CZ157997A3 - 84: analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
84: analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ157997A3 CZ157997A3 CZ971579A CZ157997A CZ157997A3 CZ 157997 A3 CZ157997 A3 CZ 157997A3 CZ 971579 A CZ971579 A CZ 971579A CZ 157997 A CZ157997 A CZ 157997A CZ 157997 A3 CZ157997 A3 CZ 157997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trifluoro
- mmol
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title claims description 16
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 8
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 8
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- -1 1-methyl-3-butynyl Chemical group 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 4
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- AKJDMMRCSCGXFD-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(O)CO.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 AKJDMMRCSCGXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fluorovaný analog vitaminu D3 a farmaceutický prostředek, který ho obsahu je Oblast techniky
Vynález se týká fluorovaných analogů vitaminu D3, zvláště 16-en-23-in-trifluoranalogů vitaminu D3.
i
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou známy různé účinné látky pro ošetřování rakovinových a kožních onemocnění, hledají se stále nové prostředky, které by při zvýšené účinnosti měly co nejméně účinků vedlejších.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je fluorovaný analog vitamínu D3 obecného vzorce I
kde znamená
R atom vodíku, fluoru nebo hydroxylovou skupinu a
X methylenovou skupinu nebo
R hydroxylovou skupinu a
X atom vodíku nebo methylenovou skupinu.
S překvapením sě zjistilo, že sloučeniny vzorce I navozují diferenciaci a inhibici proliferace různých kožních a rakovinových buněčných linií. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou proto užitečné pro ošetřování hyper pro 1 iferati v nich kožních onemocnění, například lupénky. Sloučeniny vzorce 1' jsou také užitečné při ošetřování neoplastických onemocnění, jako je leukemie a mazové onemocnění žláz, jako jsou například akné a mazotoková dermatitis.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, vhodných pro ošetřování shora uvedených nemocí, při kterých se podává sloučenina obecného vzorce I.
I
Podle výhodného provedení jde o sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R hydroxylovou skupinu.
i
Vynález se také týká směsi obsahující epimery fluorovaného analogu vitaminu D3 obecného vzorce la
kde mají R a X shora uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se připravují způsobem podle schéma I a II a podle příkladů praktického provedení.
Schéma I
(CH3)3$iO (CH3)3SíO
II m
VI
Podle schéma I se sloučenina vzorce II, kterou je o sobě známý [3aS,[3{S*), 3aa ,7cc(7a|B3]-(£3a.(4(5,617f 7a-he xahydr o-Samet hy 1-3-(1-methyl-3-but inyl)-lH-inden-7-yl3 oxy]trimethyls i lan převádí na sloučeninu vzorce III reakcí s butyllithiem a s tritrifluoracetonem v etherovém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Reakce se provádí při teplotě -100 až 0 *C, s výhodou při teplotě -78 *C.
Sloučenina vzorce III se převádí na sloučeninu vzorce IV reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem v etherovém rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu. Reakce se provádí při teplotě 0 až 50 'C, s výhodou při teplotě místnosti a s výhodou v prostředí argonu.
Sloučenina vzorce IV se převádí na sloučeninu vzorce V reakcí s pyridiniumdvojchromanem a 5 pyridinium-p-toluensulfonátem v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, například v methylenchloridu.
Sloučenina vzorce V se převádí na sloučeninu vzorce VI reakcí trimethylsilylimidazolu v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, například v methylenchloridu. Reakce se s výhodou provádí v prostředí argonu.
”.T.
Schéma II
Podle schéma II se převádí sloučenina vzorce VI na sloučeninu vzorce lb reakcí s [3S-(lZ,3a,53)]-[2~[[l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2-methylencyklohexyliden]ethyljdifenylfosfinoxidem v tetrahydrofuranu s výhodou v prostředí argonu v přítomnosti ň-butyllithia jako zásady. Po reakci se odstraní chránící silylové skupiny za použití tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědle.
Nebo se sloučenina vzorce VI převádí na sloučenina vzorce lc reakcí s [3R-(3a,53,Z)]-3,5-bis[[l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylfosfinoxidem v tetrahydrofuranu s výhodou v prostředí argonu. Po reakci se odstraní chránící silylové skupiny.
Nebo se sloučenina vzorce VI převádí na sloučenina vzorce
Id reakcí s [3S-(3α,5β,Z)]-2-[[2-methylen-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dímethylsilyl]oxy]cyklohexy1 iden]ethyl]dif enylfosj finoxidem v tetrahydrofuranu s výhodou v prostředí argonu. Po reakci se odstraní chránící silylové skupiny.
Nebo se sloučenina vzorce VI převádí na sloučenina vzorce Ie reakcí s [(3S,Z)-2-[2-[2-methylen-5-[[{1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden]ethyl]difenylf osf inoxidem v tetrahydrofuranu s výhodou v prostředí argonu. Po reakci se odstraní chránící silylové skupiny.
.------Jakýkol iv- -z-působ^odděl-ován í·,- bážný : pr a“covn'íkům:: v-Oboru ^se může používat v kterémkoliv stupni přípravy sloučeniny vzorce I k dělení epimerní směsi pro získání buď (R) nebo (S) epimeru.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného obecného vzorce
I, které jsou směsí epimerů (25R) a (25S) stejně jako jednotlivých epimerů nebo diastereomerů (25R) a (25S).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat orálně na7 příklad ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí a suspenzí. Je však také možné podání rektální například ve formě čípků nebo parenterální, například ve formě vstřikovatelných roztoků. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou vyrábět za použití o sobě známých inertních anorganických nebo organických excipientů pro výrobu tablet, povlečených tablet, dražé a měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Jakožto excipientů pro výrobu tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může používat laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselina stearová a její soli. Jakožto vhodné excipienty pro měkké želatinové kapsle se příkladně uvádějí rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly v závislosti na povaze účinné látky. Zpravidla však v případě měkkých želatinových kapslí nejsou zapotřebí žádné excipienty. Jakožto vhodné excipienty pro výrobu roztoků a sirupů se příkladně uvádějí voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr a glukóza.
I
Jakožto vhodné excipienty pro výrobu vstřikovatelných roztoků se příkladně uvádějí voda, alkoholy, polyoly, glyceroly a rostlinné oleje, Jakožto vhodné excipienty pro výrobu čípků se příkladně uvádějí přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polopevné nebo kaplné polyoly.
Kromě toho mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační přísady, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emul-gátory , -s-lad-id-l-a barvi va, -ochucovací př í sady , solí pro- úpravu---- osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla a antioxidanty.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat orálně nebo vstřikováním pro ošetřování neoplastických nemocí, jako je například leukemie, teplokrevným živočichům, kteří takové ošetřaní potřebují. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se podávají zláště orálně dospělým lidem v dávce přibližně 0,25 až 50 μβ denně pro ošetřování neoplastických nemocí, například, leukemie,
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat orálně pro ošetřovaní hyperproliretivních kožních onemocnění, jako jsou lupénka, bazální buněčný karcinom, poruchy keratinizace a keratóza, teplokrevným živočichům, kteří takové ošetření potřebují. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se podávají zvláště orálně dospělým lidem v dávce přibližně 0,25 až 50 pg denně pro ošetřeování hyperproliferativních kožních onemocnění, jako jsou lupénka, bazální buněčný karcinom, poruchy keratinizace a keratóza. Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou podávat orálně pro ošetřování akné v případě lidí v dávce přibližně 0,25 až 50 Hg denně s výhodou 0,5 až
1,5 μg denně.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat také topicky pro ošetřování hyperproliferativních kožních onemocnění, jako jsou lupénka, bazální buněčný karcinom, poruchy keratinizace a keratóza, teplokrevným živočichům, kteří takové ošetření potřebují. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se podávají zvláště topicky v dávce přibližně 0,5 až 100 μδ denně pro ošetřování hyperproliferativních kožních onemocnění, jako jsou lupénka, bazální buněčný karcinom, poruchy keratinizace a keratóza.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou po.—dávat- --také. .topick-y,.- pro ..o.še,-tiřování. -^mazov-é-ho- onemocněnú-ž-laz--, jako jsou například akné a mazotoková dermatitis, v denní dávce přibližně 0,5 až 100 μβ na 1 g farmaceutického prostředku.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při ošetřování ’ neoplastických onemocnění dokládají následující testy.
Diferenciace buněk HL-60
Navozen í di f erenc i ac e buněk HL-60 se zkouší měřením jejich oxidačního potenciálu prostřednictvím redukce nitrotetrazoliové modře (NBT).
Buňky HL-60 se udržují v prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % FCS, 2nM L-glutaminu, lmM pyruvátu sodného, 1 % neesenciálních aminokysdelin, 50 J/ml penicilinu a 50 pg/ml streptomycinu (=RPMI/FCS). Do mikrotitrových důlků s plochým dnem se naočkuje 30000 buněk/90 μΐ RPMI/FCS. Zároveň se přidá 10 μΐ derivátů vitaminu D zředěných v kompletním prostředí k.dosažení koncentrace l0~11 až 106 M (zásobní roztoky 102 v ethanolu se udržují na teplotě -20 *C a chrání se před působením světla). Po třech dnech se prostředí odstraní několikakanálkovou pipetou a nahradí se 100 μΐ roztoku NBT [1 mg/ml v PBS s 200 mM forbolmyristatacetatu (PMA)]. Po další jednohodinové inkubací pří teplotě 37 *C se NBT roztok odstraní a přidá se 100 μΐ 10% SDS v 0,01 N kyselině chlorovodíkové. Fotometricky se kvantifikuje množství redukované NBT při 540 nm za použití automatického deskového čítače. Vypočte se střední hodnota tří důlků. Střední směrodaná odchylka (S.E.M.) je 5 až 10 %. Hodnoty se vyjadřují jako procento maximální diferenciace dosažené s 100 až 1000 nM kalcitriolu v téže zkoušce. Koncentrace (nM) vedoucí k 50 % této maximální hodnoty se stanovuje graficky a dává hodnotu ED 50 (tabulka I).
Tabulka f
| Sloučenina | EDso(nM) |
| 1,25-DihydroxycholekalciferoI (kal c i triol) | 8,0 |
| l,25-(R,S)Dihydroxy-16'en -23-in~2ó-trifluor cholekalciferol | 0; 15 |
| l,25(R,S)-Dihydroxy-l6-en -23-1 n.—26-trifIuor -19-nor- cholekalciferol | 0,37 |
| la-FIuoro-25(R,S)-hydroxy-16-en -23-in -26-trifIuor cholekalciferol | 3,70 |
| 25(R,S)-Hydroxy-16-en -23-in — 26-trifluor cholekalciferol | 160,00 |
/ Užitečnost sloučenin obecného vzorce 1 jako činidla pro ošetřování pro 1 i £erativních onemocnění kůže se stanovuje následujícícm způsobem.
Inhibice keratinocytové proliferace
Buněčná linie HaCaT. - Používá se imortalizovaná lidská buněčná linie HaCaT. Měří se včleňování 3H-thymidinu v exponenciálně rostoucích kulturách po sesuti dnech kultivace
- v_-p ř ít-om-nosti - z kouš e né .gioučeu řny-. ..........·.—
Buněčná kultura - HaCaT buňkyse kultivují v Eagle modifikovaném prostředí Dulbecco (DMEM) a v živné směsi Ham F12 (F12), 3:1 (objem/objem, ICN), které obsahují 4,5 g/1 glukózy a jsou doplněny 10 % zárodečného telecího séra (Gibco, FCS), l-glutaminem (Gibco, 2mM ) , penicilinem (Gibco, 50 mezinárodních jednotek na ml), streptomycinem (Gibco, 50 μζ/,Ό» EGF (10 ng/1), hydrokortisonem (400 ng/ml) toxinem cholery (8,5 ng/ml) a insulinem (5 ng/ml). Buňky se udržují ve vlhkém prostředí, obsahujícím 5 % oxidu uhlkičitého a 95 % vzduchu a pasažují se každé 3 až 4 dny.
Inhibice přijímání 3H-thymidinu - HaCaT buňky (250 buněk v kompletním kultivačním prostředí) se naočkuje do 96 důlkové kultivační misky a inkubuje se při teplotě 37 C v prostředí 5 % oxidu uhličitého a 95 Ί vzduchu po dobu šesti dnů. Inhibitory, rozpuštěné na 1 x koncentraci v IX ethanolu se přidajíbezprostředně na začátku zkoušky. Přidá se 3H-thymidin (3 Ci/mmol, Amersham) v koncentraci 1 pCi/důlek a buňky se pulzačne značí po posledních 6 hodin růstové periody. Buňky se tripsinují po dobu 10 minut při teplotě 37 *C za intenzivního míchání a sklízí se na 96 důlkové GF/C filtrační destičce (Uni Filter, Packard) za použití sklízeče buněk Midro Mate 196 (Packard). Suší se při teplotě 40 ’C ve vakuu po dobu 20 až 30 minut, přidají se 2 μΐ scintilátoru Micro Scint 0 a čitá se radioaktivita, vázaná na filtr na zařízení TOP COUNT (Packard).
Výsledky se vyjadřují jako IC50 a jsou uvedeny v tabulce
II d
TabulkaH
| Sloučenina | ICSo(nM) |
| l,25(R,S)-Dihydroxy-16-en.-23-in :~26-trifÍuor cholekalctferol | 10,0 |
| l,25(R,S)-Dihydroxy-16-en -23-in-26-trifluor ~19-nor-cholekalciferol | V |
| Λα-Fluor -25(R,S)-hydroxy-16-en-23-in ‘-26-trifluor-cholekálciferol | 11,0 |
| 25(R,S)-Hydroxy-16-en -23-in -26-trifluor ^cholekalciferol | 650,00 |
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I jako činidla pro ošetřování mazového onemocnění žláz se stanovuje následujícícm způsobem.
Inhibice lidské sebocytové prcliferace in vitro
Mazové buňky se izolují z mazových žláz dospělého člověka kombinací enzymatických a mechanických způsobů (Doran a kol., Characterization of Human Cells in vitro, J. Invest. Dermatol. 96, str. 34 až 38, 1991). Buňky se kultivují v prostředí Iscove obsahujícím 10 % zárodečného telecího séra a 4 μg/ml dexamethasonu na vrstvu myších fibroblastů 3T3 se zaraženým růs,tem. Buňky se nanesou na prostředí bez zkoušené sLoučeniny a přidá se zkoušená sloučenina v čerstvém prostředí každých 48 hodin. V den sklizně se kultury proláchnou 0,03% ethylendiamintetraoctovou kyselinou v PBS k odstranění pouze 3T3 fibroblastů, načež se provádí inkubace v systému 0,05 % trypsinu/ 0,03 % ethylendiamtetraoctové kyseliny. Buňky se suspendují, intenzivně se zamíchají k přípravě suspenze jediné buňky a čítají se v hemocytometru.
Zásobní roztoky sloučenin se připraví jako 10“2 M roztoky v odplyněném 100% ethánolu a ukládají se při teplotě -20 ’C v temnu. V průběhu experimentálního používání se roztoky, rozI dělené na podíly, uvádějí na teplotu, místnosti a používají se přímým zředěním na kompletní prostředí o vhodné koncentraci.
Sloučeniny podle vynálezu se zkouší se zřetelem na inhibici proliferace růstu mazových buněk in vitro při 10-ť>, 10-7 a 10'8 M. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III jakožto množství sloučeniny podle vynálezu, potřebné k inhibici proliferace mazových buněk o 50 % (EDso) v nM ve srovnání s prostředím ošetřeným toliko nosičem.
Tabulka flj
| Sloučenina | EDso(nM) |
| l,25(R,S)-Dihydroxy-16-en -23-in :-26-trifluor cholekalciferol |
Kalciová zkouška {zkouška tolerance myši)
Hluboké změny kalciové homeostáze silně ovlivňují hmotnostní vývoj zvířat. Tohoto parametru se používá jakožto primárního textu tolerance.
Myším (o hmotnosti 25 až 30 g) se denně podává subkutánně derivát vitaminu D po 4 následující dny. Zaznamená se tělesná hmotnost právě před zkouškou a na konci zkoušky 5. den ošetření. Nejvyšší snášená dávka (HTD) je dávka, která vede k nulovému zvýšení hmotnosti v průběhu zkoušky.
Tabulka fy
| Sloučenina. | HTD(pg/kg) |
| l,25(R,S)-Dihydroxy-16-en—23- in -26-trifluor - cholekalciferol | 1,0 |
| 1,25(R,S)-Dihydroxy-ló-en -23-in -26-trifluor -19-nor- cholekalciferol | 2,0 |
| 1 a-Fluoro-25(R,S)-hydroxy-16-en -23-in -26-trifluor ’- cholekalciferol | 20,0 |
| 25(R,S)-Hydroxy-16-en(-23:in -26-trifluor — choldc alciferol | 600;00 |
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [3aS-[3(lS*),3aa,7a,7ab]]-l,l,l-Trifluor -6-[3a,4,5,6,7,7a-hexahydro3a-methyl-7-[trimethylsilyl)oxy-lH-inden-3-yl]-2-methyl-3-heptin2-ol (epimery) . *
Do roztoku iři g (3.80 mmol) of [3aS,[3(S*),3aa,7a,7ab]][[3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methyl-3-(l-methyl-3-butínyl)-lHinden-7-yl]oxy]-trimethylsilanu v. 20 ml bezvodého tetrahydro furanu o teplotě -78 *C se přidá za míchání 2,61 ml (4,18 mmol)
I, 6M n-butyllithia. Míchá se pó dobu jedné hodiny, přidá se 0,68 ml (7,6 mmol) 1,1,1-trίfluoracetonu a reakční směs se míchá po dobu další jedné hodiny při teplotě -78 ’C. Reakce 'se ukončí přidáním nasycené solanky a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti.Po zředění vodou se extrahuje ethylacetátem. . Spojené extrakty se promyji vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se Čistí bleskovou chromatografií na si 1ikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetat 20:1, čímž se získá 1,47 g (96,5 % teorie) amorfního žádaného produktu.
Příklad 2 [3aS-[3(1 S*),3aa,7a,7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-3a-methyl-3(6,6,6-trifluor -5-hydroxy-l,5-dimethyl -3-hexinyI)-lH-inden-7-oI (epimery) /
' Do míchaného roztoku 1/7 g (3,65 mmol) [3aS,[3(lS*),3aa,7a,7ab]]-l,l,l-trifluor -6-[3a,4,5,6,7,7a-hexahydro3a-methyl-7-[(trimethy-lsilyl) oxy]-lH-inden~3-yl]-2-methyl-3heptin-2-olu(epimery) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě okolí v prostředí argonu se přidá 8 ml (8,0 mmol) IM tetrabutylamoniumfluoridu. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut a reakce se ukončí přidáním ledu. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyJ. L. 2 N . roz t o k e m_,h y d r o g.e .n.u.h l i č i. tanu... d.r.a.s e l n é h o ,_ v.o d o u. .a ž.. d o. n.e.u -__ trální reakce a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří, se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na si 1ikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 2:1, čímž se získá 1,2 g (100 % teorie) krystalického žádaného produktu. Teplota tání je 78 až 80 'C. [a] + 20,4° (c 0,5, ethanol (EtOH“); iH-NMR (CDC13): d 1.07 (s,3H,CH3), 1,09 (d,3H,J + 6,5 Hz, CH3),
1/0 (dt, ÍH, Jvic = 3 a 12.5 Hz, Jgem = 12/ Hz, CH z' CH2), 1,58 (s,
3H, CH3), 1,71 - 1/8 (m, 5H), 2,00 (m, ÍH, Jvic = 3 a. : 7 Hz, Jgem =
14.5 Hz, CH z CH2), 2/3 - 2/5 (m, 5H); 4,19 (brs, ÍH, CH), 5/0 (brm,
ÍH, CH);
Analýza pro C18H25F2O2 vypočteno: C 65,49 H 7,63 nalezeno: C 65,59 H 7,77
Příklad 3 [3aR-[l(R*),3aa,7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-l-(6,6,6trifluor -5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexinyl)-4H-inden-4-on (epimery)
Do míchaného roztoku 300 mg (0,91 mmol) of [3aS,[3(lS*),3aa, 7a,7ab]]-3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-l-(6,6,6-trifluor -5hydroxy]-l,5-dimethyl-3-hexinyl)-lH-inden-7-oli{ (epimery) v. 8 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 1,402 g (3,73 mmol) pyridiniumdvojchromanu a 70 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin. Přidá se 20 ml etheru, míchá se po dobu 20 minut a zfiltruje se přes Celíte. Celitová vrstva se promyje 3 x 50 ml etheru. Spojené filtráty se promyí jí 20 ml ledově chladné IN kyseliny chlorovodíkové, 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného (40 ml), vodou a solankou. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml systému ether-ethylacetát (1:1). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 3:1, čímž se získá 272 mg (91,2 % teorie) amorfního žádaného produktu.
Přík.l.a.d..._4. ________________ ___._____ .. _____ [3aR-[1(1 R*),3aa,7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-Hexahydro-7a-methyl-1-(6,6,6trifluor -1,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexiiiyl]-4H-inden4-on (epimery)
Do míchaného roztoku 272 mg (0,828 mmol) ' [3aR-[l(R*),3aa,
7ab]]-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l-(6,6,6-trifluor. -5hydroxy-l,5-dimethyl-3-hexinyl)-4H-inden-4-onvt. (epimery) v 6 ml ti bezvodého methylenchloridu se přidá 0,79 mg (5,38 mmol) trimethylsilylimidazolu v prostředí argonu. Reakční směs se míchá při tewplotě místnosti po dobu 2,5 hodin. Reakce sé ukončí přidáním 7 ml vody. Míchá se po dobu 30 minut a extrahuje sě 3 x 120 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 5 x směsí vody a solanky, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 10:1, čímž se získá 314 mg (94,6 % teorie) žádaného produktu.
Příklad 5
1,25(R,S)-Dihydroxy-16-<?n -23-in ~26-trifluor -cholekalciferol
Do míchaného roztoku 730 mg (1^25 mmol) [3S-(lZ,3a,5b)]-[2[3,5-bis[[l ,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyl-2-methylenecyklohexyliden ]ethyl]difenylfosfinoxidu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C přidá 0,758 ml (1,21 mmol) 1,6M n-butyl1ithia v hexanu po kapkách v prostředí argonu. Míchá Se po dobu 5 minut, do vytvořeného červeného roztoku se přidá po kapkách v průběhu 10 minut roztok
314 mg (0584 mmol· ) of [3aR-[l(lR*),3aa,7ab]]3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor -l,5-dimethyl-5[(trimethyl-silyl)oxy]-3-hex nyl]-4H-inden -4-onw, (epimer.) . 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě -7-8-- ^G -po· -d-obu:r4v5'· 4r©ďřn- a --reakc e-— se- úkončí- př i dání-m-Kt -ml-. -1-:.-1- ¢-, .směsi 2N Rochellovy soli a IN hydrogenuhličitanu draselného. Nechá se ohřát na teplotu místnosťi, přidá se dalších 30 ml roztoku 2N Rochellovy soli a IN hydrogenuhličitanu draselného a extrahuje se 3 x 130 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 40:1, čímž se získá 475 mg trisi lylovaného žádaného produktu,
Do roztoku 475 mg trisilylovaného meziproduktu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidají 4 ml (4 mmol) IM tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu. Reakční směs še míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin, přidají se další 2 in 1 IM tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 hodin. Reakce se ukončí přidáním 5 ml vody, míchá se po dobu 20 minut a tetrahydrofuran se odstraní destilací. Zbytek se extrahuje 3 x 120 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na si 1 ikage1ovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 1:35, čímž se získá 270 mg žádaného produktu v podobě bílé pěny.
[a]+ 26° (c 0.2, EtOH); UV (EtOH); lmax:
203nm (e 17500), 263 (14120); 1H-NMR (CDCI3): d 0,72 (s,3H, CH3), 1.13 (d, 3H, J = 6,5 Hz, CH3), 1,58 (s, 3H, CH3), 1,92 (ddd, lR, Jvic = 3.5 a 8,5 Hz, Jgem = 13 Hz, CH z CH2), 2,21 (dd, lH, Jvic = 12 Hz, Jgem = 14 Hz, CH z CH2), 2,61 (dd, *Η, Jvic = 3Hz, Jgem = 13,5 Hz, CH z.'. CH2), 2,82 (brm, CH z CH2), 4,24 (brm, !H, CH), 4,45 (brm, lH, CH), 5,02, 5,34 (2s, 2H, CH2), 5,39 (brs, *H, CH), 6,11, 6,38 (AB, 2H, J = 11,2 Hz, 2CH).
Příklad 6 l,25(R,S)-Dihydroxy-l6-en-23-in-26-trifluor ~19-norcholekalciferol ______
Do míchaného roztoku 630 mg (1,1 mmol) of [3R-(3a,5b,Z)-3,5bis[[l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyKlohexyliden jethyl]difenylfosfinoxidu v 7 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78 ‘C se přidá po kapkách 0,685 ml (1,1 mmol) 1,6M n-butyllithia v hexanu v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 minut, do získaného červeného roztoku se přidá po kapkách v průběhu 5 minut roztok 232 mg (0,579 mmol) [3aR-[l(lR*),3aa,7ab]]-3,3a,
5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l-[6,6,6-trifluor -1,5-dimethyl-5[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexynyl]-4H-inden-4-onu. (epimerý) 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 1,75 hodin při teplotě -78 ’C. Reakce se ukončí přidáním 10 ml směsi 2N Rochellovy soli a IN hydrogenuhličitanu draselného, nechá se ohřát na teplotu místnosti a přidá se 30 ml směsi Rochellovy soli a hydrogenuhličitanu draselného a extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografii na si 1 ikagelovem sloupci systémem hexan-ethylacetát, Čímž se získá 145 mg trisilyloveného žádaného produktu.
Do míchaného roztoku 145 mg (0,19 mmol) trisilylovaného meziproduktu v 2,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidají v prostředí argonu 3 rol (3 mmol) IM tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 65 hodin. Reakce se ukončí přidáním 5 ml vody, reakční směs se míchá po dobu dalších 15 minut, přidá se 20 ml solanky a reakční směs se extrahuje 3 x 90 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí směsí vody a solanky, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografii na si 1 ikagelovem sloupci, čímž se získá 89 mg (33,9 % teorie) žádaného produktu v podobě bílé pěny.
τ......(a]+.76\.(c 0.2, EtOH); UV (EtOH); lmax: 242-243 nm (e
27~10Ój’ 250-251 (31*800), 2ó(f(2Í300); 1 H-NMR: (ČDČÍ3): ď '0,72 (ϊ 3H, CH3), 1,13 (d, 3H, J = 6,3 Hz, CH3), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,97 (m, IH), 2,07 (m, IH, CH z: CH2), 2,15-2,55 (m, 8H), 2,72-2,84 (m, 2H, 2 CH z CH2), 4,06 (brm, IH, CH), 4,13 (brm, IH, CH), 5,42 (brs, IH, CH), 5,96, , 6,31 (AB, 2H, J = 11,1 Hz, CH CH).
Příklad 7 la-fluoro-25(R,S)-hydroxy-l6-en·~23-.in<-26-trifluor cholekalciferol
Do roztoku 536 mg (1,14 mmol) of [3S-(3a,5b,Z)-2-[2methylene-3-fluoro-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy] cyklohexyliden· ]ethyl]difenylfosf inoxidu v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78 ’C se přidá po kapkách 0,71 ml {1,14 mmol) 1,6 M n-butyllithia v hexanu v prostředí argonu. Míchá se po dobu 5 minut, do získaného červeného roztoku se přidá po kapkách v průběhu '10 minut 282 mg (0,704 mmol) [3aR[ 1(1 R*),3aa,7ab]]-3,3a, 5,6,7,7a-hexahydro-7a-methyl-l- [6,6,6trifluor,-l,5-di-methyl-5 [(trimethylsilyl) oxy] -3-hex nyl]-4Hinden-4-onu (epimery) v 4,5 ml bezvodého tetrahydroEuranu. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě -78 ‘C. Reakce se ukončí přidáním 10 ml 2N Rochellovy soli, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 25 ml 2N Rochellovy sóli. Extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu.· Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 30:1 a pak 1:4, čímž se získá 380 mg disilylovaného žádaného produktu.
Do roztoku 380 mg (0,582 mmol) disilylovaného meziproduktu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidají v prostředí- argonu 4 ml (4 mmol) IM tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 17 hodin. Reakce se ukončí př-ídáním 5 ml vody, reakční směs se míchá po dobu dalších 15 minut, přidá se 20 ml solanky a reakční směs se extrahuje 3 x 90 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí směsí vody a solanky, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci za použití systému hexan-ethylacetát 2:1 a pak chromatografií HPLC na
YMC-50 mm x 50 cm silikagelovém sloupci za použití systému hexan-ethylacetát 3:2, čímž se získá 233 mg (70,9 X teorie) Žá, i daného prodiiktu v podobě bílé pěny.
[a)+ 22,5° (c 0.2, EtOH); UV (EtOH):
lmax: 242-243 nm (e 11 400), 268-269 (H 050); iH-NMR (CDCI3): d 0.71 (s, 3H, CH3), 1,16 (d, 3H, J = 6,5Hz, CH3), 1/3-1,58 (m, 2H), 1,60 (s, 3H, CH3), 1,60 - 1,88 (m, 4H), 2,02 (m, 2H, CH2), 2,14-2/7 (m, 8H), 2,64 (dd, Jvic - 3,8 Hz, Jgem = 13.5 Hz, CH z CH2), 2.82 (m, 1H, CH z CH2), 4,24 (m, 1H, CH), 5.12 (s, 1H, CH z CH2), 5/5 (ddd, 1H, J = 3,9, 6.6 Hz, JHF = 49/ Hz, CH), 5/1 (s, 2H, CH a CH z, CH2), 6/2, 6/0 (AB, 2H, J = 11.3 Hz, CH CH).
Příklad 8
25(R,S)-Hydroxy-16-en -23-in -26-trifluor -cholekalciferol
I
Do roztoku 520 mg (1,15 mmol) [5S,Z)-2-[2-[2-methylen 5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyklohexyliden ]ethyl] difeny1fosfinoxidu v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C přidá po kapkách v prostředí argonu 0,715 ml (1,14 mmol) 1,6M butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Do takto vytvořeného červeného roztoku se po kapkách přidá v průběhu 10 minut 287 mg (0,716 mmol)
& trifluor. -l,5-dimethyl-5-[(trimethylsilyl)oxy]-3-hexinyl]-4H-inden_ _ _4-c>nu (epimery) ve: 4 ml ...bezvodého tetrahydrofuranu. ^.Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě -78 *C. Reakce se ukončí přidáním 10 ml 2N Rochellovy soli a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Získaná reakční směs se zředí 25 ml 2N Rochellovy soli. Extrahuje se 3 x 100 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelovém sloupci systémem hexan-ethylacetát 30:1, čímž se získá 364 mg disilylovaného žádaného pro21 duktu .
Do roztoku 364^. mg {0,573 mmol) disilylovaného meziproduktu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidají v prostředí argonu 4 ml (4 mmol.) IM tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se ukončí přidáním 10 ml vody, reakční směs se míchá po dobu dalších 10 minut, přidá se 20 ml solanky a reakční směs se extrahuje 3 x 90 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty.se promyjí vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na si 1 ikagelovem sloupci za použití systému hexan-ethylacetát 2:1 a pak chromatografií HPLC na YMC-50 mm x 50 cm silikagelovém sloupci za použití systému hexan-ethy lacetát 3:2, čímž se získá 238 mg (74 % teorie) žádaného produktu v podobě bílé pěny.
j · [a]+ 47° (c 0.2, EtOH); UV (EtOH):
lmax 206 nm (e 16 000), 263 (15 500); 1h-NMR (CDCI3): d 0,71 (s, 3H, CH3), 1,13 (d, 3H, J = 6,4 Hz, CH3), 1.58 (s, 3H, CH3), 1,93 (m, 1H), 2,03 (ddd, 1H, Jvic = 3 a. 6 Hz, Jgem = 14 Hz, CH CH2), 2,12 - 2,52 (m, ,9H), 2.58 (dd, 1H, Jvic = 3,5 Hz, Jgem = 13 Hz, CH z CH2), 2,82 (m, 1H, CH z CH2), 3,96 (brm, 1H, CH), 4,83 (d, 1H, J = 1,7 Hz, CH z CH2), 5,06 (s, 1H, CH z CH2), 5Z39 (brs, 1H, CH), 6,12, 6,23 (AB, 2H, J = 11,3 Hz, CH CH).
Následující farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem.
Příklad A
Měkká želatinová kapsle
Číslo Složka sloučenina obecného vzorce I butylovaný hydroxytoluen (BHT) mg/kapsle 0,0001 až 1,0 0,016 butylovaný hydroxyanisol (BHA) 0,016
Miglyol 812 q.s. 160,000
Příklad B
Měkká želatinová kapsle
Číslo Složka sloučenina obecného vzorce I a-tokoferol
Miglyol 812 q.s.
Příklad C
Topický krém sloučenina obecného vzorce I cetylalkohol stearylalkohol
Spán 60 (sorbitanmonostearát)
Arlacel 165 (směs glycerylmonostearátu / a polyoxyethylenglykolstearátu)
Tween 60 (polysorbát 60) minerální olej propylenglykol propylparaben butylovaný hydroxyanisol (BHA) sorbitolový roztok dinatriumedetát methylparaben destilovaná voda q.s. do mg/kapsle 0,0001 až 1,0 0,016
160,000 mg/g
0,0005 až 0,10
1.5
2.5 2,0
4,0
1,0
4,0
5,0
0,05
0,05
2,0
0,01
0,18
100,00 g
Průmyslová využitelnost
Fluorovaný analog vitaminu D3 vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování hyperproliferativních poruch, neoplastických onemocnění a mazového onemocnění žláz.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1, Fluorovaný analog vitaminu D3 obecného vzorce I ii*1 iJM31N1SV1A ', 0H3ACl'S AW i avyo £6 >I 5 01$OQ i í ?, B C 0Po kde znamenáR atom vodíku, fluoru nebo hydroxylovou skupinu aX methylenovou skupinu nebo.R hydroxylovou skupinu aX atom vodíku nebo methylenovou skupinu.} /
- 2. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R hydroxylovou skupinu a X má význam uvedený v nároku 1.
- 3.Směsi obsahující epimery sloučeniny obecného vzorce laR kde znamenáR atom vodíku, fluoru nebo hydroxylovou skupinu aX methylenovou skupinu neboR hydroxylovou skupinu aX atom vodíku nebo methylenovou skupinu.
- 4. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 1,25(S,R)-dihydroxy-16-en-23-in-26-trifluorcholekalciferol.
- 5. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 1,25(S,R)-dihydroxy-16-en-23-in-26-trifluor-19-nor-cholekalciferol.
- 6. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je la-fluor-25(S,R)-dihydroxy-16-en-23-in26-trifluorcholekalciferol.
- 7. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 25(S,R)-dihydroxy-16-en-23-in-26-tri,f luorcholekalcif erol.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce X a farmaceuticky vhodný inertní nosič.
- 9. Fluorovaný analog vitaminu D3 podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování hyperproliferativních poruch neoplastických onemocnění a mazového onemocnění žláz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1818796P | 1996-05-23 | 1996-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ157997A3 true CZ157997A3 (en) | 1997-12-17 |
Family
ID=21786696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971579A CZ157997A3 (en) | 1996-05-23 | 1997-05-22 | 84: analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888994A (cs) |
| EP (1) | EP0808831B1 (cs) |
| JP (1) | JP2858571B2 (cs) |
| KR (1) | KR100237523B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081184C (cs) |
| AR (1) | AR007240A1 (cs) |
| AT (1) | ATE195514T1 (cs) |
| AU (1) | AU720098B2 (cs) |
| BR (1) | BR9703373A (cs) |
| CA (1) | CA2204478C (cs) |
| CO (1) | CO4840512A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ157997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69702812T2 (cs) |
| DK (1) | DK0808831T3 (cs) |
| ES (1) | ES2150719T3 (cs) |
| GR (1) | GR3034832T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970274A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700927A3 (cs) |
| IL (1) | IL120842A0 (cs) |
| MA (1) | MA24345A1 (cs) |
| NO (1) | NO971934L (cs) |
| NZ (1) | NZ314838A (cs) |
| PL (1) | PL320131A1 (cs) |
| PT (1) | PT808831E (cs) |
| SG (1) | SG50831A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700418A3 (cs) |
| TW (1) | TW374762B (cs) |
| UY (1) | UY24563A1 (cs) |
| YU (1) | YU19997A (cs) |
| ZA (1) | ZA974334B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| ATE322477T1 (de) * | 1997-05-16 | 2006-04-15 | Woman & Infants Hospital | 3-epi-vitamin d2 verbindungen und ihre anwendungen |
| AU743514B2 (en) * | 1997-05-16 | 2002-01-24 | Women & Infants Hospital | Cyclic ether vitamin D3 compounds, 1alpha (OH) 3-EPI-vitamin D3 compounds and uses thereof |
| WO1999012894A1 (en) * | 1997-09-08 | 1999-03-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analogs |
| WO2000051554A2 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Johns Hopkins University | Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| ES2593047T3 (es) | 2006-02-03 | 2016-12-05 | Opko Renal, Llc | Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D con 25-hidroxivitamina D2 y 25-hidroxivitamina D3 |
| ES2670029T3 (es) | 2006-06-21 | 2018-05-29 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D |
| KR20190028822A (ko) | 2007-04-25 | 2019-03-19 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물 |
| US11752158B2 (en) | 2007-04-25 | 2023-09-12 | Eirgen Pharma Ltd. | Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency |
| WO2011123476A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Cytochroma Inc. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| WO2012065050A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 22-haloacetoxy-homopregnacalciferol analogs and their uses |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| JP7032322B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-08 | オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド | ビタミンｄ治療法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5039671A (en) * | 1984-12-19 | 1991-08-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trifluorinated-1α,25S-dihydroxy vitamin D3 compounds |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| GB9007236D0 (en) * | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
| US5210237A (en) * | 1991-08-27 | 1993-05-11 | Daikin Industries, Ltd. | Vitamin d3 analogues |
| US5200536A (en) * | 1992-02-10 | 1993-04-06 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues |
| GB9206648D0 (en) * | 1992-03-26 | 1992-05-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE69304279T2 (de) * | 1992-05-20 | 1997-02-20 | Hoffmann La Roche | Fluorierte Analoge Vitamins D3 |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| TW267161B (cs) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| US5384314B1 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-05 | Hoffmann La Roche | 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
-
1997
- 1997-04-25 NO NO971934A patent/NO971934L/no unknown
- 1997-04-28 TW TW086105570A patent/TW374762B/zh active
- 1997-05-05 CA CA002204478A patent/CA2204478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-12 SG SG1997001491A patent/SG50831A1/en unknown
- 1997-05-14 PT PT97107848T patent/PT808831E/pt unknown
- 1997-05-14 EP EP97107848A patent/EP0808831B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 ES ES97107848T patent/ES2150719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 AT AT97107848T patent/ATE195514T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-14 DE DE69702812T patent/DE69702812T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-14 DK DK97107848T patent/DK0808831T3/da active
- 1997-05-16 NZ NZ314838A patent/NZ314838A/en unknown
- 1997-05-16 IL IL12084297A patent/IL120842A0/xx unknown
- 1997-05-16 US US08/857,883 patent/US5888994A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-19 ZA ZA9704334A patent/ZA974334B/xx unknown
- 1997-05-20 YU YU19997A patent/YU19997A/sh unknown
- 1997-05-20 HR HR60/018,187A patent/HRP970274A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 JP JP9129238A patent/JP2858571B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-21 MA MA24629A patent/MA24345A1/fr unknown
- 1997-05-21 AR ARP970102157A patent/AR007240A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-21 HU HU9700927A patent/HUP9700927A3/hu unknown
- 1997-05-21 CO CO97027698A patent/CO4840512A1/es unknown
- 1997-05-22 KR KR1019970019921A patent/KR100237523B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-22 CZ CZ971579A patent/CZ157997A3/cs unknown
- 1997-05-22 UY UY24563A patent/UY24563A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-22 PL PL97320131A patent/PL320131A1/xx unknown
- 1997-05-22 AU AU23572/97A patent/AU720098B2/en not_active Ceased
- 1997-05-23 BR BR9703373A patent/BR9703373A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-23 TR TR97/00418A patent/TR199700418A3/tr unknown
- 1997-05-23 CN CN97111050A patent/CN1081184C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-13 GR GR20000402519T patent/GR3034832T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5710294A (en) | 19-nor vitamin D compounds | |
| US5246925A (en) | 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism | |
| CZ157997A3 (en) | 84: analog of fluorizided vitamin d3 and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5939408A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| JP2859247B2 (ja) | ビタミンｄ３類似体 | |
| EP0831838B1 (en) | Use of vitamin d 4 derivatives for treating skin disorders | |
| US5321018A (en) | Use of 1α-hydroxylated-19-nor-vitamin D compounds to treat psoriasis | |
| US5206230A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same | |
| US7241747B2 (en) | 2-propylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
| FI112323B (fi) | 1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö | |
| EP0796843B1 (en) | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives | |
| HK1004672A (en) | Fluorinated vitamin d3 analogs | |
| MXPA97003776A (es) | Analogos de la vitamina d3 fluorados | |
| HK1004673A (en) | Vitamin d3 analogs | |
| MXPA98003345A (es) | 24-homo-26,27-hexafluoro-colecalcifero | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| HK1002069A (en) | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |