CZ125198A3

CZ125198A3 - Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete

Info

Publication number: CZ125198A3
Application number: CZ981251A
Authority: CZ
Inventors: Joseph P. Steiner; Gregory S. Hamilton
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 1998-12-16
Also published as: EP0859614A1; BG62596B1; PL326420A1; NO981903D0; EE9800125A; JPH11514643A; AU713302B2; MX9803356A; LV12102A; CA2236328A1; EA001481B1; HUP9901752A3; BG102410A; EA199800329A1; BRPI9611271A2; EP0859614A4; NO981903L; WO1997016190A1; LV12102B; SK55998A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete, přičemž tento derivát vykazuje afinitu k imunofilinům typu FKBP a inhibuje jejich rotamázovou aktivitu, čímž stimuluje růst poškozených nervů nebo zesiluje neuronální regeneraci.

Dosavadní stav techniky

Název imunofilin přísluší řadě proteinů, které se uplatňují jako příjemci základních imunosupresivních léčiv, cyklosporinu A (CsA), FK506 a rapamycinu. Známými skupinami imunofilinů jsou cyklofiliny a FK506 vázající proteiny jako je FKBP. Cyklosporin A se váže na cyklofilin, zatímco FK506 a rapamycin na FKBP. Tyto komplexy imunofilin-léčivo jsou odpovědny, obzvláště v imunitním a nervovém systému, za řadu intracelulárních systematických odezev.

Imunofiliny jsou známy tím, že vykazují aktivitu peptidy 1-prolyl izomeráz (PPIáz) nebo aktivitu rotamáz. Bylo zjištěno, že rotamázová aktivita se podílí na katalýze vnitřní konverze cis- a trans- izomerů imunofilinových proteinů.

Imunofiliny byly původně objeveny a studovány ve tkáni imunitního systému. Odborníci zpočátku předpokládali, že inhibice rotamázové aktivity imunofilinů vede k inhibici proliferace T-buněk, což je příčinou imunosupresivního účinku, který vykazují léčiva jako je cyklosporin A, FK506 a rapamycin. Další studie ukázaly, že inhibice rotamázové aktivity sama o sobě je nedostačující k imunosupresivnímu účinku. Zdá se, že hlavní příčinou imunosupresivního účinkuje tvorba komplexů imunosupresivního léčiva a imunofilinů. Ukázalo se totiž, že komplexy imunofilinléčivo interagují s temámími proteiny jako cílem svého působení. V případě komplexů • ·

FKBP-FK506 a FKBP-CsA se tyto komplexy váží na enzym kalcineurin, čímž inhibují selektivní receptor T-bunek, který je zodpovědný za jejich proliferaci. Podobné komplex rapamycinu a FKBP interaguje s proteinem RAFTI/FRAP a inhibuje tak selektivní receptor buněk IL-2.

Vysoké koncentrace imunofilinů byly nalezeny v centrálním nervovém systému. Vyskytují se v něm v koncentraci desetkrát až padesátkrát vyšší, než v imunitním systému. Zdá se, že imunofiliny v nervové tkáni ovlivňují proces syntézy oxidu dusného, proces uvolňování nervového mediátoru a proces neuronálního šíření a růstu.

FK506 také zvyšuje fosforylaci růstového proteinu-43 (GAP43). GA.P43 se zúčastní procesu rozšiřování neuronů a zdá se, že fosforylace tuto aktivitu zvyšuje. V souladu s tím byl zkoumán účinek FK506, rapamycinu a cyklosporinu na rozšiřování neuronů u buněk PC12. Tyto buňky jsou kontinuální linií neuronům podobných buněk, u nichž při stimulaci pomocí nervového růstového faktoru (NGF) dochází k narůstání neurilů.

S překvapením bylo zjištěno, že pikomolámí koncentrace imunosupresivních látek jako je FK506 a rapamycin stimulují narůstání neuritů u buněk PC 12 a u neuronů senzorických nervů, jmenovitě u buněk dorsálního kořenového gangiionu (DRG). Při pokusech na živých zvířatech se ukázalo, že po zranění faciálního (lícního) nervu

FK506 stimuluje jeho následující regeneraci a příznivé výsledky přináší i při obnově funkceschopnosti sciálních (ischiatických) nervů zvířat, poškozených následkem

Při podrobnějším šetření bylo shledáno, že látky s vysokou afinitou k FKBP jsou potencionálními inhibitory rotamázové aktivity a vykazují vynikající neurotropní účinek. (Snyder el al., Immunophilins and íhe Nervous Systém, Nátuře Medicíně, Vol. 1, No. 1, leden 1995, str. 32-37). Tato zjištění naznačují použití imunosupresivních látek pro léčení různých periferních neuropatií a pro podporu regenerace neuronálního růstu v centrálním nervovém systému (CNS). Studia ukázala, že neurodegenerativní choroby jako je Alzheimerova nemoc a Parkinsonova nemoc se mohou vyvinout jako následek ztráty nebo snížené dosažitelnosti neurotropních látek.

specifických pro určitou skupinu neuronů, postižených onemocněním.

V centrálním nervovém systému bylo identifikováno několik neurotropních faktorů, ovlivňujících specifické soubory⁷ neuronů. Například bylo hypoteticky předpokládáno, že Alzheimerova nemoc se vyvine jako projev snížené hladiny nebo ztráty nervového růstového faktoru. Proto bylo navrženo léčit pacienty s touto nemocí exogenné podávaným nervovým růstovým faktorem nebo jinými růstovými proteiny jako růstovým faktorem mozkového původu, růstovým faktorem giiáiníno původu, ciliárním neurotropním faktorem a neurotropinem-3 pro zvýšení životaschopnosti degenerovaných populací neuronů.

Klinické použití těchto proteinů v různých stádiích neurologických chorob je omezeno potížemi při podávání a biologickou dostupností rozměrných molekul proteinů v cílové tfcáni nervového systému. Imunosupresivní léčiva s neurotropní aktivitou mají naopak relativně malé molekuly a mají vynikající biologickou dostupnost a specifičnost. Jsou-li však podávána trvale, vykazují imunosupresiva velký počet potenciálně vážných vedlejších účinků včetně nefrotoxicity, konkrétné narušení glomerulámí filtrace ledvin a ireversibiiní interstináiní fibrosy (Kopp et al.,

1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162), neurologické deiicience, např. neovladatelného třesu nebo nespecifické mozkové angíny jako jsou nelokalízované bolesti hlavy (De

Groen et al., 1987, N. Engl. J. Med. 317:861) a vaskulární hypertenze s příslušnými následujícími komplikacemi (Kahan et al., 1989 N. Engl. J. Med. 321:1725).

Předkládaný vynález nabízí neimunosupresivní sloučeniny s účinkem inhibitorů rotamázové aktivity na bázi FKBP, sestávající z malých molekul, které mimořádně účinně potencují množení a narůstání neuritů, zesilují neuronální růst a regeneraci u řady neuropatologických situacích, ve kterých může mít obnova funkčnosti tkáně smysl. Takovou neuropatologií může být poškození periferních nervů následkem fyzického poranění nebo v důsledku chorobného stavu jako je diabetes, fyzické poškození centrální nervové soustavy (míchy a mozku) a poškození mozku následkem mrtvice. Sloučeniny podle vynálezu mohou usnadnit také léčení neurologických poruch, ke kterým došlo neurodegenerací, včetně Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby.

Podstata vynálezu

Vvnález se tvká znůsobu noužití neurotrooních sloučenin tvpu FKBP s vlastnostmi inhibitoru, majících afinitu k imunofilinům typu FKBP jako inhibitorům enzymové aktivity, spojené s imunofiiinovými proteiny, zvláště potom inhibitory aktivity peplidyl-prolyl izoineráz nebo rotamáz.

Výhodným provedením vynálezu je způsob ovlivňování neurologické aktivity zvířete, zahrnující: podávání zvířeti účinného množství inhibitoru FKBP, majícího afinitu k imunofilinům typu FKBP pro stimulaci růstu poškozených periferních nervu nebo pro zesílení neuronální regenerace, přičemž imunofiiin typu

FKBP vykazuje rolamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipe-kolinové tuto rotamazovou aktivitu ímunofilinu inhibuje.

• ·

Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob ošetřování neurologických poruch u zvířete, zahrnující: podávání zvířeti účinného množství inhibitor FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru, vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálníno původu, ciliamí neurotropní faktor a neurotiopin-3, pro stimulaci rustu poškozených periferních nervů nebo pro zesílení neuronální regenerace, přičemž ímunofili vykazuje rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu inhibuje.

Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob stimulace růstu poškozených periferních nervů, zahrnující: dodávání do poškozených periferních nervů účinného množství inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro stimulaci nebo zesílení růstu poškozených periferních nervů, přičemž imunofiliny typu FKBP vykazují rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.

Dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob stimulace růstu růstu poškozených periferních nervů, dodávání do poškozených periferních nervů účinného množstvu' inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro stimulaci růstu poškozených periferních nervů, přičemž imunofilin typu FKBP vykazuje rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje,

Dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob zlepšení neurologického růstu a regenerace u zvířat, zahrnující: podávání zvířeti účinného množství inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro zlepšení neuronální regenerace, přičemž imunofiliny typu FKBP vykazují rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.

Ještě dalším výhodným provedením podle tohoto vynálezu je způsob prevence neurodegenerace u zvířete, zahrnující: podávání zvířeti účinného množstvu' inhibitoru FKBP majícího afinitu k imunofiiinům typu FKBP pro prevenci neurodegenerace, přičemž imunofilin typu FKBP vykazuje rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.

Popis obrázků

Obrázek 1	zobrazuje křivku závislosti odezvy na podané dávce podle
rírriV'^;'^'^:ⁿí L/ l V* Ol V '	15. Ukazuje údaje z 6 až 10 různých koncentrací, obvykle

používaných pro vytvoření takovýchto typických křivek, ze kterých byly potom

WDOčítánv hodnotv ED^n.

* A W * ^7

Obrázek 2 zobrazuje křivku závislosti odezvy na podané dávce podle, příkladu provedení 22. Ukazuje údaje z 6 až 10 různých koncentrací, obvykle používaných pro vytvoření takovýchto typických křivek, ze kterých byly potom vypočítány hodnoty ED50.

Obrázek 3 znázorňuje reprezentativní fotomikrografii, na které je zachycena odezva senzorického neuronu na trofické účinky podaných látek. Ukazuje odezvu pro příklad provedení 21 v kultuře senzorických neuronů.

Obrázek 4 znázorňuje reprezentativní fotomikiografii, na ktereje zachycena odezva senzorického neuronu na trofické účinky podaných látek. Ukazuje účinek dávky 300 pM látky podle příkladu provedení 15 na růst neuritů v kultuře senzorických neuronů.

Obrázek 5 znázorňuje reprezentativní fotomikrografii, na které je zachycena odezva senzorického neuronu na tropické účinky dávky* 1 nM látky podle příkladu provedení 22 jako růst neuritu v kultuře senzorických neuronů.

Nové neurotropní sloučeniny FKBP s vlastnostmi inhibitoru podle tohoto vynálezu vykazují afinitu k proteinům, vázajícím se na FK506, například k FKBP-12. Jsou-li neurotropní sloučeniny⁷ podle vynálezu vázány k FKBP, jsou schopny inhibovat aktivitu prolyl-peptidyl izomerázy nebo aktivitu rotamázy navázaného proteinu a neočekávaně stimulují neuritů.

Látky' podle tohoto vynálezu mohou být použity’ ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin nebo zásad. Takovými solemi kyselin mohou být: octan, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát-butyrát, citrát, kamphorát, kamphorsulfonát. cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosiat, hemisulfátheptanoát, hexanoát, hydrogenchiorid, hydrogenchiorid, hydrogenjodid, 2 - hydroxyethansulfonát, iaktát, maleinát, methansulfonát, 2 - naftalensuifonál, nikolinát, oxalát, palmoát, pektinát, propionát, sukcinát, taríarát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Solemi zásad mohou být: soli amonné, soli alkalických kovů, například sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin, například vápenaté a hořečnaté, soli s organickými zásadami jako jsou soli dicyklohexylaminu, N - methyl - D - glukaminu a soli s aminokyselinami jako je arginin, lysin a další. Dusík obsahující skupinou také mohou být kvartemí dusíkaté zásady, ve kterých je dusík kvartemizován činidlem jako jsou nižší aikyihaiogenidy, např. methyl-, ethyl-, propyi- a butylchlorid, -bromid a -jodid, dále dialkylsulfály jako dimeihyl-, dieínyl-, dibuiyl- a diamyl sulfát, nalogenidy alkylů s dlouhým řetězcem jako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, a • · aralkylhalogenidy jako benzyl- a fenethylbromid a další. Získají se tak ve vodě nebo oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.

Neurotropní sloučeniny podle vynálezu mohou být pravidelně podávány pacientům, kteří podstupují léčbu neurologické poruchy nebo se podrobují léčbě podobné poruchy, kdy je žádoucí stimulovat neuronální regeneraci a růst. To je například při různých periferních neuropatiích a neurologických poruchách spojených s neurodegenerací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány i jiným savcům než je Člověk, a to pro léčbu různých savčích neurologických poruch.

Nové sloučeniny podle vynálezu jsou potenciálními inhibitory rotamázové aktivity a jsou nositelem vynikající neurotropní aktivity. Tato aktivita je využitelná pro stimulaci poškozených neuronů, pro zesilování neuronální regenerace, pro prevenci neurodegenerace a při léčbě některých neurologických chorob, o nichž je známo, že jsou spojené s neuronální degenerací, a periferními neuropatiemi. Neurologickými poruchami, které mohou být léčeny pomocí těchto látek jsou například trigeminální neuralgie, glosofaryngeální neuralgie, Bell-Palsyho těžká myaslénie, svalová dystrofie, progresivní svalová atrofie, progresivní dědičná bulbámí svalová aůofie, hemie, syndromy porušení nebo posunutí meziobratlové ploténky, cervikální spondylóza, poruchy nervových pletení, syndromy poškození thorakálního výstupu, periferní neuropatie, například způsobené olovem, dapsonem, infekcí klíšťat, porfyrií nebo syndromem Gullain-Barré, Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou.

odávány orálně,

Pro tyto účely mohou být sloučeniny podle vynálezu p parenterálně, pomocí inhalačního spraye, topicky, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo cestou implantovaného rezervoáru v podávači formě, obsahující konvenční netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanš a vehikula. Pojem parenterální, tak jak je výše uveden zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskuiámí, intraperitoneáiní, intrathekáiní, intraventrikulámí, intrastenální a inirakraniáiní injekční nebo infuzní cestu.

Jako terapeutikum, jehož cílovým působištěm je centrální nervový systém, komolex imunofilin-léčivo bv měl Dři oerifemím Dodávání snadno oronikat rozhraním £ V £ £ £ £ krev - mozek. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které s obtížemi pronikají rozhraní krev - mozek, mohou být účinně podávány intraventrikulámí cestou.

Farmaceutické kompozice muhou být ve formě sterilního injekčního přípravku, například vodní nebo olejové sterilní injekční suspenze. Takové suspenze lze získat technologiemi známými ze stavu techniky za použití vhodných disperzních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel. Sterilní injekční tekutinou také může být sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném

99

9 9 9

9 99 ·

• ··

Ί

9999

9 9

9 999

9 9 9 ·9

9 9 9

9 9 rozpouštědle nebo zředb vadle, například jako roztok v 1,3 butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která i e možno využít, patří voda. Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále mohou být využita jako rozpouštědla nebo suspenzní media sterilní, stabilní oleje. Pro tento účel je vhodný jakýkoliv nedráždivý,

olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako rozpouštědlo nebo dispergovadlo alkohol s dlouhým řetězcem.

lubrikační činidla, například stearát horečnatý. Použitelným zředovadlem pro orální podávání ve formě kapsulí může být laktóza a sušený obilný škrob. Je-li pro orální podávání požadována forma vodné suspenze, je- aktivní složka kombinována s emulgačním nebo suspendačním činidlem. Je-li to žádoucí, mohou být přidávána sladidla, ochucovadla či barviva.

Léčivé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také upraveny jako čípky pro rektální podávání. Takové kompozice mohou být připraveny smícháním sloučeniny s vhodným nedráždivým excipie-ntem, který je pevný při pokojové teplotě ale kapalný pří rektální tělesné teplotě, takže zde taje za uvolňování léčivé látky. Takovým materiálem může být kakaové máslo, včelí vosk a polyethylengly kol y.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány také topicky, a to zvláště tehdy, když léčení je zaměřeno do oblastí, nebo na orgány, dostupné snadno právě pomocí topické aplikace. Topická aplikace je tedy vhodná například u neurologických poruch oka, kůže, nebo dolní části intestináiníno traktu. Vhodná složení přípravku pro lopickou aplikaci jsou pro každou oblast zřejmá.

Pro oftalmické použití mohou být sloučeniny upraveny jako mikrosuspenze- v izotonickém sterilním solném roztoku s konkrétně nastavenou hodnotou pH. Jinou, výhodnou úpravou jsou roztoky v izotonickém sterilním solném roztoku s nastavenou hodnotou pH, a to bud bez přídavku konzervovadla, nebo s jeho přídavkem, například s benzylalkoniumchioridem. Další alternativní formou pro oftalmické použití sloučenin je mast, jejímž základem může být petrolatum.

Pro topickou aplikaci na pokožku mohou být sloučeniny vpraveny do vhodné masti, obsahující sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou v základu, kterým může být například minerální olej, kapalné petrolatum, bílé petrolatum, propylenglykol, kompozice polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgovatelný vosk a voda. Další variantní lékovou formou pro topickou aplikaci sloučenin může být pleťová voda nebo krém, obsahující aktivní sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou, například ve směsi jedné nebo více z následujících složek: minerální oiej, sorbilanmonoslearál, polysorbát 60, vosk na bázi celyleslerů, celearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Topické podávání pro dolní část intestinálního traktu může být realizováno pomocí vpravení do rektálního čípku (viz výše), nebo jiného vhodného prostředku.

Výše dávkování, vhodná pro léčbu za výše uvedených podmínek, je zpravidla okolo 0,1 až 10 000 mg aktivní složky, přičemž výhodnými se jeví dávky od okolo 0,1 do 1 000 mg. Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičovým materiálem za· vzniku jednotné dávkovači formy bude proměnlivé, a bude záviset na subjektu pacienta a na charakteru podávači formy.

Je však samozřejmé, že specifická výše dávky u konkrétního pacienta bude vedle míry aktivity aplikované sloučeniny a způsobu podání záviset na řadě faktorů včetně stáří, tělesné váhy, celkového zdravotního stavu pacienta, pohlaví, stravovacích odlišností, času podávání, vylučovacího poměru, účinku jiných podávaných léčiv a závažnosti léčené choroby.

Sloučeniny mohou být podávány s dalšími neurotropními činidly jako je nervový růstový faktor, růstový faktor gliálního původu, růstový faktor mozkového původu, ciliámí růstový faktor a neurotropin-3. Velikost dávky těchto dalších neurotroonívh látek bude záviset na faktorech, uvedených v předcházejícím odstavci a A ' A */ na neurotropní účinnosti konkrétní kombinace látek.

Příklady provedení vynálezu

Růst nervů kuřecích dorsálních kořenových gangíií, vvvoianý neimunosupresivními iigandy imunofilinů.

Výsledkem dosud prováděných zkoumání bylo zjištění, že neurotropní účinky⁷imunosupresivních léčiv v explantovaných krysích dorsálních kořenových gangliích, Droievuiící se významným zesílením růstu nervů, se obievuií již při koncentraci 1 pikomol FK506 (Lyons et aí., 1994). U krysích ganglií byly neurotropní účinky FK506 pozorovány dokonce při absenci nervového růstového faktoru. Pro současnou práci podle vynálezu byly použity kuřecí dorsální kořenová ganglia, neboť se s nimi při zkoumání nervového růstu snáze pracuje. Pokud nebyl přidán nervový růstový faktor, byly pozorovány pouze minimální účinek látek s imunofilinovými Iigandy.

Kuřecí buňky jsou citlivější k nervovému růstovému faktoru než buňky PC-12. Proto bylo pro vyvolání minimálního růstu neuritů a pro demonstraci neurotropní aktivity imunofilinových ligandů použito koncentrace 0,1 ng/ml nervového růstového faktoru (obr. 5).

Maximální vzrůst četnosti co se týká délky a rozvětvování neuritů při nejúčinnějších koncentracích je podobný jaku imunofilinových ligand, taku nervového růstového faktoru (100 ng/ml). S rychle rostoucí koncentrací těchto látek je možno pozorovat vyšší četnost, bohatší rozvětvováni a větší délku jednotlivých kroků růstu.

Byl vyhodnocen potenciál látek při jejich vázání k FKBP-12 zkoumáním stupně inhibice peptidyl-nrolyl izomerázové aktivity a stupně inhibice vázání tritium-FK506 na rekombinantní FKBP-12 (tabulka 1). Mezi mírou schopností stimulovat růst neuritů a mezi schopností inhibovat rotamázovou aktivitu je překvapující shoda.

Z této úzké korelace mezi mírou schopnosti látek vázat se na imunofiliny za inhibice jejich rotamázové aktivity a mírou stimulace růstu neuritů vyplývá, že inhibice rotamázové aktivity je odpovědna za neurotropické účinky těchto látek. Výjimečně vysoká schopnost látek stimulovat růst neuritů a schopnost vázat se na imunofiliny dokládá, že je nanejvýš nepravděpodobné, aby neurotropní účinky látek byly zapříčiněny jiným mechanizmem.

S přihlédnutím k mimořádnému potenciálu látek a úzké korelaci mezi inhibicí rotamázové aktivity a neurotropní aktivitou bylo konstatováno, že inhibice rotamázové aktivity je pravděpodobně součástí neurotropních účinků. Dosud byla nalezena řada proteinů jako substrátů pro rotamázovou aktivitu imunofilinů včetně kolagenu (Steinmann et ai., 1991). V poslední době bylo zjištěno, že vysoce čisté preparáty receptorů ryanodinu a receptorů IP-3, které zastávají úlohu účinných modulátoru vápníku, existují v podobě komplexu s FKBP-12. Oddisociování FKBP-1 2 z těchto komplexů způsobí, že modulátory⁷ jsou děravé (Cameron et al., 1995). Vzhledem k tomu, že proudění vápníku se podílí na růstu neuritů, je možné, že receptor IP-3 a receptor ryanodinu se podílejí na neurotropních účincích výše uvedených látek. Protože se tyto látky váží na FKBP-12 na stejném místě jako receptor IP-3 nebo receptor ryanodinu, bylo by možno z toho konstatovat, že látky vyřazují modulátory z činnosti. Tímio mechanizmem účinku nelze ovšem vysvětlil neurotropní aktivitu cyklosponnu A, nebot mezi modulátory vápníku a cyklofilinem nebyla poz.orova.na žádná interakce.

Neurotropická aktivita zde sledovaných látek se projevuje při mimořádně nízkých koncentracích, z čehož vyplývá jejich srovnatelná účinnost s neurotropními proteiny jako je růstový faktor mozkového původu, neurotropin-3 a neurotropní růstový faktor.

99 ···

99 u 999

9· ··<.»99

9999

9

9 9 99

9 ··· • 9·9

9999

9 99 ···

999 99

99 • 99·

Následující příklady ilustrují výhodná provedení vynálezu a tento vynález proto neomezují. Všechny molekulové hmotnosti polymemích látek představují průměrné molekulové hmotnosti. Všechny procentní údaje jsou založeny na hmotnosti finálního podávačího systému či připravované lékové formy, pokud není uvedeno jinak. Suma všech složek je vždy 100 % hmotnostních.

Ilustrativní generická skupina sloučenin FKBP inhibitorů, které mohou být použity' pro účely podle tohoto vynálezu, zahrnuje látky podle obecného vzorce:

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž

AjeCH₂, O, NH nebo N - (Cj - C₄ alkyl):

B a D jsou vzájemně nezávisle Ar, (C5 - C7) - cykloaíkyl substituovaný (Cj Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenyiem, ve kterém vždy jeden nebo dva atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném alkylu nebo alkenylu může být substituován jedním nebo dvěma heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující

T ~í kde Q je vodík, (C1 - Cg) - přímý nebo rozvětvený aíkenvl:

T je Ar nebo su bstituov<iny 3-7 cienny cykloHllcyl sc substituční! ty v polohách a 4, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl,

O - (Cj- C4) - alkyl nebo O - (Cj - C4) - alkenyl a karbony 1:

kde Ar je vybrán ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - naftyl, 2 - furyl, 3 -

jednotlivých kruhů 5 nebo 6, které mohou v jediném nebo obou kruzích obsahovat jeden až čtyři heteroatomy, vzájemně- nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty, vzájemně nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, hydroxymethyl, nitroskupinu, trifiuormethyi, trifiuormethoxy. (C[ - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C[ - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyí, O - (C[ - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj - C4) - primy nebo rozvětveny alkenyl, O - benzyl, O-fenyl, amino, 1,2 - methylendioxy, karbonyl a fenyl:

kde L je buď vodík nebo U: M je buď kyslík nebo CH-U, za předpokladu, že L je vodík, pak M je CH-U, je-li M kyslík, pak L je U:

kde Uje vodík, O - (C| - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj C4)-přímý nebo rozvětvený alkenyl, (Ci - Cg) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Ci - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl. (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) alkenyl substituovaný (Ci - C4) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo (Ci - C4) přímým nebo rozvětveným alkenyiem, /(C1 - C4) - alkyl nebo (Cj - C4) - alkenyl/ - Aj nebo Ar (kde Ar je popsáno výše);

Kde J je vodík nebo Cj nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl, benzyl nebo cyklohexylethyl: nebo kde J a K může společně vytvářet 5-7 členný heterocykíický kruh, který může obsahovat kyslík, síru, substituovanou skupinu SO nebo skupinu SCb: a kde n je rovno 0 - 3.

Stereoizomer v poloze 1 (vzorec I) má konfiguraci (R.) nebo (S), přičemž výhodná je forma (S). Stereoizomer v poloze 2 má konfiguraci (R) nebo (S).

Ilustrující výhodné sloučeniny inhibitorů FKBP, které mohou být použily pro

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž:

A je kyslík, NH, nebo N - (C| - C4 alkyl):

B je vodík, CHL - Ar, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl, (C[ - Cg) přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl. (C5 - C7) - cykloalkenyl nebo Ar substituovaný (Ci - Cg) - alkylem nebo alkenylem, nebo

kde L a Q jsou vzájemně nezávisle vodík, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C[ - Cg) přímý nebo rozvětvený aikenyí:

kde T je Ar nebo substituovaný cyklohexyl se substituenty v polohách 3 a 4 které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl, O - (Cj - C4) alkyl nebo O - (Cj - C4) - alkenyl a karbonyl:

kde Ar je vybráno ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - naftyl, 2 - furyl, furyl, 2 - thienyl, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - pyridyl a fenyl, mající jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodit halogen, hydroxyl, nitroskupina, CF3, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C y - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - (C1 - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - benzyl, O - fenyl, amino a fenvi:

kde D je bud vodík nebo U: E je bud kyslík nebo CH - U, pricemz je li D vodit pak E je CH -U nebo je-li E kyslík, pak D je U:

kde u je vodík, O-(Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětveny alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl,

alkylem nebo (Cj - C4) - přímým nebo rozvětveným alkenylem, 2 - indoly 1,

- indolyl. /(Cj - C4) - alkyl nebo (Cj - C4) - alkenyl/ - Ar nebo Ar. jak je popsáno výše:

kde J je vodík nebo Cj nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (Cj - C4) - přímý bo lozvctvcný ulkyl, benzyl nebo cyklobexylethyb nebo kde J 3 K mohou společně tvořit pěti- až sedmičlennv substituovaný heterocvklický kruh, který může obsahovat ky^slík (O), síru (S). SO nebo SOo.

Stereoizomer v poloze 1 (vzorec 1) ma konfiguraci (R) nebo (S), přičemž x γκ τΙλ ♦-» A -tzi Ι.’-ζ-^τίτι mírryrvxi ( v j iiOu.nu jv KUiiiig,Uitlvv ± IVVUUl-lll IV31U IV J

Inhibice peptidyl-prolyl izomerázové (rotamázové) aktivity zde používaných sloučenin může být vyhodnocena známými metodami, popsanými v literatuře. (Harding Μ. V. et al. Nátuře 341: 758-760 (1989): Holi et al. J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938). Hodnoty stupně inhibice byly vyjádřeny jako zdánlivé K - konstanty a pro vybrané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce I. Pro zjištění schopnosti cis-trans izomerace byla spektrofotometricky sledována vazba alanin-prolin v N-sukcinyl-AlaA_la-Pro-Phe-p-nitroanilinu jako modelovém substrátu s využitím vázaného chvmotripsinu. Odborníkům v oboru ie tento způsob zjišťování schopnosti izomerizace, při kterém se uvolňuje para-nitroanilid pouze z transizomeru, velmi dobře známý. Byl stanoven stupeň inhibice této reakce, způsobený přídavkem různých koncentrací inhibitoru, získané údaje byly vyhodnoceny jako změna konstanty reakce prvního řádu, kde tato konstanta je funkcí koncentrace inhibitoru, čímž se získají hodnoty zdánlivé konstanty K.

Do plastikových kyvet bylo odměřeno 950 mL ledově chladného pufru (25 mM HEPES, pH 7,8, lOumMNaCl), 10 mL FKBP (2,5 mMv lOmMTris-Cl pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM dithiothreitoi), 25 mL chymotrípsinu (50 mg/ml v 1 mM HCI) a 10 mL testované sloučeniny, rozpuštěné v různých koncentracích v pifKt rlr·» 11 ·ί·7\τ .VUl y 1OU11AM1UU. AUUnvC UjAO. ZXXÍACXJVHCt j./l 1VAU V 1W 1A1 -z Ulk/ ouUbil citu (sukcinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitoanilid, 5 ml/mL ve 2,35 mM LiCl v trifluorethanolu).

z4 1

Ulili , «Π 1 1 ί'ϊ'χ·*’ t /4l 1 lomiuAiuu <xibajviiu

Byla monitorována absorbance při vlnové délce 390 nm v závislosti na čase po dobu 90 sekund za použiti spektrofotometru. Hodnoty konstanty byly stanoveny ze závislosti absorbance na čase.

Údaje, získané při těchto experimentech jsou uvedeny v tabulce I a IV.

Tabulka I

v c.	B'	D	n	K
1	benzyl	fenyl	2	1,5 jiM
y-\ Z	3-fenylpropyi	fenyl	X
3	4-(4- methoxyfenyl)butyl	fenyl	2
4	4 -feny lbuty 1	fenyl	z	0,35‘/iM
5	fenvlethvl * v	fenyl	2	1,1
6	4-cyklohexylbutyl	icn y i		0,4 μΜ
7	benzyl	methoxv	2	80
8	4-cyklohexylbutyl	methoxy		6<uM
9	3-cyklohexylpropyl	methoxy	2	20 £lM
10	3-cyklopentylpropyl	methoxy		35 μΜ
11	benzyl	2-furyl	2	3J1M
12	M—VJ ÍVlVilCAy 1UUI) i	A C trimethoxyfenyl	-j	0,0*4 μιΤνί
13	3-fenoxybenzyl	3,4,5- trimethoxyfenyl	2	0,018 J1M
14	4-fenylbutyl	7 4 ·) ' 9** trimethoxyfenyl	2	0,019^.4
15	3-(3-indolyI)propyl	3,4,5- tr i methox y t eny 1	2	r\ nt i * r 0.01 ! U1V1

4-(4- 3,4,5methoxyfenyl)butyl trímethoxyfenyl

0,013^uM

Tabulka II

3-fenylpropyl

2-(3-pyridyI)

3-fenylnropyl

S-fÓ.-nvridvB

- X— J

3-fenyIpropyí

3-fenylpropyl

O f A

-fenylpropyl τ »· 1 ”1 Vlij 1£71 Vp J 1

3-fenylpropyl

3-fenvlDroDvl

W X X * methoxyfenyl)ethyl

3-fenyípropyi

Tidyl)propyl

3-í2-DvridvllDroDvl

X X ' Λ. X «/

O /1

J-^+mxZlf Lv v VCliVAA

3-(3-pyridyl)propyl fenyl fenvl fenyl fenyl 'i i 5_ trímethoxyfenyl

3,4,5trímeíhoxy fenyl

3,4,5trimethoxyfenyl

3izopropoxyfenyi • ·

Narůstáni neuritů v kulturách kuřecího dorsálního kořenového ganglionu

Dorsální kořenová ganglia byla disektována z kuřecích embrií v desátém dni gestace. Exnlanátv celvch ganelionů bvlv kultivovány na tenkovrstvvch. Matriselem X ν’ ť W S·*' J pokrytých dvanáctinádobkových deskách s Liebovitzovým L15 mediem s vysokým obsahem glukózy, doplněném 2 mM giutaminu, 10% fetáiním telecím sérem a dále obsahujícím IOjiM cylosin beia-D arabinofuranosidu (Ara C) při ieploiě 37 C v prostředí, obsahujícím 5 % CO·?. Po čtyřiadvaceti hodinách byly gangliony ošetřeny různými koncentracemi nervového růstového faktoru, imunofilinovými ligandy nebo kombinací nervového růstového faktoru a sloučenin podle vynálezu. Čtyřicetosm hodin po aplikaci sloučenin bylv gangliony vizualizovány metodou fázového kontrastu X X J J C J J nebo metodou Hoffmanova modulačního kontrastu pomocí invertního mikroskopu

Zeiss Axiovert. Byly vyhotoveny fotomikrografie expíanátů, na kterých bylo narůstání neurítú kvantifikováno. Byly započítávány neuríty delší než průměr dorsálního kořenového ganglionu, přičemž kvantifikace byla provedena samostatně pro každé experimentální podmínky. V každé nádobce byly kultivovány tri až čtyři gangliony a každé konkrétní experimentální podmínky' byly provedeny duplikátně. Pro vytvoření závislosti dávka - odezva byly využity⁷ údaje z 6 -10 odlišných koncentrací a z takto získané závislosti by⁷la vypočítána hodnota ED5Q. Typické závislosti odezvy na dávce jako křivky jsou zobrazeny na obrázku 1 a 2 pro příklady provedení 15 a 22.

Údaje o těchto experimentech j&ou uvedeny v tabulce III a IV. Typické fotomikrografie odezvy senzorických neuronů na trofické účinky látek jsou zobrazeny na obrázcích 3 až 5. Obrázek 3 demonstruje závislost neurotropních účinků na dávce látky podle příkladu provedení 21 na kulturu neuronů. Obrázek 4 demonstruje stupeň stimulace narůstání neuritů, indukovaný dávkou 300 pM látky podle příkladu provedení 15, obrázek 5 demonstruje stupeň stimulace narůstání neuritů, indukovaný dávkou 1 nM látky podle příkladu provedení 22.

Tabulka III: Narůstání neuritů v kulturách kuřecího dorsálního ganglionu

příklad	FDcrv nM narůstání npijritů V kulturách kuřec. dorsálního uanelionu
1	1/Ί/Ί ~ ILZkJ
2	10-20
3	n znn
4	25 -100
5	25 -100
6	10-20
*7 /	>10,000
8	>10,000
n v	> 10,000
10	>10,000
1 1 1 1	1 Γ\Γ\Γ\ i wv
12	0,031
13	n 1 on ν,ιου
14	1-5
15	0,055
16	0,030

Tabulka IV

Βίοΐασic.k-ρ vvsledkv

- J —J sloučenina v příkladu č. K, nivl

O ,1

270

1,0

3,0

1,0

3,0

2,0

ED5Q, mvl narůstání neuritu v kulturách DKG

-5

C\ υ,νιϋ

10-20

0,0044

0,61 n c\c.

u,7j

0,50

0,30

Je samozřejmé, že zde popsaný vynález může byt mnoha způsoby obměňován. Tyto obměny však neunikají z dosahu vynálezecké myšlenky, neboť všechny takové obměny jsou zahrnuty v rozsahu následujících patentových nároků eboť

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Použití derivátu kyseliny pipekolinové obecného vzorce

B a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete, kdeAjeCH2, O, NH neboN-(Cj-C4 alkyl), kdeB a D jsou vzájemně nezávisle Ar, (C5 - C7) - cykloalkyl substituovaný (Cj - Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem, (C5 C7) - cykloalkenyl substituovaný (Cj - Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem nebo Ar substituovaný (Cj - Cg) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo alkenylem, ve kterém je v každém případě jeden nebo dva uhlíkové atomy přímého nebo rozvětveného alkylu nebo alkenylu substituováno jedním a ž dvěma heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující kyslík, síru, SO a SO2 v chemicky přípustné konfiguraci nebo ve kterém Q je vodík, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C) - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, ve kterém T je Ar substituovaný pěti- až sedmičlenný cykloalkyl se substituenty v polohách 3 a 4, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl, O - (Ci - C4) - alkyl nebo O - (C] - C4) - alkenyl a karbonyl, ve kterém Ar je vybráno ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - naftyl, 2 furyl, 3 - furyl, 2 - thienyl, 3 - thienyl, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - pyridyl a fenyl, • · ·· ·· ·· toto • to · to to · · · · · · • toto toto·· to · ·· • ···· · · · ··· · ···· · • · *ι· · ··. to ··· · ·· ·· ·· ·· monocyklický a bicyklický heterocyklický kruh s jednotlivými kruhy pěti nebo šestičlennými, přičemž jeden nebo oba kruhy obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané z atomů kyslíku, dusíku a síry, přičemž Ar může obsahovat jeden až tři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, hydroxymethyl, nitoskupinu, CF3, trifluormethoxy, (C j - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - (Cj - C4) přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - benzyl, O - fenyl, amin, 1,2- methylendioxy, karbonyl a fenyl, ve kterém L je buď vodík nebo U, M je buď kyslík nebo CH - U, přičemž je-li L vodík, pak M je CH - U, a je-li M kyslík, pak L je U,

U je vodík, O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) -přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C] - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) cykloalkenyl substituovaný (Cj - C4) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo (Ci - C4) - přímým nebo rozvětveným cykloalkenylem, ((Ci - C4) - alkyl nebo (Ci - C4) - alkenyl) - Ar nebo Ar, tak jak je popsáno výše,

J je vodík nebo Ci nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (C]- C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl, benzyl nebo cyklohexylmethyl: nebo J a K tvoří společně pěti- až sedmičlenný substituovaný heterocyklický kruh, který může jako heteroatom obsahovat kyslík (O), síru (S), skupinu SO nebo SO2, ve kterém n je 0 - 3, přičemž derivát kyseliny pipekolinové vykazuje afinitu k imunofilinům typu FKBP a inhibuje jejich rotamázovou aktivitu, čímž stimuluje růst poškozených periferních nervů nebo zesiluje neuronální regeneraci.
2. Použití podle nároku 1, při kterém je neuronální aktivita vybrána ze skupiny, zahrnující stimulaci poškozených neuronů, zesílení neuronální regenerace, prevenci neurodegenerace a léčbu neurologických poruch.
3. Použití podle nároku 2, při kterém je neurologická porucha vybrána ze skupiny, zahrnující periferní neuropatii, způsobenou fyzickým zraněním nebo chorobným stavem, fyzické poškození mozku, fyzické poškození míchy, poškození mozku jako následek mrtvice a neurologické poruchy, spojené s neurodegenerací.

• · 99 99 ·· 99 • 99 9999 999*

999 9999 99 99

9 9999 99 9 999 9 *·99 9

9 9 99 9 999

999 9 99 99 99 99
4. Použití podle nároku 3, při kterém je neurologická porucha vybrána ze skupiny, zahrnující Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc.
5. Použití podle nároku 1 ,při kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
6. Použití podle nároku 1 v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu, ciliální neurotropní faktor a neuro tropin-3.
7. Použití podle nároku 6, při kterém je neuronální aktivita vybraná ze skupiny, zahrnující stimulaci poškozených neuronů, zesílení neuronální regenerace, prevence neurodegenerace a léčbu neurologických poruch.
8. Použití podle nároku 7, při kterém neurologická porucha je vybrána ze skupiny, zahrnující periferní neuropatie způsobené fyzickým zraněním nebo chorobným stavem, fyzické poškození mozku, fyzické poškození míchy a neurologické poruchy, spojené s neurodegenerací.
9. Použití podle nároku 6,při kterém neurologická porucha je vybrána ze skupiny, zahrnující Alzheimerovu nemoc a Parkinsonovu nemoc.
10. Použití podle nároku 6, při kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosuproesivní nebo neimunosupresivní.
11. Použití podle nároku 1, zahrnující přidání účinného množství derivátu kyseliny pipekolinové, majícího afinitu k imunofilinům typu FKBP pro stimulaci nebo zesílení růstu poškozených periferních nervů, přičemž imunofiliny typu FKBP vykazují rotamázovou aktivitu a derivát kyseliny pipekolinové tuto rotamázovou aktivitu imunofilinu inhibuje.

9 9 99 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9999 9 9 9 999 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 99 99
12. Použití podle nároku 11 v kombinaci s neurotropním faktorem pro stimulaci nebo zesílení růstu poškozených periferních nervů vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu, ciliální neurotropní faktor a neurotropin-3.
13. Použití podle nároku 11, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
14. Použití podle nároku 1 pro podporu neuronální regenerace a růstu neuronů u zvířat.
15. Použití podle nároku 14, v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru k zesílení neuronální regenerace vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu a neurotropin-3.
16. Použití podle nároku 14, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
17. Použití podle nároku 1 pro prevenci neurodegenerace u zvířete, přičemž derivát kyseliny pipekolinové má afinitu k imunofilinům typu FKBP pro prevenci neurodegenerace.
18. Použití podle nároku 17, v kombinaci s účinným množstvím neurotropního faktoru pro prevenci neurodegenerace vybraného ze skupiny, zahrnující neurotropní růstový faktor, růstový faktor mozkového původu, růstový faktor gliálního původu, ciliální neurotropní faktor a neurotropin-3.
19. Použití podle nároku 17, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové je imunosupresivní nebo neimunosupresivní.
20.

Použití podle nároku 1, ve kterém derivát kyseliny pipekolinové má vzorec

B • · ·· · · a jeho farmaceuticky přijatelných solí, ve kterém

A je O, NH nebo N - (Cj - C₄ alkyl):

B je vodík, CHL - Ar, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl, (Cj - Cg) přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) - cykloalkenyl nebo Ar substituovaný (Cj - Cg) - alkyl nebo alkenyl, nebo ve kterém L a Q jsou vzájemně nezávisle vodík, (C1 - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (C χ - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl:

T je Ar nebo substituovaný cyklohexyl se substituenty v polohách 3 a 4, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, hydroxyl, O - (Ci - C4) - alkyl nebo O - (Cj - C4) - alkenyl nebo karbonyl:

Ar je vybrán ze skupiny, zahrnující 1 - naftyl, 2 - nafityl, 2 - furyl, 3 - furyl, 2 - thienyl, 2 - pyridyl, 3 - pyridyl, 4 - pyridyl a fenyl mající od jednoho do tří substituentů nezávisle vybraných ze skupiny, zahrnující vodík, halogen, hydroxyl, nitroskupinu, CF3, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Ci - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, O - benzyl, O -fenyl, amin a fenyl:

D je buď vodík nebo U, E je buď kyslík nebo CH - U, přičemž je-li D vodík, pak E je CH - U, nebo je-li E kyslík, pak D je U:

U je vodík, O - (Ci - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo O - (Ci - C4) -přímý nebo rozvětvený alkenyl, (Cj - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkyl nebo (Ci - Cg) - přímý nebo rozvětvený alkenyl, (C5 - C7) - cykloalkyl, (C5 - C7) -

• · *· ♦ · ·· ·· ·· · • · • · • · • • • · · • • • · • · • ···· • · • ··· · ·· · • • • · • • • • • • ··· · ·· ·· ·· ··

cykloalkenyl substituovaný (C j - C4) - přímým nebo rozvětveným alkylem nebo (C1 - C4) - přímým nebo rozvětveným alkenylem, 2 - indolyl, 3 - indolyl, ((Cj - C4) - alkyl nebo (C4 - C4) - alkenyl) - Ar nebo Ar, jak je popsáno výše:

J je vodík nebo Cj nebo C2 alkyl nebo benzyl: K je (Cj - C4) - přímý nebo rozvětvený alkyl, benzyl nebo cyklohexylethyl, nebo J a K tvoří dohromady pěti- až sedmičlenný substituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat kyslík (O), síru (S), SO nebo SO2 pro ovlivňování neurologické aktivity.