ES2234162T3 - Hidrohalogenuros de 1-4-1-(4fluorofenil)-1h-indol-3-il)-1-butil)-espiro isobenzofuran-1(3h),4-piperidina. - Google Patents
Hidrohalogenuros de 1-4-1-(4fluorofenil)-1h-indol-3-il)-1-butil)-espiro isobenzofuran-1(3h),4-piperidina.Info
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Abstract
Conforme a la presente invención, se han proporcionado nuevos hidrohalogenuros de 1¿-[4-[1-(4-fluorofenil)-1Hindol- 3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H), 4¿-piperidina] con una biodisponibilidad mejorada. En una realización particularmente preferida de la invención, la sal de adición de ácido conforme a la invención es el hidrocloruro de 1¿-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H), 4¿-piperidina]. En otra realización, la invención se refiere al hidrobromuro de 1¿-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]- espiro[isobenzofuran-1(3H), 4¿-piperidina]. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen las sales de hidrohalogenuro de la invención, y al uso de las sales para la preparación de composiciones farmacéuticas, y a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, psicosis, epilepsia, convulsiones, trastornos del movimiento, alteraciones motoras, amnesia, enfermedades cerebrovasculares, demencia senil de tipo Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Description
Hidrohalogenuros de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina].
La presente invención se refiere a
hidrohalogenuros de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] con ácido clorhídrico, bromhídrico, o
yodhídrico, composiciones farmacéuticas que contienen las sales de
adición de ácidos, y a su uso para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de trastornos psíquicos y neurológicos.
La publicación de patente internacional Nº WO
92/22554 describe una serie de ligandos de receptores sigma que son
considerados útiles para el tratamiento de un intervalo de
trastornos psíquicos y neurológicos. La relación
estructura-actividad de estos compuestos ha sido
investigada con más detalle por Perregaard, J. et al., en
J. Med. Chem. 1995, 38, 11, p.
1998-2008.
Uno de los compuestos de la presente invención,
que es el objeto de la presente invención, tiene la fórmula
general
Perregaard, J. et al., en J. Med.
Chem. 1995, 38, 11, p. 1998-2008,
mostraron que este compuesto era un ligando sigma potente y
selectivo. Además, se ensayó en ratas el potencial ansiolítico del
compuesto con el ensayo de exploración negro/blanco, el cual es un
modelo animal pronóstico para la actividad ansiolítica, y se
encontró que era activo a lo largo de un gran intervalo de
dosis.
Se han presentado indicios, a partir de estudios
de la biología y función de los receptores sigma, de que los
ligandos de receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de
un intervalo de trastornos psíquicos y neurológicos, que incluyen
psicosis y trastornos del movimiento, tales como distonía y
discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con corea de
Huntington o síndrome de Pilles de la Tourette, y en la enfermedad
de Parkinson (Walker, J. M. et al., Pharmacological
Reviews, 1990, 42, 355. El conocido ligando del receptor
sigma rimcazol muestra efectos clínicos en el tratamiento de
psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry
1989, 1, 7), y se ha descrito que un grupo de ligandos de
receptores sigma muestra actividad antialucinógena en modelos
animales (publicación de patente internacional Nº WO 9103243).
Se ha informado también que los ligandos de
receptores sigma están implicados en la modulación de sucesos en los
que interviene el receptor NMDA en el cerebro, y que actúan como
agentes antiisquémicos en ensayos in vivo (Rao, T. S. et
al., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978).
Además de la isquemia, pueden ser útiles también en el tratamiento
de otros de tales sucesos en los que interviene el receptor NMDA,
por ejemplo, epilepsia y convulsiones.
También, se ha encontrado que algunos ligandos de
receptores sigma muestran efectos antiamnésicos en un modelo animal
(Early et al., Brain Research 1991, 546,
281-286).
Ligandos sigma han mostrado que influyen en los
niveles de acetilcolina central en modelos animales (Matsuno et
al., Brain Research 1992, 575,
315-319; Junien et al., Eur. J. Pharm.
1991, 200, 343-345), y pueden por lo tanto
tener potencial en el tratamiento de demencia senil de tipo
Alzheimer.
Finalmente, se ha descrito que algunos derivados
de guanidina que tienen actividad en receptores sigma, son útiles
como ansiolíticos (publicación de patente internacional Nº WO
9014067).
Por consiguiente, se cree que un compuesto que
actúa potencialmente sobre los receptores sigma del sistema nervioso
central tiene un uso potencial en el tratamiento de ansiedad,
psicosis, epilepsia, convulsiones, trastornos del movimiento,
alteraciones motoras, amnesia, enfermedades cerebrovasculares,
demencia senil de tipo Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
La base libre de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] es un aceite, y como tal no es útil
para la producción de preparaciones farmacéuticas sólidas, tales
como comprimidos o cápsulas. Como administración oral de un sólido,
el método preferido y más conveniente para la administración de un
fármaco, es una forma sólida del compuesto, adecuadamente una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que pueda ser mezclada con
varios adyuvantes o diluyentes, y conformarse en comprimidos o
llenarse en cápsulas, es altamente deseable.
El compuesto
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] fue descrito por primera vez en la
publicación de patente internacional Nº WO 92/22544 (compuesto Nº
5a) en forma de la sal de adición de ácido oxálico.
Otra sal de adición de ácido de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], a saber, el fumarato, ha sido
descrita por Perregaard, J. et al., en J. Med. Chem.
1995, 38, 11, p. 1998-2008.
La solubilidad en agua de tanto la base libre
como del fumarato es muy baja, una propiedad que se conoce que
compromete posiblemente la biodisponibilidad del fármaco. Además,
experimentos con ratas y perros han indicado una biodisponibilidad
limitada del fumarato de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina].
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que la
biodisponibilidad relativa del hidrocloruro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] es tres veces mayor que la de la sal
de fumarato.
El hidrocloruro de la invención ha mejorado
también la solubilidad en agua, comparado con el fumarato de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina].
Conforme a la presente invención, se han
proporcionado nuevos hidrohalogenuros de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] con una biodisponibilidad
mejorada.
En una realización particularmente preferida de
la invención, la sal de adición de ácido conforme a la invención es
el hidrocloruro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina].
En otra realización, la invención se refiere al
hidrobromuro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina].
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen las sales de hidrohalogenuro de la
invención, y al uso de las sales para la preparación de
composiciones farmacéuticas, y a su uso para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de ansiedad, psicosis, epilepsia,
convulsiones, trastornos del movimiento, alteraciones motoras,
amnesia, enfermedades cerebrovasculares, demencia senil de tipo
Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Como se usa en la presente invención, un
hidrohalogenuro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] quiere decir el hidrocloruro, el
hidrobromuro o el hidroyoduro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], e incluye su anhidrato, hemi-,
mono-, y di-hidrato, así como sus solvatos.
Los hidrohalogenuros conforme a la invención
pueden obtenerse por tratamiento de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] con ácido clorhídrico, bromhídrico o
yodhídrico en un disolvente inerte, seguido por precipitación,
aislamiento y opcionalmente recristalización por métodos conocidos,
y si se desea, micronización del producto cristalino mediante
molienda por vía húmeda o por vía seca, u otro procedimiento
conveniente, o preparación de partículas a partir de un
procedimiento de emulsión con disolvente.
La precipitación de la sal de adición de
hidrohalogenuro se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente
inerte, por ejemplo, un disolvente polar inerte tal como un alcohol
(por ejemplo, etanol, 2-propanol y
n-propanol).
Los hidrohalogenuros de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] pueden administrarse por cualquier
vía adecuada, por ejemplo, por vía oral o parenteral, y la sal puede
presentarse en cualquier forma adecuada para tal administración,
por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes o
disoluciones o dispersiones para inyección. Preferiblemente, y de
acuerdo con el propósito de la presente invención, la sal de la
invención se presenta en forma de un fármaco sólido, adecuadamente
como un comprimido o una cápsula.
Los métodos para la preparación de preparaciones
farmacéuticas sólidas son bien conocidos en la técnica. De este
modo, pueden prepararse comprimidos mezclando los ingredientes
activos con adyuvantes y/o diluyentes comunes, y comprimiendo
posteriormente la mezcla en una máquina para comprimir conveniente.
Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de
maíz, lactosa, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa,
gomas, y similares. Puede usarse también cualquier otro producto
auxiliar o aditivo, tal como colorantes, aromas, conservantes,
etc., a condición de que sean compatibles con los ingredientes
activos.
Las sales de la invención se administran lo más
convenientemente por vía oral, en formas farmacéuticas unitarias
tales como comprimidos o cápsulas, que contienen el ingrediente
activo en una cantidad desde aproximadamente 10 \mug/día/kg hasta
25 mg/día/kg de peso corporal, o entre 25 \mug/día/kg y 10
mg/día/kg de peso corporal. Una dosis diaria adecuada está entre 1,0
y 160 mg/día.
La invención se ilustrará con los siguientes
ejemplos. Los ejemplos no se interpretarán como limitantes.
El fumarato de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] puede prepararse como describen
Perregaard, J. et al., en J. Med. Chem. 1995,
38, 11, p. 1998-2008 (compuesto 14f).
Se suspendió en agua (350 ml) y acetato de etilo
(350 ml) fumarato de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (69 g). La mezcla de reacción se
alcalinizó (pH 10-12) por adición de hidróxido
sódico acuoso concentrado, y se agitó hasta que todos los sólidos
se disolvieron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato sódico y se evaporaron a vacío.
Se calentaron a reflujo
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (10,3 g) y 2-propanol
(100 ml). La disolución se dejó enfriar a 45ºC. Se añadió gota a
gota ácido clorhídrico acuoso (2,2 ml, 36%), y se formó un
precipitado del compuesto del título. La suspensión se calentó a
relujo y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se
enfrió en hielo, se filtró y se secó. Rendimiento: 10,1 g (90%). La
sal es una monosal, y conforme a nuestra investigación, un
anhidrato.
KF: 0,51%; HPLC 100,8%; calorimetría diferencial
de barrido (DSC) (comienzo/pico_{máx}) 222,5ºC/223,8ºC.
CHN (calculado/medido): C: 73,38/73,13; H:
6,57/6,56; N: 5,70/5,80.
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina](1,05 g, aceite) y
2-propanol (10 ml) se agitaron y calentaron hasta
que el aceite se disolvió. Se añadió gota a gota ácido bromhídrico
acuoso (2,5 ml, HBr al 47%), y se formó un precipitado del compuesto
del título. Se añadió a la suspensión más
2-propanol (5 ml) y ácido bromhídrico (2,5 ml, HBr
al 47%). La suspensión se enfrió en hielo y el precipitado se
filtró y se secó.
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (1,0 g, aceite) y
2-propanol (15 ml) se agitaron y calentaron hasta
que el aceite se disolvió. Se añadió gota a gota ácido yodhídrico
acuoso (1 ml, HI al 57%), y se formaron cristales del compuesto del
título. Se añadió a la suspensión más 2-propanol (10
ml) y ácido yodhídrico (4 ml, HI al 57%). La suspensión se enfrió
en hielo y el precipitado se filtró y se secó.
Después de una administración múltiple a perros
Beagle, se investigó la biodisponibilidad de las sales de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] como se describe en el siguiente
estudio:
Se usaron en el estudio dos grupos, consistiendo
cada uno en cuatro perros Beagle (2 machos y 2 hembras).
Se dio a los perros de cada grupo dosis únicas
diarias de 10 mg/kg/día (calculadas como base libre) del fumarato y
del hidrocloruro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] durante siete días.
Se extrajeron cada día muestras de sangre para
preparación de suero de los animales de ensayo, a tiempos nominales
específicos, antes y después de la administración de la dosis, y se
analizaron usando HPLC.
Se distribuyeron al azar en parejas en uno de los
dos grupos de estudio perros Beagle, todos de Interfauna, Ltd.,
Huntingdon, UK, cuatro machos y cuatro hembras, criados con este
fin.
Al comienzo del tratamiento, los perros tenían
aproximadamente 12-38 meses de edad, y pesaban
9,8-13,0 kg.
Se pesaron con precisión, en cápsulas de
gelatina, dosis únicas de las diferentes sales correspondientes a
10,0 mg (\sim21997 nmoles) de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] por kg de peso corporal. Las
cantidades calculadas del compuesto de ensayo para cada perro se
basaron en los pesos corporales medidos al comienzo del
estudio.
Se administraron dosis a los animales del ensayo
una vez al día entre las 08:00 y 09:00 h (reloj de 24 horas)
durante 7 días.
Se extrajeron cada día muestras de sangre
(aproximadamente 3 ml) para preparación de suero de la vena yugular
de los animales del ensayo, a los siguientes tiempos nominales,
antes y después de la administración de la dosis:
- Día 1: antes, 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas después de la administración de la dosis.
- Días 2-6: antes y 3 horas después de la administración de la dosis.
- Día 7: antes, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 y 96 horas después de la administración de la dosis.
Los tiempos anteriores corresponden a: antes, 1,
2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 27, 48, 51, 72, 75, 96, 99, 120, 123, 144,
145, 146, 147, 148, 150, 152, 156, 168, 192, 216 y 240 horas
después de la primera administración el día 1.
Se registraron los tiempos exactos de las tomas
de muestras para cada perro, con relación a la primera dosis.
Las muestras de sangre se dejaron coagular a
temperatura ambiente durante 30-90 minutos después
de la toma de muestra. Las muestras coaguladas se centrifugaron a
1000 g durante 15 minutos, y el suero separado se transfirió a tubos
de ensayo limpios. Las muestras de suero se conservaron a
aproximadamente -20ºC hasta su análisis.
Las muestras de suero obtenidas se analizaron
para determinar el contenido de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], mediante un método de HPLC de fase
pseudo-normal, después de una extracción
liquido-liquido. Se usó
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[5-fluoro-isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] como patrón interno.
Se analizaron muestras de suero para determinar
el contenido de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], usando las sustancias de
referencia, procedimiento de extracción, y método de cromatografía
liquida de alta resolución (HPLC) siguientes.
Fumarato de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina],
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[5-fluoro-isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (PI),
1'-[5-fenil-1-pentil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (agente estabilizante).
Se añadieron etanol (50 \mul), 100 \mul de
NaOH 2 N y 4,0 ml de n-heptano que contenía
isobutanol al 1% a muestras de suero de 500 \mul. Las muestras se
agitaron durante 15 minutos, se centrifugaron durante 5 minutos a
aproximadamente 2000 g, y luego se congelaron en un baño de
etanol/hielo seco. La fase orgánica se transfirió a un tubo de
ensayo limpio y se evaporó bajo nitrógeno (N_{2}) a 40ºC. El
residuo se disolvió en 150 \mul de fase móvil para HPLC (véase a
continuación), y 75 \mul se analizaron por HPLC.
- Columna:
- HP Hypersil (100 x 4,6 mm D.I., partículas de 5 \mum)
- Temperatura de la columna:
- 35ºC
- Composición de la fase móvil:
- Acetonitrilo:acetato amónico 0,25 M (98:2 v/v)
- Caudal de la fase móvil:
- 1,0 ml/min
- Detección:
- Fluorescencia (Excitación: 257 nm, Emisión: 380 nm)
- Volumen de inyección:
- 75 \mul
- Tiempo de recorrido:
- 14 min
- Tiempo de retención:
- 1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidina]: \sim9,7 min, 1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[5-fluoro-isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidina] (PI): \sim6,5 min
Todas las muestras de suero se analizaron como
determinaciones únicas.
El límite de cuantificación fue 2 ng por muestra
para
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], que correspondía a 8,80 nmoles/l de
suero, usando 500 \mul de suero para el análisis.
Se prepararon muestras de calibración para el
cálculo de concentraciones en suero de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], y se analizaron cada día de
análisis a partir de suero de perro de control con cantidades
conocidas de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], en el intervalo de
0-500 ng de cada compuesto por muestra.
Se prepararon muestras de control de calidad
(QC), y se analizaron cada día de análisis a partir de suero de
perro de control con cantidades conocidas de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (1, 50 ó 400 ng por muestra).
Las concentraciones en suero de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (ng/ml y nmoles/l) se calcularon a
partir de las cantidades reales (ng) encontradas por análisis y el
volumen de suero usado para el análisis.
Se calculó mediante la regla
lineal-trapezoidal el área bajo la curva de
concentración de suero frente al tiempo, desde el tiempo cero hasta
24 horas después de la administración de la dosis en el día 7
(AUC_{0-24,7}).
La biodisponibilidad oral relativa de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina] (F_{rel}) del hidrocloruro
comparada con la biodisponibilidad de la sal de fumarato se estimó
como la relación entre los valores medios de
AUC_{0-24, \ 7} encontrados para el grupo de
perros que habían recibido el hidrocloruro y el valor medio de
AUC_{0-24, \ 7} encontrado para el grupo de perros
que habían recibido el fumarato.
Los resultados se presentan en la tabla 1:
Claims (7)
1. Un hidrohalogenuro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], y sus hidratos y/o solvatos, en el
que un hidrohalogenuro quiere decir un hidrocloruro, hidrobromuro o
hidroyoduro.
2. Un hidrohalogenuro conforme a la
reivindicación 1, que es el hidrocloruro de
1'-[4-[1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-butil]-espiro[isobenzofuran-1(3H),
4'-piperidina], un hidrato y/o un solvato del
mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
hidrohalogenuro conforme a la reivindicación 1, junto con al menos
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica conforme a la
reivindicación 3, en la que el hidrohalogenuro es el
hidrocloruro.
5. El uso de un hidrohalogenuro conforme a la
reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de ansiedad, psicosis, epilepsia, convulsiones,
trastornos del movimiento, alteraciones motoras, amnesia,
enfermedades cerebrovasculares, demencia senil de tipo Alzheimer o
enfermedad de Parkinson.
6. El uso conforme a la reivindicación 5, en el
que la enfermedad es ansiedad.
7. El uso conforme a las reivindicaciones 5 a 6,
caracterizado porque el hidrohalogenuro usado es el
hidrocloruro.
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