341+/- 8793
400 500 565+/- 515
XXXIV (ID) 400 100 1775+/-1023
XXIX 600 100 3510+/- 2171
I 300 1000 10072+/-3790
I (ID) 250 50 843+/- 669
I 80 250 1369+/-1164
VI 300 1000 8213+/- 3077
VI 600 1000 8428+/- 5001
VI (ID) 1000 15469+/- 6712
XXXVI 400 1000 43961+/-14910
XIV 800 1000 5518+/- 2718
VII 600 1000 5568+/- 3771
XXVII 300 1000 41966+/-19688
VIII 300 1000 1753+/-1529
XVIII 300 1000 19809+/-26107
XXX 300 1000 3910+/-3221
XL 300 1000 12661+/-10933
žádný 0 1000 688+/-173
Příklad 7
Hodnocení lososího kalcitoninu u krys in vivo
Dávkovači prostředky se připraví a dávkují za použití modifikované aminokyseliny jako nosné látky a lososího kalcitoninu jak je shrnuto do tabulky 2. Koncentrace kalcitoninu v každém prostředku činí 2,5 ug/ml. Každé kryse se podávají 2 mg/kg dávkovacího prostředku.
Vzorky krve se zachycují sériové z ocasní tepny. Obsah vápníku v seru se stanovuje testováním se soupravou Calcium Keto (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA).
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 2, která je zařazena dále.
Příklad 8
Hodnocení koncentrace lososího kalcitoninu u krys in vivo
Dávkovači prostředky se připraví za použití 400 mg sloučeniny obecného vzorce VI a 2,9 ml 25% vodného propylenglykolu. Výsledný roztok se míchá a hodnota pH se upraví na 7,2 přidáním 1,01-N roztoku hydroxidu sodného. Ke směsi se přidá voda, aby se dosáhlo celkového objemu 2,0 ml, a konečná modifikovaná aminokyselina na koncentraci 200 mg/ml. Také se přidá lososí kalcitonin v množství 10 mg.
Tento prostředek se dávkuje, jak je popsáno v příkladu výše.
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 2, která je zařazena dále.
Tabulka 2
Orální dodávání kalcitoninu
Nosná látka Dávka nosné látky Dávka léčiva Střední pík hladin interferonu v seru
(mg/kg) (μ/kg) (ng/ml)
XXVI 10 300 -18+/-6
XXVIII 10 200 -14+/-6
I 10 200 -16+/-8
VII 10 200 -13+/-8
VI 10 200 -29+/-14
30 10 -13+/-4
10 30 -24+/-9
Příklad 9
Hodnocení rekombinantního růstového hormonu člověka (rhGh) u krys in vivo
Dávkovači prostředky se připravují s modifikovanými aminokyselinami ve fosfátovém pufru při hodnotě pH přibližné 7 až 8 a rhGh, jak je uvedeno v tabulce 3 zařazené dále.
Krysám se podávají prostředky orálně žaludeční sondou intraduodenálnim podáním (ID) nebo se podávají tračníkem (IC) .
Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 3, která je zařazena dále.
Tabulka 3
Orální dodávání rhGh
Nosná látka Dávka nosné látky Dávka léčiva Střední pík hladin rhGh v seru
(mg/kg) (ů/kg) (ng/ml·)
XXVI 500 6 -127+/-40
XXVII 500 6 -64+/-7
VI 150 6 -33+/-13
VI (ID) 200 3 -103+/-85
VI (IC) 50 1,5 -98+/-19
II 400 6 55+/-36
XXX 400 6 66+/-37
XLV 400 6 28+/-9
IV 300 6 42+/-29
XLIII 300 5 63+/-45
X 250 6 37+/-12
XXXII 200 6 44+/-36
žádná 0 6 <10
Příklad 10
Hodnocení heparinu u krys in vivo
900 mg modifikované aminokyseliny se rozpustí ve 3 ml propylenglykolu a 0,299 g sodné soli heparinu se rozpustí ve 3 ml vody. Oba roztoky se promíchají vytvořením víru.
K výsledné směsi se přidává kyselý chlorid sodný, až se dosáhne roztoku. Hodnota pH se potom upraví na 7,4 ± 0,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové k roztoku. Konečný roztok se vystaví působení ultrazvuku za teploty 40 °c na dobu 30 minut. Tak se dosáhne dávkovacího roztoku.
Dávkovači roztok se podává orálně žaludeční sondou krysám, kterým se nepodávala potrava.
Vzorky krve se zachycují kardiatickou punkcí po podání 44 mg/kg ketaminu. Stanovení aktivity heparinu je založeno na použití doby parciálně aktivovaného thromboplasminu (APTT) způsobem, který popsal J. B. Henry v Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, WB Saunders (1979). Výsledky jsou ilustrovány v tabulce 4, která je zařazena dále.
Tabulka 4
Orální dodávání heparinu
Nosná látka Střední hodnota APTT (s) # odezva
XXI 166+/-35 5/5
IX 102+/-33 34/35
VI 96+/-29 10/10
XVI 90+/-49 5/5
XXXV 73+/-16 4/4
VII 50+/-24 17/20
E-466 67+/-30 4/5
XX 59+/-42 4/4
VII 58+/-28 14/15
XLII 45+/-14 5/5
XXXIII 44+/-28 12/20
XXVII 44+/-15 18/20
v 42+/-16 4/5
III 41+/-18 8/10
II 41+/-24 3/5
XXXIX 40+/-17 5/10
XIX 37+/-11 4/5
Tabulka 4 - pokračování
Orální dodávání heparinu
Nosná látka Střední hodnota APTT (s) # odezva zvířat
XXII 36+/-19
XXVIII 35+/-9 žádná 20,7+/-0,17
6/11
3/5
100/100
Příklad 11
Heparin o nízké molekulové hmotnosti se dávkuje způsobem, který je uveden v příkladu 10.
Výše zmíněné patenty, patentové přihlášky, způsoby testování a publikace se zahrnují do dosavadního stavu techniky ve svém celku.
Různé úpravy tohoto vynálezu navrhne sám odborník v oboru ve světle výše uvedeného podrobného popisu. Všechny takové zřejmé úpravy spadají plně do zamýšleného rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (27)

1. Sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího ze sloučenin vzorce I až XLV
VI
O
XXV
XXVI
XXVII
XXVIII
XXIX
O
XXX
XXXI
XXXII
XXXIII
XXXIV
XXXV
HO'
XXXVI
XXXVII
XXXVIII
XXXIX
XLI
XLII
XLIII
2. Polyaminokyselina zahrnující alespoň jednu sloučeninu zvolenou ze souboru zahrnujícího sloučeniny vzorce I až XLV
HO'
O
HO'
XXIV
XXV
XXVI
XXVII
XXVIII
Η
XXIX
XXX
XXXill
XXXIV
XXXV
XXXVI
XXXVII
XXXVIII
XL nebo jejich soli
3. Polyaminokyselina podle nároku 2, která obsahuje peptid.
4. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje
a) aktivní přípravek a
b) sloučeninu vymezenou v nároku 1.
5. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje
a) aktivní přípravek a
b) sloučeninu vymezenou v nároku 2.
6. Prostředek podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že uvedená polyaminokyselina obsahuje peptid.
7. Prostředek podle nároku 4, vyznačuj ící se t i m, že uvedeným aktivním přípravkem je biologicky aktivní přípravek.
8. Prostředek podle nároku 7,vyznačuj ící se t i m, že uvedený biologicky aktivní přípravek je zvolen ze souboru sestávajícího z peptidů, mukopolysacharidu, karbohydrátu, lipidu, pesticidu nebo libovolné jejich kombinace.
9. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj ící se t í ib, že uvedený biologicky aktivní přípravek je zvolen ze souboru zahrnujícího lidský růstový hormon, hovězí růstový hormon, hormon spouštějící růstový hormon, interíeron, interleukin-II, inzulín, heparin, kalcitonin, erythropoietin, sinový faktor, antigen, monoklonální protilátku, somatostatin, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, vasopresin, sodnou sůl kromolynu, vankomycín, desferrioxamin (DFO) nebo jakékoli jejich kombinace.
10. Prostředek podle nároku 5, vyznačuj ící se t i m, že aktivním přípravkem je biologicky aktivní přípravek.
11. Prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že uvedený biologicky aktivní přípravek je zvolen ze souboru sestávajícího z peptidu, mukopolysacharidu, karbohydrátu, lipidu, pesticidu nebo libovolné jejich kombinace.
12. Prostředek podle nároku 11, vyznačuj ící se t í ni, že uvedený biologicky aktivní přípravek je zvolen ze souboru zahrnujícího lidský růstový hormon, hovězí růstový hormon, hormon spouštějící růstový hormon, interferon, interleukin-II, inzulín, heparin, kalcitonin, erythropoietin, sinový faktor, antigen, monoklonální protilátku, somatostatin, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, vasopresin, sodnou sůl kromolynu, vankomycin, desferrioxamin (DFO) nebo jakékoli jejich kombinace.
13. Prostředek podle nároku 6, vyznačuj íc i se t i m, že aktivním přípravkem je biologicky aktivní přípravek.
14. Prostředek podle nároku 13, vyznačuj ící se t í ni, že uvedený biologicky aktivní přípravek je zvolen ze souboru sestávajícího z peptidu, mukopolysacharidu, karbohydrátu, lipidu, pesticidu nebo libovolné jejich kombinace.
15. Prostředek podle nároku 14, vyznačuj ící se t í m, že uvedený biologicky aktivní přípravek je zvolen ze souboru zahrnujícího lidský růstový hormon, hovězí růstový hormon, hormon spouštějící růstový hormon, interferon, interleukin-II, inzulín, heparin, kalcitonin, erythropoietin, sinový faktor, antigen, monoklonální protilátku, somatostatin, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, vasopresin, sodnou sůl kromolynu, vankomycin, desferrioxamin (DFO) nebo jakékoli jejich kombinace.
16. Forma dávkové jednotky, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje
A)
B) prostředek podle nároku 4 a
a) excipient,
b) ředidlo,
c) látku napomáhající rozpadu,
d) mazivo,
e) plastikátor,
f) barvivo,
g) pomocný dávkovači prostředek nebo
h) libovolnou jejich kombinaci.
17. Forma dávkové jednotky podle nároku 16, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu, kapsli nebo kapalinu.
«
18. Forma dávkové jednotky, vyznačuj íeí se t i m, že zahrnuje
A)
B) prostředek podle nároku 5 a
a) excipient,
b) ředidlo,
c) látku napomáhající rozpadu,
d) mazivo,
e) plastikátor,
f) barvivo,
g) pomocný dávkovači prostředek nebo
h) libovolnou jejich kombinaci.
19. Forma dávkové jednotky podle nároku 18, vyznačující se tím, že zahrnuje tabletu, kapsli nebo kapalinu.
20. Forma dávkové jednotky, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje
A)
B) prostředek podle nároku 6 a
a) excipient,
b) ředidlo,
c) látku napomáhající rozpadu,
d) mazivo,
e) plastikátor,
f) barvivo,
g) pomocný dávkovači prostředek nebo
h) libovolnou jejich kombinaci.
21. Forma dávkové jednotky podle nároku 20, v y značující se t i m, že zahrnuje tabletu, kapsli nebo kapalinu.
22. Způsob podávání biologicky aktivního přípravku živočichovi, který potřebuje takový přípravek, vyznačující se tím, že se podává orálně takovému živočichovi prostředek podle nároku 4.
23. Způsob podávání biologicky aktivního přípravku živočichovi, který potřebuje takový přípravek, vyznačující se tím, že se podává orálně takovému živočichovi prostředek podle nároku 5.
24. Způsob podávání biologicky aktivního přípravku živočichovi, který potřebuje takový přípravek, vyznačující se tím, že se podává orálně takovému živočichovi prostředek podle nároku 6.
25. Způsob přípravy prostředku, vyznačuj ící se t í m, že se smísí
A) alespoň jeden biologicky aktivní přípravek,
B) alespoň jedna sloučenina podle nároku 1 a
C) popřípadě pomocný dávkovači přípravek.
26. Způsob přípravy prostředku, vyznačuj ící se t i m, že se smisi
A) alespoň jeden biologicky aktivní přípravek,
B) alespoň jedna sloučenina podle nároku 2 a
C) popřípadě pomocný dávkovači přípravek.
27. Způsob přípravy prostředku, vyznačuj ící se t i m, že se smísí
A) alespoň jeden biologicky aktivní přípravek,
B) alespoň jedna sloučenina podle nároku 3 a
C) popřípadě pomocný dávkovači přípravek.
CZ971229A 1994-10-25 1995-10-16 Compounds and preparations for release of active substances CZ122997A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/335,148 US5643957A (en) 1993-04-22 1994-10-25 Compounds and compositions for delivering active agents
PCT/US1995/013527 WO1996012473A1 (en) 1994-10-25 1995-10-16 Compounds and compositions for delivering active agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ122997A3 true CZ122997A3 (en) 1997-10-15

Family

ID=23310481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971229A CZ122997A3 (en) 1994-10-25 1995-10-16 Compounds and preparations for release of active substances

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5643957A (cs)
EP (1) EP0783299B1 (cs)
JP (1) JP4223547B2 (cs)
AT (1) ATE249422T1 (cs)
AU (1) AU711887B2 (cs)
BR (1) BR9510168A (cs)
CA (1) CA2203033C (cs)
CZ (1) CZ122997A3 (cs)
DE (1) DE69531741T2 (cs)
ES (1) ES2207655T3 (cs)
FI (1) FI971776A7 (cs)
HU (1) HUT77759A (cs)
NO (1) NO971889L (cs)
PL (1) PL319833A1 (cs)
WO (1) WO1996012473A1 (cs)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US20010003001A1 (en) * 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1792624A1 (en) * 1995-03-31 2007-06-06 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids and compositions comprising them for delivering active agents
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
AU2595697A (en) 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU3828597A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
EP0886471A4 (en) * 1996-11-18 2002-07-17 Emisphere Tech Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR INDUCING ORAL TOLERANCE IN MUZZLES
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
PT993831E (pt) * 1997-02-07 2008-02-12 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para administrar agentes activos
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2319680C (en) * 1997-02-07 2010-04-20 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5776888A (en) * 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
NZ509238A (en) 1998-07-27 2003-07-25 Emisphere Tech Inc Pulmonary delivery of active agents the carrier containing acylated or sulfonated amino acids
IL140930A0 (en) * 1998-08-07 2002-02-10 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP2002534363A (ja) * 1999-01-08 2002-10-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ポリマー性デリバリー剤及びデリバリー剤化合物
US7084279B1 (en) 1999-02-11 2006-08-01 Emisphere Technologies Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
WO2000050386A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7018654B2 (en) * 1999-03-05 2006-03-28 New River Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition containing an active agent in an amino acid copolymer structure
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
NZ534409A (en) 1999-04-05 2006-03-31 Emisphere Tech Inc Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US6818594B1 (en) 1999-11-12 2004-11-16 M-I L.L.C. Method for the triggered release of polymer-degrading agents for oil field use
IL149542A0 (en) 1999-11-12 2002-11-10 Mi Llc A method for degrading a substrate
EP1237872B1 (en) * 1999-12-16 2008-02-27 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US7151191B2 (en) * 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
UA80248C2 (en) * 2000-06-29 2007-09-10 Compounds and compositions for delivering active agents
BR0114799A (pt) 2000-09-06 2003-12-30 Emisphere Tech Inc Compostos de ácido cianofenoxi carboxìlico e composições para liberar agentes ativos
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2002069937A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20030225300A1 (en) * 2001-04-19 2003-12-04 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) * 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20030091627A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-15 Vinay Sharma Rate-controlled delivery of macrolides
JP5196701B2 (ja) * 2001-11-29 2013-05-15 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド クロモリンナトリウムの経口投与用製剤
CA2471144C (en) * 2002-01-09 2011-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate
CN1332711C (zh) 2002-02-20 2007-08-22 埃米球科技有限公司 施用glp－1分子的方法
EP1494732B1 (en) 2002-03-20 2008-01-30 MannKind Corporation Inhalation apparatus
WO2004056774A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
NZ543274A (en) * 2003-05-14 2007-12-21 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CN100398536C (zh) * 2003-08-20 2008-07-02 爱密斯菲尔科技公司 用于口服传递glp-1化合物或mc4激动剂肽的化合物、方法和制剂
JP4767850B2 (ja) 2003-08-20 2011-09-07 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド グルカゴン様ペプチド（ｇｌｐ）−１化合物またはメラノコルチン４受容体（ｍｃ４）アゴニストペプチドの経口デリバリーのための化合物、方法および製剤
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
TWI239542B (en) 2003-12-26 2005-09-11 Ind Tech Res Inst Solid-state, electrolytic capacitor, fabrication method thereof, and coupling agent used therefor
JP2005209106A (ja) * 2004-01-26 2005-08-04 Nec Corp 携帯通信端末、受信メール管理方法、プログラムおよび記録媒体
EP1718145A4 (en) 2004-02-02 2012-03-07 Biosight Ltd CONJUGATES FOR CANCER THERAPY AND DIAGNOSIS
EP1720826A4 (en) * 2004-03-02 2007-10-31 Neurogen Corp HETEROALKYL SUBSTITUTED BIPHENYL-4-CARBOXYL ACRYLAMIDE ANALOG
RU2006136790A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Эмисфире Текнолоджис, Инк. (Us) 8-(2-гидроксифенокси)октилдиетаноламин и его соли для доставки активных агентов
BRPI0510226A (pt) * 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
WO2005112633A2 (en) 2004-05-14 2005-12-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
RU2403237C2 (ru) * 2004-05-14 2010-11-10 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Составы и смеси для доставки активных агентов
CA2566161C (en) * 2004-05-14 2013-10-01 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
US20080132527A1 (en) 2004-05-19 2008-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Compositions For Delivering Acyclovir
AU2005244986B2 (en) 2004-05-19 2011-01-27 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
CA2573856A1 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
CN104436170B (zh) 2004-08-23 2018-02-23 曼金德公司 用于药物输送的二酮哌嗪盐
BRPI0519424B8 (pt) 2004-12-28 2021-05-25 Athenex Inc compostos, composição e uso dos ditos compostos para a preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de um distúrbio de proliferação celular ou infecção microbiana
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
US9345725B2 (en) 2004-12-29 2016-05-24 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of gallium salts
US8110547B2 (en) * 2005-01-12 2012-02-07 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
NZ566551A (en) * 2005-08-19 2011-09-30 Emisphere Tech Inc Cyclopropyl compounds and compositions for delivering active agents
AU2006290227B2 (en) 2005-09-14 2012-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
KR20080096809A (ko) 2006-02-22 2008-11-03 맨카인드 코포레이션 디케토피페라진 및 활성제를 포함하는 마이크로입자의 약학특성의 개선 방법
US8927015B2 (en) * 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2007372B1 (en) * 2006-04-18 2015-03-04 Emisphere Technologies, Inc. Dialkyl ether delivery agents
US8771712B2 (en) 2006-05-09 2014-07-08 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
NZ601730A (en) 2006-06-26 2014-04-30 Akebia Therapeutics Inc Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
CA2656019C (en) * 2006-06-28 2016-09-13 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
CN101595084B (zh) 2006-06-29 2013-01-02 金克斯医药品有限公司 用于调整激酶级联的二芳基组合物和方法
JP2010504281A (ja) 2006-07-27 2010-02-12 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク アリールスルファニル化合物、および活性薬剤を送達するための組成物
CA2661018C (en) 2006-08-18 2015-11-24 Emisphere Technologies, Inc. Synthesis of propyl phenoxy ethers and use as delivery agents
WO2008027958A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
PL2118123T3 (pl) 2007-01-31 2016-06-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Stabilizowane peptydy p53 i ich zastosowania
BRPI0807285A2 (pt) 2007-02-08 2014-05-06 Emisphere Tech Inc "composição, método para preparar composição farmacêutica, forma unitária de dosagem, método para admnistrar um agente biologicamente ativo a um animal necessitando o agente, método para aumentar a biodisponibilidade de um agente biologicamente ativo, método para preparar uma composição e composto"
WO2008101240A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds having a cyclic moiety and compositions for delivering active agents
WO2008112706A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
EP2136624A4 (en) * 2007-03-21 2011-11-30 Emisphere Tech Inc DISPENSER FOR ALLYLOXY- AND ALKYLOXYBENZOIC ACID
JP5631201B2 (ja) 2007-03-28 2014-11-26 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ステッチングされたポリペプチド
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
SG10201507036TA (en) 2008-06-13 2015-10-29 Mannkind Corp A dry powder inhaler and system for drug delivery
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2011009512A (es) 2009-03-11 2011-11-29 Mannkind Corp Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador.
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
EP2461803B1 (en) 2009-08-03 2018-10-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US20130150323A1 (en) * 2010-02-04 2013-06-13 Urigen Pharmaceuticals, Inc Use of oral heparin preparations to treat urinary tract diseases and conditions
ES2645367T3 (es) 2010-04-16 2017-12-05 Athenex, Inc. Composiciones y métodos para la prevención y el tratamiento del cáncer
IL223742A (en) 2010-06-21 2016-06-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and preparation for it
US9714238B2 (en) * 2010-07-02 2017-07-25 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
WO2012003145A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
KR102104762B1 (ko) 2010-08-13 2020-04-24 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
SG190296A1 (en) 2010-12-07 2013-06-28 Bayer Ip Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
ES2927800T3 (es) 2011-03-01 2022-11-11 Nutrition 21 Llc Composición de insulina y cromo para el tratamiento y la prevención de diabetes, hipoglicemia y trastornos relacionados
WO2012130193A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Zentiva, K.S. Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration
EP2694402B1 (en) 2011-04-01 2017-03-22 MannKind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP2768518A4 (en) 2011-10-18 2015-05-27 Aileron Therapeutics Inc PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
HK1200318A1 (en) 2011-10-24 2015-08-07 曼金德公司 Methods and compositions for treating pain
RU2642299C2 (ru) 2012-02-15 2018-01-24 Эйлерон Терапьютикс, Инк. P53 пептидомиметические макроциклы
CA2864120A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
EP2872205B1 (en) 2012-07-12 2017-02-08 MannKind Corporation Dry powder drug delivery systems
MX368045B (es) 2012-08-23 2019-09-17 Emisphere Tech Inc Compuestos de diisopropanolamina y dietanolamina de fenoxialquilo para la administracion de agentes activos.
JP6499076B2 (ja) 2012-08-30 2019-04-10 アセネックス インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
PT2897620T (pt) 2012-09-21 2020-09-03 Intensity Therapeutics Inc Método de tratamento de cancro
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
BR112015009470A2 (pt) 2012-11-01 2019-12-17 Aileron Therapeutics Inc aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102465025B1 (ko) 2013-07-18 2022-11-09 맨카인드 코포레이션 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
EP3197478A4 (en) 2014-09-24 2018-05-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
JP2018516844A (ja) 2015-03-20 2018-06-28 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
US12071450B2 (en) 2015-12-03 2024-08-27 Biosight Ltd. Salts of conjugates for cancer therapy
US12064445B2 (en) 2015-12-03 2024-08-20 Biosight Ltd. Cytarabine conjugates for cancer therapy
CN108289905A (zh) 2015-12-03 2018-07-17 拜欧赛特有限公司 用于癌症疗法的阿糖胞苷缀合物
IL259569B2 (en) 2015-12-03 2024-03-01 Biosight Ltd Salts of cytarabine-amino acids conjugates
GB2564295A (en) 2016-02-11 2019-01-09 Nutrition 21 Llc Chromium containing compositions for improving health and fitness
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2671451A (en) * 1952-06-16 1954-03-09 Stephen J Bolger Remedial pill
BE530008A (cs) * 1953-06-30
US2828206A (en) * 1954-02-24 1958-03-25 Roseuberg Adolf Stabilized fat-soluble vitamins and methods of making same
US2868740A (en) * 1954-03-25 1959-01-13 Swift & Co Method of copolymerizing acrylic or methacrylic acid with proteinaceous material and product obtained
US2862918A (en) * 1956-03-12 1958-12-02 Glidden Co Acylated, isolated, partially-hydrolyzed, soya protein and process
NL224379A (cs) * 1957-01-30
US3057344A (en) * 1957-05-21 1962-10-09 Abella Carlos Alberto Capsule for the study of the digestive tract and method of using the same
US3016308A (en) * 1957-08-06 1962-01-09 Moore Business Forms Inc Recording paper coated with microscopic capsules of coloring material, capsules and method of making
US3076790A (en) * 1958-08-01 1963-02-05 Sidney W Fox Method of making copolymers of amino acids containing glutamic acid
US3052655A (en) * 1958-08-01 1962-09-04 Sidney W Fox Thermal polymerization of amino acid mixtures containing aspartic acid or a thermal precursor of aspartic acid
FR1351358A (fr) 1958-12-22 1964-02-07 Ncr Co Procédé de formation de revêtements imperméables pour des matières en particules par séparation de phases liquides
FR1468601A (fr) 1958-12-22 1967-02-10 Ncr Co Procédé de formation d'enduits protecteurs pour des particules solides et liquides
GB929401A (en) 1958-12-22 1963-06-19 Upjohn Co Encapsulated emulsions and processes for their preparation
NL246985A (cs) * 1958-12-31
US3170802A (en) * 1960-12-14 1965-02-23 Zh Noda Sangyo Kagaku Kenkyush Method for treatment of soybean proteins
GB1075952A (en) 1962-12-31 1967-07-19 Gelatine And Glue Res Ass Microscopic capsules and methods of making them
US3748277A (en) * 1965-10-14 1973-07-24 Ncr Co Process of forming minute capsules
US3474777A (en) * 1966-02-10 1969-10-28 Amp Inc Method of administering therapeutic agents
US3576758A (en) * 1966-10-17 1971-04-27 Ncr Co Treatment of polypeptide-containing hydrophilic polymeric capsule wall material with uranium and vanadium compounds
FR7981M (cs) * 1967-10-21 1970-06-08
US3491093A (en) * 1967-11-29 1970-01-20 Endo Lab Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
US3574832A (en) * 1968-05-29 1971-04-13 American Cyanamid Co Therapeutic heparin-surfactant compositions
GB1236885A (en) 1968-09-28 1971-06-23 Fuji Photo Film Co Ltd Method of making multi-wall capsules
US3567650A (en) * 1969-02-14 1971-03-02 Ncr Co Method of making microscopic capsules
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3725113A (en) * 1970-12-17 1973-04-03 Research Corp Blood compatible microencapsulated detoxicants and method for making
US3822348A (en) * 1970-12-28 1974-07-02 Toyo Jozo Kk Hormone-like substance having serum calcium reducing property
US3962416A (en) * 1971-01-25 1976-06-08 Sol Katzen Preserved nutrients and products
IL36670A (en) 1971-04-21 1974-09-10 Sela M Therapeutic basic copolymers of amino acids
US3794561A (en) * 1971-09-30 1974-02-26 Sasaki T Biologically active peptide and method of preparing the same
US3816404A (en) * 1971-12-08 1974-06-11 Texaco Inc Preparation of caprolactam
US3933873A (en) * 1971-12-08 1976-01-20 Texaco Inc. Preparation of omega-aminoalkanoic acids
US3795739A (en) * 1972-02-14 1974-03-05 Hoffmann La Roche Treatment of parkinson disease
JPS5210427B2 (cs) * 1972-07-19 1977-03-24
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
US4351337A (en) * 1973-05-17 1982-09-28 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
CA1045977A (en) 1973-05-17 1979-01-09 Arthur D. Little Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same
DE2343037A1 (de) 1973-08-25 1975-03-06 Hoechst Ag Arzneimittel mit antidepressiver wirkung
US3939253A (en) * 1973-11-02 1976-02-17 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4061466A (en) * 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
DK140801B (da) 1975-01-15 1979-11-19 Nordisk Insulinlab Fremgangsmåde til fremstilling af et stabilt langtidsvirkende insulinpræparat.
US4183849A (en) * 1975-01-15 1980-01-15 Nordisk Insulinlaboratorium Therapeutic insulin preparation and a process for the production of a stable insulin preparation with protracted effect
US4048268A (en) * 1975-02-19 1977-09-13 Eli Lilly And Company Stabilization method
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
US4117801A (en) * 1976-06-10 1978-10-03 Eastman Kodak Company Apparatus for spray coating discrete particles
FR2374910A1 (fr) * 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
US4357259A (en) * 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4217370A (en) * 1977-08-25 1980-08-12 Blue Wing Corporation Lipid-containing feed supplements and foodstuffs
US4199561A (en) * 1979-02-26 1980-04-22 The Dow Chemical Company Coated nutrients and medicaments for veterinary use
US4352883A (en) * 1979-03-28 1982-10-05 Damon Corporation Encapsulation of biological material
US4345588A (en) * 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
US4239635A (en) * 1979-06-11 1980-12-16 Cincinnati Milacron Inc. Novel diamide and lubricants containing same
US4272506A (en) * 1979-08-31 1981-06-09 Syva Company Purification of reagents by disulfide immobilization
HU181009B (en) * 1980-01-18 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group
NZ196349A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
IT1148784B (it) * 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
DE3016170A1 (de) * 1980-04-26 1981-10-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrokapseln mit definierter oeffnungstemperatur, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
CA1155853A (en) * 1980-06-06 1983-10-25 Joseph A. Martin Imidazole derivatives and preparation thereof
US4289759A (en) * 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4348384A (en) * 1980-10-17 1982-09-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral administration containing coagulation factor VIII or IX
US4442090A (en) * 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) * 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
CA1188987A (en) 1981-03-06 1985-06-18 Masataka Morishita Preparation having excellent absorption property
JPS58140026A (ja) * 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
NZ201010A (en) 1981-06-19 1986-02-21 Ciba Geigy Ag The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine
US4446138A (en) * 1982-02-10 1984-05-01 Pack Howard M Method and composition for reducing weight
CA1241646A (en) * 1982-02-22 1988-09-06 Adolfo J. De Bold Atrial natriuretic factor
AU567693B2 (en) 1982-09-30 1987-12-03 University Of Rochester Human monoclonal antibodies against bacterial toxins
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4393192A (en) * 1982-12-21 1983-07-12 The Standard Oil Company Crystalline copolymers prepared from N,N'-terephthaloyldi-beta-alanine and a glycol
US4473620A (en) * 1982-12-23 1984-09-25 Eastman Kodak Company Encapsulated butylated hydroxyanisole
US4886663A (en) * 1983-01-03 1989-12-12 Scripps Clinic And Research Foundation Synthetic heat-stable enterotoxin polypeptide of Escherichia coli and multimers thereof
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
CA1196862A (en) * 1983-06-01 1985-11-19 Connaught Laboratories Limited Microencapsulation of living tissue and cells
CA1196863A (en) * 1983-06-08 1985-11-19 Mattheus F.A. Goosen Slow release injectable insulin composition
US4462839A (en) * 1983-06-16 1984-07-31 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
US4608278A (en) * 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
JPS60125245A (ja) * 1983-12-12 1985-07-04 Nitto Electric Ind Co Ltd 液状活性物質含有マイクロカプセルの製造方法
US4671954A (en) * 1983-12-13 1987-06-09 University Of Florida Microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US4590265A (en) * 1984-02-17 1986-05-20 Eastman Kodak Company Carboxylated cellulose ester and manufacture thereof
JPS60176549A (ja) * 1984-02-22 1985-09-10 Nisshin Oil Mills Ltd:The たん白分解物の製造法
US4703042A (en) * 1984-05-21 1987-10-27 Bodor Nicholas S Orally active heparin salts containing multivalent cationic units
FR2565102B1 (fr) * 1984-06-05 1987-03-20 Paris Sud Universite Microcapsules biodegradables a base de serumalbumine, leur preparation et leur application a la liberation in situ de medicuments
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IT1177384B (it) * 1984-12-12 1987-08-26 Boeehringer Biochemia Robin Sp Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione
US4708952A (en) * 1985-02-06 1987-11-24 Aida Salatinjants Method of treatment of the infectious and viral diseases by one time interference
CS254355B1 (en) 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
US4908233A (en) * 1985-05-08 1990-03-13 Lion Corporation Production of microcapsules by simple coacervation
US4897444A (en) * 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
US4757024A (en) * 1985-05-31 1988-07-12 Biostar Medical Products, Inc. Immune complex detection method and article using immunologically non-specific immunoglobulins
US4789734A (en) * 1985-08-06 1988-12-06 La Jolla Cancer Research Foundation Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue
IT1214629B (it) * 1985-08-29 1990-01-18 Formenti Farmaceutici Spa Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono
ES2039203T3 (es) * 1985-11-22 1993-09-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composicion de liposomas.
US4689182A (en) * 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
IT1188550B (it) * 1986-02-07 1988-01-14 Sclavo Spa Peptide sintetico ad attivita' interleukina 1 umana
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4692284A (en) * 1986-04-30 1987-09-08 Damon Biotech, Inc. Method and apparatus for forming droplets and microcapsules
PT85521B (pt) 1986-08-11 1990-06-29 Innovata Biomed Ltd Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas
US4837381A (en) * 1986-08-11 1989-06-06 American Cyanamid Company Compositions for parenteral administration and their use
WO1988001213A1 (en) * 1986-08-18 1988-02-25 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
CH668257A5 (de) 1986-09-23 1988-12-15 Moeller Willi Fa Dicarbonsaeurediamide, diese enthaltende ionenselektive membranen und testvorrichtungen, sowie lithiumkomplexe der dicarbonsaeurediamide.
DE3700128A1 (de) 1987-01-03 1988-07-14 Hoechst Ag Biologisch abbaubare poly- (hydroxyalkyl)- aminodicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe
US5077278A (en) * 1987-01-23 1991-12-31 Pfizer Inc. Non-natural demethylavermectins compositions and method of use
US5069936A (en) * 1987-06-25 1991-12-03 Yen Richard C K Manufacturing protein microspheres
MX12394A (es) 1987-07-23 1993-12-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento par la obtencion de carbamatos de polietilenglicol.
JPH0725725B2 (ja) * 1987-07-23 1995-03-22 保土谷化学工業株式会社 ベンズアミド誘導体
US4895725A (en) * 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
US5067961A (en) * 1988-02-18 1991-11-26 Autogenesis Technologies, Inc. Non-biodegradable two phase corneal implant and method for preparing same
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US5055300A (en) * 1988-06-17 1991-10-08 Basic Bio Systems, Inc. Time release protein
FR2636238B1 (fr) * 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
GB8823731D0 (en) 1988-10-10 1988-11-16 Smith Kline French Lab Biologically active compounds
US5039481A (en) * 1988-12-16 1991-08-13 Clean Air, Inc. Aliphatic polycarboxylic acids as air purification compositions
US4983402A (en) * 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
US4976968A (en) * 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
CA2012306A1 (en) 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5122367A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone
US4963364A (en) * 1989-04-10 1990-10-16 Fox Sidney W Microencapsulated antitumor agent
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5100918A (en) * 1989-05-25 1992-03-31 Sterling Drug, Inc. Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen
US4996292A (en) * 1989-06-30 1991-02-26 Fox Sidney W Self-sealing artificial skin comprising copoly-alpha-amino acid
JP2911496B2 (ja) 1989-09-11 1999-06-23 帝國製薬株式会社 生理活性ポリペプチド含有高吸収性経膣剤
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5216124A (en) 1989-12-15 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Substituted cyclic tetrapeptides
US5389377A (en) 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5126147A (en) * 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
FR2658076B1 (fr) 1990-02-12 1992-06-12 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant des copolymeres d'aminoacides, utile comme agent hydratant.
JPH05268986A (ja) 1990-03-19 1993-10-19 Bristol Myers Squibb Co モノクローナル抗体及びリンパ球の活性法
JP3249147B2 (ja) 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
JPH05239021A (ja) 1990-09-04 1993-09-17 Microbial Chem Res Found 新規なアクチノニン誘導体
US5418010A (en) 1990-10-05 1995-05-23 Griffith Laboratories Worldwide, Inc. Microencapsulation process
DE4033419A1 (de) * 1990-10-20 1992-04-23 Wolman Gmbh Dr Polymere stickstoffverbindungen und metall fixierende saeuren enthaltende holzschutzmittel
US5271934A (en) 1990-10-22 1993-12-21 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
US5137892A (en) * 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US5250236A (en) 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
ZA93929B (en) 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5310535A (en) 1992-04-24 1994-05-10 The Dow Chemical Company Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies
HU211995B (en) 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
ES2244367T3 (es) * 1993-04-22 2005-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Composiciones para la administracion por via oral.
ATE171715T1 (de) 1993-04-23 1998-10-15 Rhodia Chimie Sa Polyanhydroasparaginsäure und seine bioabbaubaren hydrolyseprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
FI971776L (fi) 1997-04-25
JP4223547B2 (ja) 2009-02-12
NO971889L (no) 1997-06-23
FI971776A0 (fi) 1997-04-25
CA2203033A1 (en) 1996-05-02
US5955503A (en) 1999-09-21
JPH10507762A (ja) 1998-07-28
MX9702899A (es) 1997-07-31
AU711887B2 (en) 1999-10-21
HUT77759A (hu) 1998-07-28
FI971776A7 (fi) 1997-04-25
NO971889D0 (no) 1997-04-24
WO1996012473A1 (en) 1996-05-02
DE69531741D1 (de) 2003-10-16
EP0783299B1 (en) 2003-09-10
US5643957A (en) 1997-07-01
BR9510168A (pt) 1997-10-14
AU3963395A (en) 1996-05-15
ES2207655T3 (es) 2004-06-01
EP0783299A1 (en) 1997-07-16
PL319833A1 (en) 1997-09-01
ATE249422T1 (de) 2003-09-15
US6100298A (en) 2000-08-08
DE69531741T2 (de) 2004-03-25
EP0783299A4 (en) 1999-06-30
CA2203033C (en) 2008-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6100298A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6663898B2 (en) Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
JP3964613B2 (ja) 化合物及び活性剤を送達するための組成物
US6180140B1 (en) Modified amino acids for drug delivery
JP4657164B2 (ja) 経口薬剤移送組成物およびその方法
US6663887B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP2003313157A (ja) 活性剤デリバリー用化合物および組成物
WO1997036480A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP2001524109A (ja) 活性剤を輸送するための化合物および組成物
WO1996010396A9 (en) Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
MXPA97002899A (en) Compounds and compositions to supply acti agents
KR100489667B1 (ko) 활성제전달용화합물및조성물
JP5215977B2 (ja) 化合物及び活性剤を送達するための組成物
EP0817643A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents