ES2207655T3 - Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos. - Google Patents

Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.

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ES2207655T3 ES95937558T ES95937558T ES2207655T3 ES 2207655 T3 ES2207655 T3 ES 2207655T3 ES 95937558 T ES95937558 T ES 95937558T ES 95937558 T ES95937558 T ES 95937558T ES 2207655 T3 ES2207655 T3 ES 2207655T3
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combination
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Andrea Leone-Bay
Duncan R. Paton
Koc-Kan Ho
Frenel Demorin
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Emisphere Technologies Inc
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Abstract

SE FACILITAN COMPUESTOS DE AMINOACIDOS MODIFICADOS UTILES EN EL SUMINISTRO DE AGENTES ACTIVOS. TAMBIEN SE FACILITAN METODOS DE ADMINISTRACION Y PREPARACION.

Description

Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos para suministrar agentes activos, y particularmente agentes biológicamente activos tales como, por ejemplo, péptidos bioactivos y similares. Estos compuestos se usan como soportes para facilitar el suministro de un cargo a una diana. Los soportes son aminoácidos modificados y son adecuados para formar mezclas no covalentes con agentes biológicamente activos para la administración oral a animales. También se describen composiciones que comprenden estos compuestos, métodos para la preparación de tales composiciones y unidades de dosificación.
Antecedentes de la invención
Los medios convencionales para suministrar agentes activos a menudo están muy limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras se imponen por el medio a través del cual se produce el suministro, el medio de la diana para el suministro o de la propia diana.
Los agentes biológicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras, por ejemplo, en el suministro de agentes farmacológicos y terapéuticos a animales, las barreras se imponen por el cuerpo. Son ejemplos de barreras físicas la piel y diversas membranas de órganos que deben atravesarse antes de alcanzar una diana. Las barreras químicas incluyen, pero sin limitación, variaciones del pH, bicapas lipídicas y enzimas de degradación.
Estas barreras tienen un significado particular en el diseño de sistemas de suministro orales. El suministro oral de muchos agentes biológicamente activos sería la vía de elección para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas tales como la variación del pH en el tracto gastrointestinal (GI), las poderosas enzimas digestivas y las membranas gastrointestinales impermeables al agente activo. Entre los numerosos agentes que no son susceptibles normalmente de administración oral se encuentran los péptidos biológicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos y en particular mucopolisacáridos incluyendo, pero sin limitación heparina; heparinoides; antibióticos y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se vuelven rápidamente ineficaces o se destruyen en el tracto gastrointestinal por hidrólisis ácida, enzimas o similares.
Ciertos métodos previos para administrar por vía oral agentes farmacológicos vulnerables se han basado en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorginoles y tensioactivos no iónicos tales como polioxietileno oleil éter y n-hexadecil polietileno éter) para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de la tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilol) para inhibir la degradación enzimática.
Los liposomas también se han descrito como sistemas de liberación de fármaco para la insulina y la heparina, véase por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.239.754; Patel et al. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, pg. 60; and Hashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, pag. 337.
Sin embargo, el uso de un amplio espectro de tales sistemas de liberación de fármacos se ve impedido porque: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de adyuvantes o inhibidores; (2) no se dispone de cargos, es decir agentes activos de bajo peso molecular adecuados; (3) los sistemas presentan una estabilidad deficiente y un período de validez inadecuado; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas no pueden proteger al agente activo (cargo); (6) los sistemas alteran adversamente al agente activo; o (7) los sistemas no pueden permitir o promover la absorción del ingrediente activo.
Más recientemente, se han usado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mixtos (proteinoides) para suministrar agentes farmacéuticos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 4.925.673 describe soportes de microesferas proteinoides que contienen fármaco así como métodos para su preparación y uso. Estas microesferas proteinoides son útiles para el suministro de varios agentes activos.
El documento EP-A-0226223 se refiere a ácido benzoico y a derivados de éster de ácido benzoico que tienen actividad antiinflamatoria y analgésica.
El documento WO-A-9423767 se refiere a aminoácidos modificados para uso como un sistema de suministro de agentes sensibles tales como productos bioactivos.
STN-Databank con la entrada RN=70204-54-5 describe ácido 4-[(2-clorobenzoilo)amino]-benzoico.
STN-Databank con la entrada RN=73548-12-6 describe ácido 4-[(fenilacetil)amino]-benzoico.
Sigue existiendo la necesidad en la técnica de sistemas de suministro sencillos y baratos que se preparen fácilmente y que puedan suministrar una amplia serie de agentes activos.
Sumario de la invención
Se proporcionan compuestos útiles en el suministro de agentes activos. Estos compuestos incluyen
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o sales de los mismos.
Además, se proporcionan poliaminoácidos que constan de péptidos de 2 o más aminoácidos unidos por un enlace éster o anhídrido que comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por los compuestos I a XIII, XV, a XXXIV, XXXVI a XXXIX o XLI a XLV mencionados anteriormente o los compuestos XIV, XXXV o XL mostrados más adelante:
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o sales de los mismos.
La presente invención también proporciona una composición que comprende (a) un agente activo; y (b) cualquiera de los compuestos I a XLV como se han definido anteriormente o sales de los mismos. La presente invención también proporciona una composición que comprende (a) un agente activo; y (b) un poliaminoácido como se ha definido anteriormente. En una realización preferida, el poliaminoácido comprende un péptido. En una realización preferida, el agente activo comprende un agente biológicamente activo. En otra realización preferida, dicho agente biológicamente activo de la composición, como se ha explicado anteriormente, se selecciona entre el grupo compuesto por un péptido o un mucopolisacárido o un carbohidrato, un lípido, un pesticida o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, dicho agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por la hormona del crecimiento humana, hormona de crecimiento bovina, hormona de liberación de la hormona de crecimiento, un interferón, interleuquina-II, insulina, heparina, calcitonina, heritropoyetina, factor natriurético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, desferrioxarnina (DFO) y antimicrobianos o cualquier combinación de los mismos.
También se proporciona una forma de dosificación unitaria que comprende (A) una composición como se ha explicado anteriormente y (B) (a) un excipiente, (b) un diluyente, (c) un disgregante, (d) un lubricante, (e) un plastificante, (f) un colorante, (g) un vehículo de dosificación o (h) cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente, la unidad de dosificación comprende un comprimido, una cápsula o un líquido.
La presente invención también proporciona el uso del compuesto como se ha definido anteriormente y de un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por los compuestos XIV, XXXV y XL, y sales de los mismos, y de un agente biológico activo para la preparación de una composición para administración oral. También se proporciona el uso del poliaminoácido que se ha explicado anteriormente y de un agente biológicamente activo para la preparación de una composición para administración oral. Además, la presente invención proporciona el uso del poliaminoácido como se ha explicado anteriormente, que comprende un péptido y un agente biológicamente activo para la preparación de una composición para administración oral.
También se incluye por la presente invención un método para preparar una composición, comprendiendo dicho método mezclar (A) al menos un agente biológicamente activo; (B) al menos un compuesto como se ha definido anteriormente o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por XIV, XXXV, XL y sales de los mismos; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación.
Además, se proporciona un método para preparar una composición, donde dicho método comprende mezclar (A) al menos un agente biológicamente activo; (B) al menos un poliaminoácido como se ha definido anteriormente; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación.
Finalmente, se proporciona un método para preparar una composición, comprendiendo dicho método (A) al menos un agente biológicamente activo, (B) al menos un péptido como se ha definido anteriormente; y (C) opcionalmente un vehículo de dosificación.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos específicos de la presente invención o sus sales tales como, por ejemplo, sales de sodio, pueden usarse para suministrar diversos agentes activos a través de diversas barreras biológicas, químicas y físicas. Estos compuestos son particularmente adecuados para suministrar agentes activos que están sujetos a la degradación ambiental. Los compuestos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles para suministrar o administrar agentes biológicamente activos a cualquier animal tal como aves; mamíferos, tales como primates y particularmente seres humanos; e insectos.
Otras ventajas de la presente invención incluyen el uso de materiales de partida fáciles de preparar y baratos. Las composiciones y los métodos de formulación de la presente invención son eficaces en cuanto al coste, fáciles de realizar y susceptibles para la obtención a escala industrial para la producción comercial.
Pueden usarse aminoácidos, poliaminoácidos y péptidos en forma modificada para suministrar agentes activos inccluyendo, pero sin limitación agentes biológicamente activos tales como, por ejemplo, agentes farmacólogicos y terapéuticos.
Un aminoácido es cualquier ácido carboxílico que tiene al menos un grupo amino libre e incluye los aminoácidos naturales y los sintéticos.
Los poliaminoácidos son péptidos o dos o más aminoácidos unidos por un enlace formado por otros grupos que pueden unirse, por ejemplo, un éster, anhídrido o un enlace anhídrido. Se mencionan especialmente los poliaminoácidos no naturales y en particular los heteropoliaminoácidos naturales, es decir polímeros de aminoácidos mixtos.
Los péptidos son dos o más aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Los péptidos pueden variar en longitud de dipéptidos con dos aminoácidos a polipéptidos con varios cientos de aminoácidos. Véase Chambers Biological Dictionary, editor Peter M. B. Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, página 215. Se mencionan especialmente dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos y pentapéptidos.
Las expresiones aminoácidos modificados, poliaminoácidos modificados y péptidos modificados pretenden incluir aminoácidos que se han modificado o poliaminoácidos y péptidos en los que se ha modificado al menos un aminoácido por acilación de al menos un grupo amina libre con un agente de acilación que reacciona con al menos uno de los grupos amina libres presentes.
Los aminoácidos modificados de fórmulas I-XLV pueden prepararse por reacción de aminoácidos individuales, mezclas de dos o más aminoácidos, ésteres de aminoácidos o amidas de aminoácidos, con un agente modificador de amina que reacciona con restos amino libres presentes en los aminoácido para formar amidas.
Los aminoácidos modificados típicamente se preparan modificando los aminoácidos o un éster de los mismos. Muchos de estos compuestos se preparan por acilación con agentes acilantes que tienen la fórmula
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en la que: R^{10} es el radical apropiado para producir la modificación indicada en el producto final como estaría dentro de la experiencia en la técnica, basándose en la descripción detallada de este documento, e Y es un grupo saliente. Los grupos salientes típicos incluyen, pero sin limitación, halógenos tales como, por ejemplo, cloro, bromo y yodo. Además, los anhídridos correspondientes son agentes acilantes adecuados.
Muchos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente y modificarse por métodos dentro de la experiencia de los especialistas en la técnica basándose en la presente descripción. Por ejemplo, los compuestos de aminoácidos modificados anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar el aminoácido individual con el agente acilante apropiado o un agente modificador de amina que reacciona con el resto amino libre presente en los aminoácidos para formar amidas. Pueden usarse grupos protectores para evitar reacciones secundarias indeseadas como las que se conocen por los especialitas en la técnica.
Por ejemplo, el aminoácido puede disolverse en solución alcalina acuosa de un hidróxido metálico, por ejemplo hidróxido sódico potásico, y calentarse a una temperatura que varía entre aproximadamente 5º C y aproximadamente 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC, durante un período que varía entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2,5 horas. La cantidad de álcali empleado por equivalente de grupos NH_{2} en el aminoácido generalmente varía entre aproximadamente 1,25 y aproximadamente 3 mmol, preferiblemente entre 1,5 y aproximadamente 2,25 mmol por equivalente de NH_{2}. El pH de la solución generalmente varía entre aproximadamente 8 y aproximadamente 13, variando preferiblemente entre aproximadamente 10 y aproximadamente 12.
Posteriormente, el agente modificador de amino apropiado se añade a la solución de aminoácidos mientras se agita. La temperatura de la mezcla se mantiene a una temperatura que varía generalmente entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC, durante un período que varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 horas. La cantidad de agente modificador empleada en relación con la cantidad de aminoácidos se basa en los moles de NH_{2} libre total en el aminoácido. En general, el agente modificador de amino se emplea en una cantidad que varía entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2,5 equivalentes mol, preferiblemente entre aproximadamente 0,75 y aproximadamente 1,25 equivalentes por equivalente molar de grupos NH_{2} totales en el aminoácido.
La reacción se interrumpe ajustando el pH de la mezcla con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado, hasta que el pH alcanza un valor entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3. La mezcla se separa en reposo a temperatura ambiente para formar una capa superior transparente y un precipitado blanco o blanquecino. La capa superior se deshecha y el aminoácido modificado se recoge de la capa inferior por filtración o decantación. El aminoácido modificado bruto después se disuelve en agua a un pH que varía entre aproximadamente 9 y aproximadamente 13, preferiblemente entre aproximadamente 11 y aproximadamente 13. Los materiales insolubles se retiran por filtración y el filtrado se seca al vacío. El rendimiento de aminoácidos modificados generalmente varía entre aproximadamente un 30 y aproximadamente un 60%, y habitualmente es de un 45%.
Si se desea, pueden usarse ésteres de aminoácidos tales como, por ejemplo, metil o etil ésteres de compuestos de aminoácidos, para preparar los aminoácidos modificados de la invención. El éster de aminoácidos, disuelto en un disolvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida o piridina se hace reaccionar con el agente modificador de amino apropiado a una temperatura que varía entre aproximadamente 5ºC y aproximadamente 70ºC, preferiblemente de 25ºC, durante un período que varía entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas. La cantidad de agente modificador de amina usada con respecto al éster de aminoácido es la que se ha descrito anteriormente para los aminoácidos.
Posteriormente, el disolvente de reacción se retira a presión negativa y la funcionalidad éster se retira por hidrólisis del éster de aminoácido modificado con una solución alcalina adecuada, por ejemplo hidróxido sódico 1 N, a una temperatura que varía entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC, durante un período de tiempo suficiente para hidrolizar el grupo éster y formar el aminoácido modificado que tiene un grupo carboxilo libre. La mezcla de hidrólisis después se enfría a temperatura ambiente y se acidifica, por ejemplo, con solución acuosa de ácido clorhídrico del 25%, a un pH que varía de aproximadamente 2 y aproximadamente 2,5. El aminoácido modificado precipita de la solución y se recupera por medios convencionales tales como filtración o decantación.
El aminoácido modificado puede purificarse por recristalización o fraccionación en soportes de columna sólidos. El sistema de recristalización adecuado incluye acetonitrilo, metanol y tetrahidrofurano. La fraccionación puede realizarse en soportes de columnas sólidas adecuadas tales como alúmina, usando mezclas de metanol/n-propanol como fase móvil; soportes de columna de fase inversa usando mezclas de ácido trifluoroacético/acetonitrilo como fase móvil; y cromatografía de intercambio iónico usando agua como fase móvil. Cuando se realiza cromatografía de intercambio aniónico, preferiblemente se emplea un gradiente de cloruro sódico de 0-500 mM.
Agentes Activos
Los agentes activos adecuados para uso en la presente invención incluyen agentes biológicamente activos, agentes químicamente activos incluyendo, pero sin limitación, aromas, así como otros agentes activos tales como, por ejemplo, cosméticos.
Los agentes biológicamente activos incluyen, pero sin limitación, pesticidas, agentes farmacológicos y agentes terapéuticos. Por ejemplo, los agentes biológicamente activos adecuados para uso en la presente invención incluyen, pero sin limitación, péptidos y particularmente péptidos pequeños; hormonas y particularmente hormonas que por sí mismas no pasan o sólo pasan lentamente a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles de escisión química por ácido y enzimas en el tracto gastrointestinal, polisacáridos y particularmente mezclas de mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos o cualquier combinación de los mismos. Otros ejemplo incluyen, pero sin limitación, hormona del crecimiento humana; hormona del crecimiento bovinas; hormonas de liberación de la hormona de crecimiento; interferones; interleuquina-2, insulina; heparina, y particularmente heparina de bajo peso molecular; calcitonina; eritropoyetina; factor natriurético atrial; antígenos; anticuerpo monoclonales; somatostatina; adrenocorticotropina; hormona de liberación de gonadotropina; oxitocina; vasopresina; cromolin sódico (cromoglicato sódico o disódico); vancomicina; desferrioxamina (DFO); antimicrobianos, incluyendo pero sin limitación agentes antifúngicos o cualquier combinación de los mismos.
Sistemas de liberación
Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes activos.
Los compuestos I-XIII, XV-XXXIV, XXXVI-XXXIX y XLI-XLV o poliaminoácidos o péptidos que incluyen al menos uno de los compuestos I-XLV pueden usarse directamente como un soporte de liberación de fármaco por medio de la mezcla simple de uno o más compuestos, poliaminoácidos o péptidos con el ingrediente activo antes de la administración.
Los compuestos, los poliaminoácidos o los péptidos pueden usarse para forma microesferas que contienen el agente activo. Estos compuestos, poliaminoácidos o péptido son particularmente útiles para la administración oral de ciertos agentes biológicamente activos, por ejemplo hormonas peptídicas pequeñas, que por sí mismas no pasan o sólo pasan lentamente a través de la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles de la escisión química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal.
Si los aminoácidos modificados, poliaminoácidos o péptidos se van a convertir en microesferas, la mezcla opcionalmente se calienta a una temperatura que varía entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50ºC, preferiblemente a aproximadamente 40ºC, hasta que se disuelvan los aminoácidos modificados. La solución final contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg de compuesto, poliaminoácido o péptido por ml de solución, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg por ml. La concentración de agente activo en la solución final varía y depende de la dosificación requerida por el tratamiento. Cuando es necesario, la concentración exacta puede terminarse, por ejemplo, por análisis de HPLC de fase inversa.
Cuando los compuestos poliaminoácidos o péptidos se usan para preparar microesferas, otro procedimiento útil es el siguiente: los compuestos, poliaminoácidos o péptidos se disuelven en agua desionizada a una concentración que varía entre aproximadamente 75 y aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente aproximadamente 100 mg/ml a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 40ºC. La materia particulada que queda en la solución puede retirarse por medio convencionales tales como filtración.
Posteriormente, la solución de compuesto poliaminoácido o péptido, mantenida a una temperatura de aproximadamente 40ºC, se mezcla a 1:1 (v/v) con una solución acuosa ácida (también a aproximadamente 40ºC) que tiene una concentración de ácido que varía entre aproximadamente 0,05 N y aproximadamente 2 N, preferiblemente de aproximadamente 1,7 N. La mezcla resultante se incuba adicionalmente a 40ºC durante un período de tiempo eficaz para la formación de microesferas, como se observa por microscopia óptica. En la puesta en práctica de la invención, el orden de adición preferido es añadir la solución de compuesto, poliaminoácido péptido a la solución acuosa ácida.
Los ácidos adecuados para la formación de microesferas incluyen cualquier ácido que no
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afecte adversamente a los aminoácidos, poliaminoácidos o péptidos modificados, por ejemplo, inicie o propague la descomposición química;
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interfiera con la formación de microesferas;
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interfiera con la incorporación de microesferas del cargo;
(d)
interaccione adversamente con el cargo.
Los ácidos preferidos para uso en este aspecto incluyen ácido acético, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido málico y ácido maleico.
En la solución acuosa ácida o en la solución de compuesto o cargo antes del proceso de formación de microesferas puede incorporarse un aditivo estabilizador de las microesferas. En el caso de algunos fármacos, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y/o dispersabilidad de las microesferas en solución.
Los aditivos estabilizadores puede emplearse a una concentración que varía entre aproximadamente un 0,1 y un 5% (p/v), preferiblemente aproximadamente un 0,5% (p/v). Los ejemplos adecuados pero no limitantes de aditivos estabilizadores de microesferas incluyen goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, polietilenglicol y polilisina. Son aditivos estabilizadores preferidos goma arábiga, gelatina y metilcelulosa.
En las condiciones anteriores, las moléculas de compuesto, poliaminoácidos o péptidos forman microesferas de tipo matriz hueca o maciza donde el cargo se distribuye en microesferas de tipo de matriz de soporte o cápsula que encapsula un cargo líquido o sólido. Si las microesferas de compuesto, poliaminoácido o péptido se forman en presencia de un material soluble por ejemplo, un agente farmacéutico en la solución ácida acuosa mencionada anteriormente, este material se encapsulará dentro de las microesferas. De esta forma, se pueden encapsular materiales farmacológicamente activos tales como péptidos, proteínas y polisacáridos así como moléculas orgánicas cargadas, por ejemplo agentes antimicrobianos, que normalmente tienen una biodisponibilidad deficiente por vía oral. La cantidad de agente farmacéutico que puede incorporarse por la microesfera depende de varios factores que incluyen la concentración de agente en la solución, así como la afinidad del cargo por el soporte. Las microesferas de compuesto, poliaminoácido o péptido no alteran las propiedades fisiológicas y biológicas del agente activo. Además, el proceso de encapsulación no altera las propiedades farmacológicas del agente activo. Dentro de las microcápsulas puede incorporarse cualquier agente farmacológico. El sistema es particularmente ventajoso para suministrar agentes químicos o biológicos que de otra manera se destruirían o perderían eficacia por las condiciones con las que se encuentran dentro del cuerpo del animal al que se le administra, antes de que la microesfera alcance la zona diana, es decir, el área en el que se va a liberar el contenido de la microesfera) y para suministrar agentes farmacológicos que se absorben poco en el tracto gastrointestinal. Las zonas diana pueden variar dependiendo del fármaco empleado.
El tamaño de partículas de las microesferas juega un papel importante para determinar la liberación del agente activo en el área diana del tracto gastrointestinal. Las microesferas preferidas tienen diámetros comprendidos entre aproximadamente \leq0,1 micrómetros y aproximadamente 10 micrómetros, preferiblemente entre 0,5 micrómetros y aproximadamente 5 micrómetros. Las microesferas son suficientemente pequeñas para liberar eficazmente el agente activo en el área diana dentro del tracto gastrointestinal tal como, por ejemplo, entre el estómago y el yeyuno. Las microesferas pequeñas también pueden administrarse por vía parenteral suspendiéndolas en un fluido de soporte apropiado (por ejemplo solución isotónica salina e inyectándolas directamente en el sistema circulatorio, por vía intramuscular o subcutánea. El modo de administración seleccionado variará, por supuesto, dependiendo de los requisitos del agente activo que se administra. Las microesferas de aminoácidos grandes (>50 micrómetros) tienden a ser menos eficaces como sistemas de liberación oral.
El tamaño de las microesferas formadas por el contacto de los compuestos poliaminoácidos o péptidos con agua o una solución acuosa que contiene agentes activos puede controlarse manipulando una diversidad de parámetros físicos o químicos tales como el pH, la osmolaridad o la fuerza iónica de la solución de encapsulación, el tamaño de los iones en solución y por medio de la elección del ácido usado en el proceso de encapsulación.
Las mezclas de administración se preparan mezclando una solución acuosa del soporte con una solución acuosa del ingrediente activo, justo antes d la administración. Como alternativa, el soporte y el ingrediente biológicamente activo pueden mezclarse durante el proceso de fabricación. Las soluciones opcionalmente pueden contener aditivos tales como sales tampón fosfato, ácido cítrico, ácido acético, gelatina y goma arábiga.
En la solución de soporte pueden incorporarse aditivos de estabilización. Con algunos fármacos, la presencia de tales aditivos promueve la estabilidad y dispersabilidad del agente en solución.
Los aditivos de estabilización pueden emplearse a una concentración que varía entre aproximadamente un 0,1 y un 5% (p/v), preferiblemente a aproximadamente 0,5% (p/v). Los ejemplos adecuados, pero no limitantes, de aditivos de estabilización incluyen goma arábiga, gelatina, metil celulosa, polietilenglicol y polilisina. Los aditivos de estabilización preferidos son goma arábiga, gelatina y metilcelulosa.
La cantidad de agente activo es una cantidad eficaz para conseguir el objetivo del agente activo particular. La cantidad en la composición típicamente es una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz. Sin embargo, la cantidad puede ser menor que una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz cuando la composición se usa en una forma de dosificación unitaria o tal como una cápsula, un comprimido o un líquido, porque la forma de unidad de dosificación puede contener una multiplicidad de composiciones de soporte/agente biológicamente activo o puede contener una cantidad farmacológica o biológicamente eficaz dividida. Las cantidades eficaces totales después pueden administrarse en unidades acumulativas que contienen, en total, cantidades farmacológicas o biológicamente activas de un agente biológica o farmacológicamente activo.
La cantidad total de agente activo, y particularmente de agente biológicamente activo a usar puede determinarse por los especialistas en la técnica. Sin embargo, sorprendentemente se ha descubierto que con algunos agentes biológicamente activos, el uso de los soportes descritos actualmente proporciona un suministro extremadamente eficaz. Por lo tanto, al sujeto se le pueden administrar cantidades menores de agente biológicamente activo que las usadas en las formas de unidad de dosificación o sistemas de liberación previos, consiguiendo al mismo tiempo los mismos niveles en sangre y los mismos efectos terapéuticos.
La cantidad de soporte en la presente composición es una cantidad eficaz para el suministro y puede determinarse por cualquier soporte particular o agente biológicamente activo por método conocidos para los especialistas en la técnica.
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Las formas de dosificación unitarias también pueden incluir cualquier excipiente; diluyente; disgregantes; lubricantes; plastificantes; colorantes y vehículos de dosificación, incluyendo, pero sin limitación agua, 1,2-propano diol, etanol, aceite de oliva o cualquier combinación de los mismos.
Las presentes composiciones o formas de dosificación unitaria son adecuadas para la administración oral o la inyección intraduodenal.
Las composiciones de liberación de la presente invención también pueden incluir uno o más inhibidores enzimáticos. Tales inhibidores enzimáticos incluyen, pero sin limitación, compuestos tales como actinonina o epiactinonina y sus derivados. Estos compuestos tienen las siguientes fórmulas:
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En la patente de Estados Unidos Nº 5.206.384 se describen derivados de estos compuestos. Los derivados de actinonina tienen la fórmula:
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donde R^{12} es sulfoximetilo o carboxilo o un grupo carboxi sustituido o seleccionado entre carboxamida e hidroxiaminocarbonilo y alcoxi carbonilo; y R^{13} es un grupo hidroxilo, alcoxi, hidroxiamino o sulfoxiamino. Otros inhibidores enzimáticos incluyen pero sin limitación aprotinina (Trasylol) y el inhibidor de Bowman-Birk.
Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para administrar agentes biológicamente activos a cualquier animal tal como pájaros; mamíferos tales como primates y particularmente seres humanos; e insectos. El sistema es particularmente ventajoso para suministrar agentes química o biológicamente activos que de otra forma se destruirían o perderían eficacia por las condiciones con las que se encuentran antes de que el agente activo alcance la zona diana (es decir, el área en el que el agente activo de la composición de liberación se va a liberar) y dentro del cuerpo del animal en el que se administran. Particularmente, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en la administración oral de agentes activos, especialmente los que no se pueden administrar por vía oral de forma habitual.
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Descripción de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos ilustran la siguiente invención pero sin limitación.
Ejemplo 1
El compuesto VI se preparó como se indica a continuación:
Se añadió en pociones cloruro de acetilsaliciloílo (47,00 g, 0,24 mol, 1 equiv.) a una mezcla de 4-(4-aminofenil)butiríco (5,0,00 g, 0,28 mol, 1,2 equiv.) en hidróxido sódico acuoso (2 M, 300ml). La reacción se agitó a 25ºC durante 2 horas y la solución resultante se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 81 M) a pH 2,1. El precipitado resultante se filtró y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 81 M, 3 x 100 ml) y agua para dar el Compuesto VI en forma de un sólido rosa pálido (31,89 g, 52%).
Las propiedades se muestran a continuación:
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,74 (1H, dd), 7,38 (2H, d), 7,21 (3H, m), 6,67 (1H, m), 6,57 (1H, m), 2,48 (2H, t),2,07 (2H, t), 1,71 (2H, m). Análisis calculado para C_{17}H_{17}NO_{4}: C, 68,20; H, 5,73; N, 4,70. Encontrado: C, 68,22; H, 5,61; N, 4,66.
Se usaron procedimientos similares para preparar los compuestos II, V, X, XIV, XVIII, XXII, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XL, XLI, XLII y XLV.
Compuesto II
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 7,23 (9H, m), 3,62 (2H, s), 2,50 (2H, t), 2,17 (2H, t), 1,73 (2H, c).
Compuesto V
Análisis calculado para C_{17}H_{17}NO_{6}: C, 64,74, H, 5,45, N, 4,44. Encontrado: C, 64,11, H,5,46, N, 4,21. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 7,6 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,15 (2H, m), 6,05 (1H, d), 2,5 (2H, m), 2,1 (2H, t), 1,7 (2H, m).
Compuesto X
Análisis calculado para C_{23}H_{29}NO_{3}: C, 75,16; H, 7,97, N, 3,79. Encontrado: C, 74,90, H, 8,19, N, 3,38. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,15 (2H, d),6,95 (2H, d), 3,7 (1H, c),2,6 (2H,t),2,5 (2H,d),2,35 (2H, t), 1,9 (3H, m), 1,6 (3H, d), 0,9 (6H, d).
Compuesto XVIII
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,1 (1H, s), 10,5 (1H, s), 8,2 (1H, t), 8,0 (2H, m), 7,7 (3H, d), 7,6 (3H, d), 7,2 (2H, t), 3,3 (1H, m), 2,6 (2H, t), 1,8 (2H, t).
Compuesto XXII
Análisis calculado para C_{20}H_{23}NO_{3}: C, 73,82, H, 7,12, N, 4,30. Encontrado: C, 73,53, H, 7,07, N, 4,28. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,0 (1H, s), 10,0 (1H, s), 7,6 (2H, m), 7,4 (4H, m), 7,2 (1H, d), 7,0 (2H, c), 3,55 (1H, t), 2,5 (4H, m), 2,2 (2H, c), 2,0 (1H, m), 1,7 (3H, m), 0,9 (3H, t).
Compuesto XXVI
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 7,21 (2H, d), 7,15 (2H, d), 2,51 (2H, t), 2,45 (1H, m), 2,10 (2H, t), 1,9-1,3 (14H, m).
Compuesto XXV
Análisis calculado para C_{18}H_{18}NO_{3}F: C, 68,56, H, 5,75, N, 4,44. Encontrado: C, 68,18, H, 5,63, N, 4,20. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,1 (1H, s), 10,1 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,1 (4H, m), 3,6 (2H,s), 2,5 (2H, t), 2,2 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Compuesto XXVII
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,75 (1H, s), 7,5 (2H, d), 7,1 (2H, d), 2,5 (3H, c), 2,05 (3H, t), 1,6 (10H, m), 1,1 (5H, m), 0,8 (3H, t).
Compuesto XXVIII
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,82 (1H, s), 7,49 (2H, d), 7,06 (2H, d), 2,48 (2H, t), 2,32 (1H, m), 2,09 (2H, t), 1,71 (8H, m), 1,29 (6H, m).
Compuesto XXIX
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,0 (1H, s), 7,5 (2H,d), 7,05 (2H, d), 2,5 (3H, m), 2,15 (2H, d), 1,85 (2H, t), 1,65 (8H, m), 1,2 (3H, m), 1,90 (2H, c).
Compuesto XXX
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,85 (1H, d), 7,5 (2H, d)7,05 (2H, d), 2,45 (3H, m), 1,9 (2H, t), 1,7 (6H, m), 1,4 (4H, m), 0,9 (3H, dd).
Compuesto XXXIII
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,95 (1H, s), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,4 (10, m a), 0,83 (3H, d).
Compuesto XXXIV
Análisis calculado para C_{15}H_{19}NO_{3}: C, 68,96, H, 7,26, N, 5,36, Encontrado: C 68,75, H, 7,24, N, 5,30. ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 7,71 (2H, d), 7,33 (2H, d), 2,06 (2H, d), 1,52 (6H, m), 1,01 (3H, m), 0,84 (2H, m).
Compuesto XXXV
Análisis calculado para C_{14}H_{10}NO_{3}Cl: C, 60,96, H, 3,63, N, 5,08. Encontrado: C, 60,42, H, 3,64, N, 4,94. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,85 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,85 (2H, d), 7,55 (4H, m).
Compuesto XXXVI
Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{3}: C, 69,79, H, 7,70, N, 5,08. Encontrado: C, 69,38, H, 7,85, N, 4,85. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,0 (1H, s), 7,45 (2H, d), 7,10 (2H, d), 3,18 (2H, s), 2,15 (2H, d), 1,67 (6H, m a), 1,17 (3H, m), 0,95 (2H, m).
Compuesto XXXVII
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,25 (1H, s), 9,8 (1H, s), 7,5 (1H, d), 7,15 (2H, d), 3,5 (2H, s), 2,3 (1H, m), 1,8 (4H, m), 0,3 (6H, m).
Compuesto XXXVIII
Análisis calculado para C_{17}H_{1}NO_{3}: C, 72,58, H, 5,39, N, 4,98. Encontrado: C, 72,34, H, 5,21º, N, 4,93. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 10,2 (1H, s), 7,6 (5H, m), 7,4 (3H, c), 7,2 (2H, d), 6,85 (1H, d), 3,5 (2H, s).
Compuesto XL
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (1H, m), 7,8 (2H, m), 7,25 (5H, m), 7,1 (2H, dd), 4,25 (2H, d), 3,5 (2H, s).
Compuesto XLI
Análisis calculado para C_{15}H_{13}NO_{3}, 0,27 H_{2}O: C, 70,57, H, 5,14, N, 5,49. Encontrado: C, 69,24, H, 5,48, N, 5,37. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,25 (1H, s), 8,0 (2H, d), 7,7 (2H, d), 7,55 (3H, m), 7,25 (2H, d), 3,5 (2H, s).
Compuesto XLII
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,89 (1H, s), 7,58 (1H, s), 2,95 (2H, t), 2,16 (3H, m), 1,73 (2H, t), 1,40 (14H, m), 1,20 (2H, t).
Ejemplo 2
El compuesto IX se preparó como se indica a continuación:
Una solución de cloruro de 4-fenilbutirilo (10,20 g, 56 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de ácido 4-(4-aminofenil)butírico (10,00 g, 56 mmol, 1,0 equiv.), trietilamina (8,50 ml, 62 mmol, 1,1 equiv.) y tetrahidrofurano (100 ml) a 10ºC. La reacción se agitó a 10ºC durante 1 hora y a 25ºC durante 3 horas. El disolvente después se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml). Después de lavar la capa de acetato de etilo con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 3 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml), la capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo resultante se recristalizó con acetonitrilo-agua para dar IX en forma de un sólido amarillo pálido (11,69 g, 65%).
\newpage
Las propiedades se muestran a continuación:
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O alcalino): \delta 7,05 (2H, m), 6,94 (4H, m), 6,85 (3H, m), 2,30 (4H, m), 2,01 (4H, m), 1,61 (4H, m), Análisis calculado para C_{20}H_{23}NO_{3}: C, 73,81; H, 7,13; N, 4,30. Encontrado: C, 73,53; H, 7,13; N, 4,25.
Se usaron procedimientos similares para preparar los compuestos I, III, IV, VI, VIII, XVII, XX y XXI.
Las propiedades se muestran a continuación.
Compuesto I
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 7,75 (2H, c), 7,55 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,35 (2H, dd), 7,2 (2H, dd), 2,55 (2H, m), 2,1 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Compuesto III
Análisis calculado para C_{17}H_{16}NO_{3}Cl:C, 64,26, H, 5,07, N, 4,41. Encontrado: C, 63,29, H, 5,12, N, 4,19.^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,1 (1H, s), 10,4 (1H, s), 7,7 (2H, d), 7,6 (2H, d), 7,45 (2H, m), 7,2 (2H, c), 2,6 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m).
Compuesto IV
Análisis calculado para C_{17}H_{16}BNO_{3}F: C, 67,76, H, 5,35, N, 4,65. Encontrado: C, 67,15, H, 5,33, N, 4,46. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,05 (1H, s), 10,35 (1H, s), 7,6 (4H, m), 7,3 (2H, c), 7,15 (2H, c), 2,6 (2H, t), 2,2 (2H, t), 1,8 (2H, m).
Compuesto VII
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 7,12 (3H, m), 6,88 (2H, s), 6,67 (5H, m a), 6,26 (1H, d), 2,18 (2H, t), 1,96 (2H, t), 1,50 (2H, c).
Compuesto VIII
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 6,9 (9H, m), 2,6 (2H, t), 2,3 (4H, t), 2,0 (2H, c), 1,6 (2H, m).
Ejemplo 3
El compuesto XXIV se prepara como se muestra a continuación:
Se añadieron N-hidroxisuccinamida (8,86 g, 77,00 mmol, 1,1 equiv.) y diciclohexilcarbodiimida (15,88 g, 77,00 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de ácido 3-(4-fluorobenzoil)propiónico (13,73 g, 70,00 mmol, 1 equiv.) en dimetilformamida (250 ml). La reacción se agitó a 25ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La solución se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con cloroformo (250 ml). La capa orgánica se secó y se filtró. Se añadió ácido acético glacial (5 ml) al filtrado y esta mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de cloroformo resultante se lavó con bicarbonato sódico (250 ml) y agua (250 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, al triflato se le añadieron ácido 4-(4-aminofenil)butírico (12,5 g, 70,00 mmol, 1, equiv.) y trietilamina (16 ml) . La mezcla resultante se agitó a 25ºC durante una noche y después se acidificó con ácido clorhídrico (250 ml) y se liofilizó para producir XXIV en forma de un sólido blanco (3,50 g, 14%).
Las propiedades se presentan a continuación.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,05 (H, s a), 9,95 (1H, s), 8,10 (2H, t), 7,50 (2H, d), 7,35 (2H, t), 7,10 (1H, d), 2,70 (2H, t), 2,20 (2H, t), 1,75 (2H, m).
Análisis calculado para C_{20}H_{20}NO_{4}F: C, 67,02; H, 5,62; N, 3,90. Encontrado: C, 67,08; H, 5,60; N, 3,86.
Se usaron procedimientos similares para preparar los compuestos XLIII y XLIV. Las propiedades se presentan a continuación.
Compuesto XLIII
Análisis calculado para C_{22}H_{27}NO_{3}\cdot0,083 H_{2}O: C, 74,44, H, 7,73, N, 3,95. Encontrado: C, 73,96, H,7,73, N, 4,26. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,71 (1H, s), 8,2 (1H, c), 7,1 (9H, m), 4,4 (1H, m), 3,6 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,4 (1H, c), 1,8 (1H, m), 1,15 (1H, d), 0,85 (6H, d).
\newpage
Compuesto XLIV
Análisis calculado para C_{22}H_{17}NO_{4}F_{2}: C, 66,49, H, 4,32, N, 3,53. Encontrado: C, 66,14, H, 4,29, N, 3,33. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO- d_{6}): \delta 8,05 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,2 (7H, m), 7,0 (1H, d), 4,7 (1H, m), 3,2 (1H, dd), 3,05 (1H, m).
Ejemplo 4
El compuesto XXXII se preparó como se indica a continuación:
Se añadieron 1-oxaspiro(2,5-octano) (3,76 g, 33,48 mmol, 1,2 equiv.) y cloruro de aluminio (0,36 g, 2,70 mmol, 0,1equiv) a una suspensión de ácido 4 (4-aminofenil)butírico (5,00 g, 27,90 mmol, 1 equiv.) en tolueno (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el tolueno se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo (aprox. 100 ml). El filtrado combinado se evaporó para producir una goma parda. la goma se disolvió con acetato de etilo (250 ml). Después se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30%- 70%/hexanos) y el producto recogido se recristalizó en acetato de etilo-hexanos para dar XXXII en forma de un sólido amarillo (0,8 g, 10%).
Las propiedades se presentan a continuación.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz, 5,00 (1H, s a), 2,88 (2H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,69 (2H, m), 1,45 (10H, m). Análisis calculado para C_{17}H_{25}NO_{3}: C, 70,07; H, 8,65; N, 4,81. Encontrado: C, 70,20; H, 8,69; N, 4,67.
Ejemplo 5
El compuesto XXXIX se preparó como se indica a continuación:
Se añadieron N-hidroxisuccinimida (7,72 g, 67,50 mmol, 1,1 equiv) y diciclohexilcarbodiimida (13,96 g, 67,50 mmol, 1,1 equiv.) a una solución de ácido N-(2-fenilbutiril)-4-(aminofenil)butírico (20,00 g, 61,40 mmol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (400 ml). La reacción se agitó durante una noche a 25ºC. la urea formada se retiró por filtración. Al filtrado se le añadió ácido acético glacial (5 ml) y se agitó durante 2 horas. El disolvente después se evaporó para producir un aceite. El aceite se redisolvió en cloroformo (300 ml) y la solución resultante se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico saturado (2 x 200 ml) y agua 8200 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloroformo (100 ml) para dar un filtrado (un volumen total de 500 ml) que contenía el Osu (O-succinil) éter del ácido N-(2-fenilbutiril)-4-(4- aminofenil)butírico.
Una mezcla de clorhidrato de fenilglicina o-metil éster (12,40 g, 61,40 mmol, 1,0 equiv) y trietilamina (35 ml) en cloroformo (100 ml) se cargó en un embudo de adición. La mezcla se añadió gota a gota a la solución en cloroformo del Osu éster preparado anteriormente. La reacción se agitó a 25ºC durante 24 horas. la solución resultante se lavó con ácido clorhídrico acuoso (2 x 500 ml) y agua (500 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (50 ml). Las capas de cloroformo combinadas se secaron y se evaporaron para producir un aceite. Al aceite se le añadió hidróxido sódico acuoso (2 M, 200 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 2,5. El precipitado se filtró, e lavó con ácido clorhídrico (100 ml) y agua 8100 ml) para dar XXXIX en forma de un sólido blanquecino (15,2 g, 54%)..
Las propiedades se presentan a continuación.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,70 (1H, s a), 1,0,00 (1H, s), 8,55 (1H, d), 7,50 (2H, d), 7,33 (10H, m), 7,06 (2H, d), 5,32 (1H, d), 3,54 (1H, m), 2,49 (2H, solapado con DMSO), 2,16 (2H, m), 2,05 (1H, m), 1,73 (3H, m), 0,83 (3H, t).Análisis calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O_{4}: C, 73,30; H, 6,61; N, 5,73; Encontrado: C, 72,54; H, 6,60; N, 5,73.
Ejemplo 6 Evaluación in vivo de interferón en ratas
Se prepararon composiciones de dosificación mezclando los compuestos de aminoácido modificados y el interferón \alpha2 como se indica en la tabla 1 presentada a continuación en una solución tampón de clorhidrato Trizma® (Tris-HCl) a un pH de aproximadamente 7-8. Cuando fue necesario se añadió propilenglicol (0-25%) como agente de solubilización.
A las ratas se les administró por vía oral o intraduodenal (ID) las composiciones de dosificación, y el suministro se evaluó por un ensayo ELISA para el interferón \alpha-2b humano.
Los resultados se ilustran en la tabla 1 presentada a continuación.
TABLA 1
50 
\newpage
Ejemplo 7 Evaluación in vivo de calcitonina de salmón en ratas
Se prepararon composiciones de dosificación y se dosificaron usando los compuestos de aminoácido modificado como soportes y calcitonina de salmón como se indica en la tabla 2 presentada más adelante. La concentración de calcitonina en cada composición fue de 2,5 \mug/ml. A cada rata se le administraron 2 ml/kg de composición de dosificación.
Se recogieron muestras de sangre en serie a partir de la arteria de la cola. Se determinó el calcio en suero ensayando con un Calcium Keto (Sigma Chemical Co. -St. Louis, MO.)
Los resultados se ilustran en la tabla 2 presentada más adelante.
Ejemplo 8 Evaluación in vivo de concentraciones de salmón en ratas
Se preparó una composición de dosificación usando 400 mg del compuesto VI con 2,9 ml de propilenglicol acuoso al 25%. La solución resultante se agitó y el pH se ajustó a 7,2 con clorhidrato sódico (1,01 N). Se añadió agua para llevar el volumen total a 2,0 ml y a una concentración final de aminoácido modificado de 20 mg/ml. Se añadió calcitonina de salmón (10 mg).
Esta composición se dosificó como se ha descrito anteriormente en el ejemplo 7.
Los resultados se ilustran en la tabla 2 presentada a continuación
TABLA 2
51
Ejemplo 9 Evaluación in vivo de hormona de crecimiento humana recombinante (r-hGh) en ratas
Se prepararon composiciones de dosificación con aminoácidos modificados en un tampón fosfato a pH de aproximadamente 7-8 y rhGH como se indica en la tabla 3 presentada a continuación.
A las ratas se les administraron las composiciones por sonda oral, administración intraduodenal (ID) o administración colónica (IC).
Los resultados se ilustran en la tabla 3 mostrada a continuación.
TABLA 3
52
Ejemplo 10 Evaluación in vivo de heparina en ratas
Se disolvieron 90 mg de aminoácido modificado en 3 ml de propilenglicol, y se disolvieron 0,299 gramos de heparina sódica en 3 ml de agua. Las dos soluciones se mezclaron por agitación vorticial. Se añadió clorhidrato sódico a la mezcla resultante hasta que se obtuvo una solución. El pH después se ajustó a 7,4 \pm 4,5 con ácido clorhídrico concentrado. La solución final se sonicó a 40ºC durante 30 minutos para producir una solución de dosificación.
La solución de dosificación se administró por sonda oral a ratas ......
Se recogieron muestras de sangre por punción cardiaca después de la administración de ketamina (44 mg/kg). La actividad de la heparina se determinó utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activada (APPT) de acuerdo con el método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Managemento by Laboratory Methods; Philadelphia, PA; WB Saunders (1979).
Los resultados se ilustran en la tabla 4 presentada a continuación.
TABLA 4
53
Ejemplo 11
Se dosificó heparina de bajo peso molecular de acuerdo con el método del ejemplo 10.

Claims (27)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
o sales de las mismos.
2. Un poliamino ácido que comprende péptidos de dos o más aminoácidos unidos por una unión éster o anhídrido, que comprende al menos un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
96
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
o sales de los mismos.
3. Un poliaminoácido como se define en la reivindicación 2, que comprende un péptido.
4. Una composición que comprende
(a) un agente activo
(b) un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 o un compuesto seleccionado entre el grupo compuestos por
139
140
141
y sales de los mismos.
5. Una composición que comprende
(a) un agente activo; y
(b) un poliaminoácido como se ha definido en la reivindicación 2.
6. Una composición como se ha definido en la reivindicación 5, donde dicho poliaminoácido comprende un péptido.
7. Una composición como se ha definido en la reivindicación 4, donde dicho agente activo comprende un agente biológicamente activo.
8. Una composición como se ha definido en la reivindicación 7, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un pesticida o cualquier combinación de los mismos.
9. Una composición como se ha definido en la reivindicación 8, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por hormona del crecimiento humana, hormona del crecimiento bovina, hormona de liberación de la hormona del crecimiento, un interferón, interleuquina II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoyetina, factor natriurético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, desferreoxamina (DFO), antimicrobianos o cualquier combinación de los mismos.
10. Una composición como se ha definido en la reivindicación 5, donde dicho agente activo comprende un agente biológicamente activo.
11. Una composición como se ha definido en la reivindicación 10, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por un péptido, un mucopolisacárrido, un carbohidrato, un lípido, un pesticida o cualquier combinación de los mismos.
12. Una composición como se ha definido en la reivindicación 11, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por hormona del crecimiento humana, hormona del crecimiento bovina, hormona de liberación de la hormona del crecimiento, un interferón, interleuquina II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoyetina, factor natriurético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, desferreoxamina (DFO), antimicrobianos o cualquier combinación de los mismos.
13. Una composición como se ha definido en la reivindicación 6, donde dicho agente activo comprende un agente biológicamente activo.
14. Una composición como se ha definido en la reivindicación 13, donde agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por un péptido, un mucopolisacárido, un carbohidrato, un lípido, un pesticida o cualquier combinación de los mismos.
15. Una composición como se ha definido en la reivindicación 14, donde dicho agente biológicamente activo se selecciona entre el grupo compuesto por hormona del crecimiento humana, hormona del crecimiento bovina, hormona de liberación de la hormona del crecimiento, un interferón, interleuquina II, insulina, heparina, calcitonina, eritropoyetina, factor natriurético atrial, un antígeno, un anticuerpo monoclonal, somatostatina, adrenocorticotropina, hormona de liberación de gonadotropina, oxitocina, vasopresina, cromolin sódico, vancomicina, desferreoxamina (DFO), antimicrobianos o cualquier combinación de los mismos.
16. Una forma de dosificación unitaria que comprende:
(A) una composición de acuerdo con la reivindicación 4;
(B)
(a) un excipiente,
(b) un diluyente,
(c) un disgregante,
(d) un lubricante,
(e) un plastificante,
(f) un colorante,
(g) un vehículo de dosificación.
(h) cualquier combinación de los mismos.
17. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende un comprimido, una cápsula o un líquido.
18. Una forma de dosificación unitaria que comprende:
(A) una composición de acuerdo con la reivindicación 5;
(B)
(a) un excipiente,
(b) un diluyente,
(c) un disgregante,
(d) un lubricante,
(e) un plastificante,
(f) un colorante,
(g) un vehículo de dosificación.
(h) cualquier combinación de los mismos.
19. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende un comprimido, una cápsula o un líquido.
\newpage
20. Una forma de dosificación unitaria que comprende
(A) una composición de acuerdo con la reivindicación 6;
(B)
(a) un excipiente,
(b) un diluyente,
(c) un disgregante,
(d) un lubricante,
(e) un plastificante,
(f) un colorante,
(g) un vehículo de dosificación.
(h) cualquier combinación de los mismos.
21. Una forma de dosificación unitaria de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende un comprimido, una cápsula o un líquido.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y/o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
142
143
144
y sales de los mismos, y de un agente biológico activo para la preparación de una composición para administración oral.
23. Uso del poliaminoácido de la reivindicación 2 y de un agente biológicamente activo para la preparación de una composición para administración oral.
24. uso del poliaminoácido de la reivindicación 2, que comprende un péptido y un agente biológicamente activo para la preparación de una composición para la administración oral.
25. Un método para preparar una composición, comprendiendo dicho método mezclar:
(A) al menos un agente biológicamente activo;
(B) al menos un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por
145
146
147
y sales de los mismos; y
(C) opcionalmente, un vehículo de dosificación.
26. Un método para preparar una composición, comprendiendo dicho método mezclar:
(A) al menos un agente biológicamente activo;
(B) al menos un poliaminoácido como se define en la reivindicación 2; y
(C) opcionalmente, un vehículo de dosificación.
27. Un método para preparar una composición, comprendiendo dicho método mezclar:
(A) al menos un agente biológicamente activo;
(B) al menos un poliaminoácido como se define en la reivindicación 3; y
(C) opcionalmente, un vehículo de dosificación.
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