PL190538B1

PL190538B1 - Halogenowodorek 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny], kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten halogenowodorek i jego zastosowanie

Info

Publication number: PL190538B1
Application number: PL98340220A
Authority: PL
Inventors: Niels Mork; De Diego Heidi Lopez; Ole Nielsen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2005-12-30
Also published as: BG104485A; TNSN98201A1; US20030055074A1; DE69828999D1; CN1278823A; CN1105115C; DE69828999T2; TR200001267T2; US6844352B2; YU23500A; NO20002188L; CA2308745C; NO20002188D0; AU1022699A; PT1044202E; EP1044202A1; UA64769C2; BG64906B1; HRP20000261A2; JO2052B1

Abstract

1. Halogenowodorek 1 ’ -[4-[ 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1 -butylo]-spiro [izo- benzofurano-1(3H),4’ -piperydyny], którym jest chlorowodorek, bromowodorek lub jodo- wodorek, oraz jego hydraty i/lub solwaty. 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera halogenowodorek okre- slony w zastrz. 1 razem z co najmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie rozcienczalnikiem lub nosnikiem. 5. Zastosowanie halogenowodorku okreslonego jak w zastrz. 1, do wytwarzania le- ku do leczenia leku, psychoz, padaczki, zaburzen ruchowych, zaburzen motorycznych, amnezji, chorób sercowo-naczyniowych, demencji starczej typu Alzheim era i choroby Parkinsona.2 190 538 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są halogenowodorki 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym lub jodowodorowym, kompozycje farmaceutyczne zawierające sole addycyjne z kwasami i ich zastosowanie do leczenia zaburzeń psychicznych i neurologicznych.

Publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/22554 ujawnia serie ligandów receptora sigma, które uważa się za użyteczne w leczeniu szeregu zaburzeń psychicznych i neurologicznych. Zależność aktywności od budowy strukturalnej powyższych związków była następnie przedmiotem badania J.Perregaard i in., J. Med. Chem. 1995, 38, 11, str. 1998-2008.

Jeden z opisanych tam związków, stanowiący przedmiot obecnego zgłoszenia, posiada wzór ogólny:

Jak wykazano w pracy J. Perregaard i in., J. Med. Chem. 1995, 38, 11, str. 1998-2008, związek ten stanowi silny i selektywny ligand sigma. Z kolei potencjał anksjolityczny związku badano w testach wyboru czarne/białe na szczurach, stanowiących odpowiedni model zwierzęcy do badania własności anksjolitycznych i stwierdzono, że związek wykazuje działanie w szerokim zakresie dawek.

W badaniach nad biologią i funkcjonowaniem receptorów sigma znaleziono dowody, że ligandy receptorów sigma mogą być użyteczne w leczeniu szeregu zaburzeń psychicznych i neurologicznych, w tym psychoz i zaburzeń ruchowych, takich jak dystonia i dyskineza

190 538 opóźniona, jak również zaburzeń motorycznych związanych z pląsawicą Huntington'a Iub zespołem Tourette'a i chorobą Parkinsona (Walker, J.M. i in., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Znany ligand receptora sigma - rimcazole - wykazuje działanie kliniczne w leczeniu psychoz (Snyder, S.H., Largent, B.L., J. Neuropsychiatry, 1989, 1, 7), zaś działanie przeciwhalucynogenne grupy ligandów receptora sigma na modelu zwierzęcym zostało opisane w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 91/03243.

Odnotowano ponadto, że ligandy receptorów sigma są zaangażowane w modulowanie przypadków chorób mózgu, w których pośredniczą receptory NMDA oraz działają jako czynniki przeciwniedokrwienne w testach in vivo (Rao, T. S i in., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978). Poza niedokrwieniem mogą być ponadto użyteczne w leczeniu innych przypadków wywołanych za pośrednictwem receptora NMDA, na przykład epilepsji i drgawek.

Ponadto stwierdzono działanie przeciwamnezyjne pewnych ligandów receptorów sigma na modelu zwierzęcym (Early i in., Brain Research, 1991, 546, 281-286).

Ligandy receptora sigma wykazują ponadto wpływ na poziom ośrodkowej acetylocholiny na modelu zwierzęcym (Matsuno i in., Brain Research 1992, 575, 315-319; Junien i in., Eur. J. Pharm., 1991, 200, 343-345), a zatem mogą być potencjalnie skuteczne w leczeniu demencji starczej typu Alzheimera.

Na koniec, pewne pochodne guanidyny posiadające działanie na receptor sigma zostały ujawnione jako użyteczne anksjolityki (publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 90/14067).

Zatem, związki silnie oddziaływujące na receptory sigma ośrodkowego układu nerwowego uważa się za potencjalnie przydatne w leczeniu lęków, psychoz, epilepsji, drgawek, zaburzeń ruchowych, zaburzeń motorycznych, amnezji, chorób naczyń mózgowych, demencji starczej typu Alzheimera i choroby Parkinsona.

1'- [4- [ 1 -(4-Fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo] -1 -butylo] -spiro [izobenzofurano-1(3 H),4'-piperydyna] w postaci wolnej zasady stanowi olej i jako taka nie jest przydatna do wytwarzania stałych preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki Iub kapsułki. Ponieważ podawanie preparatów stałych stanowi korzystną i najbardziej wygodną metodę podawania farmaceutyków, wysoce pożądana jest stała postać związku, zwłaszcza jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, która może być mieszana z różnymi substancjami pomocniczymi Iub rozcieńczalnikami, a następnie służyć do formowania tabletek Iub napełniania kapsułek.

Związek 1'- [4- [ 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3 -ilo] -1 -butylo] -spiro [izobenzofurano- 1(3H),4'-piperydyna] został po raz pierwszy ujawniony w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/22544 (związek nr 5a) w postaci soli addycyjnej z kwasem szczawiowym.

Inna sól addycyjna 1'-[4-[1-(4-f]uorofemyk))-1H-indol-3-ilo]-l-butylo]-spiro[izobenz.ofurano-1(3H),4'-piperydyny], konkretnie fumaran, została opisana w publikacji Perregaard, J. i in, J. Med. Chem. 1995, 38, 11, str. 1998-2008.

Zarówno wolna zasada jak i fumaran mają bardzo słabą rozpuszczalność w wodzie, co jak wiadomo ogranicza biodostępność leku. Ponadto, eksperymenty przeprowadzone na szczurach i psach wskazują na ograniczoną biodostępność fumaranu 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo] -1 -butylo]-spiro [izobenzofhrano-1 (3H),4'-piperydyny].

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że biodostępność względna chlorowodorku 1'-[4-[1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] jest trzykrotnie większa niż jej soli fumaranowej.

Chlorowodorek według wynalazku posiada również lepszą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z fumaranem 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spnO[izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydyny].

Przedmiot wynalazku stanowią nowe halogenowodorki 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-l-butylo]-spiro-[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] o ulepszonej biodostępności.

W szczególnie korzystnej realizacji wynalazku sól addycyjmą z kwasem według wynalazku stanowi chlorowodorek 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydyny].

W innej korzystnej realizacji wynalazek stanowi bromowodorek 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)- 1 H-indo 1 - 3 - il o j -1 -butylo] -spiro [izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydynyj.

190 538

Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznych zawierających sole halogenowodorkowe i zastosowania soli do sporządzania kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania do leczenia leków, psychoz, epilepsji, drgawek, zaburzeń ruchowych, zaburzeń motorycznych, amnezji, chorób niedokrwiennych, demencji starczej typu Alzheimera i choroby Parkinsona.

W rozumieniu niniejszego opisu, halogenowodorek 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-l-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] oznacza chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] i obejmuje sole bezwodne, hemi-, mono- i dihydraty tych soli jak również ich solwaty.

Halogenowodorki według wynalazku można otrzymać przez działanie na 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydynę] kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym lub jodowodorowym w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie wytrącanie, wyodrębnianie i ewentualnie rekrystalizację znanymi metodami oraz w razie potrzeby mikronizację krystalicznego produktu metodą mielenia na sucho lub na mokro lub innym dogodnym sposobem, lub też otrzymywanie cząstek w procesie emulgowania rozpuszczalnikowego.

Wytrącanie soli addycyjnej z halogenowodorem dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, na przykład obojętnym rozpuszczalniku polarnym takim jak alkohol (przykładowo etanol, 2-propanol i n-propanol).

Zgodnie z wynalazkiem, halogenowodorki 1'-[4-[1 -(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1 -butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] można podawać dowolną dogodną drogą, na przykład doustnie lub dojelitowo, zaś sól może występować w dowolnej odpowiedniej do podawania postaci, na przykład tabletek, kapsułek, proszków, syropów, eliksirów lub roztworów bądź zawiesin do iniekcji. Korzystnie i zgodnie z celem niniejszego wynalazku, sól według wynalazku podaje się w postaci stałej jednostki farmaceutycznej, dogodnie tabletki lub kapsułki.

Sposoby sporządzania stałych preparatów farmaceutycznych są dobrze znane z techniki. Tabletki sporządza się przez zmieszanie składnika aktywnego z typowymi substancjami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami, a następnie prasowanie otrzymanej mieszanki w urządzeniu tabletkującym. Przykłady substancji pomocniczych lub rozcieńczalników obejmują: skrobię kukurydzianą, laktozę, talk, stearynian magnezu, żelatynę, gumy i podobne. Można ponadto dodawać inne substancje rozcieńczające lub pomocnicze, takie jak substancje koloryzujące, zapachowe, konserwujące i podobne, pod warunkiem, że są one zgodne ze składnikiem aktywnym.

Sole według wynalazku dogodnie podaje się doustnie w formie jednostkowych postaci dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki, zawierających składnik aktywny w ilości od około 10 pg/dzień/kg do 25 pg/dzień/kg masy ciała, lub pomiędzy 25 pg/dzień/kg a 10 mg/dzień/kg masy ciała. Odpowiednia dawka dzienna mieści się pomiędzy 1,0 a 160 mg/dzień.

Wynalazek zostanie zilustrowany przykładami, które nie stanowią jego ograniczenia.

Fumaran 1 [4- [ 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1 -butylo] -spiro [izobenzofurano-1 (3H),4-piperydyny] można otrzymać sposobem opisanym w pracy Perregaard, J. i in., J. Med. Chem. 1995, 38 11, str. 1998-2008 (związek 14f).

Przykład 1 '-[4-[ 1 -(4-Fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo] -1 -butylo] -spiro [izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydyna],

1[4-[ 1 -(4-Fluorofenylo)-1 H-indol-3 -ilo] -1 -butylo] -spiro [izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydynę], fumaran (69 g) zawieszono w wodzie (350 ml) i octanie etylu (350 ml). Mieszaninę zalkalizowano (pH 10-12) dodając stężony wodny roztwór wodorotlenku sodu i mieszano do rozpuszczenia osadu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x100 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią

Przykład 2.

'-[4-[ 1 -(4-Fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo] -1 -butylo]-spiro[izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydyna], chlorowodorek.

190 538

1'-[4-1-(4-Fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofLirano-1(3H),4'-piperydynę] (10,3 g) i 2-propanol (100 ml) ogrzewano do wrzenia. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do 45°C. Wkroplono wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (2,2 ml; 36%) obserwując wytrącanie się związku tytułowego. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Zawiesinę oziębiono lodem, odsączono i wysuszono. Wydajność: 10,1 g (90%). Otrzymano monosól, zgodnie z naszymi badaniami - bezwodną.

KF: 0,51%; HPLC 100,8%;

DSC(początek/pik_mak_S) 222,5°C/223,8°C.

CHN (obliczono/znaleziono): C: 73,38/73,13; H: 6,57/6,56; N: 5,70/5,80.

Przykład 3.

1'-[4-[1-(4-Fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyna], bromowodorek

1'-[4-[1-(4-FluoiOfenylo)-1H-indol-3-iloj-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydynę] (1,05 g, olej) i 2-propanol (10 ml) mieszano i ogrzewano do rozpuszczenia oleju. Wkroplono kwas bromowodorowy (2,5 ml, 47% HBr) obserwując wytrącanie się osadu związku tytułowego. Do zawiesiny dodano dodatkową ilość 2-propanolu (5 ml) i kwasu bromowodorowego (2,5 ml, 47% HBr). Zawiesinę oziębiono lodem, osad odsączono i wysuszono.

Przykład 4.

'-[4-[ 1 -(4-Fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1 -bmydoj-spirofizObem/Ohmtno-1 (3H),4'-piperydyna], jodowodorek.

'-[4-[ 1 -(4-Fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1 -butylo]-spiro[izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydynę] (1,0 g, olej) i 2-propanol (15 ml) mieszano i ogrzewano do rozpuszczenia oleju. Wkroplono wodny roztwór kwasu jodowodorowego (1 ml, 57% HI) obserwując tworzenie się kryształów związku tytułowego. Do zawiesiny dodano dodatkową ilość 2-propanolu (10 ml) i kwasu jodowodorowego (4 ml, 57% HI). Zawiesinę oziębiono lodem, osad odsączono i wysuszono.

Badania biodostępności

Po wielokrotnym podawaniu psom rasy Beagle, biodostępność soli 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] badano w następujący sposób:

W każdym badaniu wykorzystywano dwie grupy, każda składająca się z czterech psów (2 samce i 2 samice).

Psom w poszczególnych grupach podawano przez 7 dni pojedyncze dawki dzienne 10 mg/kg/dzień (w przeliczeniu na wolną zasadę) fumaranu i chlorowodorku 1'-[4-[1-(4-lluorcrfenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1 -butylo]-spiro [izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydyny].

Próbki krwi do badania osocza pobierano od testowanych zwierząt w określonych punktach czasu przed i po podaniu każdego dnia i analizowano stosując HPLC.

Zwierzęta testowane

Cztery psy samce i cztery samice psa rasy Beagle, wszystkie z hodowli Interfauna, Ltd., Huntingdon, Wlk. Brytania, przydzielano losowo parami do jednej z dwu badanych grup.

Na początku leczenia, psy miały około 12-38 miesięcy i 9,8-13,0 kg wagi.

Dawka i preparat

Pojedyncze dawki różnych soli odpowiadające 10,0 mg (ok.21997 nmoli) 1'-[4-[1-(4-fluolΌfenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spirc[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] na kilogram masy ciała odważano dokładnie do żelatynowych kapsułek. Ilości badanego związku przypadające na jedno zwierzę obliczano na podstawie pomiaru wagi na początku badania.

Dawkowanie

Testowanym zwierzętom podawano dawkę raz dziennie pomiędzy godziną 08:00 a 09:00 (zegar 24-godzinny) przez 7 dni.

Pobieranie krwi i przygotowywanie osocza

Próbki krwi (ok. 3ml) do przygotowania osocza, pobierano z żyły szyjnej zwierząt badanych w następujących punktach czasu przed i po podaniu każdego dnia:

Dzień 1: przed, 1, 2, 3, 4, 6, 8 i 12 godzin po podaniu.

Dzień 2-6: przed i 3 godziny po podaniu.

Dzień 7: przed, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 i 96 godzin po podaniu..

190 538

Powyższe punkty czasowe odpowiadają godzinom: przed, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 27, 48, 51, 72, 75, 96, 99, 120, 123, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 156, 168, 192, 216 i 240 godzin po pierwszej dawce w dniu 1.

Zapisywano dokładny czas pobrania próbki dla każdego psa względem dawki pierwszej.

Próbki krwi pozostawiano do skrzepnięcia w temperaturze pokojowej na 30-90 minut od pobrania. Skrzepłe próbki odwirowywano przy 1000 g przez 15 minut i oddzielone osocze przenoszono do czystych probówek pomiarowych. Próbki osocza przechowywano w temperaturze ok. -20°C do czasu oznaczenia.

Oznaczenie leku

Otrzymane próbki osocza poddawano analizie na zawartość r-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro [izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] metodą HPLC w fazach prostych po ekstrakcji ciecz-ciecz. Jako wzorzec wewnętrzny stosowano 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo] -1 -butylo] -spiro [5-lkK3ro-izobenzofnrano-1 (3H),4'-piperydynę]. Próbki osocza analizowano na zawartość 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-11-l-indol-3-ilo]-l-butylo]-spiiO[izx)benizOfuranO-l(3H),4'-piperydyny] stosując następujące substancje odniesienia, procedurę ekstrakcji i metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Substancje odniesienia

1'-[4-[1-(4-Fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-l-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyna], fumaran;

'-[4-[ 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]-1 -butylo]-spiro[5-fluoroizobenzo-furano-1 (3H),4'-piperydyna] (ISTD);

1[5 -fenylo-1 -pentylo] -spiro [izobenzofurano-1 (3H),4'-piperydyna] (czynnik stabilizuj ący).

Procedura ekstrakcji

Do próbek osocza po 500 μΐ dodawano etanol (50 μΐ), 100 μΐ 2N NaOH i 4,0 ml n-heptanu zawierającego 1% izobutanolu. Próbki wytrząsano przez 15 minut, odwirowywano przez 5 minut przy ok. 2000 g, a następnie zamrażano w łaźni etanol/suchy lód. Fazę organiczną przenoszono do czystych probówek pomiarowych i odparowywano w atmosferze azotu (N2) przy 40°C. Pozostałość rozpuszczano w 150 μΐ fazy ruchomej do HPLC (patrz niżej) i 75 μΐ poddawano analizie HPLC.

Metoda HPLC Kolumna:

Temperatura kolumny: Skład fazy ruchomej: Przepływ fazy ruchomej: Detekcja:

Objętość próbki:

Czas pomiaru:

Czas retencji:

HP Hypersll (100 x 4,6 mm I.D. , cząstki 5 μη))

35°C acetoni^/l , 0,25 M octan amonu (98:2 obj/obj)

1,0 m//min fluorescencyjna (wzbudzanie , 257 nm, emisja , 380 run) Ί5 μΐ 14 mim

1-(4-11 -(4ffluorofenyto)-1 ΗάηΟοΙ^Πο ] 1 l-bu^do ^spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-pip/rydyna]: ok. 9,7 min;

1[4 [ 1 ](4-fluorof/nylol-1 H-m^pol-3 -ilo] -1 -butylo] -spiro[ 5-f¹uoroizobenzo^yJran-^l]3H/,4'-pⁱperydyna] (ISTD): ok. 6,5 min.

Wszystkie próbki osocza analizowano metodą pojedynczego pomiaru.

Granica ilościowa oznaczenia wynosiła 2 ng na próbkę dla 1'-[4-[1 -(4-fluo_rof_enylo)-1H_-md_Ol-3-ilo]]1-butylo]]SnhΌ-izobenzofurano- 1(3H),4' -piperydyny], co odpoMad^to 8,80 _nmoli/1 osocza przy użyciu 500 μΐ osocza do analizy.

Krzywe kalib racy i do wyznoczania otiężeń ^-.--4-[1-(4]fluorofenylo)-1H-mdol-3-ilO]]1 -bdtylo]-spiro[izobenzofdrono-l(3H),4'-pipeIydyny] sporządzano i badano każdego dnia analiz na podstawie osocza psa kontrolnego ze wstrzykniętą znaną ilością r-[4-[1-(4-fluorofenylO)-iH]mdo^tw-i.lo]-^t-bdtylo]tsphΌ[inobenzofdrano-l(3H),4'-pi^ąelydyny] w zakr_esi_e 0_-500 ng każdego związku na próbkę.

Próbki k_ontrolne jkkości (QC) przygotowywano i analizowano każdego dnia badań _{z oso}cza pso kontrolnego, do którego wstrzykiwano zn-mą ilość (1, 50 lub 400 _ng n_a próbkę) 1 '_-[4_-[ 1 ](4-:ⁱldbrofenylo)g 1 H-indol-3-ilo]]1 -bn-y^tο]-t^rL·o[ⁱzobennofdrono-1 (3 H)),4'-piⁿeIy^oyny ].

190 538

Obliczenia

Stężenia 1 '-[4-[ 1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]- 1-butylo]-spiro[izobeinzolwun-1 (3H),4-piperydyny] w osoczu (ng/ml i nmol/l) obliczano z aktualnych ilości (ng) wyznaczonych na podstawie analizy i objętości osocza użytego do analizy.

Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w okresie od 0 do 24 godzin po podaniu dnia 7 obliczano metodą liniową trapezoidalną.

Biodostępność doustną względną (Fwg) chlorowodorku 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1 -butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] w porównaniu z biodostępnością soli fumaranowej określano jako stosunek średniej wartości AUCo-24,7 wyznaczonej dla grupy psów otrzymujących chlorowodorek i średniej wartości AUCo-24,7 wyznaczonej dla psów otrzymujących fumaran.

Wyniki przedstawiono w tabeli 1

Sól addycyjna z kwasem	AUCo.24i7 średnia SD	F_Wz_gr(w porównaniu z fumaranem)
Fumaran	4017	2403	-
Chlorowodorek	12023	3699	2,99

Tabela 1:

Biodostępność względna (F_WZgl) chlorowodorku 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny] po podaniu doustnym.

190 538

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Halogenowodorek 1'-[4- [ 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo] -1 -butylo]-spiro [izobenzofurano-1(3H),4'-piperydyny], którym jest chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek, oraz jego hydraty i/lub solwaty.
2. Halogenowodorek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek 1'-[4-[1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]-1-butylo]-spiro[izobenzofuran(^o-1(3H),4'-piperydyny], jego hydrat i/lub solwat.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera halogenowodorek określony w zastrz. 1 razem z co najmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że halogenowodorkiem jest chlorowodorek.
5. Zastosowanie halogenowodorku określonego jak w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lęku, psychoz, padaczki, zaburzeń ruchowych, zaburzeń motorycznych, amnezji, chorób sercowo-naczyniowych, demencji starczej typu Alzheimer'a i choroby Parkinsona.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym chorobąjest lęk.
7. Zastosowanie według zastrz. 5 albo 6, w którym halogenowodorkiem jest chlorowodorek.