CZ156598A3 - Použití flurbiprofenu k přípravě léčiva k léčení bolesti v krku - Google Patents

Description

POUŽITÍ FLURBIPROFENU K PŘÍPRAVĚ LÉČIVA K LÉČENÍ BOLESTI V KRKU

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového léčebného použití flurbiprofenu. Flurbiprofen [2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionová] kyselina je známé nesteroidní protizánětlivé léčivo, které má také analgetické a antipyretické účinky. Molekula flurbiprofenu existuje ve dvou enantiomerních formách a termínem flurbiprofen se zde rozumí jednotlivé steteoizomery a jejich směsi v jakémkoli poměru včetně směsi 1:1, které jsou zde označovány jako racemický flurbiprofen. Flurbiprofen může existovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo ve formě derivátů, jako jsou estery a tyto soli nebo estery jsou v předkládaném vynálezu shrnuty pod termín flurbiprofen.

Dosavadní stav techniky

Flurbiprofen a jeho S( + ) enantiomer je navržen pro léčbu onemocnění dásní.

EP 137668-A (Upjohn) popisuje použití flurbiprofenu pro prevenci nebo inhibici alveolárního vstřebávání kosti.

EP 486561 (Sepracor) popisuje použití S(+)-flurbiprofenu pro léčbu periodontálních onemocnění a pro podporu obnovování kosti spojného s onemocněním.Mezi periodontální onemocnění patří periodontitida, zánět dásně a periodontóza.

Oba dokumenty specificky popisují léčbu dásní a netýkají se jiných částí ústní dutiny.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká použití flurbiprofenu při léčbě bolestí v krku, zahrnuje podávání farmaceutického prostředku pacientovi, pokud takovou léčbu potřebuje, v pevné dávkové formě pro žvýkání nebo cucání nebo ve formě spreje obsahujícího účinné množství flurbiprofenu. Tyto prostředky uvolňují • · · · • · • · · • · · · · · ·' flurbiprofen v ústní dutině, a tak se flurbiprofen dostane na povrch bolestivého místa v krku.

Pevnou dávkovou formou může být karamela, která je určena pro cucání pacientem nebo tableta pro žvýkání nebo cucání, tobolka, pastilka nebo guma, například žvýkací guma. Termín „karamela, používaný v souladu s předkládaným vynálezem, zahrnuje všechny dávkové formy, ve kterých je produkt upraven chlazením tavené hmoty obsahující aktivní látku v cukerném základu nebo v cukerně alkoholickém základu (například sorbitolu). Termín „tableta, používaný v souladu s předkládaným vynálezem, zahrnuje jednotlivé dávkové formy připravené ze stlačených prášků nebo granulí nebo stlačených past. Výhodným farmaceutickým prostředkem je karamela připravená chlazením zahřátého karamelového základu obsahujícího cukr, kapalnou glukózu, flurbiprofen a další excipienty za vzniku pevné karamely.

Bylo zjištěno, že terapeuticky účinné množství je 5 % až 40 % dávky pro normálního dospělého člověka, pokud se podává za účelem dosažení protizánětlivého a/nebo analgetického účinku. Flurbiprofen může být proto přítomen ve farmaceutickém prostředku v množství 2,5 až 20 mg, s výhodou 5 až 12,5 mg. Pokud se použije farmaceuticky přijatelná sůl, množství použité soli by mělo být takové, aby se získalo požadované množství flurbiprofenu. Mezi vhodné soli patří soli alkalických kovů, například sodná sůl nebo soli aminokyselin, například lysinu, argininu nebo megluminu s flurbiprofenem.

Předpokládá se, že pokud se flurbiprofen společně s jinými nesteroidními protizánětlivými činidly drží v ústech, působí nepříjemný pocit páleni v zadní části úst. Toto by bylo pro léčené pacienty jasně nepřijatelné. Žadatelé překvapivě zjistili, že k nepřijatelnému pocitu pálení nedochází pokud se prostředky podle předkládaného vynálezu použijí pro léčbu bolesti v krku, ale že se pacientům uleví od příznaků bolesti v krku.

to to

Pevné dávkové jsou známé v žvýkacích gum dávkových kyselost, činidla,

formy mohou být připraveny pomocí postupů, které oblasti výroby karamel, tablet, tobolek nebo a mohou obsahovat další složky známé formách, kalicí příchutě, v takových jako jsou například činidla, stabilizační sladidla, barviva, a činidla činidla, upravuj ici pufrovací konzervační látky.

Například výhodné pevné prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny jako karamely zahřátím karamelové báze (například směsi cukru a kapalné glukózy) ve vakuu za odstranění přebytku vody a potom se ke smě.si přidají zbývající složky. Vzniklá směs se potom převede na souvislou válcovitou hmotu, ze které se tvoří jednotlivé karamely. Karamely se potom ochladí, vizuálně se zkontrolují a balí do vhodných balení.

Jednou formou vhodného balení je bublinové balení (blister) do plastikového obalu nepropouštějícího polyvinylchloridu) uzavřeného kovovou, vodu (například do například hliníkovou, fólií. Pacient vyjme karamelu pomocí zatlačeni na blister, přičemž dojde k prasknutí kovové fólie a karamela projde.

Pacienti karamely normálně cucají, přičemž dochází k uvolnění flurbiprofenu. Žvýkací pevné dávkové formy mohou být připraveny pomocí postupů používaných pro přípravu žvýkacích bonbónů nebo žvýkacích gum. Například může být žvýkací pevná dávková forma připravena z extrudované směsi cukru a glukózového syrupu, ke kterým byl přidán flurbiprofen, za vhodného přidání šlehacího činidla, zvlhčovadla, maziva, příchutě a barviva. (viz. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, díl 1, druhé vydání, vydal H. A. Lieberman, L. Lachman a J. B. Schwartz v roce 1989).

Rozprašovací prostředky mohou být připraveny rozpuštěním nebo suspendováním flurbiprofenu v kapalném nosiči, který může obsahovat další složky jako jsou stabilizační činidla, pufrující činidla, příchutě, sladidla, barvící činidla a konzervační látky. Rozprašovací prostředek může být například připraven rozpuštěním ve vodě rozpustných složek ve vodě a ve vodě nerozpustných složek v dalším rozpouštědle (například v alkoholu) . Dvě fáze se smísí a vzniklá směs se filtruje a • · • ·

umísti do lékárnické nádoby. Lékárnická nádoba může být opatřena měřícím, ručně ovladatelným rozprašovacím mechanismem nebo může nádoba obsahovat stlačený nosný plyn a může být opatřena vhodným lékárnickým ventilem.

Jedna forma výhodných prostředků pro použití v předkládaném vynálezu jsou prostředky, které mohou být pacientem cucány nebo žvýkány, a které pomalu uvolňují flurbiprofen. Flurbiprofen potom projde přes hlenovou membránu jícnu, kde se ho část absorbuje, čímž dojde k místní úlevě. Neabsorbovaný flurbiprofen potom pacient spolkne a absorbuje se potom do krve. Takto absorbovaný flurbiprofen může vedle úlevy způsobené místní aplikací flurbiprofenu na hlenovou membránu v krku také systematicky působit analgeticky, protizánětlivě a antipyreticky.

Druhá forma výhodných prostředků pro použití podle předkládaného vynálezu jsou prostředky pro rozprašování, které se podávají tak, že kapalný prostředek se uvede do kontaktu s hlenovou membránou krku a část aktivní složky se absorbuje a způsobí místní úlevu. Spolknutí kapalného prostředku potom způsobí, že neabsorbovaný flurbiprofen může být absorbován do krve a může mít kromě úlevy po místní aplikaci flurbiprofenu na hlenovou membránu krku také systémové analgetické, protizánětlivé a antipyretické účinky.

Předkládaný vynález bude dále ilustrován následujícími příklady, které jsou zde uvedeny pouze jako příklady.

P ř i k1ady pr o veden i vyná1ezu —

Příklad 1 až 4

Připravené karamely obsahují následující složky, jejichž obsah je vyjádřen jako hmotnost v miligramech na karamelu.

	5	·♦ ·· · • · 4 4 4 • · · · • 4 · · · 4 4 4 4 ••44 ·· ·	• · · · · • 4 • ··· • · ♦ • · • · · ·	·· ·· • · · · • · · · ··· · · • · · • · · ·
			Př. 1	Př. 2	Př. 3	Př. 4
Racemický flurbiprofen			2,5	5	8,75	12,5
Příchuť (třešně)			7, 05	7,05	7,05	7,05
Uhličitan vápenatý			7,5	7,5	7,5	7,5
Oxid křemičitý (Aerosil	300)		0, 75	0, 938	0, 94	1,5
Pevná složka ze směsi	1:1 cukr	a do	do	do	do
kapalná glukóza			2350	2350	2350	2350
Směs cukru a kapalné glukózy	se	zahřej e	na 140	°C, a	aby se
snížil obsah vody ve	směsi,	použije se	vakuum	Do utěsněné

nádoby se přidá příchuť. Smisi se flurbiprofen, oxid křemičitý (ztekucovací prostředek) a uhličitan vápenatý a směs se přidá k ostatním solžkám. Vzniklá směs se ochladí a vytvoří se z ní souvislá válcovitá hmota, které se připraví jednotlivé karamely. Jednotlivé pevné karamely se vizuálně kontrolují a balí.

Bylo zjištěno, že připravené karamely jsou chutné, stabilní a účinné pro léčbu bolesti v krku.

Příklad 5 až 7

Podobným způsobem jako je popsáno v příkladech 1 až 4 výše se připraví karamely obsahující následující složky, jejich obsah je vyjádřen v miligramech na karamelu.

	Př. 5	Př. 6	Př. 7
Racemický flurbiprofen	5	8,75	12,5
Levomentol	4	4	4
Příchuť (pomeranč)	1,645 ”	• 1, 645 ”	1, 645
Příchuť (grapefruit)	2,5	2,5	2,5
Sacharin sodný	2	2	2
Uhličitan sodný	7,5	7,5	7,5
Oxid křemičitý (Aerosil 300)	0, 94	1,22	1,5
Pevná složka ze směsi 1:1 cukr	a do 2350	do 2350	do 2350

kapalná glukóza

Příklad 8 a 9

Podobným způsobem jako je popsáno v příkladech 1 až 4 výše se

připraví karamely obsahující	následující složky,	jejich obsah
je vyjádřen v miligramech na	karamelu.
	Př. 8	Př. 9
Racemický flurbiprofen	5	12,54
Levomentol	1,551	1,551
Příchuť (pomeranč)	1,645	1, 645
Olej máty peprné	2	2
Aspartam	4	4
Uhličitan vápenatý	7,5	7,5
Oxid křemičitý(Aerosil 300)	0, 94	1,5
Pevná složka ze směsi 1:1	cukr a do 2350	do 2350

kapalná glukóza

Přiklad 10 a 11

Podobným způsobem jako je popsáno	v příkladech 1	až 4 výše se
připraví karamely obsahující následující složky,	jejich obsah
je vyjádřen v miligramech na karamelu.
	Př. 10	Př. 11
Racemický flurbiprofen	5	12,54
Levomentol	4	4
Příchuť (pomeranč)	1, 645	1,645
Příchuť (citron)	2, 5	2, 5
Aspartam	4	4
Uhličitan vápenatý ” ........	7,5 .......—	7,5.......
Oxid křemičitý(Aerosil 300)	0, 94	1,5
Pevná složka ze směsi 1:1 cukr	a do 2350	do 2350

kapalná glukóza

Příklad 12 a 13

Podobným způsobem jako je popsáno	v příkladech 1	až 4 výše se
připraví karamely obsahující následující složky,	jejich obsah
je vyjádřen v miligramech na karamelu.
	Př. 12	Př. 13
Racemický flurbiprofen	5	12,54
Levomentol	4	4
Příchuť (citron)	2, 5	2,5
Aspartam	4	4
Uhličitan vápenatý	7,5	7,5
Oxid křemičitý(Aerosil 300)	0, 94	1,5
Pevná složka ze směsi 1:1 cukr	a do 2350	do 2350

kapalná glukóza

Příklad 14
Následuj ící	složky	se smísí	za získání	farmaceutického
prostředku,	který je	možno balit	do lékárnické	nádoby opatřené

měřícím ručně ovladatelným rozprašovacím mechanismem, který umožňuje, aby se prostředek rozprašoval na hlenovou membránu krku jako sprej. Všechny procentuální hodnoty jsou hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.

Racemický flurbiprofen	0, 624	%
Alkohol	34,71	%
Sorbitol (70% roztok)	13, 90	ó. Ό
Glycerin	13, 58	O. Ό
Barvivo, příchuť
Voda do	100 %

Účinnost léčby byla demonstrována pomocí klinických testů, při kterých byly pacientům trpícím bolestí v krku podávány prostředky popsané v příkladech 2, 3 a 4 nebo placebo. Pacienti byli požádáni, aby odhadli účinnost léčby na základe parametrů jako úleva bolesti spojená s bolestí v krku, zmenšení otoku krku a/nebo zlepšení polykání po léčbě. Lékaři také vyšetřovali u pacientů rozsah tozilofaryngitidy.

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující flurbiprofen, které jsou účinné při léčbě bolestí v krku, zahrnuje podávání farmaceutického prostředku pacientovi, v pevné dávkové formě pro žvýkání nebo cucání nebo ve formě spreje obsahujícího účinné množství flurbiprofenu. Tyto prostředky uvolňují flurbiprofen v ústní dutině, a tak se flurbiprofen dostane na povrch bolestivého místa v krku.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití, flurbiprofenu pro přípravu léků ve formě pevných dávkových forem pro žvýkání nebo cucání nebo ve formě rozprašovacího prostředku, které jsou určeny pro uvolňování terapeuticky účinného množství flurbiprofenu v dutině ústní, aby se flurbiprofen dostal na povrch krku, pro léčbu bolesti v krku.
2. 2. Použití flurbiprofenu při léčbě bolesti v krku, které zahrnuje podávání farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě pro žvýkání nebo cucání nebo ve formě spreje obsahujícího terapeuticky účinné množství flurbiprofenu, a který uvolňuje flurbiprofen do dutiny ústní, aby se flurbiprofen dostal na povrch bolestivého místa v krku pacienta, který tuto léčbu potřebuje.
3. 3. Způsob léčjcy bolesti v krku vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství flurbiprofenu na povrch krku z farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě pro žvýkání nebo cucání nebo ve formě spreje.
4. 4. Použití nebo způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že účinné množství flurbiprofenu je 2,5 až 20 mg na jednotlivou dávku.
5. 5. Použití nebo způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství flurbiprofenu je 5 až 12,5 mg na jednotlivou dávku. ' ^......^. — — - - .....-