CZ20002314A3 - Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženým uvolňováním - Google Patents
Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženým uvolňováním Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002314A3 CZ20002314A3 CZ20002314A CZ20002314A CZ20002314A3 CZ 20002314 A3 CZ20002314 A3 CZ 20002314A3 CZ 20002314 A CZ20002314 A CZ 20002314A CZ 20002314 A CZ20002314 A CZ 20002314A CZ 20002314 A3 CZ20002314 A3 CZ 20002314A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- matrix
- hydrophobic
- atpase inhibitor
- omeprazole
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 48
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 26
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 24
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 24
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 22
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 11
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 9
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036494 Gastrooesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960001264 benfluorex Drugs 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N benzoic acid 2-[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-ylamino]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CJAVTWRYCDNHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Přítomný vynález se týká nových farmaceutických dávkových forem, které zahrnují inhibitor protonové pumpy,' tedy inhibitor H+/K+-ATPázy. Nové dávkové formy jsou entericky povlečené prostředky, které poskytují prodloužené a kontinuální uvolňování inhibitoru H+/K+-ATPázy v tenkém a/nebo tlustém střevě, což vede k prodlouženému koncentračnímu profilu v krevní plazmě. Prostředky zahrnují hydrofilní nebo hydrofobní základní hmotu umožňující prodloužené uvolňování inhibitoru H+/K+-ATPázy , s výhodou minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin.
Dále se přítomný vynález týká výroby těchto farmaceutických prostředků s prodlouženým uvolňováním a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
V kyselém prostředí labilní inhibitory H+/K+-ATPázy, také nazývané inhibitory žaludeční protonové pumpy, jsou například sloučeniny známé pod jejich generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a leminoprazol. Některé z těchto sloučenin jsou popsány v EP-A1-0 005 129, EP-A1-1 244 95, WO 94/27988,
EP-A1-174 726, EP-A1-166 287 a GB 2 163 747.
Tyto farmaceutické prostředky jsou účinné při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka, prostřednictvím kontroly sekrece žaludeční kyseliny na posledním kroku cesty sekrece kyseliny, čímž snižují bazální a stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny, bez • · • · · ···· ···· • ··· · · · · · · · « • · ···· · · · ··· * · · · · • to · to · to ···· ·· · ·· ·· ·· ·· závislosti na podnětu. Obecněji řečeno, lze je použít pro prevenci a léčení onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a člověka, včetně například refluxní ezofagitidy, gastritidy, bulbitidy, žaludečního vředu, duodenálního vředu a Zollinger-Ellisonova syndromu. Tyto prostředky mohou být navíc použity pro léčení ostatních poruch gastrointestinálního ústrojí, kde je inhibující účinek na sekreci žaludeční kyseliny žádoucí, např. u pacientů léčených nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), pacientů s non-ulcerosní dyspepsií a u pacientů se symptomatikou refluxní gastrooesophagitidy (GORD). Tyto prostředky mohou být rovněž použity u pacientů na jednotkách intenzivní péče, u pacientů s krvácením z horní části gastrointestinálního ústrojí, pro pre- a postoperační prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresových vředů. Tyto prostředky mohou být dále vhodné pro terapii psoriázy, stejně jako léčby infekcí Helicobater pylori a onemocnění s nimi souvisej ícími.
Terapeutická kontrola sekrece žaludeční kyseliny je při všech uvedených onemocněních zásadní, ale stupeň a doba trvání inhibice sekrece kyseliny nutná pro optimální klinický účinek není ještě úplně vyjasněná.
Přihlašovatel spisu WO 97/48380 (publikován 24. prosince 1997, tedy po prioritním datu přítomné přihlášky) nadnesl názor, že režim podávání poskytující hladiny v krevní plazmě od 2 do 12 hodin (jakýmkoliv z několika způsobů) povede k inhibici větší části z celkového počtu protonových pump. Proto by prodloužená doba účinné hladiny v krevní plazmě měla vést k účinnější inhibici sekrece kyseliny, což povede k větší účinnosti při terapii GORD, rychlejší hojeni žaludečního vředu a dokonalejší • · • 4 · 4
4444 4 4
4 4 ·
4 4 ·
4 9 4 *4 44 ·
4 4 9 9 9944
4 94 44 44 44 eradikaci H. pylori. Přítomný vynález poskytuje farmaceutické dávkové formy, které zajistí tyto prodloužené plazmatické hladiny prostřednictvím prodlouženého uvolňování léčiva.
Farmaceutická dávková forma obsahující omeprazol nebo jiný inhibitor protonové pumpy se nejlépe ochrání před kontaktem s kyselou žaludeční šťávou vrstvou enterického povlaku. V US patentech č. 4 786 505 a č. 4 853 230 jsou takovéto entericky povlečené prostředky popsány. Tyto prostředky mají jádro obsahující alkalickou sůl léčiva nebo jádro obsahující léčivo společně s alkalicky reagující sloučeninou, jádro je povlečeno ve vodě rozpustnou či ve vodě se rychle rozkládající oddělující vrstvou, a následně vrstvou enterického povlaku. Dokumenty WO 96/01623 a WO 96/01624 popisují tabletové dávkové formy omeprazolu a jiných inhibitorů protonové pumpy, ve kterých jsou entericky povlečené vrstvené pelety stlačeny do tabletových forem s více dávkami. V případě těchto tabletovaných prostředků je nezbytné, aby enterické povlečení odolalo kompresním silám. Žádný ze těchto prostředků dříve zmíněného přihlašovatel neposkytuje prodloužené uvolňování léčiva, které vytváří rozšířený profil v krevní plazmě.
WO 97/02020 popisuje dávkovou formu pantoprazolu společně s antibiotikem, jejíž dávková forma má uvolňovánízpomalující membránu umístěnou jako intermediární vrstva. Zmíněná membrána zahrnuje ve vodě nerozpustný tenkou vrstvu vytvářející přípravek, který je důležitým znakem těchto dávkových forem. WO 97/02021 popisuje stejný typ dávkové formy reversibilního inhibitoru protonové pumpy v kombinaci s antibiotikem.
Zjednodušený způsob produkce dávkových forem · 9 ·
9 9 · · · · · · · ·
99·· ···· 9999 • 99999*9 9 99999 99 9
999 ·· 9 ···· • 9 9 99 99 99 9· s prodlouženým uvolňováním, v porovnání s použitím semipermeabilní membrány, je příprava jednotkové dávky obsahující základní hmotu. Některé z výhod těchto základních hmot jsou například snadnější způsoby přípravy, zejména za použití běžného granulovacího a tabletovacího zařízení, a někdy též s ohledem na manipulaci s rozpouštědly, na spotřebu energie a dobu přípravy atd.
Použití tablet s hydrofilní základní hmotou jako principu prodlouženého uvolňování léčiva bylo nejprve popsáno v časných 60. letech, například viz US patent č. 3 065 143. Rovněž princip tablety obsahující hydrofobní základní hmotu pochází ze 60. let, například chinidinové prostředky s prodlouženým uvolňováním byly na trhu již v roce 1963.
Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním obsahující různá léčiva v základní hmotě byly již v oboru popsány dříve. Nicméně žádná z těchto matrixových dávkových forem není jako taková vhodná pro inhibitor H+/K+-ATPázy.
V literatuře jsou popsány některé z dávkových forem s prodlouženým uvolňováním obsahující hydrofilní základní hmotu: v publikaci Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 84, č. 3, březen 1995 popisuje Kim dávkové formy obsahující theofylin nebo hydrochlorid diltiazemu. US patent č. 5 273 758 popisuje dávkové formy obsahující například fumarat klemastinu. EP 0 249 587 se zabývá formulacemi obsahujícími felodipin. Dávkové formy obsahující deriváty benzodiazepinu jsou popsány Franzem a kol., Journal of Controlled Release, 5, 159 až 172 (1987).
Dávkové formy obsahující hydrofobní základní hmotu s prodlouženým uvolňováním jsou popsány například • · · φ · φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ · φ φ
Φ·· φφ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφ φφ v publikaci Romero a kol., International Journal of Pharmacy, 73, 239 až 248 (1991) .
Rovněž jsou popsány tablety s prodlouženým uvolňováním mající přídatnou vrstvu povlečení, například v publikaci Sangalli a kol., International Journal of Pharmaceutics, 91, 151 až 156 (1993) . V příkladech uvedená léčiva jsou tartrat metoprololu a benfluorex. Popisovaná dávková formy má neprodyšné povlečení, které je perforováno ve středu tablety čímž vznikne otvor, a tím se obnaží počáteční povrchová oblast pro rozpuštění vnitřního jádra, tedy rozpuštění účinného léčiva.
Vcelku složitá dávková forma je popsána v US patentu č. 5 178 867, její formy mají jádro obsahující léčivo, toto jádro je povlečené semipermeabilní stěnou (čímž je v průběhu životnosti dávkové formy zachována její fyzikální integrita), která má alespoň jeden otvor provrtaný naskrz, jako výstup pro rozpuštěné léčivo. Dále je zmíněno, že pro omezení dodávání léčiva do žaludku a pro umožnění uvolňování léčiva v tenkém střevě, lze aplikovat vrstvu enterického povlečení. Tato dávková forma je mnohem složitější co se výroby týká, než je jednotka se základní hmotou. Není uveden žádný podrobný popis připravované dávkové formy obsahující sloučeninu inhibitoru protonové pumpy, a způsob testování této dávkové formy pro ujištění, že přes semipermeabilní membránu neproniká žádná kyselá žaludeční šťáva, a že účinná sloučenina je beze změn dodána na místo absorpce.
Žádná z těchto dávkových forem neposkytuje snadno připravitelnou matrixovou dávkovou formu, která chrání na kyselinu citlivou sloučeninu, jako je inhibitor protonové pumpy, před degradací, ke které dojde při kontaktu s kyselým okolí, například takovým, které je přirozeně v žaludku.
• Φ · φ· φφ ·· φφ • · · φφφφ φφφφ • φ · · · φ φ φ φ * φ · φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ
Podstata vynálezu
Přítomný vynález se tedy týká entericky povlečeného prostředku s prodlouženým uvolňováním obsahující hydrofilní nebo hydrofobní základní hmotu, ve které je inkorporován inhibitor H+/K+-ATPázy, nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomeru, nebo alkalická sůl inhibitoru H+/K+-ATPázy nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů.
Přítomný vynález poskytuje řešení problému zjednodušené přípravy těchto dávkových forem s prodlouženým uvolňováním obsahujících na kyselé prostředí citlivý inhibitor H+/K+-ATPázy, například omeprazol nebo jiný inhibitor protonové pumpy. Specifickým problémem je, že farmaceutické dávkové formy podle přítomného vynálezu musí splnit určitý požadavek související s rezistencí na žaludeční kyselinu týkající se entericky povlečených předmětů, který je specifikován v US lékopisu (vydání 23). Tato dávková forma musí být chráněna jakýmkoliv enterickým povlečením, aby bylo zajištěno bezpečné dodání neporušeného léčiva na příslušné místo gastrointestinálního traktu, kde může být absorbováno.
Podle přítomného vynálezu je prodloužený plazmatický profil vytvořen podáním jednou za den entericky povlečené dávkové formy, která uvolňuje inhibitor protonové pumpy v průběhu prodlouženého časového intervalu, výhodně po minimální časové rozmezí po dobu 2 hodin a maximální časové rozmezí po dobu 12 hodin. Proto bude celková dávka dodána v průběhu 2 hodin, maximálně do 12 hodin. Terapeutický účinek omeprazolu a jemu podobných látek lze zdokonalit • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· « • · ···· · · · ··· · · · · · ·»· · · · · · » · ·· · «· »« ·· ·· poskytnutím prodlouženého plazmatického profilu a poskytnutím výše uvedené dávkové formy pro podání jednou za den.
Prostředky s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu vykazují lepší komplianci pacienta během režimu podávání, který zahrnuje po sobě následující podání dvou či více dávkových jednotek v průběhu jednoho dne.
Podrobný popis vynálezu
Dávkové formy s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu jsou jednotkové dávky ve formě entericky povlečených tablet. Alternativně mohou být jednotkové dávky ve formě entericky povlečených pelet, a tyto pelety se naplní do kapsle, nebo se společně s tabletovými excipienty stlačí do tabletové dávkové formy obsahující více jednotkových dávek.
Jednotlivé dávkové jednotky, tedy tablety nebo pelety, mohou být konstruovány jako:
- jádrová hmota, popřípadě navrstvená na zárodečný krystal/kuličku, jádrová hmota zahrnuje hydrofilní nebo hydrofóbní základní hmotu obsahující účinné léčivo a popřípadě farmaceuticky přijatelné excipienty; a
- případná okolní oddělující vrstva; a nakonec
- vrstva enterického povlečení.
•» ft ftftft · · « · ftftft ft ftftftft ftft»· ftftft» • · ftftftft ftft · ftftft ftft ftft ft • ftft ftft · ftftftft • ft · ftftftft ftftftft
Jádrová hmota
Jádrová hmota pro dávkové jednotky, jako jsou například tablety či jednotlivé pelety, může být konstituována různými způsoby. Jádrová hmota může být homogenní nebo heterogenní.
I) Homogenní jádrová hmota
V případě, že je jádrová hmota homogenní, je distribuce účinné látky v jádrové hmotě homogenní.
Účinná látka se smísí s látkami, které vytváří hydrofilní nebo hydrofilní základní hmotu, a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Jádrová hmota by neměla obsahovat kysele reagující sloučeninu. Z toho vyplývá, že hydrofilní nebo hydrofilní základní hmota v kombinaci s jinými látkami obsaženými v jádře, nesmí vést ke kyselé reakci uvnitř jádrové hmoty, která by poškodila na kyselinu citlivou sloučeninu inhibitoru protonové pumpy. Mikro-prostředí v okolí sloučeniny inhibitoru protonové formy by s výhodou nemělo mít hodnoty pH nižší než 7, výhodněji ne méně než 8, během absorpce vody do částic směsi nebo při přidávání vody v malém množství ke směsi.
Účinná látka může být smísena s dalšími složkami pro nabytí výhodných manipulačních a výrobních vlastností, a vhodné koncentrace účinné látky ve výsledné směsi. Tyto složky mohou být pojidla, surfaktanty, lubrikační přípravky, přípravky podporující kluzkost, plnidla, alkalické přídatné prostředky nebo jiné farmaceuticky přijatelné složky, buď jako takové nebo ve směsích.
Zmíněná jádrová hmota může být připravena buď přímým « ·
• ·· · ♦ ♦ · · • · < · * ·· · • · · ····· · · · e · · · · · · • > *fc ·· ·· stlačením smíšených složek nebo granulováním složek s následným stlačením vysušené granulované látky.
Při přímém stlačování se složky smísí a stlačí za použití běžného tabletovacího zařízení.
Pro granulování existují četné alternativní způsoby granulování, které jsou uvedeny v literatuře, přičemž suché způsoby jako válcové zhutňování (Chilsonator), a vlhké způsoby využívající granulační roztoky s anebo bez přidání pojidel. Variantou vlhkých způsobů je provedení granulace rozprašováním v lóži ve vznosu.
Pro vlhké způsoby granulace mohou být k přípravě granulačních roztoků použita buď organická rozpouštědla, vodné roztoky nebo čistá voda. S ohledem na ekologické důvody se s výhodou použije čistá voda. Nicméně pro některé z látek používaných jako složky hydrofilní základní hmoty platí, že technické vlastnosti připravených granulí mohou být lepší, pokud se použijí organická rozpouštědla, například alkoholy, a toto je obzvláště výrazné v případě hydroxypropylmethylcelulóz.
Pro granulování složek hydrofobní základní hmoty vlhkými granulačními způsoby je rovněž výhodné použít alkoholová rozpouštědla. Jako pojidla v těchto roztocích mohou být jako základní hmotu tvořící polymery vybrán jeden či více polymerů vyčtených níže.
Obecným postupem se účinné složky společně se základní hmotu tvořícími polymery a popřípadě s farmaceuticky přijatelnými excipienty smísí a granuluje se. Vysušené granule se popřípadě smísí s farmaceuticky přijatelnými excipienty a potom se stlačí do tablet • · • · použitím běžného zařízení
Velikost částic formulovaných jádrových hmot je přibližně 2 až 14 mm, výhodně 3 až 9 mm, pro přípravu tablety; a 0,1 až 4 mm, s výhodou 0,1 až 2 mm, pro přípravu pelety.
II) Heterogenní jádrová hmota
Alternativně může být jádrová hmota heterogenní s vnitřní zónou, například zárodečným krystalem nebo kuličkou, které neobsahují účinnou látku. Tento zárodečný krystal nebo kulička jsou obklopeny vrstvou hydrofilní nebo hydrofobní základní hmoty obsahující účinnou látku, a popřípadě jsou do základní hmoty zahrnuty také farmaceuticky přijatelné excipienty.
Zárodečný krystal nebo kulička mohou být rozpustné nebo nerozpustné. Popřípadě mohou být zárodečný krystal nebo kulička (vnitřní zóna) povlečeny vnitřní vrstvou, která vytvoří hladký povrch před aplikací vrstvy obsahující účinnou látku a hydrofilní nebo hydrofobní erodující látku (látky) na zárodečný krystal nebo kuličku.
Nerozpustné zárodečné krystaly/kuličky mohou obsahovat různé oxidy, celulózy, organické polymery a jiné látky, buď jako takové nebo ve směsích. Ve vodě rozpustné zárodečné krystaly/kuličky mohou obsahovat různé anorganické soli, cukry a jiné látky, buď jako takové nebo ve směsích. Velikost semínek se může pohybovat v rozmezí přibližně 0,1 až 2 mm. Zárodečné krystaly navrstvené společně se základní hmotou, která obsahuje účinnou látku, se připraví vrstvením prášku nebo roztoku/suspenze za použití například granulovacího zařízení nebo zařízení «
• © » · pro povlékání/vrstvení rozprašováním.
• · · · · • 9 9 11
1 11 ·
9 19 1 c< ii
Farmaceuticky přijatelné přídatné přípravky
Pojidla pro hydrofilní základní hmotu mohou být vybrána z hydrofilních erodujících základních hmot zmíněných dále, a navíc mohou být vybrána z cukrů, polyvinylpyrrolidonu, škrobů a želatiny.
Pojidla pro hydrofobní základní hmotu mohou být vybrána z hydrofobních erodujících základních hmot zmíněných dále.
Přídatné přípravky vyčtené mezi následujícími složkami jsou vhodné jak pro hydrofilní, tak i pro hydrofobní základní hmotu.
Vhodné alkalické přídatné přípravky mohou být vybrány, ale ne pouze, z látek, jako jsou sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité, kyseliny citrónové a jiných vhodných slabých anorganických nebo organických kyselin; sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného; látky běžně používané v antacidech, jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo.komplexní sloučeniny, například A12O3.6MgO. C02.12H2O, (Mg6Al2 (OH) 16CO3.4H2O) , MgO. Al2O3.2SiO2. nří2O, nebo sloučeniny těmto podobné; organické pH-pufrovací látky, například trihydroxymethylaminomethan, bázické aminokyseliny j ako arginin a jejich soli, nebo jiné podobné farmaceuticky přijatelné pH-pufrovací látky.
Vhodné surfaktanty se nacházejí ve skupinách farmaceuticky přijatelných neionogenních surfaktantů, jako
ΦΦ·Φ φφφ· ···· φ ·····*· ♦ φφφφφ · · · • · · · · · «.
například polysorbat 80, nebo ionogenních surfaktantů, například laurylsulfat sodný.
Lubrikační přípravky jsou například stearat hořečnatý, stearylfumarat sodný (Pruv™) a cetyl-palmitat.
Plnidla jsou například natriumaluminiumsilikat, laktóza, fosforečnan vápenatý a jiné přípravky.
Přípravky podporující kluzkost jsou například mastek a aerosil.
V případech, kdy je to vhodné, mohou být přidány antioxidační přípravky.
Účinná látka
Sloučeniny vhodné pro nové dávkové formy s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich alkalická sůl nebo jeden z jejich jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů, kde sloučeninou obecného.vzorce I je
O
Hetr-X-S—Het, i
kde
Heti je
Rf
N‘ nebo
*5 « · • · · ·*·· · · · β • · · · · · · · · · ♦ · • · ···· · · · ··· · · · · · ··· · · · ···· •« · «· ·· · · «·
Het2 je
R-io kde
N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rg až Rg může být popřípadě vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Ri, R2 a R3 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované atomem fluoru, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylové skupiny a fenylalkoxyskupiny;
R4 a R5 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a aralkylové skupiny;
R6' je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethyíová skupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina;
• © • · • · » ©♦»« ·♦· • ··© · · · · · · · • ······· * ····· ·· ©A © ♦ · · · · · · ·
R6-R9 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkařbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, oxazolinylové skupiny, trifluoralkylové skupiny nebo přilehlé skupiny R6 až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;
R10 je atom vodíku nebo vytváří společně s R3 alkylenový řetězec; a
R11 a R12 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylové skupiny.
Příklady specifických sloučenin v oblasti zájmu obecného vzorce I jsou
• φ φφφ • φφφφ φ »φ φ φ φ · » I » φ φ ’ » Φ Φ ’
I Φ Φ <
Φ Φ Φ ·
ch3 ^χ^Ν—CH2CH(CH3)2
/
Η
• · • ·
Vhodná sloučenina pro použití v prostředcích s prodlouženým uvolňováním podle přítomného vynálezu může být použita v neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako například solí Mg2+, Ca2+, Na+ nebo K+ solí, s výhodou solí Mg2+. Sloučeniny mohou být rovněž použity ve formě jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jako alkalická sůl jednoho enantiomeru.
Výhodné sloučeniny pro perorální farmaceutické prostředky podle přítomného vynálezu jsou omeprazol, horečnatá sůl omeprazolu nebo horečnatá sůl (-)- enantiomeru omeprazolu. Omeprazol a jemu příbuzné sloučeniny, stejně jako prostředky je obsahující, jsou popsány v EP 5129, EP 124 495, WO 95/01977 a WO 94/27988, které jsou v tomto spisu zahrnuty v celém svém znění do odkazů.
Výše uvedené sloučeniny jsou náchylné na rozklad/ transformaci v kyselých a neutrálních médiích. Obecně je známo, že rozklad je katalyzován kysele reagujícími sloučeninami, zatímco účinné sloučeniny jsou stabilizovány alkalicky reagujícími sloučeninami. Existují rozličné prostředky s enterickým povlečením obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy popsané v oboru již dříve, viz například US-A 4 853 230, WO 95/01783 a WO 96/01623. Obzvláště poslední z uvedených popisuje alternativní způsoby výroby pro přípravu entericky povlečených pelet obsahujících omeprazol a jemu podobné sloučeniny. Tyto patenty jsou v celém svém znění zahrnuty do odkazů.
00 ·0 ·0 *0 0 0 00 0
00 · 0···
0 00000 00 0
0 0 0 0 0 0 ·0 00 ·· • ·
0 • 0 00
Hydrofilní základní hmota
Účinná sloučenina, tedy léčivo, je obklopena hydrofilnim polymerem, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Vhodné hydrofilní polymery jsou například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylceluloza, karboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, polyethylenoxidy, polyvinylalkoholy, trakantová guma a xanthanová guma. Tyto polymery mohou být použity jako takové, nebo ve směsi jeden s druhým.
Množství hydrofilního polymeru v základní hmotě je s výhodou 15 až 80 % (počítáno na jednotkovou hmotnost), a hydrofilní polymer (hydrofilní polymery) se vybere z výše uvedeného výčtu.
Obzvláště výhodné polymery pro jednotku s hydrofilní základní hmotou jsou hydroxypropylmethylcelulóza a polyethylenoxidy.
Výhodné excipienty použité v základní hmotě j sou plnidla, která zajistí dobré technické tabletovací vlastnosti, například natriumaluminiumsilikat, mannitoi nebo fosforečnan vápenatý (Emcompress™) . Výhodná základní hmota obsahuje 15 až 80 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) hydrofilního polymeru vybraného z výše uvedeného výčtu, a 10 až 60 % % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) natriumaluminiumsilikatu nebo fosforečnanu vápenatého (Emcompress™) .
·· • · • » » Β » Β • · • Β«
Hydrofobní základní hmota
Účinná sloučenina, tedy léčivo, je obklopena hydrofobní základní hmotou, popřípadě společně s farmaceuticky přijatelnými excipienty. Vhodná hydrofobní základní hmota zahrnuje hydrofobii navozující přípravky a/nebo hydrofobní polymer. Vhodné látky pro hydrofobní základní hmotu jsou například hydrofobii navozující přípravky jako je cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmitat, vosky jako karnaubový vosk, parafín, stearat hořečnatý, natriumstearylfumarat a estery glycerolu se středním nebo dlouhým řetězcem, buď jako takové, nebo v jakékoliv směsi. Hydrofobní polymery jsou například polyvinylchlorid, ethylcelulóza, polyvinylacetat a kopolymery kyseliny akrylové, například Eudragit™ RS a RL. Polymery lze použít buď jako takové, nebo jako směsi.
Jako pojidla pro hydrofobní základní hmotu lze použít jak hydrofilní, tak hydrofobní polymery.
Důležité je, aby základní hmota obsahovala alespoň jednu složku, která je rozpustná v médiích typu střevních šťáv. Tato složka se rozpustí a ponechá porézní strukturu otevřenou pro pasáž rozpouštějících tekutin a rozpuštěného léčiva. Rozpustná složka může být léčivo samo o sobě, nebo rozpustná složka jako například cukr. Rozpustná složka je s výhodou zastoupena v množství ne menším než 2 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) a maximálně 60 % hmot./hmot.
Základní hmota s výhodou obsahuje ne méně než 10 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) a maximálně % hmot./hmot. hydrofobii navozujícího přípravku nebo • 9 9
9 9 9999 9
9999 9999 9
9999999 9 99999 • 9 9 9· 9 <999 ·· 9 99 99 99 99 hydrofobního polymeru, oba jsou popsány výše, nebo jejich jakékoliv kombinace.
Jiná výhodná základní hmota obsahuje jako přídatný přípravek mírně rozpustnou, nebo hůře rozpustnou složku.
Jako taková složka může být přidána jakákoliv z následujících uvedených: natriumaluminiumsilikat, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý, uhličitany hořečnaté, nebo jiné neutrální nebo alkalické sloučeniny, které jsou omezeně rozpustné nebo hůře rozpustné, zde s ohledem na rozpustnost ve vodě. Termín „omezeně rozpustný je definován v souladu s evropským lékopisem (vydání 3) a to v odstavci „Obecné připomínky. Takováto základní hmota obsahuje 10 až 80 % hmot./hmot. (počítáno na jednotkovou hmotnost) hydrofobii navozujícího přípravku nebo hydrofobního polymeru, nebo jejich jakékoliv kombinace, společně s 10 až 60 % omezeně rozpustnou nebo hůře rozpustnou složku. Jako tato složka je obzvláště výhodný natriumaluminiumsilikat.
Výsledný profil rozpouštění může být někdy upraven tepelným zpracováním hydrofobní základní hmoty po krátkou dobu, při dosažení teplot rovnajících se nebo vyšších než teplota měknutí hydrofobii navozujících přípravků. Takovéto zpracování se nej vhodněji provede poté, co je ukončeno enterické povlékání.
Vrstva (vrstvy) enterického povlečení a vrstva (vrstvy) odděluj ící
Před tím, než je vrstva enterického povlečení aplikována na jádrovou hmotu, může být peleta nebo tableta popřípadě potažena jednou nebo více oddělujícími vrstvami obsahujícími farmaceutické excipienty, které popřípadě zahrnují alkalické sloučeniny, například pH-pufrovací sloučeniny. Tato oddělující vrstva oddělí účinnou sloučeninu obsaženou v peletách nebo tabletách od zevní vrstvy enterického povlečení.
Oddělující vrstva může být aplikována způsoby povlékání nebo vrstvení ve vhodných zařízeních, jako je povlékací pánev, povlékací granulovací zařízení, odstřeďovací granulovací zařízení v přístroji s vrstvou ve vznosu (včetně Wusterova typu), za použití vodných a/nebo organických rozpouštědel pro. provedení procesu povlékání. Alternativním způsobem lze vrstvu (vrstvy) nanést s metodami práškového nebo tlakového povlékání.
Látky vhodné pro oddělující vrstvu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiné, použité buď jako takové nebo ve směsích. V oddělující vrstvě mohou být rovněž zahrnuty přídatné látky, jako jsou plastikátory, barvidla, pigmenty, plnidla, přípravky proti spékání a antistatické přípravky jako například stearat hořečnatý, oxid titaničitý, mastek, pH-pufrovací látky a jiné přídatné přípravky.
Při aplikaci případné oddělující vrstvy na pelety nebo tablety, může tato vrstva mít různou tloušťku. Maximální tloušťka případné oddělující vrstvy je obvykle limitována pouze podmínkami zpracování. Oddělující vrstva může fungovat jako bariéra difúze a může fungovat jako pHpufrovací zóna. Případná oddělující vrstva může zlepšit chemickou stabilitu účinné látky a/nebo fyzikální vlastnosti dávkové formy.
·· * t 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • · 999 99 99 ·
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 • · · • · · · • · ····
9 9
Nakonec jsou jednotkové dávky, tedy tablety nebo pelety, povlečeny jednou nebo více vrstvami enterického povlečení, za použití vhodného způsobu povlékání. Vrstva enterického povlečení může být dispergována nebo rozpuštěna buď ve vodě nebo ve vhodných organických rozpouštědlech. Jako polymery vrstvy enterického povlečení mohou být použity jeden nebo více, jednotlivě nebo v kombinaci, následující: například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, acetat-ftalat celulózy, ftalat hydroxypropylmethylcelulózy, acetat-sukcinat hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetat-ftalat, acetat-trimellitat celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiný vhodný polymer (polymery) vrstvy enterického povlečení.
Ve vrstvě enterického povlečení mohou být rovněž zahrnuty přídatné látky, jako jsou dispergující přípravky, barvidla, pigmenty, přídatné polymery, například póly(ethylakrylat, methylmethakrylat), přípravky proti spékání a přípravky proti tvorbě pěny. Pro zvýšení tloušťky tenké vrstvy, a pro snížení difúze kyselých žaludečních šťáv do látky citlivé na kyselinu, mohou být přidány jiné sloučeniny. Vrstva (vrstvy) enterického povlečení má tloušťku přibližně alespoň 10 μιη, s výhodou více než 20 μιη. Maximální tloušťka aplikované vrstvy (vrstev) enterického povlečení je obvykle limitována pouze podmínkami zpracování .
Vrstvy enterického povlečení mohou dále pro získání požadovaných mechanických vlastností obsahovat farmaceuticky přijatelné plastikátory. Takovéto plastikátory jsou například, avšak ne výhradně, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakat, cetylalkohol, polyethylenglykoly, • ·
• · • · • · • · monoestery glycerolu, polysorbaty a jiné plastikátory a jejich směsi. Množství plastikátoru je s výhodou optimalizováno pro každý prostředek vzhledem k vybranému polymeru (polymerům), vybranému plastikátoru (plastikátorům) a použitému množství zmíněného polymeru (polymerů).
Výsledná dávková forma
Entericky povlečená tableta nebo peleta popřípadě smísená s tabletovými excipienty se naplní do kapsle, nebo se stlačí do tabletové dávkové formy s více jednotkovými dávkami. Připravené entericky povlečené tablety se popřípadě povlečou přípravky vytvářejícími tenkou vrstvu pro docílení hladkého povrchu tablety a další posílení stability tablety v průběhu balení a transportu. Tato tabletu povlékající vrstva může dále obsahovat přídatné přípravky, jako jsou přípravky proti spékání, barvidla a pigmenty nebo jiné přídatné přípravky, pro přípravu tablety s vyhovujícím vzhledem.
Dávkové formy podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro perorálni způsob podání. Dávka bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění, které má být léčeno. Dávka se může dále lišit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a odpovědi individuálního pacienta. Děti a pacienti s onemocněním jater, stejně jako pacienti dlouhodobě léčení, budou obvykle dostávat dávky nižší než průměrné.
Pro léčení jiných stavů budou použity dávky vyšší než průměrné. Dávková forma může být také použita v kombinaci s jinými dávkovými formami, například s nesteroidními protizánětlivými prostředky (NSAID), s motilitu podporujícími prostředky, antibakteriálními látkami a/nebo antacidy.
·· ·· ·· ·« ···· ···· ···· · · · · • · · ··· · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·* ··
Jednotková dávka inhibitoru protonové pumpy se podává alespoň jednou za den. Perorální farmaceutická formulace bude zajišťovat prodloužené uvolňování farmaceutické látky minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin, s výhodou bude zajišťovat prodloužené uvolňování minimálně po dobu 4 hodin a maximálně po. dobu 8 hodin. Takovýto prostředek s prodlouženým uvolňováním může obsahovat až 500 mg účinné látky, s výhodou budou dávky obsahovat 5 až 100 mg účinné látky a nejvýhodněji 10 až 80 mg účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález je dále detailněji ilustrován následujícími, ne však limitujícími, příklady.
Příklad 1
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl omeprazolu (přibližné 20 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
Horečnatá sůl omeprazolu 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 195 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301
Ethanol 95 % (hmot./objem) 97
Prášky se smíchají v mixéru a potom se rovnoměrným proudem přidá ethanol. Hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
»· · • ♦ · • · · · • · ··>· © · · «· ·· ·· ·· • · · · © · © • · · · · · · • ···©· ·· · • · © · · ·
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubřikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 235
Stearylfumarat sodný (Pruv®) 1
Míchání se provede v Kenwood mixéru a směs se stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 6 mm v průměru) s průměrnou hmotností 123 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje analýzou jednotlivých tablet s použitím USP zařízení pro rozpouštění č. 2 (s lopatkou) vybaveným stacionárním košem a provozovaným při frekvenci otáček 100 za minutu a teplotě 37 °C. Rozpouštěcí médium je fosfátový pufr s pH 6,8.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je uvedena v tabulce dále;
| Čas (hodiny) | Uvolněno (% dávky) |
| 0,5 | 4-4 |
| 1 | 7-8 |
| 3 | 20 - 21 |
| 5 | 31 - 33 |
| 10 | 59 - 67 |
| 15 | 84 - 86 |
| 20 | 95 - 96 |
Připravené tablety mohou být dále zpracovány podle postupů z příkladů 3 nebo 4, tedy aplikací enterického
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl S-ompprazolu (přibližně 32 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
povlečení tablety.
Příklad 2
Horečnatá sůl S-omeprazolu 300
Hydroxypropylmethylcelulóza 50 mPa.s 80
Ethanol 95 % (hmot./objem) 356
Polyvinylpyrrolidon K-90 40
Prášky se smíchají v mixéru a potom se rovnoměrným proudem přidá ethanol. Hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 380
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 4
Míchání se provede v Kenwood mixéru a směs se stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet s průměrnou hmotností 175 mg.
Připravené tablety mohou být dále zpracovány podle postupů z příkladů 3 nebo 4, tedy aplikací enterického povlečení tablety.
·« β 9 • »* »* ·* • · * · · · « · · • 4 · · « « * · · · · · » · »··· W » < ·»· W · · · ·♦ « · 4 · · · * · *
4· 4 4 * ♦ · * * · *
Příklad 3
Entericky povlečené tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl Someprazolu (přibližně 32 mg)
Tablety z příkladu 2 se povlečou nejprve oddělující vrstvou povlékací suspenze v povlékacím zařízení s vrstvou ve vznosu o následujícím složením:
99,5% EtOH (hmot./obj em) Čištěná voda Hydroxypropylmethylcelulóza 6 mPa.s Mikronizovaný mastek Celkem dílů hmotnostních 85 dílů hmotnostních 10 dílů hmotnostních díly hmotnostní 182 dílů hmotnostních
Zpracuje se 200 gramů tablet a povlékání pokračuje, až je průměrná hmotnost jedné tablety 181 mg.
Tablety povlečené odělující vrstvou se povlečou vrstvou enterického povlečení ve stejném zařízení jako v předchozím povlékacím kroku. Použitý povlékací roztok má následující složení:
Ftalat hydroxypropylmethylcelulózy (HP-55®) Cetanol
Aceton
Ethanol (95 % hmot./objem)
Celkem dílů hmotnostních díl hmotnostní 182 dílů hmotnostních 78 dílů hmotnostních 280 částí hmotnostních
Zpracuje se 100 gramů tablet povlečených oddělující ··· · · · » · · » • · · ·· · · · · · · vrstvou a v povlékání se pokračuje, až je průměrná hmotnost tablety 194 mg.
Tablety se vystaví působení O,1M HCI po dobu 2 hodin. Odolnost vůči kyselině se stanoví jako 98%.
Příklad 4
Entericky povlečené tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl Someprazolu (přibližně 32 mg)
Tablety z příkladu 2 se přímo povlečou vrstvou pro enterické povlékání v zařízení s vrstvou ve vznosu. Použije se povlékací roztok s následujícím složením:
Ftalat hydroxypropylmethylcelulózy (HP-55®) Cetanol
Aceton
Ethanol (95 % hmot./objem) Celkem dílů hmotnostních díl hmotnostní 182 dílů hmotnostních 78 dílů hmotnostních 280 dílů hmotnostních
Zpracuje se 100 gramů tablet a v povlékání se pokračuje, až je průměrná hmotnost tablety 187 mg.
Tablety se vystaví působení O,1M HCI po dobu 2 hodin. Odolnost vůči kyselině se stanoví jako 99%.
Příklad 5
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg) • · • » * · · φ · φ φ · · · · ···· · φ · φ · · · · • · ···· · · · φφφ · · · φ Φ ··« · · φ φ φ · φ
0· Φ · · ΦΦ ®· ··
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní) ;
S-omeprazol - hořečnatá sůl 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 145 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301
Natriumaluminiumsilikat 50
Propylgallat 0,1
Ethanól 99,5 % (hmot./objem) 140
Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru a potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 232
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 1
Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce dále;
φφ · • ·· · · * · φ • φφφφ φφφ· φ φ · β · · ·· · · φ φ φ • φ φ · φφφφ
Φ (·· ΦΦ »c ΦΦ
| Čas (hodiny) | Uvolněno (% dávky) |
| 2 | 16 - 16 |
| 4 | 29 - 29 |
| 6 | 41 - 42 |
| 8 | 53 - 54 |
| 10 | 65 - 66 |
| 12 | 76 - 78 |
| 14 | 88 - 88 |
| 16 | 95 - 96 |
| 18 | 100 - 100 |
| 20 | 109 - 109 *) |
*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.
Příklad 6
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní);
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 72,5 asi 4 000 000), Polyox® WSR 301
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 72,5 asi 100 000), Polyox® WSR N1O
Natriumaluminiumsilikat 50
Propylgallat 0,1
Ethanol 99,5 % (hmot./obj em) 140
Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru, a
I
potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 232
Natríum-stearylfumarat (Pruv®) 1
Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce níže;
| Čas (hodiny) | Uvolněno (% dávky) |
| 2 | 14 - 14 |
| 4 | 29 - 29 |
| 6 | 44 - 47 |
| 8 | 60 - 65 |
| 10 | 73 - 78 |
| 12 | 87 - 89 |
| 14 | 99 - 101 |
| 16 | 101 - 102 *) |
| 18 | 101 - 105 *) |
*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.
• · ·· φ · · · • · · · · · * ·
9 9 9 9 9 9 · · · · • ···· · 9 9 999 99 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · ♦ · ·· 9 9 99
Příklad 7
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní);
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 45
Polyethylenoxid (molekulová hmotnost 145 asi 100 000), Polyox® WSR N10
Natriumaluminiumsilikat 50
Propylgallat 0,1
Ethanol 99,5 % (hmot./obj em) 140
Prášky se smíchají a zvlhčí ethanolem v mixéru, a potom se hmota se vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 229
Natriumstearylfumarat (Pruv®) 1
Složky se smíchají a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (velikosti 10 mm v průměru) s průměrnou hmotností 241 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování v tabulce dále;
• Φ Φ φ · · · φ · «φ φφφ φφφφ φφφ» • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ * φφ φ φφ φ φ φφφ φφ · φφ φφ φφ φφ (n = 2) je znázorněna
| Čas (hodiny) | Uvolněno (% dávky) |
| 2 | 67 - 68 |
| 4 | 107 - 109 *) |
| 6 | 107 - 111 *) |
*) Poznámka: je uvolněna celá dávka.
Příklad 8
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
Horečnatá sůl· S-omeprazolu 80
Hydroxypropylmethylcelulóza 5 Pa.s 300
Polyvinylpyrrolidon K-90 40
Ethanol 99,5 % (hmot./objem) 400
Granule pro jádro tablety
12
Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další dvě složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
• · • · · · •· ·· ·· • ♦ · · · • · · · · «···« · · · • » · · · • · · ♦ · · • · • · « ·
Natrium-stearylfumarat (Pruv®)
Složky se smísí a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet s průměrnou hmotností 265 mg.
Příklad 9
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující horečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 45 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (části hmotnostní):
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 74
Hydroxypropylmethylcelulóza 5 Pa.s 210
Hydroxypropylmethylcelulóza 1000 Pa.s 90
Polyvinylpyrrolidon K-90 40
Ethanol 99,5 % (hmot./objem) 400
Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (části hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 378
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 4
Míchání se provede v mixéru a směs se potom stlačí • » fc · • fcfcfc fcfcfcfc fcfcfcfc • · fcfcfcfc * · · fcfcfc fcfc fc ♦ · fcfcfc fcfc · fcfcfcfc fcfc fc fcfc fcfc fcfc fc* v jednorázovém tabletovacím zařízení (Diaf) do tablet (9 mm v průměru) s průměrnou hmotností 261 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje ve fosfátovém pufru s pH = 6,8 způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 6) je znázorněna v tabulce dále;
| Čas (hodiny) | Průměrně (min.-max.) Uvolněno (% nominální dávky) |
| 1 | 8 (8-8) |
| 2 | 16 (16 -.17) |
| 3 | 26 (25 - 27) |
| 4 | 35 (34 - 36) |
| 6 | 54 (52 - 56) |
| 8 | 72 (70 - 75) |
| 10 | 86 (83 - 91) |
| 12 | 92 (90 - 99) |
Příklad 10
Tablety se základní hmotou s prodlouženým uvolňováním obsahující hořečnatou sůl S-omeprazolu (přibližně 55 mg)
Granule pro jádra tablet se připraví tak, aby měly následující složení (díly hmotnostní):
Horečnatá sůl S-omeprazolu 40
Polyvinylalkohol, molekulová hmotnost 22 000, 160 stupeň hydrolýzy 97,5 až 99,5 %
Polyvinylpyrrolidon K-90 • · • · • · • ftftft • · · · · · · * • ftft · ft ftft * « · ftftft·· ftft · ftft · ftftftft
Ethanol 99,5 % (hmot./objem)
Polyvinylpyrrolidon (PVP) se rozpustí v alkoholu. Další dvě složky se smíchají a potom se v mixéru zvlhčí roztokem PVP. Poté se získaná hmota vysuší v sušičce při teplotě 50 °C.
Po rozdrcení v oscilujícím drtícím zařízení přes síto pro rozměr částic 1,0 mm, se získané granule smísí s tabletovým lubrikačním přípravkem s následujícím složením (díly hmotnostní):
Granule pro jádro tablety 215
Natrium-stearylfumarat (Pruv®) 2
Složky se smísí a směs se potom stlačí v tabletovacím zařízení s jedním průbojníkem (Diaf) do tablet (9 mm v průměru) s průměrnou hmotností 310 mg.
Rychlost rozpouštění se testuje ve fosfátovém pufru s pH = 6,8 způsobem popsaným v příkladu 1.
Dosažená rychlost uvolňování (n = 2) je znázorněna v tabulce níže;
• · ·» ·· • · · Β • · · * • © · · Β • · · · • © ·· • Β • · · • © · · ·
| Čas | Průměrně uvolněno (min.-max.) |
| (hodiny) | % (z tablet tvořících dávku) |
| 1 | 5 (5-5) |
| 2 | 15 (15 - 15) |
| 4 | 24 (23 - 24) |
| 6 | 31 (30 - 32) |
| 8 | 38 (37 - 39) |
| 10 | 44 (43 - 45) |
| 12 | 50 (49 až 50) |
| 14 | 55 (55 až 56) |
·· *
Claims (23)
1. Entericky povlečená farmaceutická dávková inhibitoru H+/K+-ATPázy, vyznačující se tím, že obsahuje jádrovou hmotu z hydrofilní základní hmoty nebo hydrofóbní základní hmoty, a inhibitor H+/K+-ATPázy, a že inhibitor H+/K+-ATPázy je sloučenina obecného vzorce I, její alkalická sůl nebo jeden z jejích jednotlivých enantiomerů, nebo alkalická sůl jednoho z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I
O
II
Het.,-—X—S—Het2 i kde
Heti je x = • · · ·· 11 • 19 9 9 19
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9999 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
99 9 99 99
99 99 • · 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9 —CH— kde
N v benzimidazolové části znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rg až Rg může být popřípadě vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů;
Ri, R2 a R3 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny popřípadě substituované atomem fluoru, alkylthioskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, dialkylaminoskupiny, piperidinoskupiny, morfolinoskupiny, atomu halogenu, fenylové skupiny a fenylalkoxyskupiny;
R4 a R5 mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a aralkylové skupiny;
Rgz je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, alkylová skupina nebo alkoxyskupina;
Rg—Rg mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, oxazolinylové skupiny, trifluoralkylové skupiny nebo přilehlé skupiny Rg až Rg tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;
• · * ·« 99 99 ·· • 99 9 9 9 9 · 9 9 ·
99·· 9 9 9 9 ···· • · ···· 9 9 · 999 9 9 9 9 9
999 99 9 9999
99 9 99 99 99 99
Rio je atom vodíku nebo vytváří společně s R3 alkylenový řetězec; a
Rn a R12 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány z atomu vodíku, atomu halogenu nebo alkylové skupiny.
2. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že inhibitor H+/K+-ATPázy je sloučenina vybraná ze skupiny omeprazolu, alkalické soli omeprazolu, (-)-enantiomerů omeprazolu a alkalické soli (-)-enantiomerů omeprazolu.
3. Dávková forma podle nároku 2, vyznačuj í c í se t í m, že alkalická sůl je hořečnaté sůl.
4. Dávková forma podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že inhibitor H+/K+-ATPázy je sloučenina vybraná ze skupiny lansoprazolu, pantoprazolu, jejich alkalických solí, jednoho jejich enantiomerů a jeho alkalické soli.
5. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jádrová hmota je pokryta oddělující vrstvou, která je přítomna pod vrstvou enterického povlečení.
6. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že jádrová hmota dále obsahuje farmaceuticky přijatelné excipienty.
7. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že jádrová hmota dále obsahuje alkalické přídatné přípravky.
• · • · · ♦ ···· · • · · • ··* • · · * • · · · • · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
8. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jádrová hmota obsahuje zárodečný krystal povlečený inhibitorem H+/K+ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient.
9. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že jádrová hmota vytváří mikroprostředí v okolí inhibitoru H+/K+-ATPázy s pH ne nižším než 7.
10. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že hydrofilní základní hmota obsahuje hydrofilní polymer vybraný ze skupiny sestávající z následujících: hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylceluloza, ethylhydroxyethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, polyethylenoxidy, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholy, trakantová guma a xanthanová guma, nebo jejich jakákoliv směs.
11. Dávková forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že hydrofilní základní hmota dále obsahuje plnidlo, například natriumaluminiumsilikat.
12. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, vyznačuj ícíse tím, že hydrofobní základní hmota obsahuje hydrofobní polymer a hydrofobii navozující přípravek; přičemž hydrofobii navozující přípravek se vybere ze skupiny zahrnující cetanol, cetostearylalkohol, cetylpalmítat, vosky jako karnaubový vosk, parafín, stearat hořečnatý, natriumstearylfumarat a estery glycerolu se středním nebo dlouhým řetězcem, nebo jejich směsi.
·· 0 9 9 9 9
000 0000 »00»
4 9 9 9 4 9 9 9 9 9 9 9
4 4 4449 · 0 0 ··· 0· · 0 · • 00 ·· 0 0000
00 0 0· 99 99 99
13. Dávková forma podle nároku 12, v.yznačujícíse tím, že hydrofobní polymer se vybere ze skupiny sestávající z polyvinylchloridu, ethylcelulózy, polyvinylacetatu a kopolymerů kyseliny akrylové.
14. Dávková forma podle nároků 12 nebo 13, v y značujícíse tím, že hydrofobní základní hmota obsahuje dále obsahuje omezeně rozpustnou, nebo méně rozpustnou složku vybranou ze skupiny: natriumaluminiumsilikat, fosforečnan vápenatý, aerosil, oxid titaničitý a uhličitany hořečnaté.
15. Způsob výroby entericky povlečené dávkové formy obsahující inhibitor H+/K+-ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient, vyznačuj ící se t i m, že tento způsob zahrnuje následující kroky:
a) jádrová hmota obsahující inhibitor H+/K+-ATPázy a hydrofilní základní hmotu nebo hydrofobní základní hmotu a popřípadě farmaceuticky přijatelný excipient, se vytvaruje;
b) popřípadě se na jádrovou hmotu aplikuje oddělující vrstva; a
c) na jádrovou hmotu z kroků a) nebo b) se aplikuje vrstva enterického povlečení.
16. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačuj ícíse tím, že prodloužené uvolňování se udržuje minimálně po dobu 2 hodin a maximálně po dobu 12 hodin.
·♦ φφφ φ · φ · φφφφ • φφφφφφφ · φ φ φ φ φ ♦ φ · • φ φ φ φ φ ···· ·· φ φφ φφ φφ ··
17. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačuj ícíse tím, že se použije pro terapii.
18. Použití perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva se zdokonalenou inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
19. Použití perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva se zdokonaleným terapeutickým účinkem pro léčení gastrointestinálních poruch spojených s nadbytečnou sekrecí kyseliny.
20. Použití inhibitoru H+/K+-ATPázy obecného vzorce I definovaného v nároku 1, pro přípravu farmaceutického prostředku s prodlouženým uvolňováním.
21. Způsob zdokonalení inhibice sekrece žaludeční kyseliny, vyznačujícíse tím, že zahrnuje podání pacientovi, který to potřebuje, perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 .
22. Způsob zdokonalení terapeutického účinku při léčení gastrointestinálních poruch souvisejících s nadbytečnou sekrecí kyseliny, vyznačujícíse tím, že zahrnuje podání pacientovi, který to potřebuje, perorálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14.
23. Způsob docílení prodlouženého plazmatického profilu inhibitoru H+/K+-ATPázy, vyznačuj ícíse tím, že se pacientovi, který to potřebuje, podá farmaceutický prostředek s prodlouženým uvolňováním ·· « 4· 4* ··
444 «444 4444 • 444 4444 4444
4 4 4444 4 4 4 444 4 4 4 4 4
444 44 4 444»
44 4 4* 44 44 44 inhibitoru H+/K+-ATPázy podle 14 .
kteréhokoliv z nároků 1 až
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704869A SE9704869D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | New pharmaceutical formulaton II |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002314A3 true CZ20002314A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299228B6 CZ299228B6 (cs) | 2008-05-21 |
Family
ID=20409571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002314A CZ299228B6 (cs) | 1997-12-22 | 1998-12-17 | Orální farmaceutická dávková forma s prodlouženýmuvolnováním |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6605303B1 (cs) |
| EP (1) | EP1043976B1 (cs) |
| JP (1) | JP4865945B2 (cs) |
| KR (2) | KR100755154B1 (cs) |
| CN (1) | CN1171582C (cs) |
| AR (1) | AR017201A1 (cs) |
| AT (1) | ATE312602T1 (cs) |
| AU (1) | AU759634B2 (cs) |
| BG (1) | BG65028B1 (cs) |
| BR (1) | BR9814378A (cs) |
| CA (1) | CA2315261C (cs) |
| CY (1) | CY1106072T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299228B6 (cs) |
| DE (1) | DE69832816T2 (cs) |
| DK (1) | DK1043976T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2685A1 (cs) |
| EE (1) | EE04901B1 (cs) |
| ES (1) | ES2252875T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000380B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0101437A3 (cs) |
| IL (2) | IL136827A0 (cs) |
| IS (1) | IS5524A (cs) |
| MA (1) | MA26576A1 (cs) |
| MY (1) | MY126555A (cs) |
| NO (1) | NO20003218L (cs) |
| NZ (1) | NZ505127A (cs) |
| PL (1) | PL193776B1 (cs) |
| RU (1) | RU2214232C2 (cs) |
| SA (1) | SA99191077B1 (cs) |
| SE (1) | SE9704869D0 (cs) |
| SK (1) | SK284988B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN98229A1 (cs) |
| TR (1) | TR200001981T2 (cs) |
| TW (1) | TWI249410B (cs) |
| UA (1) | UA69397C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999032091A1 (cs) |
| YU (1) | YU36700A (cs) |
| ZA (1) | ZA9811239B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2236628T3 (es) * | 1995-09-21 | 2005-07-16 | Pharma Pass Ii Llc | Composicion farmaceutica que contiene un omeprazol labil de acido, y procedimiento para su preparacion. |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| DK1037607T3 (da) | 1997-12-08 | 2004-06-21 | Altana Pharma Ag | Hidtil ukendt suppositoriumsform, der omfatter en syrelabil aktiv forbindelse |
| FR2774288B1 (fr) * | 1998-01-30 | 2001-09-07 | Ethypharm Sa | Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| US7029701B2 (en) * | 2000-09-11 | 2006-04-18 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
| WO2002032427A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| SI1341528T1 (sl) * | 2000-12-07 | 2012-05-31 | Nycomed Gmbh | Hitro razpadljiva tableta ki obsega kislinsko labilno aktivno sestavino |
| JP4848101B2 (ja) * | 2001-08-17 | 2011-12-28 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 徐放性マイクロペレット |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| CA2500218A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug absorptivity improving agent |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| JP4493970B2 (ja) * | 2002-10-16 | 2010-06-30 | 武田薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8980322B2 (en) | 2003-03-17 | 2015-03-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition |
| JP4933033B2 (ja) * | 2003-03-17 | 2012-05-16 | 武田薬品工業株式会社 | 放出制御組成物 |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| WO2005012289A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (r) - pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| FR2861990B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2469427A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Pharmascience Inc. | Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives |
| EP1768668A2 (en) * | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| WO2006082523A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical sustained release composition of metformin |
| KR100591142B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2006-06-20 | 지엘팜텍 주식회사 | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 |
| DE102005060393A1 (de) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung |
| CN101389316A (zh) * | 2005-12-28 | 2009-03-18 | 武田药品工业株式会社 | 控制释放固体制剂 |
| CA2654402A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Adel Penhasi | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| WO2008094877A2 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| WO2008112388A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Drugtech Corporation | Spatial arrangement of particles in a drinking device for oral delivery of pharmaceuticals |
| KR20100116165A (ko) * | 2007-10-12 | 2010-10-29 | 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 | 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법 |
| US12011423B2 (en) | 2007-11-06 | 2024-06-18 | Foraviset Ltd. | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders |
| EP2405898A2 (en) | 2009-03-09 | 2012-01-18 | Council Of Scientific & Industrial Research | Sustained release composition of therapeutic agent |
| US20140127296A1 (en) * | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Kenneth John Tibbs | Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes |
| JP6494529B2 (ja) * | 2013-02-13 | 2019-04-03 | レッド ヒル バイオファーマ リミテッドＲｅｄＨｉｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ． | ピロリ菌治療用医薬組成物 |
| CN104721185A (zh) * | 2013-12-21 | 2015-06-24 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种提高埃索美拉唑钠稳定性的方法 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US10729735B1 (en) | 2016-09-14 | 2020-08-04 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Method and compostitions for treating coronavirus infection |
| US11878011B2 (en) | 2020-05-07 | 2024-01-23 | Redhill Biopharma Ltd. | Method for eradicating Helicobacter pylori infection in patients regardless of body mass index |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| US5229181A (en) * | 1990-10-30 | 1993-07-20 | Amber Technologies | Tubular knit cleanroom wiper |
| TW209174B (cs) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| IT1251153B (it) | 1991-08-06 | 1995-05-04 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica |
| US5178867A (en) * | 1991-08-19 | 1993-01-12 | Alza Corporation | Dosage form for delivering drug in short-time period |
| JP3140465B2 (ja) * | 1992-09-18 | 2001-03-05 | 山之内製薬株式会社 | ハイドロゲル徐放性製剤 |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| JPH07330629A (ja) * | 1994-06-02 | 1995-12-19 | Nippon Shokubai Co Ltd | 徐放性製剤 |
| MX9700152A (es) * | 1994-07-08 | 1997-04-30 | Astra Ab | Nueva formulacion farmaceutica oral, que contiene sal de magnesio de omeprazol. |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US5945124A (en) | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6132768A (en) | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| WO1997047285A1 (en) * | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties |
| SE9602442D0 (sv) * | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Astra Ab | Administration of pharmaceuticals |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| US7016717B2 (en) * | 2002-07-05 | 2006-03-21 | The Regents Of The University Of California | Near-infrared spectroscopic tissue imaging for medical applications |
| ITPD20050230A1 (it) * | 2005-07-28 | 2007-01-29 | Marcato Spa | Macchina ad uso domestico per la estrusione di paste alimentari fresche |
-
1997
- 1997-12-22 SE SE9704869A patent/SE9704869D0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-08 ZA ZA9811239A patent/ZA9811239B/xx unknown
- 1998-12-09 TW TW087120440A patent/TWI249410B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 AR ARP980106244A patent/AR017201A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 MA MA25383A patent/MA26576A1/fr unknown
- 1998-12-16 TN TNTNSN98229A patent/TNSN98229A1/fr unknown
- 1998-12-16 DZ DZ980295A patent/DZ2685A1/xx active
- 1998-12-17 CZ CZ20002314A patent/CZ299228B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 AT AT98964631T patent/ATE312602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 DE DE69832816T patent/DE69832816T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 WO PCT/SE1998/002368 patent/WO1999032091A1/en not_active Ceased
- 1998-12-17 CA CA002315261A patent/CA2315261C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 JP JP2000525083A patent/JP4865945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 TR TR2000/01981T patent/TR200001981T2/xx unknown
- 1998-12-17 DK DK98964631T patent/DK1043976T3/da active
- 1998-12-17 UA UA2000063360A patent/UA69397C2/uk unknown
- 1998-12-17 SK SK807-2000A patent/SK284988B6/sk unknown
- 1998-12-17 KR KR1020007006908A patent/KR100755154B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 IL IL13682798A patent/IL136827A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 EE EEP200000383A patent/EE04901B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 YU YU36700A patent/YU36700A/sh unknown
- 1998-12-17 CN CNB988136163A patent/CN1171582C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 PL PL98341428A patent/PL193776B1/pl unknown
- 1998-12-17 BR BR9814378-6A patent/BR9814378A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 KR KR1020067016717A patent/KR20060097069A/ko not_active Withdrawn
- 1998-12-17 RU RU2000116011/14A patent/RU2214232C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 ES ES98964631T patent/ES2252875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 AU AU19912/99A patent/AU759634B2/en not_active Ceased
- 1998-12-17 HR HR20000380A patent/HRP20000380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 NZ NZ505127A patent/NZ505127A/xx unknown
- 1998-12-17 HU HU0101437A patent/HUP0101437A3/hu unknown
- 1998-12-17 US US09/555,744 patent/US6605303B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 EP EP98964631A patent/EP1043976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-21 MY MYPI98005796A patent/MY126555A/en unknown
-
1999
- 1999-02-17 SA SA99191077A patent/SA99191077B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-08 IS IS5524A patent/IS5524A/is unknown
- 2000-06-15 IL IL136827A patent/IL136827A/en unknown
- 2000-06-21 NO NO20003218A patent/NO20003218L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-17 BG BG104620A patent/BG65028B1/bg unknown
-
2006
- 2006-03-13 CY CY20061100346T patent/CY1106072T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100755154B1 (ko) | 경구용 제약학적 서방형 투여 제형 | |
| AU759311B2 (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form | |
| ES2208775T3 (es) | Formas de dosificacion efervescentes de multiples unidades que comprenden inhibidor de la bomba de protones. | |
| CZ280897A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo | |
| JPH09502740A (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
| EP0813424A1 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| WO2009137648A1 (en) | Multilayer proton pump inhibitor tablets | |
| MXPA00005896A (en) | Oral pharmaceutical extended release dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981217 |