CZ20001663A3 - 1´-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/-spiro(iso-benzofuran-1(3H),4´-piperidin)hydrohalogenidy - Google Patents
1´-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/-spiro(iso-benzofuran-1(3H),4´-piperidin)hydrohalogenidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001663A3 CZ20001663A3 CZ20001663A CZ20001663A CZ20001663A3 CZ 20001663 A3 CZ20001663 A3 CZ 20001663A3 CZ 20001663 A CZ20001663 A CZ 20001663A CZ 20001663 A CZ20001663 A CZ 20001663A CZ 20001663 A3 CZ20001663 A3 CZ 20001663A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- spiro
- piperidine
- butyl
- fluorophenyl
- indol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 28
- BYOIMOJOKVUNTP-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC=CC=C2COC21CCNCC2 BYOIMOJOKVUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 19
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 abstract 1
- XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N siramesine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C(CCCCN2CCC3(CC2)C2=CC=CC=C2CO3)=C1 XWAONOGAGZNUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- -1 flavorings Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 3
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N nonadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC LQERIDTXQFOHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical class C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950004933 rimcazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblast techniky vynález se týká skupiny hydrohalogenidů spiropiperidinových derivátů, vytvořených s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, farmaceutických prostředků s obsahem těchto adičních solí a použití uvedených látek pro výrobu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 92/22554 se popisuje skupina ligandu receptoru sigma, které je možno použití pro léčení celé řady psychických a neurologických poruch. Vztah mezi strukturou a účinností byl u těchto látek dále sledován a výsledky jsou popsány v publikaci Perregaard, J. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 11, s. 19982008.
Jedna z uvedených látek, která tvoří součást podstaty vynálezu má vzorec
Tato látka je podle svrchu uvedené publikace účinným a selektivním ligandem receptoru sigma. Mimo to byl zkoumán protiúzkostný účinek této látky na běžném testu u krys s černou a bílou barvou, jde o živočišný model, na jehož základě je možno • · · · • · • · ··· ·· ♦ · · · · • ······ · · · · ·· · • · ··· ···· ···· · ·· · ·· ·· odhadnout protiúzkostný účinek různých látek, uvedená látka byla podle této zkoušky účinná v široké škále dávek.
Ze studií biologie a funkce receptorů sigma bylo prokázáno, že ligandy pro tyto receptory je možno využít k léčení široké škály psychických a neurologických poruch včetně psychóz a poruch hybnosti, jako jsou distonie a tardivní dyskinesie a také motorické poruchy, spojené s Huntingtonovou choreou nebo Tourettovým syndromem a také v případě Parkinsonovy choroby podle publikace Walker J. M. a další, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Známý ligand tohoto receptorů rimcazol má klinický účinek při léčení psychóz podle publikace Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry,
1989, 1, 7, další skupina těchto ligandů má u živočichů antihalucinogenní účinek podle mezinárodní patentové přihlášky WO 91/03243.
Bylo prokázáno, že uvedené ligandy se také účastní modulace mozkových pochodů, zprostředkovaných receptorem NMDA, tyto látky jsou při pokusech in vivo účinné proti ischemii podle publikace Rao T. S. a další, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978. Kromě ischemie je možno tyto látky použít také u jiných stavů, vyvolaným působením týchž receptorů, jako je epilepsie a křečové stavy.
Některé ligandy receptorů sigma také zlepšují na živočišném modelu paměť podle publikace Early a další, Brain Research 1991, 546, 281-286.
Mimo to bylo prokázáno, že uvedené ligandy ovlivňují centrální koncentraci acetylcholinu na živočišném modelu podle publikace Matsuno a další, Brain Research 1992, 575, 315-319 a Junien a další, Eur. J. Pharm. 1991, 200, 343-345 a mohou tedy mít potenciální účinnost při léčení senilní demence v případě Alzheimerovy choroby.
• tt «·· ·· · · · · · ··· ·· · ···· • ······ · · · » ·« · • · ··· · · v · _ *···· · · · ····
Konečně bylo popsáno také několik ligandu receptorů sigma typu guanidinových derivátů, tyto látky mají protiúzkostný účinek a byly popsány v mezinárodní přihlášce WO 90/14067.
Je tedy zřejmé, že sloučeniny, působící na receptory sigma v centrálním nervovém systému, je možno potenciálně použít při léčení úzkostných stavů, psychóz, epilepsie, křečových stavů, poruch hybnosti, motorických poruch, amnesie, chorob mozkových cév, senilní demence Alzheimerova typu a Parkinsonovy choroby.
Svrchu uvedená volná látka má olejovou povahu a není tedy vhodná pro výrobu pevných farmaceutických prostředků, jako tablet nebo kapslí. Vzhledem k tomu, že perorální podání pevných lékových forem je velmi výhodné a nejpohodlnější pro nemocného, bylo by žádoucí zpracovat uvedenou látku na pevnou formu, např. na vhodnou farmaceuticky přijatelnou sůl, kterou by pak bylo možno zpracovat spolu s různými pomocnými látkami nebo ředidly na tablety nebo plnit do kapslí.
Účinná látka 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin), byla poprvé popsána v mezinárodní přihlášce WO 92/22544 jako sloučenina č. 5a ve formě adiční soli s kyselinou šťavelovou.
Další adiční sůl této látky, a to fumarát byl popsán v publikaci Perregaard J. a další, J. Med. Chem. 1995, 38, 11, s. 1998-2008.
Rozpustnost volné látky i fumarátu ve vodě je velmi nízká, což může nepříznivě ovlivnit biologickou dostupnost účinné látky. Tuto sníženou dostupnost fumarátu 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) bylo také možno prokázat při pokusu na krysách a psech.
• · · · · · * • · » · · • · · · · • ···«>· · · • · · · · ···· · ·· ·
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že relativní biologická dostupnost hydrochloridu 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) je 3krát vyšší než v případě fumarátu.
Hydrochlorid podle vynálezu má také vyšší rozpustnost ve vodě ve srovnání s fumarátem 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří hydrohalogenidy 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) se zlepšenou biologickou dostupností.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je adiční solí podle vynálezu hydrochlorid 1 '-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu).
V dalším provedení vynálezu jde o hydrobromid 1’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidinu).
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují uvedené hydrohalogenidy podle vynálezu a použití uvedených solí pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení úzkostných stavů, psychóz, epilepsie, křečových stavů, poruch hybnosti, motorických poruch, amnezie, chorob mozkových cév, senilní demence Alzheimerova typu a Parkinsonovy choroby.
• ·
Hydrohalogenidem 1 ’ -/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-i nd ol-3-y I/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) může být hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid. Může při tom jít o bezvodou sloučeninu, hemihydrát, monohydrát nebo dihydrát a také o solváty s jinými rozpouštědly.
Soli podle vynálezu je možno získat zpracováním T-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) působením kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové nebo jodovodíkové v inertním rozpouštědle s následným vysrážením, izolací a případným překrystalováním známými postupy a v případě potřeby s následnou mikronizací krystalického produktu mletím za vlhka nebo za sucha nebo jiným způsobem. Je také možno připravovat jemné částice emulgačním postupem z rozpouštědla.Srážení uvedených solí se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, např. inertním polárním rozpouštědle, jako alkoholu, např. etanolu, 2-propanolu nebo n-propanolu.
Podle vynálezu je možno uvedené látky podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, např. parenterálně nebo perorálně, soli mohou být přítomny např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů, roztoků nebo disperzí pro injekční podání. S výhodou jde o pevnou farmaceutickou lékovou formu, jako tabletu nebo kapsli.
Způsob výroby pevných farmaceutických prostředků je známý. Tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Z pomocných látek nebo ředitel lze uvést kukuřičný škrob, laktózu, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, pryže a podobně. Je možno použít i další pomocné látky nebo přísady, jako • « ··· ·· · · · · · • * · ·« ♦ · t- ♦ · • ······ · · ·· » · · • · ··· ····
6···· · ·· · · · ·· barviva, aromatické látky, konzervační látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Soli podle vynálezu se s výhodou podávají perorálně např. v tabletách nebo kapslích, obsahujících účinnou složku v množství 10 mikrogramů/kg/den až 25 miligramů/kg/den nebo v rozmezí 25 mikrogramů/kg/den až 10 miligramů/kg/den. Vhodná celková denní dávka se pohybuje v rozmezí 1,0 až 160 miligramů/den.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu.
Fumarát 1 ’-/4-/1 -(4-f l uorfe ny I)-1 H-ind ol-3-y I/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) je možno vyrobit podle publikace Perregaard J. a další, J. MeckChem. 1995, 38, 11, s. 19982008, sloučenina 14 f.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-i nd o l-3-y l/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran1(3H),4’-piperidin)
Fumarát 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) v množství 69 g se uvede do suspenze ve směsi 350 ml vody a 350 ml ethylacetátu. Směs se alkalizuje na pH 10 až 12 přidáním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá se až do rozpuštění všech pevných látek. Pak se vodná vrstva extrahuje 2 x 100 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu.
• · · ·· · ··»· ··· ·· ♦ ·*·'»· • ······ · · ·· ® · · • · ··· ···· ···· · ·· * ·· ··
Příklad 2
Hydrochlorid 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu)
10,3 g 1 ’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) a 100 ml 2-propanolu se vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok nechá zchladnout na 45 °C po kapkách se přidá 2,2 ml 36% roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě, čímž dojde ke vzniku sraženiny. Suspenze se znovu zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se zchladí v ledu, zfiltruje a pevný podíl se usuší. Ve výtěžku 90 % se získá 10,1 g výsledné soli v bezvodém stavu.
KF: 0,51 %, HPLC 100,8 %, DSC (počátek tání/vrchol)
222.5 °C/223,8 °C.
Analýza:
vypočteno C 73,38 H 6,57 N 5,70 % nalezeno C 73,13 H 6,56 N 5,80 %
Příklad 3
Hydrobromid 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu)
1,05 g 1 ’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) v olejové formě a 10 ml 2-propanolu se míchá a zahřívá až do rozpuštění oleje. Pak se přidá
2.5 ml vodného roztoku kyseliny bromovodíkové s koncentrací 47 %, kyselina se přidává po kapkách, přičemž se tvoří sraženina. Ke vzniklé suspenzi se přidá ještě 5 ml 2-propanolu a 2,5 ml 47% kyseliny bromovodíkové. Pak se suspenze zchladí v ledu, sraženina se odfiltruje a usuší.
• « · ·
I · · · ·· · * · ··«· ··· ·· · ·#··
Β ···«·· · · · · * · ·
Příklad 4
Hydrojodid 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu)
1,0 g 1 ’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1 H-indo!-3-yl/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) v olejové formě a 15 ml 2-propanolu se míchá a zahřívá až do rozpuštění oleje. Pak se přidá 1 ml 57% vodného roztoku kyseliny jodovodíkové po kapkách, čímž dojde ke vzniku krystalků výsledné soli. Ke krystalické suspenzi se přidá ještě 10 ml 2-propanolu a 4 ml 57% kyseliny jodovodíkové. Suspenze se zchladí v ledu, sraženina se odfiltruje a usuší.
Biologická dostupnost
Po podání psům byla sledována biologická dostupnost jednotlivých solí následujícím způsobem.
K provedení zkoušky byly použity dvě skupiny psů beagle, každá skupina obsahovala 4 psy, 2 samce a 2 samice.
Psům byla podávána denní dávka 10 mg/kg/den najednou. Podáván byl fumarát a hydrochlorid po dobu 7 dnů.
Pokusným zvířatům byly odebírány vzorky krve pro přípravu séra v předem určených časových intervalech před a po podávání účinné látky každý den, vzorky byly analyzovány pomocí HPLC.
Pokusná zvířata samci a 4 samice psů beagle byli získáni od Interfauna Ltd., Huntingdon, Velká Británie a byli rozděleni náhodně po dvojicích do pokusné a kontrolní skupiny.
• · ··· ·· · ···· ··· · · · · w · · • ······ · · ·· *· · • » · · · ·.··· · · · * · ··· ····
Na počátku podávání bylo stáří psů přibližně 12 až 38 měsíců a jejich hmotnost 9,8 až 13,0 kg.
Dávkování a lékové formy
Jednotlivé dávky různých solí, odpovídajících 10,0 mg (přibližně 21997 nmol) 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) na kg tělesné hmotnosti byly přesně naváženy do želatinových kapslí. Množství pro jednotlivé psy bylo vypočítány na základě jejich hmotnosti na počátku pokusu.
Soli byly podávány jednou denně po dobu 7 dnů, vždy ráno mezi 8. až 9. hodinou.
Odebírání krevních vzorků a příprava-séra
Krevní vzorky v množství přibližně 3 ml pro přípravu séra byly odebírány z jugularní žíly pokusných zvířat v následujících časových intervalech před a po podání solí.
Den 1: před podáním a 1, 2, 3, 4, 6, 8 a 12 h po podání,
Dny 2 až 6: před podání a 3 hodiny po podání,
Den 7: před podáním a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24? 48, 72 a 96 h po podání.
Svrchu uvedené doby odběru odpovídají době před podáním a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 27, 48, 51, 72, 75, 96, 99, 120, 123, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 156, 168, 192, 216 a 240 hodin po podání první dávky ve dni 1.
U každého psa byl zaznamenán přesný odběr krevního vzorku ve vztahu k první podané dávce soli.
·»* ♦ · · *r «» * ···*·· ♦ · ·♦ *· ♦ « • * · ♦ · » » ♦ · . _ ·«··· · ♦ · «»♦·
Vzorky krve byly ponechány 30 až 90 minut po odběru při teplotě místnosti k vysrážení krve. Sražené vzorky krve byly odstředěny 15 minut při 1000 g a oddělené sérum bylo přeneseno do čistých zkumavek. Pak byly vzorky séra uloženy až do analýzy při teplotě přibližně -20 °C.
Průkaz účinné látky
Odebrané vzorky séra byly analyzovány na obsah T-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1 H - indo l-3-y I/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1 (3H),4’-piperidinu) pomocí HPLC po extrakci, přičemž jako vnitřní standard byl užit čistý 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin). Při analýze byly použity následující referenční látky, dále je uveden způsob extrakce a provedení HPLC.
Referenční látky
Jako referenční látky byly použity následující sloučeniny: fumarát 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1 (3H),4’-piperidinu), ’-/4-/1 -(4-f I uo rfeny I)-1 H-i ndol-3-y I/-1 -butyl/spiro(5-fluorisobenzofuran-1(3H),4’-piperidin), ISTD,
T-/5-fenyl-1-pentyl/-spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin) (stabilizační činidlo).
Způsob extrakce
K 500 mikrolitrúm vzorku séra se přidá 50 mikrolitrů ethanolu,
100 mikrolitrů 2N roztoku NaOH a 4,0 mililitrů n-heptanu s obsahem 1 % isobutanolu. Vzorky byly protřepávány 15 minut, pak byly odstředěny 5 minut přibližně při 2000 g, načež byly zmraženy v lázni s
· » c * « ♦ · · ·
A · ethanolem a suchým ledem. Organická fáze byla přenesena do čisté zkumavky a odpařena pod dusíkem při 40 °C. Zbytek byl rozpuštěn ve 150 mikrolitrech mobilní fáze pro dále popsanou HPLC a 75 mikrolitrů vzorku bylo podrobeno analýze HPLC.
Provedení HPLC
Sloupec: HP Hypersil (100 x 4,6 mm, částice 5 mikrometrů
Teplota sloupce: 35 °C
Mobilní fáze: acetonitril: 0,25 M octan amonný, obj. poměr 98:2
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: fluorescence (excitace 257 nm, emise 380 nm
Vstřiknutý objem: 75 mikrolitrů
Doba provedení: 14 minut —
Doba retence: 1 ’-/4-/1 -(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yI/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1 (3H),4’-piperidin)
- 9,7 minut ’ -/4-/1 -(4-f I u orfeny I)-1H-i nd o l-3-y I/-1 -butyl/spiro(5-fluoroisobenzofuran-1 (3H),4’-piperidinu) ISTD ~ 6,5 minut.
Všechny vzorky séra byly analyzovány pouze jednou.
Mez stanovení byla 2 ng pro vzorek 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu), což odpovídá 8,80 nmol/l séra při použití 500 mikrolitrů séra pro analýzu.
Kalibrační vzorky pro koncentraci 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indoI-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) v séru byly připravovány a analyzovány každý den při použití séra kontrolních psů, k nimž bylo přidáno známé množství uvedené látky v rozmezí 0 až 500 ng na vzorek.
» fc β v · 1 fc * • 9 · » * · » « · * « » · * • » · ·· · » · » » « · · · · • * · » · · ·
Kontrolní vzorky na kvalitu (QC) byly rovněž připravovány a analyzovány každý den při použití séra s přidáním známého množství 1, 50 nebo 400 ng účinné látky do vzorku.
Výpočet
Koncentrace 1 ’ -/4-/1 -(4-f l uorf e ny I)-1H-indol-3-y I/-1 -butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) v ng/ml a nmol/l byly vypočítány z množství této látky, která byla nalezena při analýze v závislosti na objemu použitého séra.
Plocha pod křivkou koncentrace v séru v průběhu času byla vypočítávána od doby 0 až do 24 hodin po podání ve dni 7, AUCo-24,7·
Relativní biologická dostupnost 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) Frei pro hydrochlorid ve srovnání s fumarátem byla stanovena jako poměr mezi průměrnou hodnotou AUCo-24,7 pro skupinu psů, jíž byl podáván hydrochlorid a pro skupinu psů, jíž byl podáván fumarát. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1.
| Adiční sůl | AUCo-24,7 | F rel | |
| průměr | SD | (proti fumarátu) | |
| Fumarát | 4017 | 2403 | - |
| Hydrochlorid | 12023 | 3699 | 2,99 |
Zastupuje:
Claims (10)
1. Hydrohalogenid 1’-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4’-piperidinu) a jeho hydráty a/nebo solváty.
2. Hydrohalogenid podle nároku 1, kterým je hydrochlorid Γ-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1 H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1 (3H),4’-piperidinu) nebo jeho hydrát a/nebo solvát.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku hydrohalogenid podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že jako hydrohalogenid obsahuje hydrochlorid.
5. Způsob léčení úzkostných stavů, psychóz, epilepsie, křečových stavů, poruch hybnosti, motorických poruch, amnezie, poruch mozkových cév, senilní demence Alzheimerova typu a Parkinsonovy choroby, vyznačující se t í m, že se podává léčebné množství hydrohalogenidu podle nároku 1.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že léčeným onemocněním je úzkostný stav.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že použitým hydrohalogenidem je hydrochlorid.
8. Použití hydrohalogenidu podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení úzkostných stavů, psychóz, epilepsie, křečových stavů, poruch hybnosti, motorických poruch, • · · · • · ·«· · · · ·*·· ··· ·· · ···· • ····»» · · ·· · · · · · ··· ····
14 ···· · ·· · ·· ·· amnezie, poruch mozkových cév, senilní demence Alzheimerova typu a Parkinsonovy choroby.
9. Použití podle nároku 8, při němž je chorobným stavem úzkost.
10. Použití podle nároku 8 nebo 9, při němž je použitým hydrohalogenidem hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK126797 | 1997-11-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20001663A3 true CZ20001663A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ288666B6 CZ288666B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=8102935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20001663A CZ288666B6 (cs) | 1997-11-07 | 1998-11-06 | 1´-/4-/1-(4-Fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/spiro(isobenzofuran-1(3H),4´-piperidin)hydrohalogenidy |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6844352B2 (cs) |
| EP (1) | EP1044202B1 (cs) |
| JP (1) | JP3605358B2 (cs) |
| KR (1) | KR100399274B1 (cs) |
| CN (1) | CN1105115C (cs) |
| AR (1) | AR023010A1 (cs) |
| AT (1) | ATE288918T1 (cs) |
| AU (1) | AU749094B2 (cs) |
| BG (1) | BG64906B1 (cs) |
| BR (1) | BR9813949A (cs) |
| CA (1) | CA2308745C (cs) |
| CZ (1) | CZ288666B6 (cs) |
| DE (1) | DE69828999T2 (cs) |
| DZ (1) | DZ2642A1 (cs) |
| EA (1) | EA002092B1 (cs) |
| EG (1) | EG23791A (cs) |
| ES (1) | ES2234162T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000261B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100991A3 (cs) |
| ID (1) | ID25776A (cs) |
| IL (1) | IL135723A (cs) |
| IS (1) | IS2342B (cs) |
| JO (1) | JO2052B1 (cs) |
| MA (1) | MA25585A1 (cs) |
| NO (1) | NO325920B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504065A (cs) |
| PE (1) | PE130299A1 (cs) |
| PL (1) | PL190538B1 (cs) |
| PT (1) | PT1044202E (cs) |
| RS (1) | RS49777B (cs) |
| SK (1) | SK285245B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN98201A1 (cs) |
| TR (1) | TR200001267T2 (cs) |
| TW (1) | TW483894B (cs) |
| UA (1) | UA64769C2 (cs) |
| UY (1) | UY25236A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999024436A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9810116B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002013789A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-yl] -1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine] |
| WO2004026855A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives |
| EP1644026A4 (en) | 2003-06-12 | 2007-10-24 | Ms Science Corp | SIGMA LIGANDS FOR NEURONAL REGENERATION AND FUNCTIONAL RECREATION |
| EP1913378A1 (de) * | 2005-07-29 | 2008-04-23 | Sigma-Aldrich Production GmbH | Ionisierungsadditive enthaltende lc/ms-blends |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20070244143A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-18 | Braincells, Inc | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2009536667A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ５ｈｔ受容体介在性の神経新生 |
| AU2007292848A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| AU2007299920A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5109002A (en) * | 1989-09-08 | 1992-04-28 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-06-11 UA UA2000052828A patent/UA64769C2/uk unknown
- 1998-10-20 TW TW087117299A patent/TW483894B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-27 MA MA25316A patent/MA25585A1/fr unknown
- 1998-11-03 EG EG136298A patent/EG23791A/xx active
- 1998-11-04 TN TNTNSN98201A patent/TNSN98201A1/fr unknown
- 1998-11-04 DZ DZ980252A patent/DZ2642A1/xx active
- 1998-11-05 ZA ZA9810116A patent/ZA9810116B/xx unknown
- 1998-11-05 AR ARP980105596A patent/AR023010A1/es active IP Right Grant
- 1998-11-05 PE PE1998001067A patent/PE130299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-05 JO JO19982052A patent/JO2052B1/en active
- 1998-11-06 HU HU0100991A patent/HUP0100991A3/hu unknown
- 1998-11-06 PT PT98952580T patent/PT1044202E/pt unknown
- 1998-11-06 CN CN98810910A patent/CN1105115C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 ID IDW20000997D patent/ID25776A/id unknown
- 1998-11-06 KR KR10-2000-7004858A patent/KR100399274B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 IL IL13572398A patent/IL135723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 CZ CZ20001663A patent/CZ288666B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 JP JP2000520446A patent/JP3605358B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 AU AU10226/99A patent/AU749094B2/en not_active Ceased
- 1998-11-06 SK SK646-2000A patent/SK285245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 WO PCT/DK1998/000480 patent/WO1999024436A1/en not_active Ceased
- 1998-11-06 HR HR20000261A patent/HRP20000261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 PL PL98340220A patent/PL190538B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 CA CA002308745A patent/CA2308745C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 EP EP98952580A patent/EP1044202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 TR TR2000/01267T patent/TR200001267T2/xx unknown
- 1998-11-06 DE DE69828999T patent/DE69828999T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-06 UY UY25236A patent/UY25236A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 RS YUP-235/00A patent/RS49777B/sr unknown
- 1998-11-06 NZ NZ504065A patent/NZ504065A/en unknown
- 1998-11-06 AT AT98952580T patent/ATE288918T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 EA EA200000502A patent/EA002092B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 ES ES98952580T patent/ES2234162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-06 BR BR9813949-5A patent/BR9813949A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-18 IS IS5460A patent/IS2342B/is unknown
- 2000-04-27 NO NO20002188A patent/NO325920B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-05-29 BG BG104485A patent/BG64906B1/bg unknown
-
2002
- 2002-10-15 US US10/272,403 patent/US6844352B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-13 US US11/012,084 patent/US20050171135A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20001663A3 (cs) | 1´-/4-/1-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl/-1-butyl/-spiro(iso-benzofuran-1(3H),4´-piperidin)hydrohalogenidy | |
| EP2062898B1 (de) | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate | |
| RU2404972C2 (ru) | Ингибиторы сигма-рецептора | |
| DE60103394T2 (de) | 4-(2-phenylthiazol-5-yl)1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanederivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| CZ20023074A3 (cs) | Hydrochloridy 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny | |
| WO2018015196A1 (de) | Substituierte diazaheterobicyclische verbindungen und ihre verwendung | |
| DE60128587T2 (de) | Lactamverbindungen | |
| AU678641B2 (en) | Use of 2-(2-alkylphenylamino)-oxazolines, -thiazolines and -imidazolines as alpha 2 adrenergic agents | |
| CN115806579B (zh) | 一种水溶性别孕烷醇酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2251316B1 (es) | Inhibidores del receptor sigma. | |
| RU2727974C2 (ru) | Соли 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфенил)-1н-пиразол-3-ил)метокси)этил)пиперазин-1-ил)этанона | |
| Lattmann et al. | Pre-Clinical Evaluation of CCK2 Antagonist PNB-001 (4-Chloro-5-Hydroxy-1-Phenylethyl-5-Phenyl-1, 5-Dihydro-Pyrrol-2-One) Towards The Design For A First-In-Man Clinical Trial | |
| US6809087B2 (en) | Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid | |
| HK1034075B (en) | 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)- 1h-indole-3-yl]-1-butyl]-spiro [isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine] hydrohalogenides | |
| MXPA00004094A (en) | 1'-[4-[1- (4-fluorophenyl)- 1h-indole-3-yl]-1-butyl]-spiro [isobenzofuran- 1(3h),4'- piperidine]hydrohalogenides | |
| WO2018090360A1 (zh) | 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091106 |