CZ18194A3 - Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised - Google Patents

Description

Vynález se týká pětičlenných heterocykly, způsobů jejich výroby a léčiv, obsahujících tyto sloučeniny.

Podstata vynálezu

Vynález se týká pětičlenných heterocykfů,majících obecný vzorec.· I

jejich tautomerů, jejich stereoisomerů včetně jejich směsí a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mimo jiné vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména agregaci potlačující účinnosti, léčiv, léčiva, obsahujícího tyto sloučeniny a způsobů jejich výroby ►

Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená

i) s podmínkou, že pětičlenný heterocyklický kruh neznamená pyrrolidinový, pyrrolinonový nebo pyrrolidinonový kruh a obsahuje alespoň jeden atom uhlíku a ii) s výjimkou sloučenin 3-(4-amidino-fenyl)-1-/4-(2-amino 2-karboxy-ethyl)-fenyl/-2H-pyrazol-5-onu a 3-(4-amidinofenyl)-1-/4-(2-amino-2-methoxykarbonyl-ethyl)-fenyl/-2Hpyrazol-5-onu,

-2znamená jeden ze 2^rtků X₁ až X^ skupinu vzorců

A - B - C -
A - B - C -	nebo
A - B - 0 - G<	, ve kterých

A znamená popřípadě 1 až 4 alkylovými skupinami, jednou hydroxy-, alkoxy-, fenylalkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl- nebo fenylalkoxykarbonylskupinou substituovanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna nesubstituované methylenová skupina nahrazena skupinou R_a-N, kde

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu, alkenylixykarbonylovou skupinu s celkem 4 až ó atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu s celkem 6 až 8 atomy uhlíku nebo Rj-CO-Q-(RgGHj-O-CO-skupinu, kde

Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a dále v takto vytvořených 6- nebo 7-členných azacykloalkylskupinách jedna >0H- jednotka v poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořených 5- až 7Slenných azacykloalkylskupinách jedna jednotka může být nahrazena -CH=C:.< jednotkou a v takto vytvořených

-3piperazinylových nebo homopiperazinylových kruzích methylenová skupina, která sousedí s atomem dusíku v poloze 4 může být nahrazena karbonylovou skupinou, pyridylovou nebo chinnuklidinylovou skupinu, nebo také, když

i) znamená R^R^N-CO-NR^- nebo Rg-SC^-NRj-skupinou substituovanou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu vždy s až b atomy uhlíku, kde K₃ až které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkýlovou skupinu a

Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu, nebo E představuje hydroxy-, alkoxy·, alkylsulfenyl-, R₃R₄N-, R-jO-CO-, RgCO-NR₃-, RgO-CO-NR₃-, RgSO₂-NR₃nebo R^^Ň-CO-NR^-skupinou; substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu vždy až s 5 atomy uhlíku, kde R₃ až Rg mají výše definovaný význam, fenylovou skupinu, která je substituována v poloze 4 skupinou R_aNH-CH₂- nebo R Nff-C-(eNH)-, nebo fenylovou skupinu, na které je připojena přes dva sousední atomy uhlíku R_aNH-skupinou substituovaná n-alkylenovó můstková skupina se 3 nebo 4 atomy uhlíku, přičemž R_o vždy má výše uvedený význam,

B znamená vazbu, alkylenovou skupinu, -OCH₂-, -ΟΗ^θ-, -SCHg-, -CH₂S-, -CONRy, -R₃NCO-, -CHgNR-j-, -NR-jCHg-, -SO₂NR₃- nebo -NR₃SO₂-skupinu, kde R₃ má výše definovaný význam a atom kyslíku nebo dusíku zbytku B není přímo spojen s atomem dusíku zbytku A nebo pětičlenného heterocyklu,

-4C znamená fenylenovou skupinu, která může být mono nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, alkoxylovou, alkylsulf enylovou, alkylsulfin.ylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenovou skupinu,která může být vždy substituována v uhlíkatém zbytku atomem chloru, alkylovou nebo alkoxyskupinou, ,4-cyklohexylen-, 1,3-piperidinylen-, 1,4-piperidinylenanebo 1,4-piperazinylenovou skupinu nebo také pokud A nepředstavuje pyridylovou skupinu a současně S alkylen-, -CONH- nebo -CHgS- skupinu, vazbu, přičemž současně B může jen tehdy představovat vazbu, je-li A amidinofenylová skupina, druhý ze zbytků X₁ až X^ představuje skupinu vzorců

R_bO-OO-E-D-N^ ,

R_bO-CO- E - D - CH< nebo R_bO-CO- E - D - C< , kde

D znamená -CO-NR^-, -NR^-CO-, -SOg-NR^- nebo -NR^-SOg-skupinu, popřípadě hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R^R^N-, R₃O-CO-, RgCO-NRy, RgO-CO-NRy, RgSOg-NR^- nebo R^N-COskupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve.které vždy může alkylenová část obsahovat 1 až 8 atomů uhlíku a alkenylenová část 2 až 8 atomů uhlíku, a Rj až Rg mají výše definovaný význam,

-5fenylenovou skupinu, která může být mono nebo disubstituována atomem fluoru, chloru n£bo bromu, alkyl-, trif luormethyl-, hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, alkylsufinylnebo alkylsulfonylovou skupinou, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen-, pyridazinylennebo triazinylenovou skupinu,které vždy v uhlíkatém zbytku mohou být substituovány atomem chloru, alkylovou nebo alkoxyskupinou, přičemž navíc jedna nebo dvě -CH=N- skupiny mohou být nahrazeny' -CO-NRj- skupinou, kde Rj má výše definovaný význam: a jeden z atomů dusíku místo na zby tek R^ může být také navázán na zbytek E, pokud tento neznamená vazbu: a není připojen přes atom kyslíku nebo atom síry na zbytek D, nebo může být připojen* kee kruhovému atomu kteréhokoliv ze zbytků Xj až X^, popřípadě alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, ve které jedna XJH-jednotky může být nahrazena atomem dusíku a dále methylenová skupina, sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě >CH-jednotky mohou být nahrazeny atomem dusíku, přičemž navíc vždy jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku;, mohou být nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku spojenou přes zbytek Wj s kruhovým atomem kteréhokoliv ze zbytků Xj až X^, kde představuje NR^-akupinu, kde Rj má dříve

-6definovaný význam', přičemž atom kyslíku nebo síry zbytku Wj nemůže být přímo navázán na atom dusíku pětičlenného kruhu,

E znamená vazbu, přičemž současně neznamená G vazbu a A 1-methyl- nebo 1-benzyl-4-piperazinylovou skupinu, nebo popřípadě hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R^S^N-,

R^O-CO-, RgCO-NR^-, RgO-CO-NR^-, fi₆SO₂-NR₃- nebo RjR^N-CO-NR^skupinou substituovaná přímá nebo rozvětvená alkylenová nebo alkenylenová skupina, ve které vždy alkylenová část může obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku a alkenylenová část 2 až 5- atomů uhlíku a R₃ a? Rg mají výše uvedený význam, nebo přes zbytek se zbytkem D spojenou alkylenovou skupinu, ve které W₂ znamená atom kyslíku nebo síry, si£Lfinyl-, sulfonyl-, -NRj-, -(RgCO)M-, -(R₆SO₂)N-, -COnR-j- nebo -NR₃CO-skupinu, kde Rj a Rg mají výše definovaný význam a kde atom kyslíku nebo síry zbytku W₂ nectí přímo navázán na atom dusíku zbytku &

Rb znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s ¹ až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, feny laiky lov o u skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylovou skupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo skupinu Rj-CO-O-ÍRgCíO-j ve které R₁ a R₂ mají dříve definovaný význam, přičemž vzdálenost mezi nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A a skupinou COOR^ činí nejméně 11 vazeb,

-7třetí ze zbytků X^ až X^ představuje atom síry, HN< ,

RglK , RyC* nebo (Ry^C^ skupinu nebo N-atom, kde Rg má již definovaný význam a znamená atom vodíku, alkyl-, fenylalkyl-, fenyl-, alkoxy-, RjR^N- , R^OCO- nebo RjR^N-CO skupinu, kde Rj a R^ mají již definovaný význam, čtvrtý ze zbytků Xj až X^ představuje atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo RyC^ skupinu, kde R? má již definovaný význam, nebo také karbonylovou skupinu, pokud tato není mezi dvěma atomy dusíku, pátý zbytek ze zbytků X. až Xc znamená atom dusíku,

R?C\ nebo skupinu, kde R? mají již definovaný význam, nebo také dva sousedící zbytky ze zbytků X^ až X^ dohromady znamenají o-fenylenovou skupinu, kde, pokud není uvedeno jinak., výše uvedené alkylové, alkylenové a alkoxylové části mohou obsahovat vždy 1 až 3 atomy uhlíku.

Do výše uvedeného obecného vzorce I tak například spadají odpovídajícím způsobem substituované furan-, tetrahydrofuran-, 2,J-dihydro-furan-, 2,5-dihydro-furan-, thiofen-, 2,J-dihydro-thiofen-, 2,5-dihydrothiofen-, tetrahydrothiofen-, 1,2-dithiolan-, 1,3-dithiolan-, pyrrol-, indol-, isoindol-, 2,3-dihydro-indol-, 2,3-dihydro-isoindol-, 2-indolon-, imidazol-, 4,5-dihydro-imidazol-, tetrahydroimidazol-, benzimidazolin-, pyrazol-, 2H-pyrazol-5-on-, 4,5-dihydro-pyrazol-, 2,3-dihydro-pyrazol-, indazol-, 2,3dihydroindazol-, oxazol-, isoxazol-, oxazolin-, oxazolidin-, thiazol-, isothiazol-, thiazolin-, thiazolidin-,

1,3,4-oxafiazol-, 1,3,4-thiadiazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4triazol- a tetrazolderiváty.

-8Výhodné jsou ty sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Xj až X^ znamená skupinu vzorců

A - a - G A - B; - G - CH< nebo A- B - C - C< , kde

A znamená popřípadě 1 až 4 alkylskupinami, hydroxy-, alkoxy kyano-, aminokarbonyl-, karboxy nebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou c.ykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna nesubstituované methylenová skupina nahrazena skupinou R -H< , kde

R_ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkoxykarbonylovou skupinu s celkem 6 až 8 atomy uhlíku nebo R^-CO-O-ÍRgCHJ-O-CO-skupinu, kde

Rj znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7/ atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a navíc v takto vytvořených 6- nebo 7^Slenných azacykloalkylskupinách může být nahrazena jedna >CH- jednotka

-9v poloze 4 atomem dusíku nebo v takto vytvořených 5- až

7-čIenných azacykloalkylskupinách může být jedna -CHg-CH^. jednotka může být nahrazena jednou -CH=C< jednotkou, pyridylovou nebo chinnuklidinylovou skupinu nebo také, když

D znamená R^R^N-GO-NR^- nebo Rg-SOg-NR^-skupinou substituousanou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kde

R-j až Rej, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, alkyl- nebo fenylalkylovou skupinu a

Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkyl- nebo fenylovou skupinu, nebo E představuje R^R^N¹-, RgCO-NR^-, RgSOg-NR^-, R^R^N-CO-NR^-, hydroxy- nebo alkoxyskupinou substituovenou alkylenovou skupinu vždy s 1 až 5 atomy uhlíku, kde Rj až fig mají výše definovaný význam, fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována

RNH-CH_O- nebo RNH-C(=NH)-skupinou, nebo fenylovou skuo b o pinu, na kterou je mezi polohami 3 a 4 zaveden n-propylenový nebo jj-butylenový můstek, přičemž n-propylenový a n-bu tylenový můstek je substituován R_NH-skupinou a R_ má

O o vždy výše uvedený význam,

B znamená vazbu, -CHgO-, -CONR^nebo -R^NGO-skupinu, kde Rj má již definovaný význam a atom kyslíku nebo atom dusíku zbytku B není přímo spojen st atomem dusíku zbytku A nebo 5-ti členného heterocylu, »10C znamená fenylenovou skupinu, která může být mono nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylem, trifluormethyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinami, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen- nebo pyridazinylenskupinu, kde uhlíkatý zbytek může vždy být substituován alkyl- nebo alkoxyskupinou,

1,4-cyklohexylen-, 1,4-piperidinylen- nebo 1,4-piperazin.ylenovou skupinu, nebo také, pokud A neznamená pyridylovou skupinu a současně B neznamená ethylen- nebo CONH-skupinu, vazbu, přičemž současně B může jen tehdy znamenat vazbu, jestliže A představuje amidinofenylovou skupinu, druhý ze zbytků X^ až X^ znamená skupinu vzorců

S^O-CO - ; S_bO-CO- E H_bO-CO- E

E - D - 1U , ! - D - CH^ nebo

D - G< , kde

D znamená -CO-NR^- nebo -NR^-CO-skupinu, která popřípadě hydroxy-, alkoxy-, S^R^N- , R^GO-NR^-, RgO-CO-NR^-, RgSOg-NRj- nebo R^R^N-CO-NR^-skupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou’ skupinu, kde každé alkylová část může obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku a alkenylová část 2 až 5 atomů uhlíku a R^ až R^ mají výše definovaný‘význam,

-11fenylenovou skupinu, která může být mono- nebo disubstituována atomem fluoru, chlorfc nebo bromu, alkyl-, trifluormethyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinami, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, p.yrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, která v uhlíkatém zbytku může být substituována vždy alkylovou nebo alkoxylovou skupinou, cyklohexylenovou skupinu, ve které jedna nebo dvě >CHjednotky mohou být nahrazeny vždy atomem dusíku, přičemž methylenová skupina sousedící s karbonylovou skupinou může být nahrazena karbonylovou skupinou, nebo přes zbytek s atomem kteréhokoliv ze zbytků 3^ až X^ nacházejícím se v kruhu, spojenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které W₁ představuje NR^-skupinu, kde R^ má výše definovaný význam·, atom kyslíku nebo atom síry, kde atom kyslíku nebo atom síry zbytku Wj nemůže být přímo navázán na atom dusíku pětičlenného heterocyklu, £ představuje vazbu, přičemž současně G nemůže znamenat vazbu a A 1-methyl- nebo 1-benzyl-4-piperazinylovou skupinu, nebo popřípadě hydroxy-, alkoxy-,R^R^řT-, RgCO-NR^-, RgO-CO-NR^-, RgSOg-NR^- nebo RjR^NCO-NR^- skupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kde R^ až Rg mají již definovaný význam, nebo

-12alkylenovou skupinu spojenou přes zbytek W₂ se zbytkem D, kde - W₂ představuje atom kyslíku nebo síry, -NR^-, -(RgCO)N- nebo -(RgSO₂)H-skupinu, kde R^ a Rg mají již definovaný význam a kdé. atom kyslíku nebo síry zbytku Wg nebí přímo navázán na atom dusíku zbytku D, a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu s ? až 7 atomy uhlíku nebo R^-CO-O-ÍRgCH)-skupinu, kde Rj a R₂ mají dříve definovaný význam, kde vzdálenost mezi nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny ^Δ a COOR& skupinou činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků X₁ až X^ představuje HK<. , RgN·^, R^C^f nebo (Ry)₂C<, skupinu nebo N-atom, kde Rg má dříve definovaný význam a R? představuje atom vodíku, alkylovou nebo fenylovou skupinu* čtvrtý ze zbytků X^ až X^ představuje atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo skupinu RyG^ » kde R? má výše definovaný význam, pátý ze zbytků X₁ až X^ představuje atom dusíku, R^G^ nebo (R^JgC·^· skupinu, kde R? má již definovaný význam, nebo také dva sousední zbytky ze zbytků 3Lj až X^ dohromady znamenají o-fenylenovou skupinu, zejména ty sloučeniny, kde jeden ze zbytků X₁ až X^ znamená skupinu vzorce

-13A - B - G - nebo

A - B - Q - Ot , kde

A představuje popřípadě v uhlíkatém zbytku 1 až 4 methylskupinami, hydroxy-,' methoxy-, kyano- nebo aminokarbonylovou skupinou substituovanou 1,3-pyrrolidinyl-, 1,3-piperidyl- nebo 1,4-piperidylskupinu, kde uvedené pyrrolidinyl a piperidinylskupiny jsou v poloze 1 substituovány zbytkem R_Q a

R_q znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku,

1,4-piperazinyl- nebo 3,4-dehydro-1,4-piperidylskupinu, které jsou každá v poloze 1 substituovány zbytkem R_ a

B

R_ má dříve uvedený význam, pyridyl- nebo chinnuklidinylskupinu nebo také, když

D znamená Rg-SOg-NR^-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde

R^ znamená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu a

Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo E představuje amino-,. RgCO-NRj-, RgSOg-NR^- nebo hydroxyskupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde R^ a Rg mají definovaný význam dříve, fenylovou skupinu, které v poloze 4 je substituována R_NH-C(sNH)-skupinou,

Q

-14B znamená vazbu, -CHyCHy, -OCffy, -C^O-, -CONRy nebo -R^NCO-skupinu, kde R^ má dříve definovaný význam a atom kyslíku nebo dusíku zbytku B ηθηί přímo spojen s ato mem dusíku zbytku A nebo pětičlenného heterocyklu,

C znamená fenylenovou skupinu, která může být substituována atomem chloru nebo methylovou skupinou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyridazinylenovou nebo 1,4-piperidinylenovou skupinu, nebo také, když A neznamená pyridylskupinu a současně nepředstavuje ethylen- nebo CONH-skupinu, vazbu, kde současně B jen tehdy může znamenat vazbu, jestliže A před stavuje amidinofenylskupinu, druhý ze zbytků Xj až skupinu vzorců

R_bO-CO- E - D - nebo

R^O-CO - E - D - kde

D znamená -CO-NRy nebo -NRyCO-skupinu, kde R^ má dříve definovaný význam, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinou RgSOg-NRy substituovanou ethylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, která může být substituována atomem chloru nebo methylovou skupinou,

1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo

-15přes -NR^-skupinu, kde Rj má dříve definovaný význam, a kruhovým atomem kteréhokoliv ze zbytků Xj až X^ spojenou alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

E znamená vazbu, přičemž současně G nepředstavuje vazbu a A 1-methyl- nebo 1-benzyl-4-piperazinylovou skupinu, nebo popřípadě RgCO-NRy nebo RgSOg-NR^-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde Rj a R& mají již definovaný význam, nebo

-O-CH^- nebo -NR^-CH^-skupinui, kde Rj mají výše definovaný význam a

Rb představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6- atomy uhlíku, přičemž vzdálenost mezi nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A a skupinou COOR^ činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků X₁ až X^ znamená skupinu HN^ , RgN^ nebo ΗγΟ < skupinu, nebo N-atom, kde Rg má dříve definovaný význam a R? znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, čtvrtý ze zbytků Xj až X^ představuje atom dusíku, síry nebo kyslíku nebo skupinu RyC^f , kde má dříve definovaný význam, pátý ze zbytků X^ až X^ znamená atom dusíku nebo RjC^ skupinu, kde Ry má dříve definovaný význam, nebo také dva sousedící zbytky, ze zbytků X^ až X^ společně znamenají o-fženylenovou skupinu,

-16jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce uvedeného výše jsou ty, kde první ze zbytků až znamená skupinu vzorců

A-Bi-G-ífM nebo kde

A znamená v poloze 1 zbytkem R_ substituovanou 4-piperi8 dylovou skupinu, kde

R_ znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem: 2 až 6 atomy uhlíku,

1,4-piperazinylovou skupinu,, která v poloze 1 je substituována zbytkem R_, kde R_a má dříve definovaný význam nebo také, když

D znamená Rg-SOg-NR^-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde

R^ znamená atom vodíku a

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována

-17NHg-CísNH)- skupinou,

B'.znamená vazbu, -CHg-CRg ^ηβ&° -CH2^”^s^^up^^nu’

CL znamená fenylen- nebo 1,4-piperidinylenovou skupinu nebo, nebo jestliže B současně neznamená vazbu, také vazbu, druhý ze zbytků X₁ až X- znamená skupinu vzorce

R^O-CO - E - D - C C , kde

D znamená -CO-NH-skupinu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, 1,4-cyklohexylenovou skupinu nebo Rg-SOg-NR^-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu,

E znamená vazbu, kdy současně O nemůže znamenat vazbu a A 1 -benzyl-4-piperazinylskupinu, nebo ethylenovou skupinu a

Rb představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde vzdálenost mezi nejvzdálenějším' atomem dusíku skupiny A a GOOR^ skupinou je nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků X₁ až X^ znamená fenyl-NC nebo RyďC skupinu nebo N-atorn, kde R? představujme atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu, čtvrtý ze zbytků X^ až X^ znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo ΗγΟ<£. skupinu, kde R? má již definovaný význam, pátý ze zbytků Xj až X^ znamená atom dusíku, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné

-18soli 3 anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.

Dále jsou uvedeny zvláště výhodná sloučeniny:

i) 2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-/4--(4-piperidyl)-fenyl/1,3,4-thiadiazol, ii) 2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4-piúeridyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol, iii) 1-/6- (4-amidino-fenyl )-3-p.yridazin.yl/-4-/2- (n-butansulfonylamino)-2-karboxy-ethyl/-imidazol, iv) 1-/6-(4-amidino-fenyl)-3-pyridazinyl/-4-/2-(n-butansulfonylamino)-2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-imidazol,

v) 2-/trans-4-(isobutyloxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4piperidinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol a vi) 2-/trans-4-(ethyloxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4piperidinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol a jejích soli.

Podle vynálezu se získají sloučeniny například následujícími způsoby:

a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde druhý ze zbytků Xj až X^ představuje H^O-CO-E-D-CHK^- nebo E^O-CO-E-D-Cskupinu:

-20reakcí sloučeniny obecného vzorce II

(II) kde Xj až X^ mají výše definovaný význam s tím omezením, že druhý zbytek ze zbytků Xj až X^ znamená HO-CO-CFF<ý nebo HO-CO-Cl·^ skupinu, nebo jejího reskce schopného de rivátu, se sloučeninou obecného vzorce III

R_b0 - CO - E - HNR₃ (III) kde

Rj, a E mají již dříve definovaný význam.

Reakce se výhodně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydro furan, benzen/tetrahydrofuraa nebo dioxan, popřípadě za přítomnosti činidel odnímajících vodu, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny methansulfonové, p-toluensulfonové, chloridu fosforiltého, chloridu fosforečného, N,N*-dicyklohexylkarbodlimidu, N_tN*-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hyd»oxysulcinimidír, 2-/(1 H)-benzotriazolyl/-1,1,3,3-tetramethyluroniových solí, N,Nl thionyldiimidazolu, N,N*-karbonyIdi

21imidazolu nebo trifenylfosfin/chloridu uhličitého, popřípadě za přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxy-rbenzotriazolu a/nebo? báze jako je triethylamin, N-ethyl-diisopropylamin nebo N-methyl-morfolin:, výhodně pří. teplotách, mezi -10 a 150 °G, zejména při teplotách me zi 0 a 50 °C.

b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde představuje atom vodíku:

Odštěpí se chránící zbytek ze sloučeniny obecného vzorce IV

X₂ /5 (IV) \ / ^X3-^X4 kde Xj až X^ mají výše definovaný význam s tou výjimkou, že S_a znamená alkoxykarbonylskupinu s celkem 2 až & atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylskupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu s celkem 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbon.ylovou skupinu s celkem 6 až 8 atomy uhlíku nebo odštěpitelnou skupinu, chránící iminoskupinu jako je acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl, benzyl-, methoxybenzyl- nebo

2,4-dimethoxybenzylskupina, pomocí hydrolýzy, hydrogenolýzy nebo termolýzy.

Hydrolýza se výhodně provádí buď za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fbsforečná, kyselina octová, kyselina octová/kýselina chlorovodíková, kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluoroctová nebo za přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je

-22voda, methanol, voda/methanol, ethanol, voda/ethanol, voda/isopropanol, voda/tetrahydrofursnk/ ether/dioxan nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 °G a 120 °C, např. při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.

Při kyselé hydrolýze mohou být současně podle použitých podmínek také hydrolyticky odštěpeny jiné hydrolyticky odštěpitelné skupiny přítomné ve sloučenině vzorce IV jako je alkoxykarbonyl- nebo fenylalkoxykarbonylskupina.

Jestliže například R_ znamená terc.butyloxykarbonylskupinu, může být tato terč.butylskupina také odštěpena kyselinou jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, vz inertním rozpouštědle jako je methanol, methylenchloriď, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuraxr, dioxan, ether/dioxan, nebo ether/dioxan/methanol_ř výhodně při teplotách mezi -10 °C a 120 °C, např. při teplotách mezi 0 a 6q °C, nebo také tepelně popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchloriď, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan a popřípadě za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 °C a 100 °G.

Jestliže například & znamená benzyloxykarbonylskupinu, může se benzylové skupina také odštěpit hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium/uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol,

-23ethanol, ethanol/voda, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylformamiď, výhodně při teplotácfr mezi 0 a 50 °G, např. při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 1 MPa. Při hydrogenolýze mohou současně být redukovány jiné zbytky, např. nitroskupina na aminoskupinu nebo benzyloxyskupina na hydroxyskupinu a benzylaminoskupina na aminoskupinu. Mimoto mohou současně být hydrogenovány přítomné C=G dvojné vazby.

c) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R& představuje atom vodíku:

Odštěpí se chránící zbytek ze sloučeniny obecného vzorce V

V^X4 kde Xj až X^ mají výše uvedesý výsaam s tía již výše uvedeným opatřením, že R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku:, fenylalkylovou?. skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkyl ové'. části nebo odštěpitelný chránící zbytek karboxyskupiny jako je trimethylsilyl-, methoxybenzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl- nebo tetrahydropyranylskupina, pomocí hydrolýzy, hydrogenolýzy nebo termolýzy.

-24Hydrolýza se účelně provádí bud za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírové', kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina octová/kyselina chlorovodíková, kyselina trichloroctová nebo kyselina trifluorootová nebo za přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je voda, methanol, voda/methanol, ethanol, voda^ethanol, voda/isopropanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda⁷dioxan při teplotách mezi -10 °G a 120 °C, např. při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.

Při kyselé hydrolýze mohou být současně podle použitých podmínek odštěpeny také jiné ve sloučenině vzorce T popřípadě přítomné hydrolytioky odštěpitelné skupiny jako je acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl-, terc.butyloxykarbonyl- hebo benzyloxykarbonylskupina.

Jestliže například Rg znamená terc.butylskupinu, může být terč.butylskupina odštěpena také zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluorootová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenči, kyselina p-toluensulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina polyfosforečná popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran nebo dioxan, výhodně při teplotách mezi. -10 °G a 120 °C, např. při teplotách mezi 0 a 60 °C, nebo také termicky popřípadě v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran, nebo dioxan, popřípadě za přítomnosti katalytického množství kyseliny jako kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny polyfosforečné, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 40 °C a 100 °C.

-25Jestliže Hfc znamená například' benzylskupinu, může být benzylová skupina odštěpena také hydrogenolyticky za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru jako je palladium/ uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethanol/voda, ledová kyselina octová, ethylester kyseliny octové, dioxan nebo dimethylformamid, výhodně při teplotách mezi 0 a 50 °C, např. při teplotě místnosti,a tlaku vodíku od 0,1 do 1 MPa. ^ťři hydrogenolýze mohou být současně redukovány jiné zbytky, např. nitroskupina na aminoskupinu nebo benzyloxyskupina na hadroxyskupinu a benzylamino- nebo benzyloxykarbonylaminoskupina na aminoskupinu. Mimoto může být současně hydrogenována G=Cdvojná vazba na jednoduchou vazbu.

d) Pro výrobují ,3,4-oxadiazol-, 1,2,4-triazol- a 1 ,3,4-thiadiazolderivátů obecného vzorce I:

Cyklizuje se popřípadě v reakční směsi připravená sloučenina obecného vzorce VI

Z (VI) kde

Zj a Z₂, které mohou současně být stejné nebo rozdílné, představují atom halogenu, popřípadě Rg substituované aminoskupiny, hydroxy-, alkoxy-, merkapto- nebo alkylmeirkaptoskupiny, jeden ze zbytků R* nebo R znamená A-B-Cskupinu a druhý zbytek R*nebo R” RgO-CO-E-D-skupinu, a v případě potřeby se potom provede alkylace.

-26Beakce se účelně provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dichlorbenzen nebo pyridin při teplotách a2 do teploty varu použitého rozpouštědla, např. při teplotách mezi 20 a 180 °C.

Jestliže ve sloučenině obecného vzorce VI znamená Zj a Ζ^ vždy hadroxyskupinu, provádí se reakce výhodně za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu jako je thionylchlorid, pro výrobu 1,3,4-thiadiazolderivátu se reakce provádí výhodně za přítomnosti, reagencie zavádějící síru, jako je 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfoetan2,4-disulfid a pro výrobu 1,3,4-triazolderivátu se reakce výhodně provádí za přítomnosti činidla, zavádějícího halogen jako je chlorid fosforitý a za přítomností anilinu.

Pro výrobu ostatních 1,2,4-triazolderivátů se sloučenina obecného vzorce VI, kde jeden ze zbytků Zj nebo Zg znamená hydroxyskupinu a druhý ze zbytků Z^ nebo aminoskupinu, cyklizuje a popřípadě potom je-li to žádoucí alkyluje.

Následná alkylace se účelně provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrof uran., dioxarr, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamiď, popřípadě za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo za přítomnosti terciární organické báze jako je B-ethyl-diisopropylamin nebo N-methyl-morfolini, které současně mohou sloužit jak® rozpouštědlo, při teplotách mezi -30 a 100 °G, výhodně však při teplotách mezi -10 a 80 °C.

e) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A

-27představuje fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována R NH-C(=NH)-skupinou:

Beakci popřípadě v reakční směsi vytvořené sloučeniny obecného vzorce VII

(VII)

kde až X^ mají výše definovaný význam s tím opatřením,, že A představuje fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována Zj-C(=NH)-skupinou, kde 2^ představuje alkoxy-, aralkoxyskupinu jako je methoxy-, ethoxy, n-propoxy-, isopropoxy- nebo benzyloxyskupina nebo alkylthionebo aralkylthioskupina jako j> methylthio-, ethylthio-, n-propylthio- nebo benzylthioskupina nebo aminoskupinu, s aminem obecného vzorce VII

R' - NH~ (VIII) k

kde

R* představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Reakce se účelně provádí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, voda, methanol/voda, tetrahydrof uran nebo dioxan při teplotách mezi 0 a 150 °C, výhodně při teplotách mezi 20 a 120 °C, s odpovídajícím volným aminem nebo s odpovídající adiční solí kyseliny jako je například uhličitan amonný nebo octan amonný.

-28Sloučenina obecného vzorce VII se například získá reakcí odpovídajícího nitrilu s odpovídajícím alkoholem jeko je methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol nebo benzylalkohol za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti odpovídajícího alékoholátu jako je ethylát sodný nebo ethylát sodný nebo reakcí' odpovídajícího amidu s trialkyloxoniovou solí jako je triethyloxonium-tetrafluoroborát v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotách mezi -10 a 50 °C, výhodně vSak při teplotách mezi 0 a 20 ^QC, nebo odpovídajícího nitrilu se sirovodíkem, výhodně v rozpouštědle jako je pyridin nebo dimethylf o rmamid a za přítomnosti báze jako je triethylamin s následující alkylací vatvořeného thioamidu odpovídajícím alkal-r nebo aralkylhalogenidem.

f) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje fenylskupinu, která v poloze 4 tuována R_aNH-C(=NíT)-skupinou:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

Oe substi-

(IX) kde

Χ^ až X^ mají výše definovaný význam s tou podmínkou, že A představuje fenylovou skupinu, která v poláze 4 je substituována kyanoskupinou,

-29s hydroxylaminem a potom redukcí takto získaného amidoximu.

Reakce s hydroxylaminem se účelně provádí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, n-propanol, voda, methanol/voda, ethanol/voďa, tetrahydrofuran: nebo dioxan, popřípadě za přídavku báze jako je např. uhličitan sodný při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi' 20 a 80 °C, buá s volným hydroxylaminem nebo s odpovídající ^adiční solí s kyselinou jako je například hydrochlorid.

Následná redukce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, methanol/voda, methanol/amoniak, methanol/voda/amoniak, methanol/kyselina chlorovodíková, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid nebo ledová kyselina octová za přítomnosti katalyticky zpracovaného vodíku, např. vodíku za přítomnosti Raney-niklu, platiny nebo palladia/uhlí při teplotách mezi 0 a 100 ^ttC, výhodně při. teplotách mezi 20 a 80 °C.

g) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje fenylskupinu, kde tato skupina je v poloze 4 substituována R NH-C(=NH)-skupinou:

cl

Reakci sloučeniny obecného vzorce IX

X₂ X₅ (IX) \ -/ ^a3 4 kde

Xj až Xj mají výše uvedený význam s tou podmínkou, že A představuje fenylovou skupinu, která je v poloze 4 sub stituována kyanoskupinou,

-30s odpovídajícím alkylchloraluminiumamidem.

Reakce se účelně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu, toluenu, při teplotách mezi. 0 a 100 °C, výhodně ale při teplotě mezi 20 a 80 °C a takto získaný aluminiumkomplex se potom hydrolyticky rozloží, výhodně za pomoci suspenze silikagelu v chloroformu (viz R.S.Garigipati, Tetrahedron Letters 31, 1969 (1990))»

h) Pro výrobu 1,3-thiazolů a imidazolů obecného vzorce I:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce X

R'-CO - 0¾ - Z₄ (x) se sloučeninou obecného vzorce XI

R - CU - NH₂ (XI) kde jeden ze zbytků R* nebo R představuje A-B-C-skupinu a druhý ze zbytků R* nebo R” představuje R^O-CO-E-D-skupinu, představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom chloru, bromu nebo jodu a

U představuje atom síry nebo iminoskupinu.

Reakce se účelně provádí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol nebo isopropanol popřípadě za přítomnosti báze jako uhličitanu sodného při zvýšených teplotách,

-32např. při teplotě varu použitého rozpouštědla.

i) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R_a má s výjimkou atomu vodíku výše definovaný význam a B představuje -CHgO-skupinu:

Reakcí sloučeniny obecného vzorce XII

A - Cff₂ - Z₅ (XII) kde

A má výše uvedený význam s tím opatřením, že R má s výjimkou vodíku výše definovaný význam a Z^ představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, např. methansulfonyloxyskupinu, atom chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce XIII

(XIII) kde

X₁ až X^ mají již dříve definovaný význam s tím opatřením, že jeden ze zbytků X^ až znamená HO-C-Cff<- nebo HO-C-G^ skupinu, kde C má ýiiž dříve definovaný význam, nebo s její solí s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin jako je sůl lithná, sodná, draselná, česná, hořečnatá nebo vápenatá.

-33Reakce se účelně provádí v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, aceton, dioxan, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid nebo dimethylacetamid za přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan draselný, uhličitan česný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo terc.butylát draselný nebo za přítomnosti terciárních organických bází jako je N-ethyl-diisopropylamin, které mohou popřípadě také sloužit jako rozpouštědlo a popřípadě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako je Polyethylenglykol-750-monomethylether na Jíolystyrolix nebo hexadecyl-trimethylamoniumchlorid při teplotách mezi 0 a 180 ^QC, výhodně při teplotách mezi 10 a 160 °C.

j) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Xj až X^ představuje A-B-C-NX· nebo R^O-CO-E-D-N skupinu:

Alkylaci sloučeniny obecného vzorce XIV ^X1 x₂ x₅ (xiv) ^X3* ^X4 kde X₁ až X^ mají dříve definovaný význam s tím opatřením, že jeden ze zbytků X₁ až X^ představuje iminoskupinu, sloučeninou obecného vzorce XV

W - Zg (XV) kde

W představuje A-B-C- nebo RgO-CO-E-D-skupinu, kde A až D

-34mají dříve definovaný význam a

Zg představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako je atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, např. methansulf ony lox.y skupina, atom chloru nebo bromu.

Alkylace se účelně provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxiď, benzen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan za přítomnosti činidla které váže kyselinu, např. alkoholátu jako je terc.butylét draselný, hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan draselný, amidu alkalického kovu jako je amid sodný nebo hydridu alkalického kovu jako je hydrid sodhý, výhodně při teplotách mezi 0 a 150 °0, zejména při teplotách mezi 0 a 50 °C.

k) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde představuje Rj-CO-O-^GHj-skupinu, kde R^ a Rg mají již dříve definovaný význam, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenyl alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v oykloalkylové částií

Esterifikaci sloučeniny obecného vzorce XVI

X,

\

X_e

- x>

(XVI) kde

Xj až X^ mají již dříve definovaný význam s tím opatřením

-35že Rg představuje atom vodíku, sloučeninou obecného vzorce XVII

Z- - R/ (XVII) ( b kde

Rg* znamená R^-CO-O-(R₂CH)-skupinu, kde Rj a R₂ mají již dříve definovaný význam, alkylovou skupinu s ¹ až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, c.ykloalkylovou- nebo cykloalkylalkylovou skupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a

Ζγ představuje hydroxyskupinu nebo nukleofilní odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, např. atom chloru, bromu nebo jodtr, methansulfonyloxynebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

Estarifikace se účelně provádí ve vhodném rozpouštědle, např. v odpovídajícím alkoholu jako je methanol, ethanol nebo isopropanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, pyridin, toluen nebo dimethylsulfoxid za přítomnosti kyselinu aktivujícího a/nebo vodu odnímajícího činidla jako je chlorovodík, konc. kyselina sírová, thionylchlorid, ethylester kyseliny chlormravenčí, karbonyldiimidazol, nebo N,N'-dicyklohexyl-karbodiimid nebo jejich isomočovinové estery, popřípadě za přítomnosti urychlovačů reakce jako je chlorid mědi, esterifikací např. vhodným odpovídajícím diesterem kyseliny uhličité, nebo reakcí se vhodným odpovídajícím halogenidem, výhodně za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný a popřípadě za přítomnosti čiňidla, urychlujícího reakci

-36jako je jodid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °G, výhodně při teplotách mezi 20 °G a teplotou varu užitého rozpouštědla.

. Jestliže Ζγ znamená nukleofilní odštěpitelnou skupinu, provádí se reakce výhodně se solí sloučeniny obecného vzorce XVI s alkalickým kovem.

Při těchto popsaných reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako hydroxy-, karboxy, aminoalkylamino- nebo iminoskupiny během reakce chráněny obvyk lými reakčními skupinami, které se po reakci opět odštěpí·

V úvahu například přicházejí jako chránící zbytek hydroxyskupiny trimethylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, terč. butyl-, trityl-, benzyl- nebo tetrahydropyranylskupiny, jako chránící zbyteky karboxylové skupiny trimethylsilylmethyl-, ethyl-, terč.butyl-, benzyl- nebo tetrahydropyranylskupina a jako chránící zbytek amino-, alkylamino- nebo iminoskupiny acetyl-, trifluoracetyl-, benzoyl-, ethoxykarbonyl-, terc.butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, methoxybenzyl- nebo 2,4-dimethoxybenzylskupina a pro aminoskupinu navíc ftalylskupina.

Popřípadě posléze prováděné odštěpení použitého chránícího zbytku se například provádí hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanolu/vodě, tetrahydrofuranu/vodě nebo dioxanu/vodě, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti báze alkalického kovu jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný»

-37nebo hydroxid draselný nebo prostřednictvím etherového Štěpení, např. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při' teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 10 a 50 °G.

Odštěpení benz.ylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku se provádí například hydrogenolyticky, např. s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, dimethyl formamid/aceton nebo ledová kyselina octová, popřípadě za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až θ,7 MPa, výhodně 0,3 až 0,5 MPa.

Odštěpení methoxybenzylové skupiny se může také provádět za přítomnosti oxidačního činidla jako je dusičnan ceričitoamonný v rozpouštědle jako je methvlenchloriď, acetonitril nebo acetonitril/voda při teplotách mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě místnosti. Odštěpení 2,4-dimethoxybenzylového zbytku se výhodně provádí v kyselině trifluoroctové za přítomnosti anisolu.

Odštěpení terč.butyl- nebo terc.butyloxykarbonylového zbytku se výhodně provádí zpracováním s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan nebo ether.

Odštěpení ftalylového zbytku se výhodně provádí za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanolj toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.

-38Odštěpení allyloxykarbonylového zbytku se provádí zpracováním s katalytickým množstvím tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia výhodně v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a výhodně za přítomnosti přebytku báze jako je morfolin nebo 1,3-dimedon při teplotách mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě místnosti a pod inertním plynem, nebo zpracováním s katalytickým množstvím tris-(trifenylfosfin)rhodného chloridu v rozpouštědle jako je vodný ethanol a popřípadě za přítomnosti báze jako je 1,4-diazabicyklo/2.2.2/oktan při teplotách mezi 20 a 70 °C.

Dále se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I jak již bylo uvedeno, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Mohou tak být rozděleny například cis/transsměsi na své cis- a trans-isomery a chirální sloučeniny na své enantiomery.

Je tak možno rozdělit například získané cis-/transsměsi chromatografii na jejich cis- a trans-isomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které jsou přítomny jako racemáty, rozdělit o sobě známými metodami (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v Topics in Stereochemistry, sv.6, Wiley Interscience, 1971) na jejich optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň 2 stereogenními centry na základě jejich fyzikálně-chemických odlišností o sobě známými metodami, např. chromatografii a/nebo frakční krystalizací, na jejich diastereomery, které, v případě že se vyskytují v racemické formě, rozdělit na enantiomery, jak již bylo uvedeno.

Dělení enantiomerů se výhodně provádí dělením na koloně na chirálnich fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní

-39substancí, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo dericáty jako např. ester nebo amid, zejména kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělení tímto způsobem: získaných diastereomerních směsí solí nebo ddrivátů, např. na základě různých rozpustností, přičemž se z čistých diastereomerních solí nebo derivátů uvolní potom volné antipody působením vhodného činidla. Zvláště použitelné, opticky aktivní kyseliny jsou např. D- a L-formy kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové nebo kyseliny chininová. Jako opticky aktivní alkohol přichází například v úvahu (+)- nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-mentyhloxykarbonyl.

Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I převedeny na své soli, zejména na farmaceuticky přijatelné soli pro farmaceutické použití, s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.

Mimoto je možno takto získané sloučeniny vzorce I, jestliže obsahují karboxylovou skupinu, popřípadě potom převést na jejich adiční sole s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutická použití na jejich fyziologicky přijatelné adiční sole. Jako báze zde přicházejí například v úvahu hydroxid sodný, hydroxid dra-40selný, amoniak, cyklohěxylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou částečně známé z literatury nebo je možno je získat podle způsobů známých z literatury (viz příklady I až XXI).

Jak již bylo uvedeno, vykazují tyto nové 5-Členné heterocykly obecného vzorce I a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné farmakologické vlastnosti, vedle účinnost potlačující záněty a odbourávání kostí zejména antitrombotickou, antiagregační a nádory popř. metastázy potlačující účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R_ představuje již definovaný ox.ykarbonylový zbytek a/nebo Rg již definovaný esterový zbytek, představují prodrug.

Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svoji biologickou účinnost například následovně:

1. Kompetitivní vazba ^H-BIBU 52/testované substance na lidské trombocyty:

Suspenze lidských trombocytů v plazmě se smísí s ^H-BIBU 52 /» (3S,5S)-5-/4*-amidino-4-bifenylyl)oxymethyl/3-/(karboxyl)methyl/-2-pyrrolidinon/3-^H-4-bifenylyl//, z literatury známými ligandy ^5i_fib_ri_nOg_eriu (_vi_z německá patentová přihláška P 42 14 245·θ, stejné přihlašovatelky ze 30.4.1992, interní značka :Case 5/1093-FL) a inkubuje se s různými koncentracemi testované substance. Volný a a navázaný ligand se oddělí odstředěním a stanoví se kvantitativně scintilačním počtem. Z naměřených hodnot se stanoví potlačení ^H-BIBU 52-vazby testovanou substancí.

-41- 42

Za tímto účelem se z antikubitální vény dárce odebere krev a antikoaguluje se s citrátem sodným (konečná koncentrace 13 mí4). Krev se odstřeďuje 10 minut při 170 x g a odebere se supernatant na destičky bohaté plasmy (PRP). £bylá krev se ještě jednou rychle odstředí pro získání plasmy. PRP se zředí autologní plasmou 1:10. 750 /ul se inkubuje s 50 yul fyziologického roztoku chloridu sodného. 100 /ul roztoku testované substance, 50 /ul 1 ^C-sacharozy (3,700 Bq) a 50 yul ^H-BIBU 52 (konečná koncentrace? 5 nM) při teplotě místnosti 20 minut. Pro měření nespecifické vazby se použije místo testované substance 5 /Ul BIBU- 52 (konečná koncentrace: 30 /um). Vzorky se odstřeďují 20 sekund při 10000 x g a supernatant se odebere. 100 yul supernatantu se použije pro měření volného ligandu. ^xeleta se rozpustí v 500 yul Q,2N NaOH,450 /ul se smísí se 2 ml scintilátoru a 25 yul 5N HC1 a měří. Peleta obsahuje ještě zbylou zbytkovou plasmu a tato se stanoví z obsahu ^0, navázaný ligand z ^H-měření. Po odečtení nespecifické vazby se vynese aktivita pelety proti koncentraci testované substance a staaoví se koncentrace pro 50% potlačení.

2.Antitrombotioká účinnost fláetodika

Agregace trombocytů se měří metodou podle Borna a

Crosse (J.Physiol. 170, 397 (1964)) v plasmě bohaté na destičky, od zdravých pokusných osob. Pro potlačení srážení se krev smísí s citrátem sodným 3,14% v objemovém poměru 1:10.

Agregace vyvolané kolagenem

Registruje se a fotometricky měří průběh poklesu op-43tické hustoty po přídavku substance vyvolávající agregaci. Z úhlu sklonu křivky hustoty se stanoví rychlost agregace. Bod na křivce, ve kterém se vyskytuje největší průchodnost světla, slouží k výpočtu optical density.

Koncentrace kolagenu se volí co možno nejmenší ale přece taková, že se získá irreverzibilně probíhající reakční křivka. Použije se obchodně dostupný Uollagera firmy Hormonchemie, Mnichov. Před přídavkem kolagenu se plasma inkubuje vždy 10 minut se substancí při 37 °C.

Z křivek koncentrace-účinnost se spočte ΕΟ^θ, která udává koncentraci, při které je změna optical density potlačena z poloviny maxima.

Následující tabulka uvádí nalezené výsledky¹

Substance	kompetitivni vazba BISU	potlačení agre
(příklad č.)	JH-BIBU 52 test.substance na lidských trombůcytech ICjq /nM/	gace destiček E50/nM/
2	24000,0	3000
2(3)	550,0	380
3	400,0	880
3(D	6800,0	4400
3(3)	1,6	40
5	510,0	320
5(3)	11,0	100

-44Sloučeniny podle vynálezu jsou dobře snášitelné, například při intravenozním podání 30 mg/kg každé ze 3 myší sloučenin z příkladu 5 a 5(3) neuhynulo žádné ze zvířat.

Mimoto se dociluje například s krysí plasmou získanou po perorálním podání 10 mg/kg sloučeniny z příkladu 2(19) ex vivo po 3 hodinách 80# potlačení kolagenem indukované agregace lidských trombocytů.

Na základějejich potlačujícího působení na vzájemné působení buňka-buňka- popř. buňka-matrice jsou nové deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli a kyselinami vhodné pro potírání popř. zmírňování chorob, při kterých vznikají menší nebo větší buněčné agregáty nebo hrají určitou roli interakce buňka-matrice, např. při potírání nebo prevenci venozních a arteriálních trombos, cerebrovaskulárních chorob, plicních embolií, nebo také získaných poruch interakce buněk mezi sebou nebo s pevnými strukturami. Dále jsou vhodné při podpůrné terapii při trombolýze fibrinol.ytiky nebo cévních intervencích jako je transluminální angioplastika nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, diabetů a zánětů.

Pro léčení popř. prevenci uvedených chorob se používají dávky mezi 0,1 yug a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 1 yug až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, při až 4 podáních denně. tím účelem je možno zpracovat podle vynálezu vyrobené sloučeniny vzorce I popřípadě v kombinaci s jinými účinnými substancemi jako jsou antagonisté tromboxanových receptorů a látky potlačující syntézu tromboxanu nebo jejich kombinace, antagonisté serotoninu, antagonisté -receptorů, alkylnitráty jako je

-45gl.ycerinnitrát, látky potlačující fosfodiesterýsu, prostacyklin a jeho analoga, fibrinolytika jako tPA, prourokinasa urokinasa, streptokinasa nebo antikoagulancia jako je heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, antagonisté vitaminu K, hirudin, inhibitory trombinu nebo dalších aktivovaných faktorů srážení, spolu s jedním nebo více obvyklých nosičů a/nebo ředidel, např. s kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearátem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, citrónovou kyselinou, vinnou kyselinou, vodou, vodou/ethanilem, vodou/glycerinem, vodou/sorbitem, vodou/polyethylenglykolem, propylenglykolem, stear.ylalkoholem, karboxy methyl celulózou nebo substancemi, obsahujícími tuk jako je tužený tuk nebo jejich vhodné směsi, na obvyklé galenické přípravky jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.

Následující příklady vynález blíže osvětlují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Hyďrochloriď kyseliny 4-(4-piperidyl)-benzoové

K roztoku 63,0 g 1-aoetyl-4-fenyl-piperidinu v 1000 ml methylenchloridu se přikape za dobrého míchání při ▼10 až -20 °C 157,4 g oxalylchloridu- Potom se přidá 46,7' g chloridu hlinitého. Míchá se 1 hodinu při -10 °C a přidá se dalších 82,7 g chloridu hlinitého. Po dalších 2 hodinách se chladící lázeň odstraní a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se opatrně

-46vaíchá do asi 4 1 ledu/vody a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se za krátkého míchání rozpustí ve 2,5 1 hydroxidu sodného. Ke tmavému roztoku se přidá led a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, prómyje se vodou a zahřívá 5 hodin pod refluxem se 2 1 6N kyseliny chlorovodíkové. Rozpištědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se rozetře s malým množstvím vody a odsaje se.

Výtěžek: 40,5 g- (54 % teorie) teplota tání: >300 °0

R^-hodnota: 0,07 (silikagel,methylenchlorid/methanol/konc. amoniak= 4:1:0,25)

Příklad II

Kyselina 4-/1 -(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-benzoová

K 16,4 g hydroxidu sodného ve 300 ml vody se opatrně přidá 47,5 g hydrochloridu 4-(4-piperidyl)-benzoové kyseliny. Susoenze se zředí 500 ml dioxanu a 250 ml vody. Potom se po částech přidá 54,& g di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličité'. Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje a filtrát se částečně odpaří za sníženého tlaku. Sraženina a zbývající vodný filtrát se spojí a zředí se 1 1 vody. Vodná fáze se upraví na pH 2 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a dvakrát se extrahuje ethylesterem. Spojené' ethylacetátové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Krystalický surový produkt se rozetře s

-47malým množstvím ethylacetátu, odsaje a suší.

Výtěžek: 54,0 g (90 % teorie), teplota tání: 172 až 174 °G_r

R^-hodnota: 0,73 (silikagel, ethylacetát/c.yklohexan= 4:1)

Příklad III

Hydraziď kyseliny 4-/1 - (terč. but.yloxykarbonyl )-4-piperidyl/-benzoové

K roztoku 21,3 g kyseliny 4-/1 - (terč · but.yloxykarbonyl)

4-piperidyl/-benzoové ve 150 ml dimethylformamidu se přidá při. -10 ^aC 9,6 g 1-hydroxy-(1 H)-benzotriazolu a 17,4 g N-,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Míchá se 15 minut při -10 °C,chladící lázeň se odstraní a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Tato reakční směs se potom přikape k roztoku 50 ml 80% hydrazinhydrátu ochlazeného na -10 ®C. Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti a sraženina se odsaje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylá pevná látka se chromatografuje ethylacetátem/ c.yklohexanem (4:1) přes silikagel. Získá se 18,5 g krystalické pevné látky, která se rozetře s ethylacetátem a potom se oďsaje.

Výtěžek: 12,7 g· (5? % teorie) teplota tání: 151 až 154 °C

R^.-hodnota: 0,26 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=

4:1 )

-48Příklad 17

N-/4-/1-(terč. Qutyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-benzoyl/-N*/(methoxykarbonyl)-karbonyl/-hydrazin

K roztoku 3,2 g 4-/1-(terc.butyloxykarbonyl)-4piperidyl/-benzoové kyselin.y-h.ydrazidu a 1,7 g ethyldiisopropylaminu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přikape za chlazení na ledové lázni roztok 1,3 g chloridu monomethylexteru kyseliny štavelové v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti., sraženina se odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a jednou se promyje Q,5N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku:. Surový produkt se chromatograf uje na silikagelu ethylacetátem/cyklohexanem (4:1). Výtěžek: 3,5 g (86 % teorie) teplota tání: 105 až 108 °G

R^-hodnota: 0,27 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=4:1).

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) N-/4-/1-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyi/-benzoy1/N*-//4- (methoxykarbonyl)-butyl/-karbon,yl/-hydrazin Použije se chlorid monomethylesteru kyseliny adipové. Teplota tání: 150 až 153 ^aC

R^-hodnota: 0,26 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=4:1)

2) N-/4-/4-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-benzoyl/N*-//cis-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-karbonyl/hydrazin

Použije se chloriď kyseliny cis-4-(me thoxykarbonyl )-c,yklohexanové.

-49R^-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchloriď/methanol=

20:1)

3) N-/4-(4- (tero. butyloxykarbonyl )-4-piperid.yl/-benzoyl/ N*-//trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-karbonyI/hydrazin

Roužije se cis/trans-směs chloridu 4“(methoxykarbon.yl)cyklohexankarboxylové kyseliny. Trans-produkt se vyloučí z organické fáze.

Teplota tání: 198 až 201 °G

R^-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol= 20:1 )

4) N-/4-/t-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-benzoyl/ N*-//trans-4-(ethoxykarbonyl)-cyklohexyl/-karbonyl/hydrazin

Rjcn-hodnota:0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol=

9:1 )

5) N-/4-(1-benzyl-4-piperazinyl)-benzoyl/-N *-//trans4- (ethoxykarbonyl)-cyklohexyl/-karbonyl/-hydrazin teplota tání: 182 až 184 °G

R^-hodnota: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol= 9:1 ) )N-//1 -/1 -(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-4piperidyl/karbonyl/-N*-//trans-4- (ethoxykarbonyl)c.yklohexyl/-karbonyl/-hydrazin teplota tání 222 až 224 °C (rozkl.)

R^-hodnota; 0,79 (silikagel, methylenchlorid/methanol= 9:1)

-50Příklad V

2-/4-/1 - (terč.butyloxykarbonyl )-4-piperid.yl/-f enyl/-5methoxykarbonyl-1,3,4-thiadiazol

Roztok 3»32 g N-/4-/1-(terč.butyloxykarbonyl)-4piperid.yl/-benzoyl/-N-/(methoxykarbonyl)-karbonyl/-hydrazinu a 3,64 g 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1 ,3-dithia-2,4difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) v 60 ml tetrahydrofuranu se vaří pod refluxem JO minut. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromato grafuje na silikagelu ethylacetátem/cyklohexanem (2:1). Výtěžek: 2,75 g (83 % teorie) teplota tání: 143 až 146 °G

R^-hodnota: 0,59 (silikagel, ethylacetát/cy lohexan= 1:1)

Příklad VI

2-/4-1 -(terč. Butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-fenyl/-5karboxy-1,3,4-thiadiazol

Roztok 2,7 g 2-/4-/1-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-fenyl/-5-methoxykarbonyl-1,3,4-thiadiazolu a

1,1 g hydrátu hydroxidu lithného v 50 ml tetrahydrofuranu a 40 ml vody se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok se neutralizuje 1N kyselinou chlorovodíkovou (pH 6,3). Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozetře s malým množstvím vody a odsaje.

Výtěžek: 2,2? g (87 % teorie)

R^-hodnota: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc. amonialc= 4:1 :0,25)

-51Příklad VII

4-/2-Amino-2- (methoxykarbon.yl )-ethyl/-1 -/6- (4-kyan-fenyl3-p.yridazinyl/-imidazol-dihydrochlorid

K suspenzi 1,55 g 55% disperze hydridu sodného v? minerálním oleji v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se pod atmosférou dusíku přikape při 0 °C roztok methylesteru N-a-terc.butyloxykarbonyl-L-histidinu ve 100 ml suchého dimethylforamidu. Míchá se 30 minut při 0 °C a potom se přikape roztok 7,6 g 3-chlor-6-(4-k.yan-f enyl)pyridazinu ve 400 ml sušeného dimethylformamidu. Míchá se 2 hodiny při 0 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. •Reakčni roztok se nalije na led/roztok chloridu sodného a vodná fáze se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem/methanolem- (20:1). Po odstranění rozpouštědla se takto získaný surový produkt (11,0 g) rozpustí v 500 ml dioxanu. Přidá se 150 ml chlorovodíkem nasyceného etheru a odsaje se vyloučená sraženina. Pevná látka se rozpustí ve směsi 750 ml dioxanu, 750 ml methanolu a 250 ml chlorovodíkem nasyceného etheru a 16 hodin se míchá při teplotě místnosti. Potom se sraže nina odsaje a promyje se dioxanem (výtěžek 4,4 g). Odpařením matečného louhu na asi 100 ml a odsátím sraženiny se získá dalších 4,7 g produktu.

Celkový výtěžek: 9,1 g (61 % teorie) teplota tání: sintruje při 220 °C

R_f-hodnota: 0,43 (silikagel, methylenchloriď/methanol/ konc.amoniak= 9:1:0,1)

-52Příklad VIII

4-/2- (n-Butansulf onylatnino )-2-(methoxykarbon.yl) -ethyl/· 1 -/6- (4-kyan-fenyl )-3-pyridazinyl/-ioiidazol

4,2 g

K roztoku/dihydrochloridu 4-/2-amino-2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-1-/6- (4-kyan-f enyl )-3-pyridazinyl/-imidazolir a 4,5 g e thy Idiisopr opy laminu ve 150 ml methylenchloridu se přikape při 0 °C roztok 1,0 g n-butansulfonylchloridu ve 20 ml dimethylformamidu. Míchá se 2 dny při teplotě místnosti a potom se sraženina odsaje. Filtrát se dvakrát promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře v malém množství methanolu a odsaje.

Výtěžek: 0,85 g (18 % teorie)

Rp-hodnota: ^u,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ kon.amoniak= 9:1:0,1)

Příklad IX

- (terč. 3ut.yloxykarbon.yl )-4-(2-kyano-ethyl )-piperidin

Suspenze 4,61 g 1-(terč.butyloxykarbonyl)-4-/2(methansulfonyl)-ethyl/-piperidinu, 10,5 gkyanidu draselného a na špičku špachtle jodidu sodného v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku několika ml dimethylformidu se zahří vá 7 hodin na 70 °G. K ochlazené suspenzi se přidá ledová voda a 3 ml 2N hydroxidu sodného a extrahuje se vodná fáze vícekrát terč.butylmethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí ledovou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.

-53Výtěžek: 3,1 g (86 % teorie) nažloutlý olej

R_f-hodnota: 0,63 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát1 :1 )

Příklad X

-(terč.ButyLoxykarbonyl )-4-/2-(aminothiokarbonyl)-ethyl/piperidin

Roztokem· 3,θ g 1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-(2-kyanoethyl)-piperidinu· v 15 ml pyridinu a 1,15 ml triethylaminu se probublává při teplotě místnosti při -5 až 0 °C po několik minut sirovodík. Reakční roztok se míchá 16 hodin při 0 °C a dalších 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se během 3 hodin zavádí do reakčního roztoku dusík. Roztok se nalije do směsi 150 ml leď/voda a vodná fáze se extrahuje dvakrát terč.butylmethyletherem. Spojené organické fáze (extrakty se postupně promyjí dvakrát vodou jednou: 2N roztokem kyseliny citrónové, jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej', který se míchá s malým množstvím cyklohexanu. Po přídavku petroletheru se ochladí na lázni led/voda a vyloučené bezbarvé krystaly se odsají. Výtěžek: 550 mg (16 % teorie) teplota tání: 148 až 154 °0

R^.-hodnota: 0,28 (silikagel, c.yklohexan/ethylacetát = :1 )

Analogicky příkladu X se získá následující sloučenina:

-541- 4-(Benzyloxy)-benzoová kyselina-thioamid

Reakční roztok se nalije do vody a sraženina se odsaje. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší nad síranem sodným. Po odpaření roztoku za sníženého tlaku' se vyloučí produkt.

Teplota tání: 172 až 174 °C.

Příklad XI

3-/4-(2-Chloracetyl)-fenyl/-propionov.á kyselina ethylester

K 56,0 g chloridu hlinitého ve 150 ml dichlorethanu se přikape při 0 °C 23,7 g chloracetylchloridu. Potom se přikape- 35,6 g ethylesteru kyseliny 3-fenylpropionové, přičemž se teplota udržuje mezi -5 a 5 °G. Míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční suspenze se nalije do směsi z ledu a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, fáze se oddělí a vodné fáze se extrahují dvakrát chloroformem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, rozmíchá se s petroletherem a odsaje.

Výtěžek: 44,2 g (87 % teorie)

R^-hodnota: 0,73 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát= :1 )

Příklad XII

2- /4- (Benzyloxy)-fenyl/-4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/1,3-thiazol

-55Roztok 14,0 g thioamidu kyseliny 4-(benzyloxy)-benzoov.é a 12,0 g methylesteru kyseliny 4-brom-3-oxo-butan -karboxylové v 1000 ml methanolu se 24 hodin zahřívá pod refluxem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zb.y tek se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se vvtřepe jednou zředěným roztokem uhličitanu sodného a jednou vodou:, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zekrystaluje z methanolu. Výtěžek: 15,0 g (74 % teorie) teplota tání: 80 °C

R^-hodnota: 0,25 (silikagel, methylenchlorid/ethy.Iacetát= 19:1 )

Příklad XIII

4- (2-Karbox.y-ethyl )-2- (4-hydrox.y-f enyl )-1 ,3-thiazol

Roztok 8,0 g- 2-/4-(benzyloxy)-fenyl/-4-/2-(methoxykarbonyl )-ethyl/-1 ,3-thiazolu ve 200 ml ledové kyseliny octové a 40 ml methanolu nasyceného chlorovodíkem se za přítomnosti 4,0 g 10% palladia na uhlí hydrogerruje? při teplotě místnosti 1,5 hodiny za tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se oďpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zahřívá k varu s ethylacetátem, ochladí se a sraženina se odsaje.

Výtěžek: 5,4 g (96 % teorie) teplota tání 224 až 226 °C

R^-hodnota: ^v,53 (silikagel, toluen/dioxan/ethanol/ ledová kyselina octová »· 9:1 :1 :0,6)

Příklad XIV

2- (4-Hydroxy-f enyl )-4-/2- (methoxykarbonyl )-ethyl/· 1,3-thiazol

-56Roztok 5,0 g 4-(2-karboxy-ethyl)-2-(4-hydroxy-fenyl)1,3-thiazolu ve 100 ml methanolu a 10 ml chlorovodíkem nasyceného methanolu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti> Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zahřívá v asi 100 ml vody na parní lázni, potom se ochladí na ledové lázni a sraženina se odsaje.

Výtěžek: 4,2 g (79 % teorie) teplota tání: 103 až 105 °C

R^-hodnota: 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=

2:1 )

Příklad XV

4-/4-/2- (Ethox.ykarbonyl) -e thyl/-f enyl/-2-me thyl-imidazol

Suspenze 5,¹ g ethylesteru kyseliny 3-/4-(2-chloracetyl)-fenyl/-propionové, 2,3 g hyórochloridu acetamidinu a 4,7 g uhličitanu sodného ve 20 ml bezvodého ethanolu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se třikrát promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje pomocí c.yklohexanu/ethylacetátu (3:7) na oxidu hlinitém stupně aktivity II.

Výtěžek 900 mg (17 % teorie)

R^-hodnota: 0,23 (AloxN, ethylacetát/cyklohexaiF 7:3)

Příklad XVI /4-(1-Benzyl-4-piperazinyl)-behzoyl/-hydrazin g N-/4-(l-benzyl-4-piperazinyl)-benzoyl/-N'-(terc. butyloxykarbonylí-hydrazinu se rozpustí ve 30 ml methy-57lenchloridu·, smísí s 15 ml kyseliny trifluoroctové a 4 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Odpaří se, dvakrát odpaří s acetonem a zbytek se rozdělí mezi 2N hydroxid sodný a ethylacetát. Ethylacetátové fáze se odpaří a zbytek: se přečistí pres silikagel (eluční činidlo: methylenchlorid/methanol= 40.1 až 25:1).

Výtěžek: 0,82 g (36 % teorie) teplota tání: 168 až 170 °C

R^-hodnota: 0,51 (silikagel, methylenchlorid/methanol=

9:1)

Příklad XVII

N-/4- (1-Ber.zyl-4-piperazinyl )-benzoyl/-N*-(terč.butyloxykarbonyD-hydrazin g kyseliny 4-(l-benzyl-4-piperazin.yl)-benzoové se za zahřívání rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. a smísí s 1,05 ml chlordifenylfosfinu. Ochladí se, přidá se 1,5 ml triethylaminu, míchá se jednu hodinu za chlazení ledem, smísí s 1,4 g terc.butyloxykarbonyl-hydrazinu, míchá se 5 dní při teplotě místnosti a odpaří. Zbytek se smísí s ethylacetátem a vytřepe vodou, přičemž se vytvořený Devný produkt odfiltruje. Fáze ethylacetátu se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Zbytek se krystaluje třením s ethylacetátem/petroletherem. Výtěžek: 0,94 g (23 % teorie) teplota tání: 162 až 165 °0

R^-hodnota: 0,45 (silikagel,. methylenchlorid/methanol=

9:1 )

-58Příklad XVIII

Kyselina 4-(1-benzyl-4-piperazinyl)-benzoová

Směs 29,8 g nitrilu kyseliny 4—(1 -benzyl-4-piperazinyl)-benzoové, 48 g hydroxidu draselného a 200 ml glykolu se 8 hodin zahřívá pod refluxem. Glykol se dále oddestiluje za vakua, zbytek se smísí s vodou a okyselí ledovou kyselinou octovou a vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se acetonem.

Výtěžek: 31,4 g (99 % teorie) teplota tání: 225 až 227 °G

R^-hodnota: 0,5? (silikagel, methylenchloriď/methanol=

9:1 )

Příklad XIX

Nitril kyseliny 4-(l-benz.yl-4-piperazinyl)-benzoové g 4-fluorbenzonitrilu, 37,3 ml N-benzylpiperazinu a 36,7 ml N-ethyl-diisopropylaminu se společně zahřívá 8 hodin na 140 °C. Nalije se do vody a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se rozetře s etherem/petroletherem.

Výtěžek: 29,θ g (50 % teorie) teplota tání: 106 až 108 °C

R^-hodnota: 0,89 (silikagel, methylencchlorid/methanol=

9:1 )

Příklad XX //1—/1-(terč. 3utyloxykarbony1)-4-piperidy1/-4-piperidyl/karbonyl/-hydrazin

-591 g 1-/1-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-4ethoxykarbonyl-piperidinu a 10 ml hydrazinhydrátu se zahřívá 4 hodiny ve 20 ml methanolu pod refluxem. Odpaří se a rozetře se zbytek s etherem.

Výtěžek: 0,72 g (76 # teorie)

Rf-hodnota: 0,42 (silikagel, methylenchlorid/methanol= 4:1)

Příklad XXj

-/1 -(terc.3utyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-4-ethoxykarbonylpiperičin

Směs 24,9 g 1-terč.butyloxykarbonyl-4-piperidonu 19,3 g ethylesteru kyseliny piperidin-4-karboxylové a 46,5 ml isoprop.ylátu titaničitého se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, smísí se se 170 ml ethanolu a 5 g kyanoborohydrodm sodného·· a míchá se 20 hosin při teplotě místnosti. Přidá se 34 ml vody, odfiltruje se, odpaří se filtrát, extrahuje se ethylacetátem a odpaří se extrakt. Zbytek se chromatografuje pro přečištění (silikagel, eluční činidlo: c.yklohexan/ethylacetát = 2:3)

Výtěžek: 32,9 g (77 % teorie)

R_f-hodnota: 0,44 (silikagel, ethylacetát).

Příklad 1

2-/4-/1 - (terč. Sutyloxykar bony 1 )-4-piperidyI/-fenyl/-5//2- (methoxykarbon.yl )-ethyl/-aminokarbonyl/-! , 3,4-thiadiazol

Roztok 2,0 g 2-/4-/l-(terc.butyloxykarbonyl)-4piperidyl/-fenyl/-5-karboxy-1 ,3,4-thiadiazolu, 1,77 g

-602-/(lH)-benzotriazol-1-yl/-1 ,1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu, 0,72 g hydrochloridu b-alaninmethylesteru·, 0,75 g 1-hydroxy-(lH)-benzotriazolu a 1,4 g Nmethylmorfolinu v 50 ml dimethylformamidu se 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a extrahuje se fodná fáze ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel pomocí methylenchloridu/methanolu (9:1) a produkt získaný po odstranění rozpouštědla se rozetře s ethylacetátem a odsaje.

Výtěžek: 1,5 g (62 % teorie) teplota tání: 176 až 178 °C

Rf-hodnota: 0,76 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=

4:1 )

Příklad 2

Hydrochlorid 2-//2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-aminokarbony1/-5-/4-(4-oiperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu

Roztok 1,4 g 2-/4-/1 -(terc.butyloxykarbonyl)-4piperidyl)-fenyl/-5-//2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-aminokarbonyl/-!,3,4-thiadiazolu ve 40 ml dioxanu a 40 ml etheru nasyceného chlorovodíkem se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odsaje a promyje se etherem.

Výtěžek: 1,05 g (85 % teorie) teplota tání: 250 až 255 °C, hmotové spektrum: Ií⁺ = 374

R^ -hodnota: 0,16 (silikagel, .methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak= 9:1:0,1)

Analogicky se získají následující sloučeniny:

-611-) Hydrochlorid 2-/4- (methoxykarbonyl)-butyl/-5-/4- (4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu hmotové spektrum: (M+H)⁺= 360

R^-hodnota: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

2) hydrochlorid 2-/cis-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-5/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu

Reakční roztok se přidá sjsmísí s chlorovodíkem nasyceným methanolem. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku.

Hmotové spektrum: í£⁺ = 385

R^-hodnota: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

3) hydrochloriď 2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohex,yl/5-/4-(4-piperidyl)-feny1/-1,3,4-thiadiazolu

Reakce se provádí ve směsi 1:1:1 dioxanu, chlorovodíkem nasyceného etheru a chlorovodíkem nasyceného methanolu.

Po třech hodinách míchání se vyloučený produkt odsaje a prómyje etherem:.

Hmotové spektrum: M⁺ = 385

R^-hodnota: 0,67 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak= 4:1:0,25)

4) dihydrochloriď 2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohex.yl/-4-/4- (4-piperod.yl )-f eny l/-imidazolu

5) hydrochlorid 2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/4-/3,4-dehydro-4-piperidyl/-feny1/-1,3-thiazolu

6) dihydrochlorid 2-//3-(methoxykarbonyl)-propyl/-amino4-/4-(4-piperid.yl)-fenyl/-1,3-thiazolu

-627) dihydrochlorid 2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/ 5-/4-(1-piperazinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu

8) 4-/4-/2-(ethoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-2-/2-(4-piperidyl.)-ethyl/-1,3-thiazolu

9) dihydrochloriď 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/2-/2-(4-piperidyl)-ethyl/-imidazolu

10) dihydrochlorid 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-1-methyl-2-/2-(4-piperidyl)-ethyl/-imidazolu

11) hydrát dihydrochloridu 4-/4-/2-(ethoxykarbonyl)-ethyl/ fenyl/-2-methyl-1-/2-(4-piperidyl)-ethyl/-imidazolu Reakce se provádí v ethanolu za přídavku etherické kyseliny chlorovodíkové.

R^-hodnota: 0,48 (reverzní fáze, RP8, methanol/5% roztok chloridu sodného= 6:4) elementární analýza: .1,95HC1 . H^O vypočteno 57,82 % C, 7,70 % R, 9,15 % N, 14,95 % 01 nalezeno 57,62 % C, 7,68 % ff, 9,16 % N, 15,07 % Cl

12) dihydrochloriď 2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-1-methyl-4-/(3-pyrrolidinyl)-oxymethyl/-imidazolu

13) hydrochlorid 4-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethvl/-2-/N/(4-piperidyl)karbonyl/-N-methyl-amino/-1,3-thiazolu

14) hydrochlorid 2-/4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-feny1/4-/(4-piperidyl)-aminokarbonyl/-1,3-thiazolu

15) hydrochlorid 2-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-4-A^T/(4-piperidyl)-karbonyl/-N-methyl-amino/-fenyl/-1,3thiazolu

-6316) hydrochlorid 2-/2-(methoxykarbonyl)-ethvl/-5-/2-/2-(4piperidyl)-ethyl/-5-pyrimidinyl/-1,3,4-thiadiazolu

17) dihydrát dihydrochloridu 4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/ 2-/4-/(4-piperidyl )methylox.y/-fenyl/-1 ,3-thiazolu ^eakce se provádí v chlorovodíkem nasyceném methanolu. Sraženina se odsaje a promyje terč.butylmethyletherem. teplota tání: 95 až 98 °G

R^-hodnota: 0,28 (reverzní fáze, RP8, methanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

18) hydrochlorid 4-/4-/(methoxykarbonyl)-methyloxy/-fenyl/-2-/2- (4-piperidyli>-ethyl/-1 ,3-thiazolu

19) hydrochlorid 2-/trans-4-(ethoxykarbonyl)-c.yklohexyl/5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu

Reakce se provádí ve směsi 2:1 methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové. Produkt se zpracuje se směsí ethanolu a etherické kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání: 274 až 280 °G (rozkl.).

R^-hodnota: 0,41 (silikagel, methylenchlorid/methanol=

9:1 )

20) hydrochlorid 2-/trans-4-(ethoxykarbonyl)-cyklohexyl/5-/1 - (4-piperidyl)-4-piperidyl/-1,3,4-thiadiazolu Postupuje se analogicky 19).

^xeplota tání: >320 °G

R^-hodnota: 0,67 (reverzní fáze, destička RP18, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

-64Příklad 3

Hydrochlorid 2-/(2-karboxyethyl)-aminokarbonyl/-5-/4-(4piperidyl)-fenyl/-1,j,4-thiadiazolu

Suspenze hydrochloridu' 2-//2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-aminokarbonyl/-5-/ 4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu (550 mg) ve 100 ml 6n kyseliny chlorovodíkové se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po přídavku dalších 500 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se míchá další hodinu, Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se rozetře s malým množstvím vody a odsaje.

Výtěžek: 480 mg (91 % teorie)

Hmotové spektrum: M⁺ = 360

R^-hodnota: 0,06 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 2-(4-karboxybutyl)-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1 ,3,4oxadiazol

Surový produkt se čistí chromatografií.

Hmotové spektrum: M = 329

R^-hodnota: 0,35 (silikagel, methylenchloriď/methanol/ konc.amoniak = 2:1:0,25)

2) hydrochlorid 2-(cis-4-karboxycyklohexyl)-5-/4-(4piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu teplita tání: >310 °C hmotové spektrum: M⁺ = 371

R^-hodnota: 0,17 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ kon. amoniak = ‘4:1 :0,25)

-653) hydrochlorid 1-/6-(4-aaidino-fen.yl)-3-pyridazinyl/-4/2-(n-butansulfonylamino)-2-karboxy-ethyl/-imidazolu hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 472

R^-hodnota: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 2:1:0,25)

4) 4-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-2-/2-(4-piperičyl)ethyl/-1,j-thiazol

Produkt podle příkladu 9 se zahřívá se 3N kyselinou chlorovodíkovou jednu hodinu na parní lázni, teplota tání: rozklad při 168 °G

R^-hodnota: 0,38 (reverzní fáze RP8, methanol/5% roztok chloridu sodného= 6:4)

5) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-/4-(4piperidyl)-fenyl/-imidazolu

6·) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-1 -methyl4-/4-(1-methyl-4-piperidyl)-fenyl/-imidazolu

7) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-1-methyl4-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-imidazolu

8) hydrochlorid’ 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-4-/4-(3,4dehydro-4-piperidyl)-fenyl/-1,3-thiazolu

9) dihydrochlorid 2-/í3-karbox.ypropyl)-amino/-4-/4-(4piperidyl )-f en.yl/-1,3-thiazolu

10) dihydrochlorid 2-(trans-4-karboxycyklohexyl)-5-/4-(1piperazinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu

-6611) dihydrochlorid 4-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-2-/2(4-piperidyl)-ethyl/-imidazolu

12) dihydrochlorid 4-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-1 -meth.yl2-/2- (4-piperidyl )-ethyl/-imidazolu

13) hydrát dihydrochloridu 4-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/2- methyl_1-/2- (4-piperidyl)-ethyl/-imidazolu

R^-hodnota: 0,64 (reverzní fáze, RP8, methanol/5£ roztok chloridu sodného = 6:4) elementární analýza: . 1,95 HC1 . 0,6 í^O:

vypočteno 56,77 % C, 7,37 k H, 9,84 % N, 16,40 * Cl nalezeno 56,77 % C, 7,13 % H, 9,93 2 Ν', 16,34 % Cl

14) dihydrochlorid 2-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-1methyl-4-/(3-pyrrolidinyl )-oxymeth.yl/-imidazolu

15) hydrochlorid 4-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-2-/ÍT-/(4piperidyl)-karbonyl/-N-aiethyl-amino/-1 ,3-thiazolu

16) hydrochlorid 2-/4-(2-karboxy-ethyl)-fenyl/-4-//(4piperidyl).aminokarbonyl/-1,3-thiazolu

17) hydrochlorid 2-(2-karboxy-ethyl)-4-/4-/N-/(4-piperidyl) karbonyl/-N-methyl-amino/-fenyl/-1,3-thiazolu

18) hydrochlorid 2-(2-karboxy-ethyl)-5-/2-/2-(4-piperidyl·)ethyl/-5-pyrimidinyl/-1 ,35i4-thiadiazolu

19) hydrochlorid 1-/3-(4-amidino-fenyl)-6-pyridazinyl/3- /2-karboxy-2-(fenylsulfonylamino)-ethyl/-indolu

-6720) hydrochlorid 2-(4-amidino-fenyl)-4-/4-/2-(acetylamino )-2-karboxy-ethyl/-fenyl/-5-methyl-1 , 3-thiazolu ) hydrochlorid 4-(4-amidino-fenyl)-2-/4-/2-(methansulfonylamino )-2-karboxy-ethyl/-fenyl/-1 - anethyl-imidazolu

22) hydrát dih.ydrochloridu 4-(2-karboxy-ethyl)-2-/4/(4-piperidyl)-methyloxy/-fenyl/-1,3-thiazolu teplota tání: rozklad při 225 °^c

R^.-hodnota: 0,36 (reverzní fáze, RP8, methanol/5% roztok chloridu sodného = 6:4)

23) hydrochlorid 4-/4-(karboxymethyloxy)-fenyl/-2-/2(4-piperidyl)-ethyl/-1,3-thiazolu

24) hydrochlorid 4-/4-(2-karboxyethyl)-fenyl/-2-/2-(4pyridyl)-ethyl/-1,3-thiazolu

25) dihydrochlorid 4-/4-(2-karboxy-ethyl)-cyklohexyl/1 -/2- (4-chinnuklidinyl)-ethyl/-2-methyl-imidazolu

26) 2-/4-(l-benzyl-4-piperazinyl)-fenyl/-5-(trans-4karboxycyklohexyl)-1,3,4-thiadiazol hmotové spektrum: M⁺ = 462

R^-hodnota: 0,15 (reverzní fáze destička RP8, methanol/

5% roztok chloridu sodného = 6:4)

27) 2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-/1-(4-piperidyl)4-piperidyl/-1,3,4-thiadiazol teplota tání: 320 °C

R^-hodnota: 0,67 (reverzní fáze, destičia RP18, methanol/ 5% roztok chloridu sodného = 6:4)

-68Příklad 4

2-/4-/1 -(terč. Butyloxykarbonyl)-4-piperidyl)-fenyl/-5/4-(methoxykarbony1)-butyl/-1,3,4-thiadiazol

Roztok 2,4 g N-/4-/1 -(terc.butyloxykarbonyl)-4piperidyl/-henzo.yl/-N'-//4- (methoxykarbonyl )-butyl/karbonyl/-hydrazinu a 2,1 g 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidu (Lawessonovo činidlo) ve 40 ml tetrahydrofuranu se zahřívá 30 minut pod refluxem. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje přes silikagel. Výtěžek: 2,4 g (kvantitativní), teplota tání: 111 až 113 °^G hmotové spektrum: M⁺ = 459

Rf-hodnota: 0,38 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan=

1:1).

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 2-/4-/1-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl)-fenyl/5-/cis-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-1,3,4-thiadiazol teplota tání: 130 až 132 °0 hmotové spektrum: Eí⁺= 485

R^-hodnota: 0,49 (silikagel, ethylacetát/cyklohexan.1 :1)

2) 2-/4-/1 -(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-fenyl/5-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-1,3,4-thiadiazol teplota tání: 180 až 182 °G

R^-hodnota: 0,57 (silikagel, cytlohexan/eth.ylacetát= 1:1)

-693) 2-/4-/4-(terč.butyloxykarbonyl)-1-piperazinyl/-fenyl/-5-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-1,3,4thiadiazol

4) 2-/4-/1-(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-fenyl/5-/trans-4-(ethoxykarbonyl)-cyklohexyl/-1,3,4-thiadiazol teplota tání 164 až 166 °0

R_f-hodnota: 0,78 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1 )

5) 2-/trans-4- (ethoxykarbonyl )-c.yklohexyl/-5-/4- (1 -benzyl 4-piperazin.yl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol teplota tání: 166 až 170 °G

R^-hodnota: 0,63 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9í.1 )

6) 2-/1 —/1 -(terč.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-4-piperidyl/-5-/trans-4- (ethoxykarbonyl )-cyklohex.yl/-1,3,4thiadiazol

R^-hodnota: 0,49 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9L1 )

Příklad 5

Hydrochlorid 2-(4-karboxybutyl )-5-/4- (4-piperidyl)-fenyl/ 1,3,4-thiadiazolu

Roztok 1 ,0 g hydrochloridu; 2-/4_T(methoxykarbon.yl)butyl/-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu a 0,22 g hydrátu hydroxidu lithného ve 30 ml tetrah.ydrofuranu a 24 ml vody se 60 minut míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se okvselí 1N kyselinou chlorovodíkovou. Přebytek tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku a sraženina se odsaje a promyje se malým množstvím vody.

-70Výtěžek: 0,80 g (83 % teorie) hmotové spektrum: M⁺ = 345

R^-hodnota: 0,18 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak= 4:1 :0,25)

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 3-(4-karboxy-cyklohexyl/-4-fenyl-5-/4-(4-piperid.yl )fenyl/-1,2,4-triazol

Po okyselení se směs rozpouštědel odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se chromatografuje přes silikagel. hmotové spektrum: M⁺ = 430

R^.-hodnota: 0,12 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak =4:1:0,25)

2) 3- (4-kar boxy butyl )-4-fenyl-5-/4- (4-piperid.yl )-fenyl/1.2.4- triazol

Po okyselení se směs rozpouštědel odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se chromatografuje přes silikagel. hmotové spektrum: M⁺ = 404

R^-hodnota: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 2:1:0,25)

3) hydrochlorid 2-(trans-4-karbox,y-cyklohexyl)-5-/4-(4piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu hmotové spektrum: M⁺= 371

R^-hodnota: 0,09 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

4) 2-(4-karboxy-cyklohexyl)-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/1.3.4- oxadiazol

-71Po okyselení se směs rozpouštědel odpaří za sníženého tlaku a surový rpodukt se chromatografuje přes silikagel. hmotové spektrum: M⁺ = 355

R^.-hodnota: 0,09 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc·. amoniak = 4:1:0,25)

5) hydrochlorid 2-(trans-4-karboxy-cyklohexyl)-5-/4(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl )-fenyl/-1 ,3,4-thiazolu

6) dihydrochlorid 2-(trans-4-karbox.y-cyklohexyl)-4-/4(4-kyano-4-piperidyl)-fenyl/-1-methyl-imidazolu

Příklad 6

2-/4-(Methoxykarbonyl )-but.yl/-5-/4- (4-piperidyl)-fenyl/1,3,4-oxadiazolu

Roztok 2,0 g N-/4-/1-(terč.butyloxykarbony )-4-piperidyl/-benzoyl/-N'-//4-(methoxykarbonyl)-butyl/-karbonyl/-hydrazinu a 0,3 ml pyridinu v 18 ml thionylchloridu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se zahřívá 45 minut na teplotu refluxu. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se smísí s toluenem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.Zbytek se chromá tografu je přes silikagel.

Výtěžek: 0,24 g (15 % teorie) hmotové spektrum: M⁺ = 343

R^-hodnota: 0,16 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 8:1:0,1)

Analogicky se získá následující sloučenina:

) 2-/4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4-piperidyl)fenyl/-1,3,4-oxadiazol

-72hmotové spektrum: M⁺ - 369

R^.-hodnota: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 9:1)

Příklad 7

3-/4- (Methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-4-fenylř5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,2,4-triazol

K roztoku 785 mg anilinu v 5 ml 1 ,2-dichlorbenzenu se přidá 220 mg chloridu fosforitého a krátce se zahřívá na 60 °C. Potom se přidá 700 mg N-/4-/4-(terc.butyloxykarbonyl)-4-piperidyl/benzoyl/-N'-//cis-4-(methoxykarbonvl)-cyklohexyl/ -karbonyl/-hydrazinu a zahřívá se

2,5 hodiny pod refluxem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a stejné množství 1N hydroxidu sodného až do alkalické reakce roztoku. Vodná fáze se extrahuje jednou methylenchloridem a jednou ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tla ku. Zbytek se chromatografuje přes silikagel.

Výtěžek: 550 mg (86 % teorie) hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 445

R^-hodnota: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Analogicky se získá následující sloučenina:

) 3-/4-(methoxykarbonyl)-butyl/-4-fenyl-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,2,4-triazol

R^-hodnota: 0,34 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

-73Příklad 8

-/6- (4-Amidino-fenyl )-3-pyridaziny 1/-4-/2- (α-butansulfonylamino )-2- (methoxykarbonyl )-eth.yl/-imidazol

Do roztoku 700 mg 4-/2-(n-butansulfonylaaino)-2(methoxykarbonyl )-ethyl/-1-/6- (4-kyanefenyl )-3-p.yridazinyl/-imidazolu ve 250 ml bezvodého methanolu se zavádí při 0 °G za míchání po jednu hodinu chioovodík. Po 16hodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku při teplotě lázně 30 °G. Zbytek se rozpustí v 50 ml bezvodého methanolu a po přídavku 3 g uhličitanu amonného se 4 hodiny míchá pří teplotě místnosti. Sraženina se odsaje a potom se promyje bezvodým methanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje přes silikagel.

Výtěžek: 250 mg (34 % teorie) teplota tání: 227 až 229 °0 hmotové spektrum: (M+H)⁺ = 486

R^-hodnota: 0,09 (silikagel, methylenchlorid/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25).

Analogicky se získají následující sloučeniny:

) 1-/3-/4-amidino-fenyl/-6-pvridazinyl/-3-/2-(methoxykarbonyl)-2-(fenylsulfonylamino)-ethyl/-indol

2) 4-/4-/2-(acetylamino)-2-(methoxykarbonyl)-ethyl/fenyl/-2-(4-amidino-fenyl)-5-methyl-1 ,3-thiazol

3) 4-/4-amidino-fenyl/-1-methyl-2-/4-/2-(methansulfonylamino )-2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-imidazol.

-74Příklad 9

2-/2-/1 - (terč. 3utyloxykarbonyl)-4-piperidyl/-ethyl/-4/4-/2-(ethoxykarbonyl)-ethyl/-fenyl/-1 ,3-thiazol

Roztok 550 mg 1-(terc.butyloxykarbonyl)-4-(2-thioamido-ethyl)-piperidinu a 530 mg ethylesteru kyseliny 3”/4-(2-chloracetyl)-fenyl/-propionové ve 30 ml methanolu se zahřívá 14 hodin pod refluxem. Při teplotě místnosti se přikape potom 500 mg ethyldiisopropý-laminu a roztok di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličité. Míchá se 10 minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje přes silikagel.

Výtěžek: 300 mg (32 % teorie)

R^-hodnota: 0,26 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát=

8:2)

Příklad 10

2-/4-//1 -(terč.Butyloxykarbonyl)-4-piperidylL-methyloxy/ f enyl/-4-/2-(methoxykarbonyl)-ethyl/-1,J-thiazol

K roztoku 4,09 g 2-(4-hydroxy-fenyl)-4-/2-(methoxykarbon.yl-ethyl/-1,3-thiazolu v 1000 ml bezvodého dimethylf ormamidu se přidá 1,7 g terč.but.ylátu draselného a míchá se 15 minut při teplotě místnosti. Přidá se 4,5 g 1-/terc.butyloxy)-4-(mesyloxymethyl)-piperidinu a zahří vá se 24 hodin na 60 °C. Po přídavku dalších 0,9 g terč. butylátu draselného a 2,2 g l-(terc.butyloxy-karbonyl)-754- (mesyloxymethyl)-piperidinu se 2 dny míchá při 60 °G. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje přes silikagel.

Výtěžek: 4,3 g (68 % teorie) teplota tání: 75 až 77 °G

R^-hodnota: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/ethylacetát = 4:1)

Příklad 11

-/2-/1-(terč·Sutyloxykarbony1)-4-piperidyl/-ethyl/-4~ /4-/2- (ethoxykar bonyl)-ethyl/-f eny l/-2-me thyl-imidazol

Suspenze 820 mg 4-/4-/2-(ethoxykarbonyl )-ethyl/-fenyl/ 2-methyl-imidazolu a 140 mg 55% hydridu sodného v minerálním oleji v 5 ml dimethylformamidu se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 980 mg 1 - (terč. butyl oxykar bony 1 )-4-/2- (methansulf onyloxy )-e thyl/piperidinu a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Po neutralizaci vodné fáze 2N kyselinou citrónovou- se vodná fáze vícekrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí vodou, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje přes oxid hlinitý aktivity III cyklohexanem/ethylacetátem (1:1).

Výtěžek: 650 mg (43 % teorie)

R^-hodnota: 0,29 (oxid hlinitý K, cyklohexan/ethylacetát= 1:1)

Příklad 12

Hydrochloriď 2-/trans-4-(isobutyloxykarbonyl)-oyklohexyl/5- /4-(4-piperidyl)fenyl/-1,3,4-thiadiazolu

-76Do míchané suspenze 0,5 g hydrochloridu 2-(trans4-karboxycyklohexyl)-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4thiadiazolu ve 25mml isobutanolu se zavádí 1,5 hodiny plyn ný chlorovodík. Dále se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, odpaří se, zbytek se rozetře s acetonem, a odsaje. Výtěžek: 0,54 g (95 % teorie) teplota tání: 265 až 267 ^0<i

H^-hodnota: 0,63 (reverzní fáze destička RP18, methanol/

5¾ roztok chloridu sodného = 6:4)

Analogicky se získá následující sloučenina:

1) hydrochlorid 2-/trans-4-(isoprop,yloxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu R^-hodnota: 0,67 (silikagel, methylenchloriď/methanol/ konc.amoniak = 4:1:0,25)

Příklad 13

2-(trans-4-Karboxy-cyklohexyl)-5-/4-(1-piperazinyl)fenyl/-1,3,4-thiadiazol

0,08 g 2-/4-(1-benzyl-4-piperazinyl)-fenyl/-5-(trans 4-karboxyoyklohexyl)-1,3,4-thiadiazolu se ve 30 ml dimethylf ormamidu při teplotě místnosti 7 dní zpracovává s vodíkem při 0,1 MPa.

R^-hodnota: 0,29 (reverzní fáze destička RP18, methanol/ 5% roztok chloridu sodného= 6:4)

Analogicky se získá následující sloučenina:

-771 ) hydrochlorid 2-/trans-4-(ethoxykarbonyl)-cyklohexyl/5-/4-(1-piperazinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazolu R^-hodnota: 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol=

9:1 ) hmtové spektrum: M⁺ = 400

Příklad 14

Suchá ampule s 2,5 mg účinné látky na 1 ml

Složení:

účinná látka 2,5 mg mannitol 50,0 mg voda pro injekční účely ad 1 ml

PřípraSá:

účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění se suší vymražením. Rozpuštění na roztok, pro použití se provede vodou pro injekce.

Příklad 15

Suchá ampule se 35 mg účinné látky na 2 ml

Složení:

účinná látka:	35,0	mg
mannitol	100,0	mg
voda pro injekční účely ad	2,0	ml

Příprava:

Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění se suší vymražením.

-78Rozpuštění na roztok připravený k použití se provede vodou pro injekční účely.

Příklad 16

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení :

1) účinná látka

2) mléčný cukr

3) kukuřičný škrob

4) polyvinylpyrrolidon

5) stearát hořečnatý

50	0	mg
98	0	mg
50	0	mg
15	0	mg
2	0	mg
215	0	mg

Příprava:

1)» 2) a 3) se smísí a granuluje s vodným roztokem 4). K sušenému granulátu se přimísí 5). Z této směsi se lisují tablety, biplanární s oboustrannou fazetou a dě lící rýhou na jedné straně. Průměr tablet: 9 mm.

Příklad 17

Tal	Diety s 350 mg účinné látky
Složení: 1) účinná látka	350,0	mg
2)	mléčný cukr	136,0	mg
3)	kukuřičný škrob	80,0	mg
4)	polyvinylpyrrolidon	30,0	mg
5)	stearát hořečnatý	4,0	mg

600,0 mg

-79Příprava:

1), 2) a 3) se smísí a granulují s vodným roztokem 4). K sušenému granulátu se přimísí 5). Z této směsi se lisují tablety, biplanární s oboustrannou fazetou a jednostranně opatřené dělící rýhou. Průměr tablety: 12 mm.

Příklad 18

Kapsle s 50 mg účinné látky

Složení:

1 ) účinná látka	50,0 mg
2)sušený kukuřičný škrob	58ř0 mg
3) práškovaný mléčný cukr	50,0 mg
4) stearát hořečnatý	2,0 mg

160,0 mg

Příprava:

1) se rozetře se 3)· K této hmotě se přidá směs 2) a4) za intenzivního míchání.

Tato práškovitá směs se naplní na kapslovacím zařízení do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti 3·

Příklad 19

Kapsle s 350 mg účinné látky

Složení:

účinná látka	350,0 mg
sušený kukuřičný škrob	46,0 mg
práškovaný mléčný cukr	30,0 mg
stearát hořečnatý	4,0 mg

430,0 mg

-80Příprava:

1) se rozetře se 3)· K této hmotě se za intenzivního míchání přidá směs 2) a 4).

Ťato přáškovitá směs se naplní na kapslovacím zařízení do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti 0.

PATENTOVÉ

N A*R O K Y

Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I

(I)

kde

i) s podmínkou, že pětičlenný heterocyklický kruh neznamená' pyrrolidinový, pyrrolinový, pyrrolinonový nebo pyrrolidinonový kruh a obsahuje alespoň jeden atom uhlíku a ii) s výjimkou sloučenin 3-(4-amidino-fenyl)-1-/4-(2amino-2-karboxy-ethyl)-fenyl/-1H-pyrazol-5-onu a 3-(4 amidino-fenyl)-1-/4-(2-amino-2-methoxykarbonyl-ethyI) fenyl/-2H-pyrazol-5-onu, jeden ze zbytků X^ až X^ znamená skupinu vzorců A - H - G - N<

A- B - C - CH< nebo

A - 3' - C - C , Ve kterých

Claims (10)

1. A znamená popřípadě 1 až 4 alkylskupinami, hydroxy-, alkoxy-, fenylalkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy-, alkoxykarbonyl·- nebo fenylalkoxykarbonylovou skupinou substituovanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna nesubstituované methylenová skupina nahrazena skupinou R_a~N< , kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu, alkenyloxykarbonylovou skupinu s celkem 4 až 6. atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu s celkem 6 až 8 atomy uhlíku nebo R₁-CO-O-ÍRgCíD-O-CO-skupinvr, kde

   Rj znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

   Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a dále v takto vytvořených 6- nebo 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna Χ3ΙΓ- jednotka v poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořených 5až 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna -GH^-GH^ jednotka může být nahrazena -CS=C<, jednotkou a v takto vytvořených piperazinylových nebo homopiperazinylových kru?zích methylenová skupina, která sousedí s atomem dusíku v poloze 4, může být nahrazena karbonylovou skupinou,

   -83pyridylovou nebo chinuklidinylovou skupinu, nebo také, když

   D znamená R^R^N-CO-NR^ nebo Rg-SC^-NR^-skupinuu substituovanou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu vždy s až 8 atomy uhlíku, kde Rj až R^, která mohou být stejné nebo rozdílné', znamenají vždy každý atom vodíku, alkylovou nebo fenylalkylovou skupinu a

   Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinu, nebo E představuje hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R₃R₄H-, R₃O-CO-, RgCO-NR₃-, RgO-CO-NR₃-, RgSO₂-NR₃ nebo RjS^N-CO-NR^-skupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu vždy s až 5 atomy uhlíku, kde R₃ až Rg mají výše definovaný význam, fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována RgNH-CH^- nebo R_aNE-G(=NE)-skupinou, nebo fenylovou skupinu,. na kterou je přes dva sousedící atomy uhlíku skupino RqNH- substituovaná n-alkylenové můstková skupina se 3 nebo 4 atomy uhlíku* kde R má vždy výše uvedený význam, a ’

   B znamená vazbu, alkylenovou skupinu, -0CH₂-, -CIL>0-, -SCHg-, -Cff₂S-, -CONRy, -R^řTCO-, -CHgNRj-, -NR^Gffg-, -SC^NRj- nebo; -NR₃SO₂-skupinu, kde R₃ má výše uvedený význam a atom kyslíku nebo dusíku zbytku B není přímo spojen s atomem dusíku zbytku A nebo 5-ti členného; heterocyklu,

   C znamená fenylenovou skupinu, která může být mono nebo disubstituována atomem fluoru, chloru neb.o bromu,

   -84alkylovou, trifluormethylovoa, hydroxylovou, alkoxylovou, alkylsulfenylovou, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinou, kde substituenty mohou být stejné nebo rozdílné,

   p.yridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyrazinylenovou nebo pyridazinylenovou skupinu, která může být vždy substituována v uhlíkatém zbytku atomem chloru, alkylovou nebo alkoxyskupiinou,

   1 _r4-c.yklohexenylen-, 1 ,3-piperidinyleir-, 1 ,4-piperidinylennebo 1 ,4-piperazinylenovou skupinu nebo také pokud? A nepředstavuje pyridylovou skupinu· a současně B alkylenovou, -GONH- nebo CHgS-skupinu, vyzbu, přičemž současně 0 může jen tehdy představovat vazbu, je-li A amidinofenylová skupina, druhý ze zbytků X₁ až X^ představuje skupinu vzorců

   R_bO-CO- E - D - ,

   R^O-GO - E - D - CH < nebo

   R&O-CO - E - D - G^ , ve kterých

   D znamená -GO-NRj-, -NRyCO-, -SOg-NR^ něho -NR^-SOg-skupinu, popřípadě hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenyl-, R^R^N-, R^O-CO-_r R_gCO-NR₃-, RgQ-CO-NRy, RgSOg-NRy- nebo R^R^N-CO-NR^-skupinou substituovanou přípou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, ve které vždy může alkylová část obsahovat 1 až 8 atomů uhlíku a alkenyiová část 2 až 8 atomů uhlíku a R^ až Rg mají výše uvedený význam,

   -85fenylesiovou skupinu, která může být mono nebo disubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkyl-, trifluormethyl-, hydroxy, alkoxy, alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- nebo alkylsulfonylovou skupinou, pyridinylen-, pyrimidinylen-, pyrazinylen-, pyridazin.ylen nebo triazinylenovou skupinu, které vždy v uhlíkatém zbytku mohou být substituovány atomem chloru, alkylovou nebo alkoxyskupinou, přičemž navíc;· jedna nebo dvě -CH=Nskupiny mohou být nahrazeny -CO-NRy-skupinou, kde R^ má výše definovaný význam a jeden z atomů dusíku místo na a jeden z atomů dusíku místo na zbytek R^ může být také navázán; na zbytek E, pokud tento neznamená vazbu a není připojen přes atom kyslíku nebo atom síry na zbytek D, nebo může být připojen' ke kruhovému- atomu kteréhokoliv ze zbytků X₁ až X^, popřípadě alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou c.ykloalkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, ve které jedna j>CH-jednotka může být nahrazena atomem dusíku a dále methylenová skupina sousedící s atomem dusíku může být nahrazena karbonylovou skupinou, popřípadě alkylovou, fenylalkylovou nebo fenylovou skupinou substituovanou cykloalkylenovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku, ve které jedna nebo dvě >CH-jednotky mohou být nahrazeny atomem dusíku, přičemž navíc vždy jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku mohou být nahrazeny karbonylovou skupinou, nebo alkylenovou: skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku spojenou přes. zbytek Wj s kruhovým atomem kteréhokoliv ze zbytků Xj až X^, kde představuje NR^-skupinu, kde R^ má dříve

   -86definovaný význam, přičemž atom kyslíku nebo síry zbytku Wj nemůže být přímo navázán na atom dusíku pětičlenného kruhu,

   E znamená vazbu·, přičemž současně neznamená G vazbu a A 1-methyl- nebo 1-benzyI-4-piperazinylovou skupinu, nebo popřípadě hydroxy-, alkoxy-, alkylsulfenvl-, R^R^N-,

   R-jO-CO-, R_gCO-NR₃, R_&O-CO-NR₃-, R₆SO₂-NR₃- nebo R ^N-CO-NR^skupinou substituovaná přímá nebo rozvětvené alkylenová nebo alkenylenová skupina, ve které vždy alkyl .

   může obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku a alkenylenová část 2 až 5 atomů uhlíku a R₃ až Rg mají výše uvedený význam, nebo přes zbytek W₂ se zbytkem D spojenou alkylenovou skupinu, ve které W₂ znamená atom kyslíku nebo síry, sulfinylsulfonyl-, -NRj-, -(RgOOJIT-, -(R_gSO₂)N-, -CONRy nebo -NT^CO-skupinu, kde R₃ až Rg mají výše definovaný význam a kde atom kyslíku nebo síry zbytku W₂ není přímo navázán na atom dusíku zbytku D a

   R_b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou nebo c.ykloalkylalkylovou skupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v c.ykloalkylové části nebo skupinu R₁-GO-O-(r₂CH)-, ve které R_] a R₂ máji dříve definovaný význam, přičemž vzdálenost mezi nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A a skupinou COOR^ činí nejméně 11 vazeb,

   -87třetí ze zbytků X^ až X^ představuje atom síry, HN*- ,

   RgřT-C, RyC^ ⁿ®bo (Ry)₂Cx skupinu nebo N-atom^i kde Rg má již definovaný význam a Ry znamená atom vodíku, alkyl fenylalkyl-, fenyl-, alkoxy-, RjR^N-, R^OCO- nebo R^R^N-COskupinu, kde Rj a R^ mají již definovaný význam, čtvrtý ze zbytků Xj až X^ představuje atom kyslíku, síry, nebo dusíku nebo R?G\ skupinu, kde Ry má již definovaný význam, nebo také karbonylovou skupinu, pokud tato není mezi dvěma atomy dusíku, pátý ze zbytků X^ až X^ představuje atom dusíku’, RyC“^ nebo (Ry.)₂C< skupinu, kde Ry má již dříve uvedený význam, nebo také dva sousedící zbytky ze zbytků X-| až X^ zna menají dohromady o-fenylenovou skupinu, kde, pokuď není uvedeno jinak, výše uvedené alkylové, alkylenové nebo alkoxy-části mohou obsahovat vždy 1 až. 3 atomy uhlíku, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli.
2. 2. Pětičlenné heterocyéL.y obecného vzorce I podle nároku I, kde první ze zbytků X^ až znamená skupinu vzorců A - 3 - C - N<

   A - H - G - GH< nebo

   A - 3 - C - kde

   -88A představuje popřípadě 1 až 4 alkylovými skupinami, hydroxy-, alkoxy-, kyano-, aminokarbonyl-, karboxy- nebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, ve které je jedna z nesubstituovaných methylenových skupin nahrazena skupinou Rg-N , kde

   R_Q představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s celkem Ϊ až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu, cykloalkoxykarbonylovou skupinu s celkem 6 až 8 atomy uhlíku nebo

   Rj-CO-O-ÍRgCHÍ-O-CO-skupinu, kde

   Rj představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a

   R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a navíc;· v takto vytvořených. 6,- nebo 7-členných azacykloalk.ylových skupinách jedna >CE- jednotka v poloze 4 může být nahrazena atomem dusíku nebo v takto vytvořených 5- až 7-členných azacykloalkylových skupinách jedna -Gí^-GE^ jednotka může být nahrazena -GE=G>< jednotkou, pyridyl- nebo chinnuklidinylovou skupinu, nebo také, když

   D znamená RjR^N-CO-NR-- nebo Rg-SC^-NR^-skupinou substituovanou; alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kde

   R^ až R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku·, alkyl- nebo fenylalkylskupinu a

   -89Rg představuje alkylovou skupinu s 1 až ? atomy uhlíku, fen.ylalkylovou nebo fenylovou skupinu, nebo E představuje R^R^N-, RgGO-NRy, RgSOg-NRj-,

   R3R4N-CO-NR5-, hydroxy- nebo alkoxyskupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu vždy s 1 až 5 atomy uhlíku, kde Rj až Rg mají již uvedený význam fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována R NH-CH_O- nebo R NK-C(=NH)-skupinou, nebo fenylovou skupinu, na kterou je v poloze 3 ^a 4 připojena n-propylenová nebo n-butylenová můstková skupina, přičemž n-propylenová a n-butylenová můstková skupina je substituována R_NH-skupinou a R_ má již definovaný význam·,

   G G

   B znamená vazbu, -GH^“⁰^-, -OCH^-,. -C^O-, -GONRy* nebo -R^NCO-skupinu, kde R^ má již definovaný význam a atom kyslíku nebo dusíku zbytku Bnení přímo připojen k atomu dusíku zbytku A nebo pětičlenného heterocyklu, θ představuje fenylenovou skupinu·, která může být .

   atomem chloru, bromu nebo fluoru, alkyl-, trifluormethyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinami mono nebo disubstituována, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, pyridinylen-, pyrimidinylen-, p.yrazinylen-, nebo pyridazinylenovou skupinu, které vždy v uhlíkatém zbytku mohou být substituovány alkyl- nebo alkoxyskupinou,

   1 ,4-cyklohexylen-, 1,4-piperidinylen- nebo 1,4-piperazinylenovou skupinu nebo

   -90také poku A nepředstavuje pyridylskupinu a současně B ethylen- nebo CONH-skupinu, vazbu, přičemž současně 3' jen tehdy může znamenat vazbu, jestliže A znamená amidinofenylovou skupinu, druhý ze zbytků X^ až X^ představuje skupinu vzorců

   R.04C0 - E - D - Nú b

   R_bO-CO - E - D - CH~ nebo RgO-CO - E - D - C< , kde

   D představuje -GO-NR^- nebo -NR^-CO-skupinu, popřípadě hyd roxy*·, alkoxy-, R^R^N-, RgCO-NRy, RgO-CO-NR^-, RgSO^NR^nebjo RjR^K-CO-ER^-skupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou nebo alkenylenovou skupinu, kde vždy alkylenová část může obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku a alkenylenová část 2 až 5- atomů uhlíku a R^ až Rg mají již uvedený význam, fenylenovou skupinu, která může být mono nebo disubstltuována atomem fluoru, chloru nebo bromu, alkylovými, trifluormethyl-, hydroxy- nebo alkoxyskupinami, pyridinylen-, pyrimidinylen-, p.yrazinylen- nebo pyridazin.ylenskupinu, které vždy mohou být na uhlíkatém zbytku substituovány alkyl- nebo alkoxyskupinou, cyklohexylenovou skupinu, ve které jedna nebo dvě >CEjednotky mohou být vždy nahrazeny atomem dusíku, přičemž, dále může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, nebo

   -91alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku připojenou přes zbytek k atomu kruhu každého ze zbytků X^ až X^, kde W₁ představuje NR^-skupinu, kde R^ má již definovaný význam, atom kyslíku nebo atom síry, kde atom kyslíku nebo atom síry zbytku Wj není přímo navázán na atom dusíku pětičlenného heterocyklu, # může znamenat 1-methyl- nebo 1-benzyl-4-piperazinylovou skupinu, nebo popřípadě hydroxy-, alkoxy-, R^R^N-, RgCO-NR^-, R^O-CO-NR^RgSOg-NR^- nebo R^R^N-CO-NR^- skupinou substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, kde Rj až Rg mají již definovaný význam, nebo alkylenovou skupinu spojenou se zbytkem D. přes zbytek W₂, kde W₂ představuje atom kyslíku nebo sirý, -NR^-,

   -(RgCO)N- nebo -(RgSO₂)N- skupinu, kde Rj až R& mají již definovaný význam· a přičemž atom kyslíku nebo síry zbytku není přímo navázán na atom dusíku zbytku D a

   R& představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo R^-CO-O-(R₂CH)-skupinu, kde Rj a R₂ mají již definovaný význam, přičemž vzdálenost mezi nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny ^Λ a skupinou COOR^ je nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků X₁ až X^ představuje HN^-·^ , R^N<., R?C nebo (Ry)₂C skupinu nebo N-atom, kde Rg má již definovaný význam a R? představuje atom vodíku, alkyl- nebo fenylskupinu,

   -92čtvrtý ze zbytků až X^ představuje atom. kyslíku, síry nebo dusíku nebo skupinu RyCC , kde Ry má již definovaný význam, pátý ze zbytků X₁ až X^ představuje atom dusíku, RyC nebo skupinu, kde Ry má již definovaný význam, nebo také dva sousedící zbytky že zbytků X₁ až X~ dohromady znamenají o-fenylenovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereomery včetně jejich směsí a jejich soli.
3. 3· Pětičlenné heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, kde první ze zbytků X^ až X^ představuje skupinu vzorců A — B - 0 - lítý nebo

   A - H - C - σΛ kde

   A představuje popřípadě v uhlíkatém zbytku 1 až 4 methylskupinami, hydroxy-, methoxy-, kyano- nebo aminokarbonylovou skupinou substituovanou 1,3-pyrrolidinyl-, 1,3-piperidyl- nebo 1,4-piperidylskupinu, kde uvedené pyrrolidinyl- a piperidylskupiny jsou v poloze 1 substituovány zbytkem R_Q a

   R_ představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, benzylskupinu nebo alkoxykarbonylskupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku,

   -931 ,4—piperazinyl- nebo 3,4-dehydro-1,4-piperidylskupinu, které jsou vždy v poloze 1 substituovány zbytkem R a R má dříve definovaný význam·, pyridyl- nebo chinnuklidinylskupinu nebo také, když

   D znamená Rg-SO₂-NR^-skupinou substituovanou ethyle novou skupinu, kde

   Rj znamená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu a

   Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, nebo E znamená amino-, RgCO-NRy, RgSC^-NR^- nebo hydroxyskupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde Rj a Rg mají již definovaný význam, fenylskupinu, která v poloze 4 je substituována skupinou R_NH-C-(=NH)-,

   B představuje vazbu, , -OCH₂-> -CHgO- , -CONR^ nebo -R^NCO- skupinu, kde R^ má dříve definovaný význam atom kyslíku nebo dusíku zbytku B není přímo spojen s atomem dusíku zbytku A nebo pětičlenného heterocyklu,

   C představuje fenylenovou skupinu, která může být substi tuována atomem chloru nebo methylovou skupinou, pyridinylenovou, pyrimidinylenovou, pyridazinylenovou nebo 1,4-piperidinylenovou skupinu, nebo také, pokud A neznamená pyridylovou skupinu a současně B ethylenovou nebo CONH- skupinu, vazbu, přičemž současně B může být jen tehdy vazba, když A představuje amidinofenylovou skupinu,

   -94druhý ze zbytků X^ až X^ představuje skupinu vzorců R_bO-CO - E - D - N< nebo R_bO-CO E - D - GXs kde

   D představuje -GO-NR^- nebo -NR^-CO-skupinu, kde R^ má již uvedený význam, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ethylenovou skupinu substituovanou skupinou RgSC^-NR^-, fenylenovou skupinu, která může být substituována atomem chloru nebo methylskupinou,

   1,4-cyklohexylenskupinu nebo alkylenovou skupinu s ' až 4 atomy uhlíku spojenou přes -NR^-skupinu, kde Rj má definovaný význam již dříve, s kruhovým atomem kteréhokoliv ze zbytků X^ až X^,

   E znamená vazbu, přičemž současně C může představovat vazbu a A 1-methyl- nebo 1-benzyl-4-piperazinylskupinu, nebo popřípadě RgCO-NR^- nebo RgSC^-NR^-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde R^ a Rg mají dříve definovaný význam, nebo

   -O-GHg- nebo -NR^-CHg-skupinu, kde Rj má dříve definovaný význam, a

   -95R_b představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 uhlíkovými atomy, přičemž vzdálenost mezi nejvíce vzdáleným atomem dusíku skupiny A a COOR_b skupinou činí nejméně 1 1 vazeb, třetí ze zbytků až znamená , RgN\ nebo RyC<

   skupinu nebo N-atom, kde Rg má dříve definovaný význama Ry představuje atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu, čtvrtý ze zbytků X₁ až představuje atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo RyC^ skupinu, kde Ry má již dříve definovaný význam, pátý ze zbytků X₁ až představuje atom dusíku nebo R^CL-^. skupinu, kde Ry má již definovaný význam, nebo také dva sousedící zbytky ze zbytků X^ až X^ společně znamenají o-fenylenovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich solí.
4. 4. Pětičlennď heterocykly obecného vzorce I podle nároku 1, kde první ze zbytků až X₂ znamená skupinu vzorců

   A - B - G - nebo

   A - B - C - cX , kde

   A představuje v poloze 1 zbytkem R_& substituovanou 4-piperidylovou skupinu, kde

   -96Rg Představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku,

   1,4-piperazinylskupinu, která v poloze 1 je substituována zbytkem R_Q, kde R_g má dříve definovaný význam, nebo také, když

   D představuje Rg-SC^-NR-j-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu, kde

   Rj znamená atom vodíku a

   Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována NH^-CCsNH)- skupinou,

   3 znamená vazbu, nebe -CHgO-skupinu,

   G znamená fenylenovou nebo 1,4—piperidinylenovou skupinu, neb© jestliže 3 současně neznamená vazbu, také vazbu, druhý ze zbytků X^ až X^ představuje skupinu vzorce

   RgO-GO- E - D - G< , kde

   D znamená -CO-NH-skupinu, alkylenovou skupinu s 1 až 5 ato my uhlíku, fenylenovou skupinu, 1,4-cyklohexylenovou skupinu nebu Rg-SOg-NRj-skupinou substituovanou ethylenovou skupinu,

   E znamená vazbu, přičemž současně neznamená C vazbu a A 1-benzyl -4-piperazinylovou skupinu, nebo ethylenovou skupinu a

   -97R& znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž vzdálenost mezi nejvzdálenějším atomem dusíku skupiny A a COOR^-skupinou činí nejméně 11 vazeb, třetí ze zbytků X^ až X^ představuje fenyl-N^- nebo RyC<x skupinu nebo N-atom, kde Ry znamená atom vodíku, methyl- nebo ethylskupinu, čtvrtý ze zbytků X₁ až X^ znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo RyC C skupinu, kde Ry má dříve definovaný význam, pátý ze zbytků X₁ až X^ znamená atom dusíku, jejich tautomery, jejich stereoisomery včetně jejich směsí a jejich soli.
5. 5. Následující sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1:

   i) 2-(trans-4-karboxy-oyklohexyl)-5-/4-(4-piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol, ii) 2-/trans-4-(methoxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4— piperidyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol, iii) 1-/6-(4-amidino-fenyl)-3-pyridazinyl/-4-/2-(n-butansulf onylamino )-2-karbox.y-ethyl/-imidazol, iv) 1-/6-(4-amidino-fenyl)-3-pyridazinyl/-4-/2-(n-butansulf onylamino )-2- (methoxykarbonyl )-eth,yl/-imidazol,

   v) 2-/trans-4-(isobutyloxykarbonyl)-cyklohexyl/-5-/4-(4piperidinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol a

   -98vi )2-/trans-4- (ethyloxykarbonyl)-c.yklohexyl/-5-/4- (4piperidinyl)-fenyl/-1,3,4-thiadiazol a jejich soli.
6. 6. Fyziologicky přijatelné adiční soli sloučenin podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
7. 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až

   5 nebo fyziologicky přijatelnou adiční sůl podle nároku 6 vedle popřípadě jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
8. 8. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiva, které je vhodné pro léčení popípadě prevenci chorob, při kterých působí malé nebo větší buněčné agregáty nebo hrají roli interakce buňkamatrice.
9. 9. Způsob výroby léčiva podle nároku 7, v y z n ačující se tím, že se nechemickou cestou zapracuje sloučenina podle alespoň jednoho z nároků t až 6 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
10. 10. Způsob výroby pětičlenraýoh heterocyklů podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že-se

    a) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde druhý ze zbytků X₁ až X^ představuje RgO-CO-E-D-CHX- nebo RgO-CO-E-D-Cskupinu, sloučenina obecného vzorce II

    -99X₂ \ / Χ._Ί — X.

    (II) kde

    X^ až X5 mají významy definované v nárocích 1 až 5 s podmíhkou, že druhý ze zbytků X₁ až X^ před stavuje HO-CO-CffC - nebo HO-CO-C^ skupinu, nebo její reakce schopný derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

    R_faO - CO - E - HNR₃ (III) kde

    R^, Rfc a E mají význam definovaný v nárocích 1 až 5, nebo

    b) pro výrobu sloučenin obecného vzprce I, kde R_a představuje atom vodíku, se pomocí hydrolýzy, hydrogenolýzy nebo termolýzy odštěpí chránící zbytek ze sloučeniny obecného vzorce IV kde

    Xj až X5 mají význam definovaný v hárocích 1 až 5 s . podmínkou, že R_ znamená alkoxykarbonylovou skupinu s celkem 2 až 6 atomy uhlíku, fenylalkoxykarbonylo

    -100 vou skupinu, alkenyloxykarbony1ovou skupinu s celkem 4 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu s celkem 6 až 8 atomy uhlíku nebo odštěpitelnou skupinu, kterou je chránící skupina iminoskupiny, nebo

    o) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R& představuje atom vodíku, se odštěpí pomocí hydrolýz.y, hydrogenolýzy nebo termolýzy, chránící zbytek sloučeniny obecného vzorce V“ kde

    Xj až mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 s podmínkou, že R& představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku·, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová části, oykloalkyl- nebo cykloalkylalkylovou skupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v c.ykloalkylové části nebo odštěpitelnou chránící skupinu karboxyskupiny, nebo

    d) pro výrobu 1 ,3,4-oxadiazol-, 1,2,4-triazol- a 1,3,4thiadiazolderivátů obecného vzorce I se popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce VI

    R*-G (VI)

    -101kde

    Z] a Z₂, které mohou být stejné nebo rozdílné, představují atom halogenu, popřípadě Rg substituované aminosku piny, hydroxy-, alkoxy-, merkapto- nebo alkylmerkaptoskupiny, jeden ze zbytků R nebo R znamená A-3-C-skupinu a druhý zbytek R* nebo R R^O-CO-E-D-skupinu c.yklizuje a popřípadě se takto získaná sloučenina alkyluje, nebo

    e) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována R_aNH-C-(=NH)-skupinou, se popřípadě v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce VII (VII) kde

    X₁ až Xjj mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 s tou podmínkou, že A představuje fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována Z₃-C(=NH)-skupinou, kde Z^ představuje alkoxy-, aralkoxy-, alkylthio-, aralkylthio nebo aminoskupinu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIII

    R_a -NIT₂ ZVIII) kde R_a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

    -102f) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována R_aNH-C(=NH)-skupinou, se sloučenina obecného vzorce IX kde

    Xj až X5 mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 s tím tou podmínkou, že A představuje fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována kyanoskupinou, nechá reagovat s hydroxylaminem a potom se takto získaný amidoxim redukuje nebo

    g) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde A představuje fenylovou skupinu, která v poloze 4 je substituována R NH-C(=NH)-skupinou, se sloučenina obecného vzorce IX d

    Χ₂ /X5 ^(IX) \ \ kde X-j až X^ mají v nárocích 1 až 5 uvedený význam s tím, že A představuje fenylovou skupinu, která je v poloze 4 substituována kyanoskupinou, nechá reagovat s odpovídajícím alkylchloraluminiumamidem, nebo

    -103h) pro výrobu 1,3-thiazolů a imidazolů obecného vzorce I se sloučenina obecného vzorce X

    R'- CO - qk₂ - z₄ (X) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XI

    R - CU’'— NH₂ (XI) kďe zbytek R*nebo R” představuje A-B-C-skupinu a druhý z těchto zbytků R*nebo R R_bO-CO-E-D-skupinu,

    Z₄ znamená nukleofilní odstupující skupinu a U představuje atom síry nebo iminoskupinu, nebo

    i) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde R_g s výjim kou atomu vodíku má význam uvedený dříve a B představuje -CH₂O-skupinu, se sloučenina obecného vzorce XII

    A - CH₂- Z₅ (XII) kde

    A má význam uvedený v nárocích 1 až 5, s podmínkou, že R má s výjimkou atomu vodíku význam definovaný v nárocích 1 až 5 a

    Z^ představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIII

    -104(XIII) kde X₁ až X^ mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 s tou podmínkou, že jeden ze zbytků až X^ představuje HO-C-CHXj - nebo HO-C-C^ skupinu, k^e C má význam definovaný v nárocích 1 až 5, nebo její_{mi so}lemi alkalických kov# nebo ko$& alkalických zemin nebo

    j) pro výrobu sloučenin obecného vzorce T, kde jeden ze zbytků X^ až X^ představuje A-B-C-N/L nebo R^O-CO-E-D-N^ skupinu, se alkyluje sloučenina obecného vzorce XIV /XIV) kde

    X.j až X^ mají význam jako v nárocích 1 až 5 s podmínkou, že jeden ze zbytků X₁ až představuje iminoskupinu, sloučeninou obecného vzorce XV

    W - z₆ (XV)

    -105kde

    W znamená A-3-C- nebo RgO-CO-E-D-skupinu, kde A až D mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 a Zg představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, nebo * k) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde Rg, představuje R.j -CO-O-ÍR^CHJ-skupinu, kde R₁ a mají význam:

    * definovaný v nárocích 1 až 5, alkylovou skupini s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl- nebo c.ykloalkylalkylskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, se sloučenina obecného vzorce XVI z ^X’\ x, x- (xvi) \ /^{5 X}3 ' ^X4 kde

    X^ až mají význam uvedený v nárocích 1 až 5 s tou podmínkou, že Rg představuje atom vodíku, esterifikuje sloučeninou obecného vzorce XVII (XVII) kde

    R& znamená R^CO-O-^CHJ-skupinu, kde Rj a R₂ mají význam definovaný v nárocích 1 až 5, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylalk.ylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl- nebo cykloalkylalkylskupinu vždy s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a Z

    7 znamená hydroxyskupinu nebo nukleofilní odštěpítelnou skupinu a je-li to žádoucí, odštěpí se popřípadě během reakce pro chránění reaktivních skupin použitý chránící zbytek a/nebo popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery a/neba se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své sole, pro farmaceutické použití zejména na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.