CZ193799A3 - Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2]okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení - Google Patents

Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2]okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ193799A3
CZ193799A3 CZ991937A CZ193799A CZ193799A3 CZ 193799 A3 CZ193799 A3 CZ 193799A3 CZ 991937 A CZ991937 A CZ 991937A CZ 193799 A CZ193799 A CZ 193799A CZ 193799 A3 CZ193799 A3 CZ 193799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diazabicyclo
compounds
compound
preparation
oct
Prior art date
Application number
CZ991937A
Other languages
English (en)
Inventor
Alistair Lochead
Samir Jegham
Alain Nedelec
Axelle Solignac
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ193799A3 publication Critical patent/CZ193799A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:
Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2] okt-2ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení (57) Anotace:
Sloučeniny vzorce I, kde Ri je methyl; X je vodík; nebo ORi a Xi společně tvoří skupinu O/CH2/2-, -O/CH2/3-, -O/CH2/2O- nebo O/CH2/3O-; X2 je vodík nebo aminoskupina a X3 je halogen. Sloučeniny jsou ligandy serotoninergních receptorů typu 5-HT3 a/nebo 5HT4 a působí jako 5-HT4 agonisté a/nebo 5HT3 antagonisté.
CZ 1937-99 A3 ··»···>···· »······ · · · · • · · · · · · · · · · ♦ ·· ··· ··*·······
177031/ΗΚ 1 ·..· .:. ·..··..·
Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2-, 2J okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení
Oblast techniky
Předmětem předkládaného vynálezu jsou deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2]okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I
kde
Rx je methylová skupina;
Xx je atom vodíku; nebo
0Rx a Xx společně tvoří skupinu vzorce -O(CH2j2-, skupinu -O(CH2)3-, skupinu -O(CH2)2O- nebo skupinu -O(CH2)3O-;
X2 je atom vodíku nebo aminoskupina a
X3 je atom halogenu.
Mohou existovat ve formě volných baží nebo adičních solí s kyselinami. Dále mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku v diazabicyklooktanovém kruhu a mohou proto existovat ve formě čistých enantiomerů nebo směsí enantiomerů.
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připraví podle způsobu uvedeného v následujícím schématu.
·· ·· > · · » · · · · • · • · · • · (II) ·· ·· » · · I
Schéma
o ch3 (III)
(IV)
(v) (i)
Ethyl-1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylát obecného vzorce III (popsaný v Helv. Chimlca Acta (1962), díl XLV, část VII, č. 273 2383) se nejprve připraví reakcí mezi piperazinem a ethyl2.3- dibrompropanoátem v inertním rozpouštědle, například v toluenu nebo benzenu a popřípadě v přítomnosti organické báze, například triethylaminu, potom se získaný ester redukuje na
1.4- diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-methanol obecného vzorce IV * 44 ·· 44 44 • 444 4 44 4 44 « • · · 44444 444 4 • 4 4 44 44 44 444444
444 4444 4 4 (popsaný v Khim. Farm. Zh. (1989), 23, 30,35 a v Khim.
Geterosikl. Soedin. (1980), 10, 1404-1407), například pomocí lithiumaluminiumhydridu a nakonec se získaný alkohol reaguje s derivátem kyseliny benzoové vzorce V, kde Rlř Xx, X2 a X3 jsou definovány výše, podle známých esterifikačních způsobů, například pomocí aktivace kyseliny imidazolidem a kondenzace tohoto produktu s alkoholem, který byl před tím převeden na alkoxid, například za použití butyllithia.
Piperazin a 2,3-dibrompropanoát jsou komerčně dostupné. Některé deriváty kyseliny benzoové vzorce V jsou komerčně dostupné; jiné se mohou připravit podle způsobů popsaných v J. Med. Chem.
(1993), 36, 4124-4123 a v patentové přihlášce EP-0234872, WO9305038 a EP-2019042 nebo zmýdelnšním odpovídajících esterů, jako je popsáno v patentech DE-3001328 a DE-36433103.
Následující příklad podrobně ilustruje přípravu sloučeniny' podle předkládaného vynálezu. Elementární analýzy a IČ a NMR spektra odpovídáj£ strukturám získaných sloučenin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad (1,4-Diazabicyklo(2,2, 2]okt-2-yl)methyl 8-amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-karboxylát
1. Ethyl-1,4^diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylát
16,9 ml (116 mmol) ethyl-2,3-dibrompropanoátu rozpuštěného v 250 ml toluenu, 10 g (116 mmol) piperazinu a 49 ml (348 mmol) triethylaminu rozpuštěného v 150 ml toluenu se postupné umístí do baňky s kulatým dnem a směs se zahřívá na 80 °C za míchání magnetickým míchadlem přes noc. Směs se ochladí, odfiltruje se hydrobromid triethylaminu, promyje se ethylacetátem, z filtrátu • · * · · · tt · tt ' tt · · · • · · · · ·♦· · · · ·
A ·····«··« ··· ··· tt ·<· ···· · · ·· ··· tt· tttt ·· ·· se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla a zbytek se destiluje za normálního tlaku. Získá se 6,91 g sloučeniny, která se použije vnásledujícím kroku.
2. 1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-methanol
0,21 g (5,43 mmol) lithiumaluminiumhydridu suspendovaného v diethyletheru se umístí do baňky s kulatým dnem, suspenze se za použití ledové chladící lázně Ochladí na 0 °C a pomalu se za míchání magnetickým míchadlem přidá 1 g (5,43 mmol) ethyl 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylátu rozpuštěného v 10 ml diethyletheru a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přebytek hydridu se' hydrolyžuje'pomocí pomalého přidání 0,2 ml vody, 0,2 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom znovu 0,6 ml vody, pevné složky se odfiltruji, promyjí se chloroformem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po destilaci se získá 0,43 g olej ovitého produktu.
3. (1,4-Diazabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)methyl 8-amino-7-chlor2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxylát
0,69 g (3,03 mmol) 8-Amino-7-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin5-karboxylové kyseliny suspendované v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zavede do baňky s kulatým dnem a pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti se přidá 0,49 g (3,03 mmol)
Ν, N'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 2 hodiny. Do jiné baňky s kulatým dnem se zavede 0,43 g (3,02 mmol) 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-methanolu rozpuštěného v 20 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se za míchání magnetickým míchadlem pomalu přidá 1,21 ml (3,02 mmol) 2,5M roztoku butyllithia v hexanu a směs se míchá 1 hodinu.
Roztok kyseliny připravený výše se potom pomalu přidá pomocí stříkačky k roztoku butyllithia a míchání pokračuje 1 hodinu 10 ·· » «· ·· ·· ·* • · ·· · · · · · · · • « · · · ··· · 9 9 · • · · ·· · · 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 -99 99 99 99 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu a vody a organická vrstva se oddělí a několikrát promyje vodou. Po sušeníodpaření, převedení zbytku do diethyletheru a rekrystalizací z ethanolu se izoluje 0,35 g bílé pevné látky. Teplota tání je 217 °C.
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny níže v tabulce.
O
xi (I)
č. ORX Xi X2 Xs Sůl T.t. («0
1 -OCHj H H Cl - 121-124
2 -och3 H -nh2 Cl - 163-171
3 -0 (Cl 2)2“ H Cl HCI (1:2) 247-250
4 -0(CHJ 20- -nh2 Cl - 217
5 -0 (CH2) 3O- -nh2 Cl HCI (1:2) 191-198
Ve sloupci sůl znamená značka že sloučenina je ve formě báze a „2HC1 znamená, že sloučenina je ve formě dihydrochloridu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly předmětem testů, které demonstrují jejich výhodnost jako látek, které mají léčebnou aktivitu.
Jejich afinita k 5-HT3 serotoninergním receptorům se demonstrovala pomocí náhrady vazby specificky značeného ligandu, [3H](S)-zacopridu.
• · ·· ·· ·· ·· • ♦ 9 9 9 9 • ·· · · · · 9
9 99 999 999
9 9 9 4
9 4 4 9'9. 9 9
Studie se provádí in vitro na 5-HTa receptorech mozkové kůry krys, což je popsáno v Barnes Ν. M. a kol., J. Pharm. Pharmacol. (1988), 40,. 548-551. Samci krys Sprague-Dawley (OPA, Iffa Credo, Lyons, Francie), o hmotnosti 200 až 250 g se humánně usmrtili a byl jim vyjmut mozek. Mozková kůra se potom rozřezala a homogenizovala za použití hotnogenizéru Polytron™ (poloha 7, 20 s) v 20 objemech pufru Tris (25 mM, pH = 7,4, při 22 °C) , homogenát se odstředoval při 45 000 g 10 minut pomocí odstředivky Sorvall™ opatřené rotorem SS34 a peleta se suspendovala v 10 objemech Tris pufru a inkubovala se za míchání při 37 °C 10 minut.
Suspenze se zředila na 20 objemů pufrem Tris a znovu se odstředila za stejných podmínek a potom se peleta znovu suspendovala v 5 objemech pufru Tris a rozdělila se na 5ml alikvotní díly, které se zmrazily při -80 °C.
V den pokusu ge prostředky nechaly roztát při +4 °C a potom se zředily l,2krát inkubačním pufrem Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4 při 22 °C) .
Suspenze membrán (100 μΐ, 1 mg proteinů) se potom inkubovala při 25 °C 25 minut v přítomnosti 0,5 nM [3H] - (S)-zacopridu (specifická aktivita 75-85 mCi/mmol, Amersham, Little Chalfont, Velká Británie) v konečném objemu 500 μΐ pufru Tris-NaCl v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny.
Inkubace se ukončila pomocí filtrace přes filtry Whatman GF/B předupravené 0,1% polyethyleniminem. Každá reakční zkumavka se předem zředila 4 ml pufru Tris-NaCl a potom se třikrát promyla 4,5 ml pufru Tris-NaCl.
Před sušením v sušárně (120 °C, 5 minut) se filtry rozřezaly.
Radioaktivita, která zůstala na filtrech, se určila pomocí • to to toto ·· • · · · · ··· • « · · · · * • · · · · · · ·· to·· ·· ·· • to • to to · • · • ·· • · • to ·· ·· to kapalinové scintigrafie. Nespecifická vazba se určila.v přítomnosti 10 μΜ MDL 72222 (ligand popsaný v citovaném článku). Pro všechny koncentrace studované sloučeniny se určila procentuální inhibice specifické vazby [3H] - (S)-zacopridu a potom koncentrace ICS0, což je koncentrace této sloučeniny, která inhibuje 50 % specifických vazeb.
Hodnoty IC50 sloučeniny podle předkládaného vynálezu leží v rozmezí 0,1 až 0,5 μιτι. ’
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také testovány na afinitu vzhledem k 5-HT4 receptorům ve striatu morčat podle způsobu popsaného v Grossman a kol., Br. J. Pharmacol., (1993) 109, 618-624 .
Morčata (Hartley, Charles River, Francie) o hmotnosti 300 až 400 g, se humánně usmrtila, vyjmuly se jim mozky, vyřízla se striata a zmrazila se při -80 °C.
V den pokusu se tkáně roztály při +4 °C v 33 objemech pufru HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 při 20 °C) a homogenizovaly se pomocí mlýnu Polytron™, hómogenát se odstřeďoval při 48 000 g 10 minut, peleta se vyjmula, znovu se suspendovala a.odstředila za stejných podmínek, jako je uvedeno výše a nakonec se peleta znovu suspendovala v pufru HEPES-NaOH, v poměru 30 mg tkáně na ml. 100 μΐ této suspenze membrán se inkubovalo při 0 °C 120. minut v přítomnosti [3H]GR113808 (ligand popsaný ve výše uvedeném článku, specifická aktivita 80-85 Ci/mmol) v konečném objemu 1 ml pufru HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), v přítomnosti nebo nepřítomnosti testované sloučeniny. Inkubace se ukončila filtrací přes filr Whatman GF/B, který byl předem upravený 0,1% polyethyleniminem, každá zkumavka se promyla 4 ml pufru při 0 °C, znovu se provedla filtrace a pomocí kapalinové scintigrafie se určila radioaktivita zbývající na filtru.
♦ t 99
9 9
9 999
9 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 999
Nespecifická vazba se určila v přítomnosti 30 μΜ serotoninu. Specifická vazba představuje 90 % celkové radioaktivity získané na filtru. Pro každou koncentraci testované sloučeniny se určila procentuální inhibice specifické vazby [3H]GR113808 a potom hodnota ICS0, což je koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje 50 % specifické vazby.
Hodnoty IC50 sloučenin podle předkládaného vynálezu leží v rozmezí 0,015 až 5 μΜ.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se také testovaly s ohledem na jejich agonistické nebo antagonistické působení k 5-HT4 receptorům v jícnu krys podle způsobu popsaného v Baxter a kol., Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol., (1991) 343, 439. Použili se samci krys Sprague-Dawley o hmotnosti 300 až 450 g. Z koncové části jícnu se rychle vyjmul l,5cm fragment, svalová vrstva se odstranila a vnitřní svalový obal sliznice se podélně otevřel, fragment se připevnil do orgánové nádoby obsahující Krebs-Henseleitův roztok při 32 °C okysličený proudem karbogenu (95 % kyslík a 5 % oxid uhličitý) a připojil se k izometrickému měniči za bazálního tlaku 0,5 g. Stažení tkáně se vyvolalo přidáním 0,5 μΜ karbacholu, počkalo se 15 minut, než se stabilizovala koncentrace, a potom se prostředek vystavil serotoninu (1 μΜ) , čímž se stanovila maximální relaxace. Tkáň se promyla a po 20 minutách se znovu přidalo 0,5 μΜ karbacholu a prostředek se vystavil studované sloučenině při· rostoucích koncentracích 0,1 až 1 μΜ. Sloučeniny, které vyvolaly relaxaci, se charakterizovaly jako 5-HT4 agonisté.
Pro sloučeniny, které nevyvolávají relaxaci, se prostředky vystavily serotoninu při rostoucích koncentracích od 0,1 nM do koncentrace vyvolávající maximální relaxaci a relaxační křivka vyvolaná serotoninem, v přítomnosti studované sloučeniny, . se ·· .
·· · ·« ·· ·· • · ·· · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ··· ··· • · · ···· · · »· · « · ·· ·· ·· · · potom porovnala s kontrolní křivkou v nepřítomnosti jmenované sloučeniny. Pokud přítomnost této sloučeniny vyvolá posun křivky směrem doprava, testovaná sloučenina je charakterizována jako 5-HT4 antagonista.
Nakonec se sloučeniny podle předkládaného vynálezu testovaly vzhledem k jejich antagonistickému působení na 5-HT3 receptory sestupné hladké svaloviny tračníku izolované z morčete podle způsobu popsaného v Grossman a kol.,. Br. J. Pharmacol. (1989), 97, 451.
Serotonin (0,1 až 100 μΜ) , po blokování receptorů typu 5-HT1 a 5-HT2 (0,1 μΜ methysergid) a znecitlivění 5-HT4 receptorů (10 μΜ 5-methoxytriptamin), způsobuje stažení hladké svaloviny sestupného tračníku morčat, pomocí stimulace 5-HT3 receptorů v závislosti na koncentraci. Kontrakce se zaznamenává pomocí isometrie.
Antagonistický účinek sloučeniny na 5-HT3 serotoninergní receptory se stanoví pomocí měření posunu kontrolní křivky koncentračního efektu (neaditivní vzrůstající následné koncentrace), při koncentracích sloučeniny 1 nM až 0,1 μΜ, při inkubaci 30 minut.
Výsledky biologických testů provedených na sloučeninách podle předkládaného vynálezu ukazují, že jsou ligandy serotoninergní ch receptorů typu 5-HT3 a/nebo 5-HT4, a že působí jako 5-HT4 agonisté nebo antagonisté a/nebo jako 5-HT3 antagonisté.
Sloučeniny mohou být proto použity pro léčbu a prevenci poruch, ve kterých jsou zahrnuty 5-HT3 á/nebo 5-HT4 receptory, v oblasti centrální nervové soustavy, gastrointestinálního systému, kardiovaskulárního systému nebo močového systému.
• 0 00
0 0
0' •
0
V oblasti centrálního nervového systému tyto poruchy a potíže zahrnují zejména neurologické a psychiatrické poruchy, jako jsou poruchy rozpoznáni, psychózy, nutkavé nebo obsedantní chováni a stavy deprese a úzkosti. Mezi poruchy rozpoznání patří například nedostatky paměti a pozornosti, stavy demence (stařecká demence typu Alzheimerovy choroby nebo demence související s věkem), cerebrovaskulárni nedostatečnosti nebo Parkinsonova nemoc. Mezi psychózy patří například paranoia, schizofrenie, mánie a autismus. Mezi nutkavé a obsedantní chování patří například poruchy spojené s jídlem, jako ztráta chuti nebo bulimie. Mezi stavy deprese a úzkosti patří například úzkosti anticipujícího typu (před chirurgickou operaci, před zubním ošetřením, a podobně), úzkosti způsobené závislostí na alkoholu nebo drogách nebo jejich odebráním, mánie, sezónní citové poruchy, migrény nebo zvedání žaludku.
V oblasti gastrointestinálního systému tyto poruchy a potíže zahrnují zejména zvracení vyvolané protinadorovou léčbou, přímé nebo nepřímé poruchy gastrointestinálni pohyblivosti jícnu, žaludku nebo střev nebo specifické choroby, jako je dispepsie, vředy, gastroesofagiální reflux, nadýmání, dráždivý střevní syndrom, poruchy střevního vylučování nebo průjem, například vyvolaný cholerou nebo karcinoidním syndromem.
V oblasti kardiovaskulárního systému tyto poruchy a problémy zahrnují zejména onemocnění související přímo nebo nepřímo se srdečními arytmiemi.
V oblasti močového systému tyto poruchy a problémy zahrnuji zejména inkontinence všeho druhu, stejně jako jejich příčiny nebo následky, například infekce, kameny nebo poškození ledvin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být přítomny ve všech formách prostředků vhodných pro enterální nebo paren11
AA . . · Α· AA ·· ··
AAAA AAA AAAA
AAA A A AAA AAA A • A A A A A A A A AAA AAA AAA AAAA A A terální podávání, jako jsou tablety, dražé, tobolky, včetně tvrdých želatinových tobolek, suspenze nebo roztoky pro polykání nebo pro injekční podávání, jako jsou sirupy nebo ampulky a podobně, v kombinaci s vhodnými přísadami a v dávkách, které umožňují denní podávání 0,005 až 20 mg/kg.
·· * · φ ·' • · • ·
PATENTOVÉ NÁ RO KY «· ·· ·· • · · · · · · • * · · · · ·· · «· · · .· ... ··· • · · · · » ·· ·· «· ··
1. Sloučenina ve formě čistého enantiomeru nebo směsi enan-

Claims (4)

  1. (I) kde
    R, je methylová.skupina;
    Xx jé atom vodíku; nebo
    0Rx a Xx společně tvoří skupinu vzorce -0{GH2)2-z skupinu -O(CH2)3-, skupinu -O (CH2)2O- nebo skupinu -O (CH2)3O-;
    X2je atom vodíku.nebo aminoskupina a
    X3 je atom halogenů;
    ve formě volné báze nebo adični soli s kyselinou.
  2. 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 vyznačující se tím, že se nejprve připraví ethyl-1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-karboxylát reakcí mezi piperazinem a ethyl-2,3-dibrompropanoátem, potom se získaný ester redukuje na 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan-2-methanol a nakonec se získaný alkohol reaguje s derivátem kyseliny benzoové obecného vzorce V (V) tototo • · • · • to • 4 » toto to* toto toto to · 9 «tototo • · «toto · ·· · «· ·« ·· ··· ··· ···· to · •» toto toto ·· kde Rlř Xlř X2 a X3 jsou definovány v.nároku 1.
  3. 3 . Léčivo, vyznačuj ící sloučeninu podle nároku 1.
    se tím, že obsahuje vyznačuj ící
  4. 4. Farmaceutický prostředek tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s vhodnou přísadou.
CZ991937A 1996-12-04 1997-12-02 Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2]okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení CZ193799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9614847A FR2756563B1 (fr) 1996-12-04 1996-12-04 Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-yl- methyle, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ193799A3 true CZ193799A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=9498306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991937A CZ193799A3 (cs) 1996-12-04 1997-12-02 Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2]okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6057321A (cs)
EP (1) EP0942910A1 (cs)
JP (1) JP2001504855A (cs)
KR (1) KR20000069283A (cs)
CN (1) CN1239962A (cs)
AU (1) AU7624598A (cs)
BG (1) BG103432A (cs)
BR (1) BR9714215A (cs)
CA (1) CA2271072A1 (cs)
CZ (1) CZ193799A3 (cs)
EE (1) EE9900218A (cs)
FR (1) FR2756563B1 (cs)
HU (1) HUP9904206A3 (cs)
IL (1) IL129927A0 (cs)
NO (1) NO992676L (cs)
NZ (1) NZ336044A (cs)
SK (1) SK74199A3 (cs)
TR (1) TR199901068T2 (cs)
WO (1) WO1998024790A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2223588C (en) 1995-06-07 2004-01-06 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
WO2004090030A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Light stabilising polymer dispersants in pigment dispersions
US7880683B2 (en) * 2004-08-18 2011-02-01 Ruckus Wireless, Inc. Antennas with polarization diversity
US8198386B2 (en) 2007-04-16 2012-06-12 Daikin Industries, Ltd. Fluorine-containing elastomer composition and sealing material made of same
CN101842375A (zh) * 2007-09-03 2010-09-22 巴斯夫欧洲公司 制备teda衍生物的方法
CN102046629A (zh) * 2008-05-30 2011-05-04 东曹株式会社 羟基烷基三亚乙基二胺类化合物的制造方法以及使用该化合物的用于制造聚氨酯树脂的催化剂组合物
US20110077376A1 (en) * 2008-05-30 2011-03-31 Katsumi Tokumoto Process for producing hydroxyalkyltriethylenediamine, and catalyst composition for the production of polyurethane resin using it
CN101671336B (zh) * 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
JP5504835B2 (ja) * 2009-11-13 2014-05-28 東ソー株式会社 ヒドロキシアルキルピペラジン類及び／又はヒドロキシメチルトリエチレンジアミン類の製造方法
JP5549847B2 (ja) * 2009-11-16 2014-07-16 東ソー株式会社 Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造法
JP5707912B2 (ja) * 2010-12-08 2015-04-30 東ソー株式会社 Ｎ−（ジヒドロキシアルキル）ジエチレントリアミン類の組成物、及びそれを用いた２−ヒドロキシ（アルキル）トリエチレンジアミン類の製造方
JP6393959B2 (ja) 2012-05-31 2018-09-26 東ソー株式会社 ポリウレタン樹脂製造用触媒組成物及びそれを用いたポリウレタン樹脂の製造方法
JP6252152B2 (ja) * 2013-12-11 2017-12-27 東ソー株式会社 二環式アミン化合物の製造方法
KR20220055152A (ko) 2020-10-26 2022-05-03 인하대학교 산학협력단 급성 융모양막염 진단용 조성물 및 이를 이용한 급성 융모양막염 진단방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
TW282460B (cs) * 1993-12-28 1996-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2756563A1 (fr) 1998-06-05
NO992676L (no) 1999-07-29
SK74199A3 (en) 2000-02-14
EP0942910A1 (fr) 1999-09-22
TR199901068T2 (xx) 1999-07-21
HUP9904206A2 (hu) 2000-06-28
EE9900218A (et) 1999-12-15
HUP9904206A3 (en) 2000-07-28
CN1239962A (zh) 1999-12-29
KR20000069283A (ko) 2000-11-25
US6057321A (en) 2000-05-02
NO992676D0 (no) 1999-06-02
BG103432A (en) 2000-06-30
CA2271072A1 (fr) 1998-06-11
JP2001504855A (ja) 2001-04-10
BR9714215A (pt) 2000-04-18
NZ336044A (en) 2000-03-27
AU7624598A (en) 1998-06-29
WO1998024790A1 (fr) 1998-06-11
FR2756563B1 (fr) 1998-12-24
IL129927A0 (en) 2000-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI98367C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten, typpipitoisten yhdisteiden valmistamiseksi
CZ193799A3 (cs) Deriváty 1,4-diazabicyklo[2,2,2]okt-2-ylmethylbenzoátu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení
CZ142198A3 (cs) Deriváty 5-fenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CN1065459A (zh) 哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用
IE913987A1 (en) New tricyclic compounds
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
FR2769915A1 (fr) Derives d&#39;indazole tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
AU704388B2 (en) N-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)benzamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
FR2731708A1 (fr) Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2669579B2 (ja) オキサゾリドン誘導体
JP6267334B2 (ja) ５−ｈｔ６拮抗薬としてのピロロキノリン誘導体、それらの製造方法および使用
JPH05504358A (ja) 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
WO1999038864A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
FR2756564A1 (fr) Derives d&#39;acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique
US5086179A (en) Process for the preparation of optically pure amides
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
CN1073945A (zh) 新的14-(n-取代的氨甲基)象牙烷衍生物，制备方法和组合物
MXPA96002306A (en) Derivatives of n - [(1,4-diazabiciclo [2.2.2] oct-2-il) methyl] benzamide, its preparation and its application in terapeut
JP2002504896A (ja) ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３ｈ）−オン誘導体およびそれらの５−ｈｔ４リガンドとしての使用
HK1013651A (en) N-[(1,4-diazabicyclo [2.2.2] oct-2-yl) methyl] benzamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic