CZ185099A3 - Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv - Google Patents

Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ185099A3
CZ185099A3 CZ991850A CZ185099A CZ185099A3 CZ 185099 A3 CZ185099 A3 CZ 185099A3 CZ 991850 A CZ991850 A CZ 991850A CZ 185099 A CZ185099 A CZ 185099A CZ 185099 A3 CZ185099 A3 CZ 185099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
substituted
general formula
Prior art date
Application number
CZ991850A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Straub
Chantal Fürstner
Thomas Jaetsch
Achim Feurer
Raimund Kast
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Hütter
Klaus Dembowsky
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of CZ185099A3 publication Critical patent/CZ185099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných pyrazolových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících a jejich použití jako léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že l-benzyl-3-(substituovaný heteroaryl) -kondensované deriváty pyrazolu inhibují stimulovanou agregaci thrombocytů in vitro (viz EP 667 345 Al) .
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I
(I)
• · · ve kterém
R1 značí pětičlenný nebo šestičlenný nasycený aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který může být vázaný přes dusíkový atom a který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný aminoskupinou, azidovou skupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkylthio-, alkoxylovou, nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomy halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4 , přičemž
R4 značí přímou nebo rozvětvenou acýlovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SiR5R6R7 , přičemž a R7 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
O(CH2)b-CH3
O(CH2)b'—CH3
N.
OR • · · · · ·
99
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 99 9 9 9 9 9
999 9 9 · 999999
9 9 9 9 9 9
999999 99 999 99 99 nebo -S(O)cNR9R10 přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0,
1, 2 nebo 3 , r8 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c značí číslo 1 nebo 2 a
R9 a Rl® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenun, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu , nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo
R9 a Rl® tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další kyslíkový atom nebo zbytek NRH , přičemž ·· ···· 9» ···· ·9 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 · 99 999999
9 9 9 9 9 9
999999 99 999 99 99
R11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce
benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem, a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby šestičlenný nasycený nebo aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž tyto mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je heterocyklus popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -NR^^r13 nebo -S(O)C>NR^ R^-θ , přičemž
-1 O -1-5
R a R1J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo9 9 · 9 · 9 «
• 9 ·<·
9 · · « · · 9 · « © • ···· · 99 · • · · · · 99 ······
9 · 9 · 9 · ·····« · · »·9 · · 99 vou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
9
R značí vodíkový atom a
R značí formylovou skupinu a c’, R a R mají význam uvedený výše pro c, R a RÍ® a jsou s nimi stejné nebo různé a/nebo je heterocyklus popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou vzorce -N=CH-NR^4r15 , přičemž
RÍ4 a R-L5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
A značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskuzpinou, formylovou skupinou, karboxy skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou sku9 9 · 9 · · ···· • 9 9 • · · · • 9 9
9
99 > 9 9 9 ř 9 9 9 pinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce
- (CO) cJ-NrI^rI? , přičemž d značí číslo 0 nebo 1 a
R ° a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerních forem a solí.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno jmenovat soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli derivátů pyrazolů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendi• · 9 9 9 ·
Ί · 9 99 9 • 99 999 9999
9999 · 9999 9 99 9
999 9 · 9 ······
9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 99 99 sulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž kovové nebo amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které máji volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště vhodné jsou například soli sodné, draselné, horečnaté nebo vápenaté, jakož i soli amoniové, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich odpovídajících směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti.
Heterocyklus značí v rámci vynálezu v závislosti na výše uvedených substituentech všeobecně nasycený nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který může obsahovat až tři heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík a v případě dusíkového atomu může být také přes něj vázán. Jako příklady je možno uvést oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, pyrazolylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, tetrahydropyranylovou, furylovou, morfolinylovou, pyrrolylovou,
A
A • ·
A A
A A A A 9 A · ♦ φ A A *
AAA A A · • ·A A A AAAA
A A A
AAA
A
A A thiazolylovou, oxazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, imidazolylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, piperidylovou nebo tetrahydrofuranylovou skupinu, přičemž výhodná je thiazolylová, furylová, oxazolylová, pyrazylová, tříazolylová, pyridylová, pyrimidylová, pyrimidinylová, pyridazinylová a tetrahydropyranylová skupina.
Výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém r! značí pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofuranylovou, furylovou, pyrrolylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, pyrazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, pyranylovou nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě aminoskupinou, formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthionebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -0r4, přičemž • · 0 0 0 0 ·
• 0 0 0
0 • 0
0 0 00 0
0 0 0 0 0
0 ♦ 00
R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
-CH,
OCH, - (CH,)
2'a
O(CH2)—ch3 '0(CH2)b'-CH3
OR8 nebo
-S(O)c-Nr9r1® , přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2 nebo 3 , značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, c značí číslo 1 nebo 2 a
R^ a R-^θ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou nebo naftylovou nebo fenylovou skupinou, které samy mohou být substituované fluorem nebo chlorem, nebo značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované fluorem nebo chlorem, nebo značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptyΒΒ
Β
Β
ΒΒΒ • Β Β·ΒΒ ► Β Β
ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒΒΒ • Β • Β Β Β
ΒΒΒ
Β Β
I Β » Β
ΒΒΒ lovou skupinu, nebo a R^-θ tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž rH značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytek vzorce
nebo značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované fluorem nebo chlorem,
R^ a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový nebo pyrldazinylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které samotné mohou být substituo·· AAA· ·« ···· AA A· • AA · A A A · A · • · · · · · · · · 9 9 9 9 · ♦ · · · · ··«··· • · 9 A · · · ······· ·· A·· 99 99 váné hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo výše uvedené heterocyklické kruhy jsou popřipádě substituované skupinou vzorce -NR R nebo -S(O)C»NR9 r10 , přičemž
R12 a R13 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R^2 značí vodíkový atom a
R^3 značí formylovou skupinu a c’, Ry a R u mají význam uvedený výše pro c, R a Rl® a jsou s nimi stejné nebo různé a/nebo jsou výše uvedené heterocyklické kruhy popřípadě substituované fenýlovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou výše uvedené heterocyklické kruhy popřípadě substituované skupinou vzorce -N=CH-Nr14R^5 , přičemž
R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
4444 44 4444 44 44
4 · 4 4 4 4 4 4 4 • 44« 4 4444 4 44 4
444 4 44 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 44· 44 44
A značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, tetrahydrofuranylovou, fenylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylóvou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované skupinou vzorce - (CO) , přičemž d značí čislo 0 nebo 1 a
R-1-^ a R1? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém ···· • · • · Β · · · Β · ♦ · ·♦
♦ ··
Β Β · • · ·
R1 značí imidazolylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, isoxazolylovou, oxazolylovou nebo thiazolylovou thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, aminoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce o-CH2 O(CH2)-CH3 —( I , —\ I! nebo
OCH2-(CH2)a O(CH2)b'-CH3 N vJr\
- S (0) -NR^R-LO , přičemž
Va, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, nebo 2 , o
R° značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, c značí číslo 1 nebo 2 a
R^ a Rl® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo• to to · to · • to ·· toto «toto· i to · • · · · • to · • · vou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná naftylovou nebo fenylovou skupinou, nebo značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované fluorem nebo chlorem, nebo značí cyklopropylovou nebo cykloheptylovou skupinu, nebo r9 a rIO tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh nebo zbytek vzorce
přičemž
R·^1 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytek vzorce
-CH
nebo značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované chlorem,
R2 a R^ tvoří za zahrnutí dvojné vazby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový nebo pyridazinylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě ·· *··· • · ···· ·♦ ·· ··· · · · · · · · • ··· · · ··· · · · · • · · · · · · ······ • · · · · · · substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, které samotné mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo výše uvedené heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituované aminoskupinou, N,N-dimethylaminoskupinou nebo zbytkem vzorce -NH-CHO nebo
-N=CH-N(CH.j) 2 a/nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná zbytkem vzorce a
A značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, fenylovou, pyrimidylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, ·« ···· ·· ·· ·♦·· » · · • · · · • « · · · ··· a jejich isomerní formy a soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , ve kterém
A značí fenylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu nebo fluorem substituovanou fenylovou nebo pyrimidylovou skupinu, a jejich isomerní formy a soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se v závislosti na různých výz v z 2 3 známech heterocyklů, uváděných pod R a R , [A] sloučeniny obecného vzorce II r!-D (II) , ve kterém má R1 výše uvedený význam a značí zbytky vzorců
R
1Θ
O
CN .
CN
O ©
II Na
II nebo .C^zCN ve kterých
R18 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ·· ···· ·· ···· ·· ·· • a· · · · «*·· • · · · · » · · · « ·· · a ··· · · » ta···· • · · · · · a *··· ·«· ·· «·· 99 99 atomy, převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce III a-ch2-nh-nh2 (III), ve kterém má A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa
ve kterých mají A a výše uvedený význam, a v případě sloučenin obecného vzorce IVa se potom cyklisují s karboxylovými kyselinami, nitrily, formamidy nebo guanidinovými solemi, a v případě sloučenin obecného vzorce IV se cyklisují s 1,3-dikarbonylovými deriváty, jejich solemi, tautomery, enolethery nebo enaminy, za přítomnosti kyselina a popřípadě za použití mikrovlnného záření, nebo se [B] v případě, že R a R společně tvoři pyrazmový kruh, nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce IV nitrosací na sloučeniny obecného vzorce V •· ··»!
9 9
9 9 9 ·*
9 9 9
9 9
999
»9 »999 • ·
9 99
99
9 9 9
9 9 9 *99 499
9
99 (V), ve kterém maj í A a R1 výše uvedený význam, ve druhém kroku se vyrobí redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
A
h2n nh2 (VI), ve kterém mají A a R1 výše uvedený význam, a nakonec se cyklisují pomocí 1,2-dikarbonylových sloučenin, výhodně vodného roztoku glyoxalu, nebo se [C] sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém maj i
CH.-A l
A1, R2 a R3 (VII) výše uvedený význam
Β · · · · « • · • · · ·
L značí zbytek vzorce -SnR19R20R21 , -ZnR22 , atom jodu, bromu nebo triflátovou skupinu, přičemž
R-*·9, R20 a R2^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R22 značí atom halogenu, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII
RX-T (VIII), ve kterém má R·*· výše uvedený význam , a v případě, že L = -SnR19R20R21 nebo -ZnR22
T značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu, a v případě, že L = jod, brom nebo triflátová skupina,
T značí zbytek vzorce SnR^·9 R20 R2^ , ZnR22 nebo
BR22 R2^ , přičemž
R y , R υ , R a R mají významy uvedené výše pro R19, R20, R21 a R22 a jsou s nimi stejné nebo různé a
R^0 a R*6* jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 5 • · · · • · · · uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se [D] v případě, že
R1 =
přičemž r25 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu,
JX, převedou ''buď přímo reakci se sloučeninou obecného vzorce X
R výše uvedený význam, ve kterém má v systému NaOCO-CH^/N-methylpyrrolidin na sloučeniny obecného vzorce Ia • · 9 9 9 9 • 9 99
(la), ve kterém maj í
R2, R3, A a R25 výše uvedený význam a potom se působením hydroxidu draselného v methylalkoholu acetylová skupina odštěpí, nebo se nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce IX se sloučeninami obecného vzorce X vyrobí sloučeniny obecného vzorce XI n 7
*1 oc ve kterém maj i R , R , A a R výše uvedený význam a v dalším kroku se působením hydroxidu draselného vyrobí hydroxymethylsloučeniny a v případě skupin -S(0)CNR^R-*·® a -S(O)C>NR^ R-^θ , když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce I , se nechají nejprve reagovat s thionylchloridem a ve druhém kroku s odpovídajícími aminy a popřípadě se substituenty, uváděné u R , R , R a/nebo A, obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně chlora• to · · · · • · ·· ·· to ·· · • ·· · cí, katalytickou hydrogenací, redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
Heterocykly, uváděné pod R a R , se mohou také zavést reakcí odpovídajícím způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce II pomocí jiných známých heterocyklických syntes.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
* Nx Λ-Ζ \ Vilsmeyerova formylace
V
N(C2H5)3, kat. hydrogenace • ·
·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · · · • ··· · 9 9 ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· [Α}ι
[A]
O
·· ···· •0 0000
00
0 0 000 0000 0000 0 0000 0 00 0
000 0 00 000000
OH
Jako rozpouštědla pro jednotlivé kroky způsobu jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuřan, dimethylether a dioxan, alkoholy, jako je methylalkohol a ethylalkohol, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyselina hexamethylfosforečné. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.
Jako base pro způsob podle předloženého vynálezu je možno použít všeobecně anorganické nebo organické base.
K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je ·· ···· • · ·· ····
·· ·· • · · · například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je methanolát sodný nebo draselný, ethanolát sodný nebo draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy (trialkyl-(Cý-Cg)-aminy), jako je triethylamin, nebo heterocykly, jako je 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]ondec-7-en (DBU), pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Je také možné použít jako base alkalické kovy, jako je sodík, nebo jejich hydridy, jako je hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan sodný a draselný, triethylamin a hydrid sodný.
Base se používá v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako kyseliny pro cyklisyci jsou vhodné všeobecně protonové kyseliny. K těmto patří výhodně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo bromem, jako je například kyselina octová, kyselina ·· ···· ·· ··♦· ·· ··
- 9« _ ··· · ·· ···· · · · · ····· ···· • · · · · · · ««···· • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylovými zbytky, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová nebo kyselina toluensulfonová.
Katalytická hydrogenace se může všeobecně provádět vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátorů, jako je Raneyův nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátorů.
Chlorace se provádí všeobecně pomoci obvyklých chloračních činidel, jako je například PC13 , PCI5 , POCI3 nebo elementární chlor. Výhodný je v rámci předloženého vynálezu POC13 .
V případě, že jsou přítomné zbytky vzorců -S(0)a -S(0)c,Nr9 rIO , nechají se nejprve odpovídající nesubstituované sloučeniny reagovat s thionylchloridem. Ve dalším kroku se provádí reakce s aminy v některém z výše uvedených etherů, výhodně v dioxanu. V případě , že c = 2 , provádí se potom oxidace pomocí obvyklých metod. Reakce se provádějí při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C a za normálního tlaku.
Nukleofilní substituce a Vilsmeierova reakce se provádějí pomocí obvyklých publikovaných metod.
Redukce se provádí všeobecně s redukčními činidly, výhodně s takovými, která jsou vhodná pro redukci karbonylo- 29 • 9 9999 9* »909 ·· 99 ··· 9 9 9 9 9 9 9 • 999 · 9 999 9 9 9 9 • ···· > e ··« ··· • 9 9 9 9 9 »
9999 999 99 999 99 99 vých sloučenin na hydroxysloučeniny. Obzvláště vhodná je při tom redukce za použití kovových hydridů nebo komplexních kovových hydridů v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti trialkylboranu. Obzvláště se redukce provádí pomocí komplexních kovových hydridů, jako je například boranát lithný, boranát sodný, boranát draselný, boranát zinečnatý, lithium-trialkylhydrido-boranát, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid. Zcela obzvláště výhodně se redukce provádí pomocí diisobutylaluminiumhydridu a natriumborhydridu.
Redukční činidlo se používá všeobecně v množství 1 mol až 6 mol, výhodně 1 mol až 4 mol, vztaženo na redukovanou sloučeninu.
Redukce probíhá všeobecně při teplotě v rozmezí -78 °C až 50 °C , výhodně -78 °C až 0 °C , v případě DIBAH, °C až při teplotě místnosti v případě NaBH^ .
Redukce se může provádět všeobecně při normálním tlaku, je však ale také možné pracovat při zvýšeném nebo sníženém tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou o sobě známé nebo jsou vyrobitelné pomocí obvyklých metod (viz například
J. Hromatha a kol., Monatsh. Chem. 1976, 107, 233).
Sloučeniny obecného vzorce IV, IVa, V a VI jsou částečně známé a mohou se vyrobit jak je popsáno výše.
Jako rozpouštědla pro způsob [C] jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmí30
• · ···· · · · · • · · · · · ···· · ·· · • ·· ··· ··· • · · · • · · · · ·· · · nek nemění. K těmto patří ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dimethylether a dioxan, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan,
1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je benzen, xylen, toluen, hexan, cyklohexan nebo’ ropné frakce, nitromethan, dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo triamid kyselina hexamethylfosforečné. Rovněž je možné použít směsi rozpouštědel. Obzvláště výhodný je tetrahydrofuran, dimethylformamid, toluen, dioxan nebo dimethoxyethan.
Reakce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 20 °C až 110 °C .
Reakce se může provádět při normálním, zvýšeném nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Všeobecně se pracuje při normálním tlaku.
Jako sloučeniny palladia v rámci předloženého vynálezu jsou vhodné všeobecně PdCl2(P(CgH^)3)2 > palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2) , [1,1’-bis-(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II)-chlorid (Pd(dppfnebo
Pd(P(C6H5)3)4 . Výhodný je Pd(P(CgH5)3)4 .
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo j sou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou částečně známé nebo v případě stannylu nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XII
9 999 99 9999 99 ·· • · · · · · 9 9 9 9 • ··· · · ··· · · · · • · 9 · 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 ch2-a
I
Ν.
(XII) ve kterém maj i R , R a A výše uvedený význam a
L1 značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně j odu, se sloučeninami obecného vzorce XIII (SnR19R20R21)2 (XIII), ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, jak je výše uvedeno za katalysy palladiem.
Sloučeniny obecného vzorce XII a XIII jsou o sobě známé nebo j sou vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Způsob [D] podle předloženého vynálezu se provádí s některou z výše uvedených basí, výhodně v N-methylpyrrolidonu, při teplotě v rozmezí 100 °C až 200 °C , výhodně 150 °C .
Sloučeniny obecného vzorce IX a X jsou známé nebo vyrobitelné pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce la a XI jsou nové a mohou se vyrobit jak je popsáno výše.
Pro případ, že se používají typické ochranné skupiny ····
9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 0 · · · · · 9 9 9
9 0 0 0 0 0 000000
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99 v rámci derivatisačních reakcí, provádí se jejich odštěpování všeobecně v některém z výše uvedených alkoholů a/nebo tetrahydrofuranu nebo acetonu, výhodně v systému methylalkohol/tetrahydrofuran, za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny toluensulfonové při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně při teplotě místnosti a za normálního tlaku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologického účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I způsobují reaxaci cév, inhibici agregace thrombocytů a snížení krevního tlaku, jakož i zvýšení koronárního průtoku krve. Tyto účinky jsou zprostředkovány přes přímou stimulaci rozpustné guanylátcyklázy a vzestup intracelulární cGMP. Kromě toho zesilují sloučeniny podle předloženého vynálezu účinek látek, které zvyšují hladinu cGMP , jako je například EDRF (Endothelium derived relaxing factor) , N0donory, protoporfyrin IX , kyselina arachidonová nebo deriváty fenylhydrazinu.
Uvedené látky se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění, jako například pro ošetření vysokého krevního tlaku a srdeční insuffience, stabilní a instabilní angíny pectoris, onemocnění periferních a kardiárních cév, arytmií, pro ošetření thromboembolických onemocnění a ischemii, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transistorické a ischemické ataky, poruchy periferního prokrvení, potlačeni restenos, jako po thrombolysních terapiích, percutánních transluminálních angioplastiích (PTA), percutánních transluminálních koronárangio·· ···· • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · ······ • · · · · ·· · · · · · ·· plastiích (PTCA) a bypasu, jakož i pro ošetření arteriosklerosy a onemocněni urogenitálního systému, jako je například prostatahypertrofie, erektilní dysfunkce a inkontinence.
Kromě toho zahruje vynález kombinaci sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I s organickými nitráty a NO-donory.
Organické nitráty a NO-donory v rámci předloženého vynálezu jsou všeobecně substance, které svůj terapeutický účinek rozvíjejí přes uvolňování NO , popřípadě typu NO.
Jako výhodný je možno uvést nitroprusid sodný (SNP), nitroglycerin, isosorbiddinitrát, isosorbidmononitrát, molsidomin a SIN-1 a podobné látky.
Kromě toho zahrnuje předložený vynález kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Toto jsou obzvláště inhibitory fosfodiesteráz 1, 2 a 5 ; nomenklatura podle Beava a Reifsyndera (1990) TIPS 11 , str. 150 až 155 . Těmito inhibitory se potencuje účinek sloučenin podle předloženého vynálezu a zvyšuje se požadovaný farmakologický efekt.
Pro zjištění kardiovaskulárních účinků byly provedeny následující zkoušky : Zkoušky in vitro na bunňkách vaskulárního původu se zkouší na guanylátcykláze závislý vliv tvorby cGMP s a bez NO-donoru. Antiagregatorické vlastnosti jsou ukázány na kolagenem stimulovaných lidských thrombocytech. Cévy-relaxující účinek se stanovuje na fenylephrinem předkontrahovaných kroužcích králičí aorty. Krevní tlak snižující účinek se zkouší na narkotisovaných krysách.
OB · Β · Β
Β ·
Β Β ΒΒΒΒ • « 49
4 4 4 4 4 4 • · · · Β · · · · « ·· ·
Β Β Β · · · 4 944944
9 9 4 9 ·9
ΒΒΒ 444 99 ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Stimulace rozpustné guanylátcyklázy v primárních buňkách endothelu
Primární buňky endothelu se isolují z aorty vepře zpracováním s roztokem kollagenázy. Potom se buňky kultivují v kultivačním mediu při 37 °C / 5 % C02 až do dosažení konsulfence. Pro zkoušky se buňky pasážujί, vysejí se na misky vdesce se 24 miskami pro kultivaci bunecnych kultur a až do dosažení konsulfence se subkultivují (- 2 x 10 buněk/prohlubeň). Pro stimulaci endotheliální guanylátcyklázy se kultivační medium odsaje, buňky se jednou promyjí Ringerovým roztokem a inkubují se ve stimulačním pufru s nebo bez NO-donoru (nitroprusid sodný, SNP, 1 pm) po dobu 10 minut při 37 °C / 5 % C02). Potom se k buňkám pipetují testované látky (konečná koncentrace 1 pM) . Po ukončení desetiminutove doby inkubace se roztok pufru odsaje apřidá se k buňkám stoppufr o teplotě 4 °C . Buňky se potom lysují po dobu 16 hodin při teplotě -20 °C .
Nakonec se odebere kapalina, obsahující intracelulární cGMP a stanoví se koncentrace cGMP pomocí systému cGMP-SPA (Amersham Buchler, Braunschweig) . Výsledky jsou uvedené v následující tabulce A .
Tabulka A
Př. cGMP- zvýšení' (%)
14 > 1000
15 504
16 652
17 > 1000
32 135
• · · • · ♦ · « · « • · tt «·« *· ♦· • · · · • · · · • · · · · · • 9
Cévy relaxuj ící účinek in vitro
Králíci se usmrtí ranou do týla a odkrví se. Aorta se vyjme a zbaví se přilnutých tkání. 1,5 mm široké kroužky isolované králičí aorty se dají jednotlivě za předpětí do 5 ml orgánové lázně s oxidem uhličitým zaplynovaným KrebsHeseleitovým roztokem o složení (mM) : NaCI: 119; KC1: 4,8; CaCl2 x 2 H20: 1; MgSO4 x 7 H20: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; glukosa: 10. o teplotě 37 °C .
Kontrakčni síla se zjišťuje pomocí Staham UC2-Zellen, zesiluje se a pomocí A/D-Vandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Můnchen) se digltalisuje a paralelně se registruje na čárovém zapisovači. Pro dosažení kontrakce se do lázně přidává kumulativně ve vzrůstající koncentraci fenylephrin.
Po několika kontrolních cyklech se při každém dalším provedeni přidává zkoumaná látka ve vzrůstající dávce a dosažená kontrakce se srovnává s výškou kontrakce, dosažené při posledním provedení. Z toho se vypočte koncentrace, která je zapotřebí k tomu, aby se výše kontrolní hodnoty redukovala o 50 % (IC50)· Standardní aplikační objem činí 5 μΐ, podíl DMSO v roztoku lázně odpovídá 0,1 % . Výsledky j sou uvedené v následuj ící tabulce B .
Tabulka B
Př. Aorta (IC50) μΜ
14 1,8
15 13,0
16 1,7
4444 44 4444 44 44
444 444 4444 · 4 · 4 4444 4 44 4
444 4 44 4*4444
4 4 4 4 4 4
4444444 4 4 444 *4 44
Měření krevního tlaku na narkotisovaných krysách
Samčí krysy Vistar o tělesné hmotnosti 300 až 350 g se anestetisuji thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii se do femoral-arterie zavede katetr pro měření krevního tlaku. Zkoušené látky se aplikují orálně pomocí jícnové sondy v různých dávkách jako suspense v roztoku tylosy. Výsledky jsou uvedené v následující tabulce C .
Tabulka C
Př. dáťa (mg/kg) max. pdd.es tlaku krve (mmHg) doba (min)
13 10 -13 60
30 -23 60
14 10 -18 40
30 -21 50
16 10 -9 50
30 -16 50
Inhibice agregace thrombocytů in vitro
Pro stanovení inhibičního účinku agregace thrombocytů se použije krev zdravých jedinců obojího pohlaví. Jako antikoagulans se do jednoho dílu 3,8% vodného roztoku citranu sodného přimísí 9 dílů krve. Pomocí odstředění se získá z této krve destičkami obohacená citrátová plasma (PRP) (Júrgens/Beller, Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
Pro tyto zkoušky se předinkubuje 445 μΐ PRP a 5 μΐ roztoku účinné látky při teplotě 37 °C ve vodní lázni.
·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ««· ···· • · · · · · · · · · ·· · • ·«· · ·· ······ • · · · · · · ······# ··· ·· ··
Potom se zjišťuje agregace thrombocytů turbidometrickou metodou (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se smísí předinkubovaný vzorek s 50 μΐ kollagenu, agregaci vyvolávajícím činidlem, a zjišťuje se změna optické hustoty. Pro kvantitativní vyhodnocení se zjišťuje maximální odezva agregace a z ní se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou.
Sloučeniny, popisované podle předloženého vynálezu, představuj 1 také účinné látky pro ošetření nemocí v centrálním nervovém systému, které se vyznačují poruchami NO/cGMP-systému. Obzvláště jsou vhodné pro odstranění kongnitivního deficitu, pro zlepšení výkonu učeni a paměti a pro ošetření Alzheimerovy choroby. Jsou vhodné také pro ošetření onemocněni centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním nervovým systémem způsobených sexuálních dysfunkcí a poruch spánku, jakož i pro regulaci chorobných poruch přij ímání potravy a poživatin .
Dále jsou tyto látky také vhodné pro regulaci prokrvení mozku a představují tedy účinný prostředek pro ošetření migrén.
Také jsou tyto látky vhodné pro profylaxi a ošetření důsledků mozkových infarktových příhod (Apoplexia cerebri), jako jsou případy mrtvice, mozkové ischemie a trauma po poškození mozku. Rovněž tak se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
K předloženému vynálezu patří farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhod- 38
ΦΦ Φ··· ΦΦ φφφφ ΦΦ ΦΦ • ΦΦ φφφ φφφφ • · · · φ φφφφ φ ΦΦ φ φ φφφ φ ΦΦ φφφφφφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ ΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ ných nosných látek obsahují jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo z jedné nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu sestávají, jakož i způsob výroby takovýchto prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat v jedné nebo více výše uváděných nosných látkách také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by se měly ve výše uvedených farmaceutických prostředcích vyskytovat v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně jako výhodné, aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinnou látku nebo účinné látky v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti ža 24 hodin, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu v množství asi 1 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení se používají tyto zkratky :
···· ·· «··· 99 99 • 99 999 999·
9··· 9 9999 9 99 9
999 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999999 99 999 99 99
MeOH = methylalkohol
E = diethylether
EE = ethylester kyseliny octové
T = toluen
Ph = fenyl
Čisla za zkratkami rozpouštědel v následujících tabulkách ve sloupci značí hmotnostní díly.
Výchozí sloučeniny
Příklad 1A
5-amino-1-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazol
K roztoku 79,5 g (408 mmol) benzylhydrazin-dihydrochloridu v 1,3 1 ethylalkoholu se přidá za míchání 44,1 g (817 mmol) ethanolátu sodného. Po 15 minutách se přidá 67,4 g (408 mmol) 2-kyanomethylkarbonyl-5-hydroxymethylfuranu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 1 1 vody, ethanolový podíl se ve vakuu odpaří a vysrážené krystaly se odsají. Po promyti vodou a potom diethyletherem se usuší nad oxidem fosforečným. Získá se takto 91 g (83 % teorie) produktu
4444
4 • 4 4 *
4444 • 4 • · · ·
44 • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 44 444 444 • 4 4 4 4
444 44 4 4 s teplotou tání 163 °C .
Analogicky se získají sloučeniny, uvedené v následující tabulce IA .
Př. R1 t.t. [°G] Rf výtěžek /%/
2A 2-furyl 124 0.63 (T1E1) 49
3A 2-pyrimidinyl 178 0.48 (MeOHlE4) 66.5
4A 2-pyridyl 130 0.08 (T1E1) 30
Příklad 5A
5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-fuřyl)-4-nitroso-pyrazol
g (34,8 mmol) 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazolu se předloží do směsi ze ·· ···· ·· ··«· ·· ·· ··· · · · ···· • · · · · 9 9t · « · · · • · 9 « · ·· ······ • · · · · * 9 ml ethylalkoholu a 26,7 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové, v průběhu 5 minut se smísí se 26,4 ml 15% ethanolického roztoku ethylnitritu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Tmavě fialový reakční roztok se dá do vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po odpaření organické fáze ve vakuu se získá 8 g zbytku,' který se bezprostředně může nechat dále reagovat (R^ =0,17, T1E1,
Si02).
Příklad 6A
4,5-diamino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazol
g sloučeniny z příkladu 5A se rozpustí v ethylalkoholu, smisí se s 0,5 g 5% palladia na uhlí a v Paarově aparatuře se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,2 MPa po dobu 15 minut. Roztok se potom odsaje přes křemelinu a použije se pro další reakci (R^ = 0,21, T1E1, Si02).
Příklad 7A
3-amino-2-(2-fluorbenzyl)-pyrazol ♦ · ···· 00 000· 00 00 0 0 0 · · 0 0 0 0 0 • 000 0 · 000 0 0 0 0 0 000 0 00 000000
0 0 0 0 0 0 0000 000 00 000 00 00
Uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v patentovém spise FR 1 403 372 (Chem. Abstr. 1965, 63, 14871a).
Příklad 8A
1-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin
g 3-amino-2-(2-fluorbenzyl)-pyrazolu se rozpustí v 1,5 1 dioxanu a smísí se s 31,45 g dimethylaminoakroleinu. Potom se směs zahřeje na teplotu 50 °C a přidá se 16,65 g kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se vaří po dobu 60 hodin, potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, zbytek se smísí s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu. Po eluování systémem toluen —> toluen/ethylacetát 9:1 se získá 17,3 g (46,3 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s Rf = 0,69 (S1O2, • · • · • · ··
9 • ·
T1E1).
Příklad 9A
3-brom-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin
Br g (35,2 mmol) 1-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidinu se rozpustí ve 284 ml chloroformu a při teplotě místnosti se pomalu smísí se 14 g (87,3 mmol) bromu. Reakční směs se míchá přes noc a potom se přikape dalších 1,2 ml bromu. Po dvou hodinách se reakce ukončí a reakční roztok se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se smísí se 20 ml ethylesteru kyseliny octové a přivede se ke krystalisaci. Po promytí krystalů diethyletherem se získá 7,5 g (70 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s hodnotou R^ 0,2 (SÍO2, toluen).
Příklad 10A
1-(2-fluorbenzyl)- 3-trimethylstannyl-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin H3C CH '3 ·· ·»·· • · ·· ·· • · · · • · · · • 9 · · · · • · ·· ·· ·« ····
• · ·
999
1,22 g (4 mmol) 3-brom-l-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidinu se pod argonovou atmosférou rozpustí ve 200 ml dioxanu a smísí se se 4,5 g (13,74 mmol) hexamethyldistannanu a 1,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 100 °C , potom se dá do vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se odpaří a chromatografuje se na silikagelu. Po eluci toluenem se získá 1,4 g (89,7 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s hodnotou Rf 0,074 (SÍO2, toluen).
Příklad 11A
Cl
500 mg (1,84 mmol) kyseliny l-(2-fluorbenžyl)-pyrazolof3,4-b]pyridin-3-karboxylové se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, načež se přidá 400 mg (2,3 mmol) hydrochloridu N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti (úplné rozpuštění), načež se přikape roztok 260 mg (1,84 mmol) 1,1-dichlor-3-amino-but-l-enu v 5 ml methylenchloridu. Po asi 3 hodinách se směs zahustí a získaný zbytek se čistí na silikagelu (eluční činidlo : cyklohexan/EE 1:1). Získá se takto 340 mg (47 % teorie)
1-(2-fluorbenzyl)-3-(1,l-dichlorbut-l-en-3-yl-amido)-pyrazolo[3,4]pyridinu s hodnotou Rf 0,35 (cyklohexan/EE 2 : 1) • 9 9*9* ·· *··· • * · 9 9*
9999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9* 99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
MS (ESI-POSITIV): 417 (27, [M+Na]+); 415 (42, [M+Na]+); 395 (60, [M+H]+); 393 (100, [M+H]+).
Výrobní příklady
Přikladl
1-(2-fluorbenzyl)-3-(2-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrazin
Surová substance (8 g ve 200 ml ethylalkoholu) z příkladu 6A se smísí se 4,61 g 40% vodného roztoku glyoxalu a míchá se po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na S1O2 za použití směsí toluen/ethylacetát. Po krystalisaci s diethyletherem se získá 0,57 g (7,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 194 °C .
Přiklad 2
1-(2-fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-6-hydroxy-pyrazolo[3,4-b]pyridin
9999 • · • · ··
9« »999 • 9 9 9*9 »9 99 » 9 · 9 • · 9
999 999
g (27,2 mmol) 5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolu, 3,94 g (27,3 mmol) ethylesteru kyseliny 3-ethoxyakrylové a 1,96 ml (27,3 mmol) kyseliny trifluoroctové se intensivně promísí a v mikrovlnné troubě se po dobu 2 minut přivádí k reakci. Směs se potom dá do roztoku 10 g hydrogenfosforečnanu draselného v 500 ml vody a extrahuje se 500 ml ethylesteru kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomoci bezvodého síranu hořečnatého se přidá 30 g silikagelu a směs se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití gradientu toluen/ethylacetát. První frakce se krystalisuje z diethyletheru a získá se 1,8 g (21,4 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 250 °C .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 .
·· ··*♦ ·
• · ·· •V »··· ♦ » » · ·9
9
9
9 • · · • · ···» ·«» • · 9 9
9 9
9 99
Tabulka 1
» · e · ···
Př. R1 R19 výtěžek /%/ Rť/F°C
3 * 2-Furyl -ch3 24 226
4 2-Pyridyl H 0,8 (EE)
z ethylesteru kyseliny octové
Příklad 5
4-amino-l-(2-fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
5-amino-4-kyano-1-(2-fluorbenzyl)-330 ml formamidu se míchá nejprve při 100 °C a potom potom po dobu 3 hodin při teplotě Hmota, krystalisující při ochlazení, se odsaje, g (7,1 mmol) -(2-furyl)-pyrazolu a teplotě
195 °C • · · · · · 4 • · • · • · · · promyje se studeným formamidem, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a promyje se vodou. Po vysušení a odpaření organické fáze se získá 2,13 g (97 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 190 °C a s hodnotou Rf 0,07 (T1E1).
Analogickým způsobem se získají například z 2-propyloxyfenylnitrilu, benzonitrilu, popřípadě guanidiniumhydrogenuhličitanu, sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 .
Tabulka 2
Př. R27 R28 t.t. [°C] Rf výtěžek/%,
6 F 2-Propyloxy- fenyl 187 0,6 (T1E1) 42,7
7 F Ph 205 0,69 (T1E1) 100
8 F nh2 205 0,22 (EE) 71
9 H H 174 0,15 (T1E1) 90
Příklad 10 l-benzyl-3-(2-furyl)-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin ···· • ·· · Β · · • · · ·
6,14 g (23,2 mmol) 5-amino-l-benzyl-4-kyano-3-(2-furyl)-pyrazolů (Rj? =0,6) se vaři ve 100 ml kyseliny mravenčí po dobu 3,75 hodiny. Potom se vsázka ve vakuu odpaří, získaný zbytek se smísí s vodou a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Nerozpustný podíl se odsaje a získá se 5,1 g v názvu uvedené sloučeniny (t.t.= 242 °C, Rj? = 0,3, SÍO2, toluen/ethylacetát = 1 : 1). Odpařením organické fáze je možno isolovat další podíl.
Příklad 11
1-benzyl-4-chlor-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
6,6 g l-benzyl-3-(2-furyl-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidinu se vaří po dobu 12 hodin ve 100 ml POCI3. Potom se ve vakuu odpaří, rozmíchá se s vodným roztokem hydrogenfosforečnanu draselného a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření na rotační odparce se získá 7,47 g
pevné látky, která se může přímo nechat reagovat v následujícím stupni (R= 0,8, Si02, toluen/ethylacetát = 1 : 1).
Příklad 12
1-benzyl-3- (2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
5,81 g l-benzyl-4-chlor-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu se rozpustí ve 450 ml dioxanu a se 4 g 20% hydroxidu palladnatého na uhlí se po přídavku 2,61 ml triethylaminu hydrogenuje po dobu 5 hodin při tlaku vodíku 0,3 MPa v Paarově aparatuře. Po filtraci přes křemelinu, odpaření a chromatografii získaného zbytku se získá 2,26 g žlutavé krystalické látky (t.t. = 106 °C, R^ = 0,2, toluen/ethylacetát =4:1) .
Příklad 13
1-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin • 9
9 9«
9 9 · · ·
9
9 9 · • · · · « « «99 999
9 9
2,69 g (10 mmol) 5-amino-l-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazolu a 1,4 g sodné soli malondialdehydhydrátu se míchá ve 100 ml dioxanu při teplotě 100 °C po dobu 30 minut a v průběhu 5,5 hodin se pomalu smísí s 1,9 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, vytřepe se roztokem hydrógenfosforečnanu sodného, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a za vakua se odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž se získá 200 mg (6,6 % teorie) krystalické látky s t.t. 104 °C .
Analogicky jako je výše popsáno se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3 .
Tabulka 3
99
9 9 9
9 9 9 • 99 999 «
9· 99 * · ·
9 99 9 9 9
9 ·
9 9
9 9 9·
9 9 ·
9 9
9 999
Př. R29 R1 r30 R31 R32 t.t. [°C] Rf výtěžek /%
14 F H H H 115 0,6 (EE) 1,1
15 F H H H 45 0,69 (T1E1) 68
16 . F N^7 H H H 163 0,33 (TIE1) 11
17 F N—x -o H H H 71 0,65 (T1E1) 41
18 H o O Me Me Me 115 0,84 (T1E1) 71
19 H _y°\ ~o Me H Me 78 0,77 (T1E1) 71
Příklad 20
3-(4,5-dimethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-pyrazolo[3,4-b]pyrimidin
CH '3
1,4 g (3,59 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-3-trimethylstannyl-pyrazolof3,4-b]pyrimidinu se vaří přes noc v toluenu pod argonovou atmosférou s 0,51 g (3,58 mmol) 2-chlor-4,5-dimethylpyrimidinu a 0,2 g (0,28 mmol) bis(trifenylfosfin)dichlorpalladia. Potom se přidají 3 g silikagelu a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen/ethylacetát. Získá se takto 0,34 g (28 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny s t.t. 167 °C a s hodnotou 0,08 (SÍO2, T4E1).
Analogickým způsobem se vyrobí sloučenina, uvedená v následující tabulce 4 .
Tabulka 4
F • · · · · · • 9
9
99
9 9 9
99 9 9 99 9
9· 999 999
9 9 9
9 9 9 9 9
9 9
Příklad 22
1-benzyl-3-(5-formy1-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
H
Při teplotě 0 °C se přidá 0,74 ml POCI3 k 0,64 ml dimethylformamidu. Ztuhlá směs se nechá přejít na teplotu místnosti a přidá se 14 ml 1,2-dichlorethanu. Do tohoto roztoku se při teplotě 15 °C přikape roztok 2 g 1-benzyl-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu (Rf = 0,45, Si02, toluen/ethylacetát =1:1) ve 14 ml 1,2-dichlorethanu a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C . Po čtyřech hodinách se celá vsázka přikape k dalšímu Vilsmeierovu Reagens, vyrobenému z 1,5 ml POCI3 a 1,3 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C . Potom se směs dá do 50% vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného a zahřeje se krátce za míchání na teplotu
4 4444 •4 4444 44 «44 444 4444
444« 4 4444 4 4· · « 4 4 · 4 4« 444444
4 4 ·· 44 •444 ··· ·· 444 44 «· °C . Po extrakci ethylesterem kyseliny octové, vysušení organické fáze, zahuštění a chromatografii na SiO2 se získá 0,6 g (27 % teorie) olej ovitého produktu (Rf = 0,3, Si02, toluen/ethylacetát =1:1) .
Analogicky jako je výše popsáno se vyrobí sloučeniny, uvedené v následuj ící tabulce 5 .
Tabulka 5
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
23 203 56,1 0,17
Η N k z°x J (EE)
1!
Ν'' H‘C'J
1 ch3
* · 0 00 0 0· « 0 0 0 0 • 000 0 0000
0 0 0 0 0 «000
000000 00 0 0 0
0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0
00« 000 ·
0 <0
Tabulka 5 (pokračováni)
Pr. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
24 F 220 80,6 0,23
N- ζ°χ// -NZ - (EE)
νΚΛ XN ti
μ H3C 3 N N J-1
1 ch3
25 F 205 100 0,61
N- , /°v 7/ -NZ (EE)
XN
h3c^ J 3 N j Ο- Ν
ch3
26 F V 225 22,1 0,74
0^ n-n' A // \ ιΓγ >1 v) (T/E = 2:1)
H„ N N II /CH, N N
H 1 h3c
t· ···· et tttt ·· t· t · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 • 999 9 99 999999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
Tabulka 5 (pokračování)
Př. Nr. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ (% d.Th.) Rf
27 F í 220 75 0,34
->r- 9 (T1E1)
tr H3Cfe N Ό
1 h3c
28 ch. \ i 3 \ 9 F 157 79 0,44 (T1E1)
h3c.
29 /=\ 118 13,09 0,49
'—N °. v (T4:E1)
C/- -ch3
h3c ch3
99
9 9 9 9 9 9 · « 9 9 9 99 9
9 9 · 999999
9 9 9 9
999 99 99
9» *··♦ • 9 • * · ·
9» ·9 · 9
Tabulka 5 (pokračování)
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
30 /= Λ 125 27,56 0,46
V γ (T4:E1)
Λ Ο _ .
Μ- ^0
w-
ΗΛ
31 r Λ 123 93 0,63
v ) (T1:E1)
/ ο
F Ν
Ο
32 c 1 / ΊΤ ^0 265 97 0,49 (T1:E1)
r \ Λ
F V_NX
ο
ΗΟ
ΒΒ ΒΒ ► ♦ ♦ ♦ ► Β Β Β
Β ΒΒ ΒΒΒ
Β Β ΒΒΒΒ
Β Β
ΒΒΒΒ
Příklad 33 l-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-pyrazolo[3,4-d]pyrimi-
0,6 g (1,97 mmol) l-benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-pyrazolot3,4-d]pyrimidinu (R^ = 0,65, Si02, ethylacetát) se smísí ve 20 ml 1-propanolu při teplotě místnosti za dobrého míchání se 60 mg natriumborhydridu. Po 15 minutách se přidá 50 ml vody a 2,5 ml ledové kyseliny octové. Po částečném zahuštění se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se a po přídavku toluenu se zahustí. Po chromatografií na Si02 se získá 74,8 mg (12,4 % teorie) produktu (t.t. 165 °C , R^ = 0,43, Si02, ethylacetát).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 33 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 6 .
·· ···· • ·· • · ·· • · <
• · ♦ to to··· • to· • >··« ·· · • to · • · · · · ·· ··· • · toto to to • · • · ·
«4 ··♦·
4444
Tabulka 6 (pokračování)
4 4 4 •44 4 4444 • 4 · 4
4 4
444 44 444
4
4
444
4
4
4
4 4 4
4
Př. Struktura o • o -p ’—' výtěžek /%/ Rf
37 HO N-f/ dd V /O // \ haA/ l h3c 94 30 0,45 (EE)
38 F H'O N-/V/* \ o // \ Π'-Ν'ι^ n ί, h 205 27,6 0,11 (EE)
39 H'o n—r/~‘v) \ 0 // \ \\ 225 23,5 0,29 (T1E1)
Tabulka 6 (pokračování)
9· 99··
9* 9999
999 9 ♦ * ···· ···· · ···· · ·· · • ·«· · ·· · · · 9 to · • ««to· toto • toto· toto· ·· to·· ·· ··
Př. Struktura t.t. [°C] výběžek /%/ Rf
40 F 189 23 0,43 (T1E1)
ΓΊ
z \=^ ^-N
ΟγΝΗ H
o
l H
41
ο-Λ°-η
CH?N
< M H
> Nw > 0 Í-N -N H
n
\=/
<
·· 9999
99«· • ·
9 9
Tabulka 6 (pokračování)
9 9
9 9 9 9 «9
9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 999
9 9 9
9 9 9 9 9 9
Př. Struktura t.t. [°CJ výtěžek /%/ Rf
42 O v) o $ o ch3 106 15,46 0,25 (T1E1)
43 Q \ .N O Ctch’ h h3c 155 81,73 0,48 (T1E1)
«· 9999 #9 *·«·
Tabulka 6 (pokračování) • · 9 »4 44 • · · • 9 » · 9 • 4 4 4 4
4 4
4 4
444 ·>
9 4 4
4 4 4
444 44 4
4
44
Př. Struktura t. t. [°C] výběžek /%/ ... Rf
44 o 180 72,08 0,53 (TIE1)
X N. o =XX 1
N> /-cn3 H
h3c ch3
45 0,21 (T1E1)
HO. N. u rX XN F
\ Ϊ
o }
1 H
·· ···· ♦♦ m* ·· ·♦ «00 ♦ 9 0 0000
0·00 0 0000 0 00 0
0000 00 000 0»0
0 0 0 0 «0
0000 000 0* 00« 00 00
Příklad 46
1-(2-fluorbenzyl)-3-[5-(piperidin-l-sulfinyl)-furan-2-yl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin
a) Výroba 1-(2-fluorbenzyl)-3-[5-chlorsulfinyl-furan-2-yl]-pyrazolo[3,4-b]pyridinu
0,85 g (2,86 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-3-(2-furyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridinu se míchá po dobu 25 minut při teplotě 70 °C se 20 ml thionylchloridu, načež se směs ve vakuu odpaří a surový produkt se nechá dále reagovat.
b) Výše popsaným způsobem získaný produkt se vyjme do 30 ml dioxanu, smísí se s 0,6 ml (asi 6 mmol) piperidinu, silně se protřepe a nechá se stát přes noc, načež se dá do
9999 ·· ···· 99 ··
9 9 · » · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 9 · · · 9 • · β 9 · · · 99999·
9 9 9 9 9 9
9999999 99 *99 99 99 vody a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení organické fáze pomocí bezvodého síranu sodného se tato odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu toluen/ethylacetát. Získá se takto 0,49 g (40 % teorie) hnědého čirého vazkého sirupu (Rf = 0,36, Si02, T1E1).
Analogicky jako je popsáno výše se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 7 . Sloučenina z příkladu 67 se vyrobí podle předpisu pro příklad 20 .
• β · 9 *9 999 9999 • •99 9 9999 9 99 9 * 999 9 99 ······ • 9 9 9 9 9 9 ······ 99 999 99 99
Tabulka 7
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ A
47 Λ //° Q 29,34 - 0,37 EE
> V O- \ X N
F 1
''N H
y
H-O
48 f -yF o \\ s 8,23 0,12 (T1E1)
X= X, O- \ /H n.h
c )
49 f Vf °\\ s .H olej 10 0,37 (T1E1)
v Í-v o-
-At ^^ch3
o
9 999 99 9999 99 ··
9 9 999 9999 • 999 * 9999 9 99 «
999 9 99 999999
9 9 9 9 9 9 • 999 999 99 999 99 *9
Tabulka 7 (pokračování)
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
50 —F °\\ s 107 37 0,28 (T1E1)
/ \ /CH, ?-( < 3 yy CH/
v)
51 o — F 0- > H 126 27 0,43 (T1E1)
,N„
-N 'V'
O
52 Q —F 0- k ΛΛ S-N N-CH, _/ N—/ y 279 77 0,16 (EE/EtOH =
V -Ν-γ 1:1)
O
53 Q —F o- 0 y H S-N 1 k 69 56 0,49 (T1E1)
v .N
N γ
w CH,
ΦΦ ·φ· · • · • · φφφφ
ΦΦ ·Φ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ ΦΦ * » · φ φ φ ΦΦ φφφφφφ • φφφ φ φ
ΦΦΦΦΦ φ » φφφ ΦΦ φ φ
a b u 1 k a 7 (pokračování)
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
54 Q, °\\ /—\ S-N o 122 34 0,31 (T1:E1)
Ha a5
O
55 olej 4,2 0,37 (T1E1)
HN \
/% AÍ °
n A
·. O
T a 3 U 1 k a 7 (pokračování)
Př. Struktura t.t. výtěžek /%/ Rf
(°C)
56 Π H,C ý-CH3 HN \ 136 76 0,33 (TIEl)
T /% O—/ O
pzy
O
57 A Λ HN \ 138 50 0,31 (TIEl)
7 T A A0
o
• · · ·
Tabulka 7 (pokračování) • · • · · tm 9 · * « • · · • · · · · * · t « ·
9 ·
9 · · · • · • · · · • · · · • A 9 . 9 9 9 ·
9 9
Př.
Struktura
t. t výtěžek /%/
Rf
• · 9 «
9 9 9 9 9
9 4
9
Tabulka 7 (pokračování) ·· ···· ·» ···· ·· ·· • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 ··*··» ♦ 9*99 9 9
999 9 999 99 999 99 99
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
62 0 > olej 65 0,17 (T1E1)
~0
o
ty T A XX
o
63 158 66 0,47 (T1E1)
y ty
HN v ty
ty T A XX
L XN
• · 4·44 ► 4 4 * · ·*
Tabulka 7 (pokračování)
4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 • · 444 444
4 4
4 4 4 4 4
4444 • 4 * · · ·
Př. Struktura t.t. (°C) výtěžek /%/ Rf
64 Η,ί/=\ 132 60 0,41 (TIE1)
(Pl
F /% 0
L N
O
65 A Q 107 71 0,4 (TIE1)
F^T Λ °—/ o -Αχ/
La-
Ό
• · * · · ·
Tabulka Ί (pokračování) • » 9 • · 9· ·· ···· • 9 9
9 9 9 9 • 9 9 ·· 9
9 9 9 9 • 9 99
9 9 9
9 9 9
999 999 «
99
Př. Struktura 1.1. (°C) výtěžek /%/ Rf
66 110 62 0,57 (T1E1)
HN \
ΐ' A
O
67 o <»< •Λ' rV N^/CH3 106 6 0,23 (Hexan:EE 3:1) A12O3
Β· ΒΒΒΒ
Β· ΒΒΒΒ ·· ·· • · Β · Β · · * · » • · ·· Β ΒΒΒΒ · ΒΒ Β
Β ΒΒΒ Β ΒΒ Β Β Β · Β Β
Β ΒΒΒΒ Β «
ΒΒΒΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
Příklad 68
1- (2-fluor benzyl) -3- (4-methyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl) -pyrazolo[3,4-b]pyridin
330 mg (0,84 mmol) l-(2-fluorbenzyl)-3-(l,l-dichlorbuf-1-en-3-yl-amido)-pyrazolo[3,4-b]pyridinu, 1,7 ml hydroxidu sodného 1 N (1,68 mmol a 3,3 ml 1-methyl-2-pyrrolidonu se míchá přes noc při teplotě 50 °C , načež se ochladí. Reakční směs se smísí s vodou a ethylesterem kyseliny octovém organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se vysuší za vysokého vakua. Pevná látka se potom smísí se směsi cyklohexan/EE 2:1, přičemž vzniknou krystaly. Krystaly se potom odsají a při teplotě místnosti se rozmíchají s diethyletherem. Nerozpustné nečistoty še oddělí, etherický roztok se zahustí a získaný zbytek se čistí chromatograf íčky . Získá se takto 52,1 mg (18 %) l-(2-fluorbenzyl)-3-(4-methyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]pyridinu. T.t. = 145 °C , Rf = 0,074 (cyklohexan/EE 2 : 1), MS (ESI-POSITIV): 339 (100, [M+H]+).
Příklad 69
1-(2-fluorbenzyl)-3-(4-ethyl-3-hydroxymethyl-oxazol-2-yl)-pyrazolo[3,4-b]pyridin
·· ···· ·· 9999 ·9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 99 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999 999 • * « · · · · ···· 999 99 999 ·· ··
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno v příkladě 68 ve výtěžku 52 % teorie. Rf = 0,33 (hexan/EE 1 : 1).

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované deriváty pyrazolu obecného vzorce I ve kterém
    R·*· značí pětičlenný nebo šestičlenný nasycený aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusik a/nebo kyslík, který může být vázaný přes dusíkový atom a který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný aminoskupinou, azidovou skupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomy halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce -OR4 , přičemž
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu • · ··· ·* ··· ·· ·«·· «· ···· * · · w · · • · · · · « • · · · · ······ ·Φ ··· s až 5 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -SíR^rÓr7 , přičemž r5, R^ a R7 jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
    O-ch2 O(CH2)—ch3 x.
    —( I , —( .11
    OCH2-(CH2)a O(CH2)b'-CH3 K qr8 nebo -S(O)cNR9R10 přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0,
    1, 2 nebo 3 , r8 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, c značí číslo 1 nebo 2 a
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná atomem halogenun, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu , nebo «· ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • ··· · · ··· · · · · • «·· · · · ······ • · · · · · · ···· ··· ·· ··♦ ·· ·· cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, nebo a tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který popřípadě může obsahovat další kyslíkový atom nebo zbytek NR11 , přičemž
    R11 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, zbytek vzorce benzylovou nebo fenýlovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované halogenem,
    R2 a R3 tvoří za zahrnutí dvojné vazby šestičlenný nasycený nebo aromatický heterocyklus s až třemi heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, který je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaný formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, nebo •9 9999
    9 9 9 přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, přičemž tyto mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je heterocyklus popřípadě substituovaný zbytkem vzorce -NR12R13 nebo -S(O)C>NR9’r10’, přičemž
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    1 9
    R značí vodíkový atom a
    1 *3
    R značí formylovou skupinu a
    0 ’ 10 ’ o c’, Ry a R mají význam uvedený výše pro c, R^ a rIO a jsou s nimi stejné nebo různé a/nebo je heterocyklus popřípadě substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, a/nebo je heterocyklus popřípadě substituovaný skupinou vzorce -N=CH-Nr14r15 , přičemž
    R14 a R15 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými
    I
    99 «···
    9 9 • 99 • 9 9 • «9« 9 • · 9
    999 atomy a
    A značí pětičlenný nebo šestičlenný aromatický nebo nasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík, nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované aminoskupinou, merkaptylovou skupinou, hydroxyskuzpinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, azidoskupinou, atomem halogenu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo je substituován skupinou vzorce -(CO)d-NR16R17, přičemž d značí číslo 0 nebo 1 a ή zf -1 7
    R±o a R ' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.
  2. 2. Substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém «
    9 9 • · »· • 9
    99 9999 • 9 • · · ·
    R-1- značí pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyridylovou, pyrazinylovou, tetrahydropyranylovou, tetrahydrofurany lovou, fůrylovou, pyrrolylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, pyrazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, pyranylovou nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě aminoskupinou, formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthionebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidovou skupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce
    ΛΤΛ 4 V · V V
    -OR , pncemz
    R4 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce nebo
    CH.
    -<
    -S(O)C-NR9R10 přičemž
    00 0000 0« 0··· 00 00 000 00« 0000
    0 <00 · 0 ··· 0 0 0 0 0 000 0 00 000000 • 0 0 0 0 0 0 0 00000* 00 00« 00 0<
    a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0,
    1, 2 nebo 3 , r8 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, c značí číslo 1 nebo 2 a
    R9 a R-1-θ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinou nebo naftylovou nebo fenylovou skupinou, které samy mohou být substituované fluorem nebo chlorem, nebo značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované fluorem nebo chlorem, nebo značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, nebo
    R9 a R10 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh nebo zbytek vzorce přičemž • · · · • · • · 4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytek vzorce • · · 4 • · · 4 • · · · · 4 • 4
    9· ·· nebo značí benzylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované fluorem nebo chlorem,
    R a RJ tvoří za zahrnutí dvojné vazby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový nebo pyridazinylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, azidoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 5 uhlíkovými atomy, které samotné mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo výše uvedené heterocyklické kruhy jsou popřipádě substituované skupinou vzorce -NR R J nebo -S(O)c>Nr9 rIO , přičemž jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkyloR12 a R13 ·· 99·· • 9 9999 99 99 ••9 999 9··· • 999 9 9 9 9 · · · 9 · • 999 9 94 9999·· • 9 9 9 9 · · ♦ ··· 9·9 99 999 4· 9* vou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo r!2 značí vodíkový atom a r!3 značí formylovou skupinu a (Pln* 0 c’ , Ry a R υ mají význam uvedený výše pro c, R a rIO a jsou s nimi stejné nebo různé a/nebo jsou výše uvedené heterocyklické kruhy popřípadě substituované fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou výše uvedené heterocyklické kruhy popřípadě substituované skupinou vzorce -N=CH-Nr14r15 , přičemž a jSou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
    A značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, tetrahydrofuranylovou, fenylovou, morfolinylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo • · φ φ φ φ • · φ φ •
    φ • φ φ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a/nebo j sou substituované skupinou vzorce - (CO) , přičemž d značí číslo 0 nebo 1 a
    R16 a R17 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jejich isomerni formy a soli.
  3. 3. Substituované deriváty pyrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém ve kterém
    Rl značí imidazolylovou, furylovou, pyridylovou, pyrrolylovou, pyrazinylovou, pyrimidylovou, isoxazolylovou, oxazolylovou nebo thiazolylovou thiazolylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě formylovou skupinou, merkaptylovou skupinou, aminoskupinou, atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, • · ·· ···· ·· ···♦ ··
    9 9 9 9 9 9 · • * · · · · · · · · · · · • 9 9 9 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    9999 999 99 999 99 99 která sama může být substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acýlovou, alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo acylaminovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo jsou substituované zbytkem vzorce
    CH2
    O(CH2)-CH3
    OCH2 - (CH2)a
    O(CH2)b'-CH3 nebo
    OR
    -S(O)c-Nr9r1Q , přičemž a, bab’ jsou stejné nebo různé a značí číslo 0,
    1 nebo 2 , r8 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, c značí číslo 1 nebo 2 a
    R^ a Rí® jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 9 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná naftylovou nebo fenylovou skupinou, nebo značí fenylovou nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované fluorem nebo chlorem, nebo značí cyklopropylovou nebo cykloheptylovou skupinu, nebo
    R^ a Rí® tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový kruh nebo zbytek vzorce
    -N ·· ···· • · ·· · · • · · t • 9 · ··· · · · 9
    9 9 9 9 9 ···· « 9 9 9 '9 9 · · · · · ······ € · · 9 9 9 9
    9999999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 nebo přičemž značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo zbytek vzorce
    -ch2nebo značí benzylovou nebo fenýlovou skupinu, přičemž kruhové systémy jsou popřípadě substituované chlorem,
    R a tvoří za zahrnutí dvojné vazby pyridylový, pyrimidinylový, pyrazinylový nebo pyridazinylový kruh, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované formylovou skupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, merkaptylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio- nebo alkoxykarbonylovou skupiou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, které samotné mohou být substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a/nebo výše uvedené heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituované aminoskupinou, Ν,Ν-dimethylaminoskupinou nebo zbytkem vzorce -NH-CHO nebo
    -N=CH-N(CH2)2 a/nebo fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná zbytkem vzorce -O(CH2)2-CH2 a
    A značí tetrahydropyranylovou, thienylovou, fenylovou, pyrimidylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkylthio-, alkyloxyacylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atomy, která sama může být substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou acylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a jejich isomerní formy a soli.
  4. 4. Způsob výroby substituovaných derivátů pyrazolu obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se v závislosti na různých významech heterocyklů, uváděných pod R a , [A] sloučeniny obecného vzorce II
    R1-D (II), • · • · 9 9
    99 9999 99 9999 99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 99 9 9 999 9 9 9 9
    9 999 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    9999 999 99 999 99 9· ve kterém má R1 výše uvedený význam a značí zbytky vzorců „R
    CN ,
    CN
    O M ©
    II
    CN nebo ve kterých
    RÍ® značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce III a-ch2-nh-nh2 (III), ve kterém má A výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, na sloučeniny obecného vzorce IV nebo IVa rw— A ve kterých mají A a R1 výše uvedený význam, a v případě sloučenin obecného vzorce IVa se potom cyklisují s karboxylovými kyselinami, nitrily, formamidy nebo guanidinovými solemi, • · · · · · • · • · · ·
    I · » · • · · » t · · · • · • · ·· a v případě sloučenin obecného vzorce IV se cyklisují s 1,3-dikarbonylovými deriváty, jejich solemi, tautomery, enolethery nebo enaminy, za přítomnosti kyselina a popřípadě za použití mikrovlnného záření, nebo se [B] v případě, že a R8 společně tvoři pyrazinový kruh, nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce IV nitrosací na sloučeniny obecného vzorce V
    Η,Ν N
    II ve kterém mají A a R1 výše uvedený význam, ve druhém kroku se vyrobí redukcí sloučeniny obecného vzorce VI (VI), ve kterém mají A a R1 výše uvedený význam, a nakonec se cyklisují pomocí 1,2-dikarbonylových sloučenin, výhodně vodného roztoku glyoxalu, nebo se ·· ···· 99 9999 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 9 999 9 9 9 9
    9 999 9 99 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 [C] sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém mají A1, R2 a R3 výše uvedený význam a
    L značí zbytek vzorce -SnR19R20R21 , -ZnR22 , atom jodu, bromu nebo triflátovou skupinu, přičemž
    R^9, R2® a R2^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou aikylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
    R22 značí atom halogenu, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII
    R1-T (VIII), ve kterém má R1 výše uvedený význam , a v případě, že L = -SnR-^R^R2·*· nebo -ZnR22 ,
    T značí triflátovou skupinu nebo atom halogenu, výhodně bromu, a v případě, že L = jod, brom nebo triflátová skupina, ·· ···· ·♦ ·· ··»· • *
    T značí zbytek vzorce SnR·'·9 Ρ2θ R2·*· , ZnR22 nebo
    BR23 r24 , přičemž rJ-9 , R2® , R^l- a R22 mají významy uvedené výše pro rJ·9, R2®, R^l a R22 a jsou s nimi stejné nebo různé a
    R23’ a R24’ jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, aryloxyskupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, nebo společně tvoří pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický kruh, v palladiem katalysované reakci v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, nebo se [D] v případě, že
    R1 = přičemž
    R23 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu,
    44 9949 » · 4 ► 4 4 4 4
    - 95 44 4444 > · 4
    9 9 99 •44 4
    4· 44 ► 4 4 4 ► 4 4 «
    444 44« převedou sloučeniny obecného vzorce IX
    z)—CO-CI (IX), ve kterém mají A, R a výše uvedený význam, buď přímo reakci se sloučeninou obecného vzorce X (X) ve kterém má R J výše uvedený význam, v systému NaOCO-CHg/N-methylpyrrolidin na sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia),
    2 3 2 S >
    ve kterém maj í R , R , A a R výše uvedený význam a potom se působením hydroxidu draselného v methylalkoholu acetylová skupina odštěpí, nebo se • 9 »··· 99 9999 99 99 • · · · · 9 9 9 9 9 • · · 9 · · · * · 9 · 9 9
    9 999 9 · 9 999999
    9 9 9 9 9 9 9
    9999 999 99 999 99 99 nejprve reakcí sloučenin obecného vzorce IX se sloučeninami obecného vzorce X vyrobí sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém maj í R2, R3, A a R23 výše uvedený význam a v dalším kroku se působením hydroxidu draselného vyrobí hydroxymethylsloučeniny a popřípadě se alkylací převedou na odpovídající alkoxysloučeniny a v případě skupin -S(O)CNR9R10 a -S(O)C>NR9’r10’, když se vychází z nesubstituovaných sloučenin obecného vzorce I , se nechají nejprve reagovat s thionylchloridem a ve druhém kroku s odpovídajícími aminy a popřípadě se substituenty, uváděné u R , R , R a/nebo A, obmění nebo zavedou pomocí obvyklých metod, výhodně chlorací, katalytickou hydrogenací, redukcí, oxidací, odštěpením ochranných skupin a/nebo nukleofilní substitucí.
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát pyrazolů obecného vzorce I podle nároku 1 .
  6. 6.
    Způsob výroby léčiv,
    44 4444 • ·
    4« 4444 44 44 * 4 4 4 4 4
    4444 4 44 4 • 44 444 444
    4 * 4 4
    44 444 · 4 44 vyznačující se tím, že se alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 převede popřípadě s obvyklými pomocnými látkami a přísadami na vhodnou aplikační formu.
  7. 7. Léčiva, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s organickým nitrátem nebo NO-donorem.
  8. 8. Léčiva, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci se sloučeninami, které inhibují odbourávání cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění srdečního oběhu krve.
  10. 10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro profylaxi a ošetření thromboembolických onemocnění a ischemií.
CZ991850A 1996-11-26 1997-11-14 Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv CZ185099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19649460A DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1996-11-26 Neue substituierte Pyrazolderivate
PCT/EP1997/006366 WO1998023619A1 (de) 1996-11-26 1997-11-14 Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ185099A3 true CZ185099A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=7813100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991850A CZ185099A3 (cs) 1996-11-26 1997-11-14 Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0944631B1 (cs)
JP (2) JP4422800B2 (cs)
CN (1) CN1122032C (cs)
AR (1) AR010310A1 (cs)
AT (1) ATE259812T1 (cs)
AU (1) AU729642B2 (cs)
BR (1) BR9714363A (cs)
CA (1) CA2272584C (cs)
CZ (1) CZ185099A3 (cs)
DE (2) DE19649460A1 (cs)
DK (1) DK0944631T3 (cs)
EE (1) EE9900211A (cs)
ES (1) ES2214646T3 (cs)
HU (1) HUP0000562A3 (cs)
ID (1) ID21881A (cs)
IL (1) IL129998A0 (cs)
MX (1) MXPA99004826A (cs)
NO (1) NO992400L (cs)
NZ (1) NZ335890A (cs)
PT (1) PT944631E (cs)
SK (1) SK67699A3 (cs)
TR (1) TR199901172T2 (cs)
TW (1) TW403746B (cs)
WO (1) WO1998023619A1 (cs)
ZA (1) ZA9710573B (cs)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19827679A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Dresden Arzneimittel Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE19834045A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
GB9824310D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Univ London Activators of soluble guanylate cyclase
DE19920352A1 (de) * 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10021069A1 (de) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
ES2231581T3 (es) 2000-11-22 2005-05-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con lactama.
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10109858A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige halogensubstituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10109861A1 (de) 2001-03-01 2002-09-05 Bayer Ag Neuartige seitenkettenhalogenierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110749A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10232572A1 (de) * 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10244810A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
JP4499721B2 (ja) * 2003-06-30 2010-07-07 ヒフ バイオ，インク． 化合物、組成物および方法
DE102005050375A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Tetrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050377A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102005050376A1 (de) 2005-10-21 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Dicarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050498A1 (de) 2005-10-21 2007-06-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Cyclopropylessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005050497A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Difluorphenol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006020327A1 (de) * 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
PT2294066E (pt) 2008-04-28 2014-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazoles como inibidores da prolil-hidroxilase
EP2138178A1 (en) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
EP2588465B1 (en) 2010-06-30 2017-01-25 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CN107266433A (zh) 2010-11-09 2017-10-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
JP6005134B2 (ja) * 2011-04-21 2016-10-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ フルオロアルキル置換ピラゾロピリジンおよびその使用
IN2014DN01883A (cs) 2011-09-14 2015-05-15 Proximagen Ltd
CN106117194A (zh) 2011-12-27 2016-11-16 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2‑苄基、3‑(嘧啶‑2‑基)取代的吡唑类
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
MX2017014057A (es) 2015-05-06 2018-04-10 Bayer Pharma AG El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc).
JP6849618B2 (ja) 2015-07-23 2021-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）および／またはアンジオテンシンＩＩ拮抗薬と組み合わせた可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬および／または活性化薬ならびにその使用
US20180344735A1 (en) 2015-12-14 2018-12-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
WO2017121700A1 (de) * 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
ES2924359T3 (es) 2017-04-11 2022-10-06 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuestos de indazol sustituidos con flúor y usos de los mismos
EP3793553A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
KR20250141845A (ko) 2018-07-11 2025-09-29 티센토 쎄라퓨틱스 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0615542B2 (ja) * 1986-07-22 1994-03-02 吉富製薬株式会社 ピラゾロピリジン化合物
US4994482A (en) * 1989-07-31 1991-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrazol derivatives as anti-platelet agents, compositions and use
WO1993023036A1 (fr) * 1992-05-21 1993-11-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de pyrazole condense optiquement actif, pour le traitement de la thrombocytopenie et de l'erythropenie
JP2928079B2 (ja) * 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
CN1039536C (zh) * 1994-02-28 1998-08-19 永信药品工业股份有限公司 1,3取代缩合吡唑类化合物及其应用和制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998023619A1 (de) 1998-06-04
AU5482398A (en) 1998-06-22
HUP0000562A2 (hu) 2000-10-28
JP2001505567A (ja) 2001-04-24
EE9900211A (et) 1999-12-15
PT944631E (pt) 2004-06-30
DE19649460A1 (de) 1998-05-28
CA2272584A1 (en) 1998-06-04
ES2214646T3 (es) 2004-09-16
ID21881A (id) 1999-08-05
AR010310A1 (es) 2000-06-07
EP0944631A1 (de) 1999-09-29
NO992400D0 (no) 1999-05-19
AU729642B2 (en) 2001-02-08
CA2272584C (en) 2007-10-16
MXPA99004826A (es) 2008-02-19
DE59711321D1 (de) 2004-03-25
ZA9710573B (en) 1998-06-10
TR199901172T2 (xx) 1999-08-23
BR9714363A (pt) 2000-03-21
CN1122032C (zh) 2003-09-24
SK67699A3 (en) 2000-02-14
NO992400L (no) 1999-05-19
HK1023119A1 (en) 2000-09-01
IL129998A0 (en) 2000-02-29
EP0944631B1 (de) 2004-02-18
NZ335890A (en) 2001-02-23
TW403746B (en) 2000-09-01
DK0944631T3 (da) 2004-06-07
CN1238773A (zh) 1999-12-15
JP4422800B2 (ja) 2010-02-24
JP2010013475A (ja) 2010-01-21
ATE259812T1 (de) 2004-03-15
HUP0000562A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ185099A3 (cs) Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
US6451805B1 (en) Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
EP1102768B1 (de) Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
US9045428B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
JP5014551B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤として有効なβ−カルボリン誘導体
EP1102767B1 (de) Substituierte pyrazolderivate
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
CA2283211A1 (en) 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinone derivatives
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
SK287748B6 (sk) Substituované 5-amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR20050070036A (ko) Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물
JP2660016B2 (ja) 治療用薬剤
CA2504213A1 (en) New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20090181986A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
CA2507958A1 (en) Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives
DE10122895A1 (de) Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate
CZ2001333A3 (cs) Substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA99003479A (en) New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic