CZ2000344A3 - Orální farmaceutický postředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsob jeho přípravy - Google Patents

Orální farmaceutický postředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsob jeho přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ2000344A3
CZ2000344A3 CZ2000344A CZ2000344A CZ2000344A3 CZ 2000344 A3 CZ2000344 A3 CZ 2000344A3 CZ 2000344 A CZ2000344 A CZ 2000344A CZ 2000344 A CZ2000344 A CZ 2000344A CZ 2000344 A3 CZ2000344 A3 CZ 2000344A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
pharmaceutical composition
suspension
coating
aqueous
Prior art date
Application number
CZ2000344A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298700B6 (cs
Inventor
Darder Carlos Picornell
Original Assignee
Liconsa, Liberación Controlada De Sustancias Activas, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8300432&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2000344(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Liconsa, Liberación Controlada De Sustancias Activas, S. A. filed Critical Liconsa, Liberación Controlada De Sustancias Activas, S. A.
Publication of CZ2000344A3 publication Critical patent/CZ2000344A3/cs
Publication of CZ298700B6 publication Critical patent/CZ298700B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Orální farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového farmaceutického prostředku pro orální podání, který obsahuje sloučeninu s protivředovou aktivitou a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
V poslední době bylo vyvinuto mnoho technik pro přípravu systémů pro uvolňování léků ve formě mikrogranulí. V těchto technikách může být směs aktivní složky a přísad zpracována hnětením, protlačováním, sferonizací, potahováním a podobně. Každá z těchto peletizačních technik vyžaduje jinou technologii, takže existuje mnoho typů peletizačních přístrojů: potahovací pánve nebo bubny, protlačovací-sferonizační přístroje a centrifugy, atd. Konečný výsledek zpracování je stejný, ačkoliv existují skutečné významné rozdíly mezi peletami vyrobenými každou z uvedených technik.
Různé typy mikrogranulí byly popsány pro prostředky obsahující některé benzimidazoly s protivředovou aktivitou, jako jsou ty, které jsou popsány v Evropských patentech EP 247983, EP 244380 a EP 277741 a v Mezinárodním patentu WO 92/22284. Tento typ sloučenin je obecně labilní v kyselém prostředí a z tohoto důvodu byly vyvinuty různé postupy pro chránění těchto sloučenin před působením kyselého prostředí v žaludku.
V Evropských patentech EP 247983 a EP 244380 je aktivní složka hnětena za vlhka se směsí přísad, které umožňují vytvoření alkalického mikroprostředí. Směs je potom protlačena a potom sferonizována. Sferonizované mikrogranule jsou potaženy jednou nebo více mezivrstvami přísad rozpustných ve vodě, alkalických roztocích, pufrovacích roztocích, polymerických roztocích atd., a potom je nanesena zevní vrstva resistentní na působení žaludečního media.
Protože se jedná o protlačovací-sferonizační metodu, závisí celkový zisk tohoto procesu na mnoha faktorech. Dále, během protlačovací fáze je zásadní kontrolovat rozměry jako je příčný a podélný průřez protlačeného materiálu, aby nedošlo k velkému rozptylu rozměru a tvaru částic. Oba tyto faktory mohou vysvětlit skutečnost, že následné potahování může být nepravidelné a mohou při něm vznikat póry, i přesto, že se použije nadbytek materiálu pro zajištění kompletního potažení mikrogranule, což může vést nakonec k problémům při rovnoměrném uvolňování aktivní složky. Dále musí být kontrolovány charakteristiky jako je soudržnost, tvrdost a plasticita, pokud má být provedena následná sferonizace.
K těmto problémům se přidává potřeba použití několika přístrojů, jako například hnětačích přístrojů, protlačovacích přístrojů a sferonizačních přístrojů, což vede k tomu, že ztráty během hnětení, protlačování a sferonizace mohou být vyšší než při použití jiných peletizačních technik.
Evropské patenty EP 237200 a EP 277741, kde druhý z nich byl ve Španělsku publikován jako ES 2.052.697, ukazují příklad potahování rozprašovaným práškem (potahování práškem) za použití rotogranulačního přístroje. Jsou popsány sférické granule, které mají jádro potažené prachovou vrstvou, která obsahuje protivředovou benzimidazolovou sloučeninu a hydroxypropylcelulosu s nízkým stupněm substituce. Také je popsán postup přípravy výše uvedených sférických granulí, při kterém jsou jádra granulí postříkána aglutinačním roztokem a potom jsou poprášena práškem obsahujícím aktivní složku a hydroxypropylcelulosu s nízkým stupněm substituce.
Technika potahování za použití rotačního granulačního přístroje je velmi abrazivní, zejména v počáteční fázi procesu. Kromě abraze částic o stěny přístroje způsobené působením vzduchu, což je situace běžná v jakémkoliv fluidním loži, zde dochází k působení střihové síly vyvolávané rotačním diskem rotogranulačního přístroje. Toto často vede k potížím, jako je rozpad a obroušení granulí.
Tyto problémy nejen stěžují kontrolu uvolňování aktivní složky, ale také mají značný vliv na výtěžnost produkce granulí. Z tohoto důvodu, a pro zmenšení těchto problémů navrhuje EP 277741 jako řešení použití extrémně tvrdých granulačních jader.
Pro přípravu výše uvedených sférických granulí popisuje Evropský patent 277741 použití rotogranulačního přístroje, jako je CF360 rotogranulační přístroj (Freund Co.). V tomto postupu jsou dvě vrstvy přidávány postupně, za dokonalé oddělení těchto vrstev. V první vrstvě je nanesena aktivní složka s přísadami ve formě prášku simultáně s roztokem vodného pojivového činidla. Ve druhé vrstvě jsou přidány pouze přísady ve formě prášku spolu s roztokem vodného pojivového činidla. Postup přidání aktivní vrstvy podle EP 277741 znamená, že vrstva je dosti porosní a nepokrývá dokonale homogenně povrch jádra.
Získané sférické granule jsou sušeny po dobu 16 hodin a potom jsou prosety přes sadu sít pro výběr nejvýhodnější velikosti. Nakonec jsou pro aplikaci enterálního potahu suché proseté granule umístěny do fluidního lože Wursterova typu. Zkrátka, sférické granule s potahem resistentním na žaludeční medium popsané v Evropském patentu EP 277741 jsou zpracovávaný na několika přístrojích.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález obsahuje prostředek a způsob jeho přípravy ve fluidním loži Wursterova typu či podobném přístroji. V tomto způsobu jsou eliminovány negativní faktory přítomné v doposud používaných způsobech a tento způsob se významně liší od dříve popsaných způsobů týkajících se přípravy pelet obsahujících benzimidazoly.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové farmaceutické prostředky pro orální podání protivředových aktivních činidel tvořených benzimidazolem vzorce I
kde
A může být:
kde: R3 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfinyl;
R2 je -vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonilmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo tvořených benzimidazolem vzorce II nebo III:
které jsou zde dále označovány jako protivředové sloučeniny.
Nové galenické prostředky, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou charakterizovány tím, že jsou tvořeny sférickými granulemi s homogenní vrstvou obsahující aktivní sloučeninu a velmi málo porosním povrchem, které jsou vyrobeny potažením inertního jádra postřikem jednou vodnou nebo hydroalkoholickou směsí obsahující aktivní složku (protivředovou sloučeninu) a další přísady. Potom je na stejném přístroji a po krátkém sušení provedeno potažení získaných granulí enterálním potahem.
Volitelně, pokud je žádoucí získání menšího objemu vody v prostředku, tak je možno provést další sušení.
Uvedené prostředky uspokojivě a nově řeší obtíže vyskytující se v oboru a zároveň jsou resistentní na rozpouštění v kyselém mediu (resistentní na působení žaludečního media) a rychle se rozpouštějí v alkalickém mediu, kde dochází k rozpadu granulí a vynikajícímu uvolňování aktivní složky.
Předkládaný vynález uspokojivě řeší obtíže spojené s potahováním inertních jader vodným nebo hydroalkoholovým roztokem obsahujícím protivředovou sloučeninu, která je obyčejně vysoce labilní v kyselém prostředí a při rozpuštění ve vodě, za přítomnosti činidel podporujících rozpadavost - činidel způsobujících nabobtnání, které zvyšují viskozitu, která značně zhoršuje možnost postřiku inertních jader těmito roztoky.
Wursterůvtyp fluidního lože a podobné typy, ve kterých je proveden proces potahování, minimalizuje abrazi způsobenou rotační granulací. Není proto nutné použít zvláště tvrdých inertních jader.
Mikrogranule není zpracovávána hnětením nebo protlačováním, ani není inertní jádro potahováno nástřikem prášku s vodným pojivém. Mikrogranule použitá v předkládaném vynálezu se skládá z inertního jádra, které je potaženo jednou aktivní vrstvou vyrobenou za použití vodné nebo hydroalkoholové suspenze-roztoku, která obsahuje protivředové činidlo a alespoň jedno činidlo podporující rozpadavost-bobtnací činidlo, pojivo, alkalizační medium, povrchově aktivní činidlo a ředidlo.
Při nanášení jednoho roztoku-suspenze na inertní jádra je získán výrobek s vyšší homogenitou a menším množstvím pórů, než je možno dosáhnout při současných postupech, a všechny další postupy výroby jsou významně zjednodušeny.
Podobně, na rozdíl od dřívějších technik (EP 244380, EP 277983, EP 237200, EP 277741, PCT WO 92/22289), při kterých byla výroba provedena za použití několika různých přístrojů, je v předkládaném vynálezu celá výroba provedena v jednom přístroji s fluidním ložem, což minimalizuje ztráty času a materiálu a lépe splňuje Good Manufacturing Practice (GMP) pro léčiva. Dále, eliminace manipulace a mezistupňů značně snižuje investice na přístroje a prostory.
Použitá inertní jádra jsou mikrosferické neutrální granule, které mohou obsahovat dvě nebo více z následujících složek: sorbitol, manitol, sacharosu, škrob, mikrokrystalickou celulosu, laktosu, glukosu, trehalosu, maltitol a fruktosu. Počáteční velikost může být v rozmezí 200 až 1800 μτη, lépe v rozmezí 600 až 900 μm.
Vodný nebo hydroalkoholový roztok-suspenze, který je nanášen postřikem na inertní jádra, je vyroben z aktivní složky s protivředovou aktivitou a dalších přísad. Hydroalkoholové medium je připraveno ze směsi voda:ethanol v poměru menším nebo rovném 50% (obj./obj.), lépe 25% - 45% (obj./obj.).
Orální farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu s protivředovoou aktivitou jako aktivní složku a dále také obsahuj í: (a) inertní jádro;
(b) solubilní aktivní vrstvu nebo vrstvu, která se rychle rozpadá ve vodě, která je připravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze, který se skládá z:
- aktivní složky s protivředovou aktivitou vzorce I
kde
A může být:
kde: R3 a R5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfinyl;
R2 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonilmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo vzorce II nebo III:
a
- alespoň jedné farmaceuticky přijatelné přísady vybrané ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání; a (c) zevní potah resistentní na působení žaludečního media, který je připraven z roztoku skládajícího se z:
- polymeru pro enterální potah; a
- alespoň jedné přísady vybrané ze skupiny skládající se z: změkčovacího činidla, povrchově-aktivního činidla, pigmentu a kluzného činidla.
Mezi činidla přítomná v suspenzi-roztoku aktivní sloučeniny vzorce I, II nebo II, který je nanášen postřikem na inertní jádra,. patří:
(a) pojivo nebo směs pojiv, jako je sacharosa, škrob, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa (CMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), polyvinylpyrrolidon (PVP), dextrin nebo arabská klovatina, které jsou rozpuštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody (50% obj./obj. nebo méně).
(b) sloučenina s alkalickou reakcí, jako je fosforečnan sodný nebo hydrogen fosforečnan sodný, oxid, hydroxid nebo uhličitan hliníku, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát
hliníku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku A12O3.6MgO.C02.12H20 nebo MgO.A12O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny a alkalické aminokyseliny.
(c) povrchově aktivní činidlo, jako je lauryl síran sodný, polysorbat, poloxamer nebo iontová a neiontová povrchově aktivní činidla.
(d) plniva, jako je laktosa, škrob, sacharosa nebo mikrokrystalická celulosa.
(e) činidlo podporující rozpadavost-bobtnání, jako je škrob, karboxymethylcelulosa vápenatá (CMCCa), glykolat škrob sodný nebo hydroxypropylcelulosa (L-HPC).
Po vytvoření mikrogranulí postřikem jader vodnou nebo hydroalkoholovou suspenzí-roztokem obsahujícím aktivní složku jsou tyto granule sušeny a potaženy enterálním potahem.
Jako enterální potah mohou být použity následující polymery: methylcelulosa, hydroxyethylcelulosa (HEC), hydroxybutylcelulosa (HBC), HPMC, ethylcelulosa, hydroxymethylcelulosa (HMC), HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulosa-ftalat acetat, ftalat HPMC, sukcinatacetat HMC, karboxymethylamylpektin sodný, kyselina alginová, karageny, galaktomanony, tragant, šelak, agar-agar, arabská klovatina, guarová klovatina, a xantanová guma, polyakrylové kyseliny, methakrylaty a jejich soli, polyvinylalkohol (PVA), polyethylenové a polypropylenové oxidy a jejich směsi. Společně s polymerem resistentním na působení žaludečního prostředí mohou být použita: změkčovací činidla, jako je triethylcitrat (TEC), polyethylenglykol (PEG), cetyl- a stearylalkohol; povrchově aktivní činidla, jako je lauryl síran sodný, polysorbat, poloxamer; pigmenty, jako je oxid titaničitý, oxid železitý; kluzná činidla, jako je talek, stearan horečnatý nebo glycerilmonostearat, stejně jako směsi těchto činidel.
Jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy uvedených galenických prostředků.
Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu obsahuje následující kroky:
1) potažení inertního jádra postřikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokem-suspenzí popsaným výše, který obsahuje: - aktivní složku vzorce I, II nebo III s protivředovou aktivitou;
a
- alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu vybranou ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání.
2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku;
3) potažení jádra obsahujícího první potah postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou vybranou ze skupiny zahrnující: změkčovací činidla, povrchově aktivní činidla, pigment a kluzná činidla, pro výrobu zevního potahu resistentního na žaludeční prostředí.
Volitelně je po kroku (3) provedeno další sušení.
Následuje popis způsobu podle předkládaného vynálezu, s uvedením způsobu zpracování a procentuálních hodnot pro každou složku.
V tanku o vhodných rozměrech se připraví alkalický vodný nebo hydroalkoholový roztok, pomocí přidání alkalické sloučeniny do vodného nebo hydroalkoholového vehikula, v procentuálním množství 0,1% až 5% (p/p). Za míšení se do roztoku přidá benzimidazolová sloučenina s protivředovou aktivitou a jiná sloučenina s
protivředovou aktivitou (6% - 25% (p/p), spolu s plnivem (3-15% (p/p). Do získané suspenze-roztoku se přidá povrchově aktivní činidlo (0,01-3% p/p), pojivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání (2-10%), podle doby použití připraveného roztoku.
Homogenizace směsi se provede kontinuálním míšením při teplotě okolí (23 ± 2 °C). Míšení pokračuje během postřikování aktivní vrstvy na inertní pelety; tento proces je proveden za použití Wursterova typu fluidního lože nebo podobného přístroje, do kterého jsou vnesena inertní jádra o velikosti 850 μιη. Postřikovači podmínky jsou následující: postřikovači tlak: 2-3 bary. Teplota produktu: 35-45 °C. Objem vzduchu: 700-1200 m3/h při 80-90 °C. Průměr trysky: 1,2 mm.
Po dokončení nanášení aktivní složky se jádra potažená aktivní složkou suší ve stejném přístroji. Průtok vzduchu je 600-800 m3/h a jeho teplota je 35-45 °C, doba sušení je 45 minut.
Dalším krokem je nanesení enterálního potahu na aktivní pelety, což se provede ve stejném přístroji. Připraví se vodná nebo organická disperse polymeru resistentního na žaludeční prostředí (10-40% p/p). Potom se ve vodě rozpustí změkčovací činidlo (0,2-10% p/p) a za stálého míšení se do tohoto roztoku přidá povrchově aktivní činidlo (až do 3% p/p) a - pokud je to nutné - pigmenty (0-5% p/p) a kluzná činidla (0,5 - 16%, p/p) . Po homogenizaci směsi se za stálého míšení přidá disperze polymeru resistentního na žaludeční prostředí (25-45%, p/p).
Pro dosažení menší vlhkosti může být provedeno další sušení v běžném sušícím přístroji.
Více než 90% výsledných mikrogranulí musí mít průměr mezi 0,4
- 1,95 mm, lépe mezi 0,5 - 1,8 mm.
Granule podle předkládaného vynálezu jsou resistentní na rozpouštění v kyselém mediu,rozpouštějí se rychle v alkalickém mediu, jsou stabilní při dlouhodobém skladování, mají vynikající charakteristiky rozpadavosti a aktivní vrstva je více homogenní a méně porosní než granule popsané v dřívějších patentech.
Předkládaný vynález uspokojivě řeší nevýhody existující při použití dřívějších technik tím, že pro potažení inertních jader aktivní složkou je použit jediný roztok-suspenze. Pro tuto fázi je použito fluidní lože Wursterova typu nebo podobné, které je mnohem méně abrasivní než rotační granulační přístroj, který musí být použit pro potahování jader aktivním práškem a pojivovým roztokem.
Od začátku potahování inertních jader do dokončení nanesení enterálního potahu je celý proces proveden na jediném fluidním loži Wursterova typu nebo na podobném přístroji, na rozdíl od jiných technik, které vyžadovaly použití několika různých přístrojů.
Popis obrázků na připojených výkresech
Obr. 1 je fotografie získaná při skenování elektronovým mikroskopem, která ukazuje řez lansoprazolovou peletou z příkladu 1.
Obr. 2 a 3 jsou také fotografie získané elektronovým mikroskopem, které ukazují další podrobnosti přítomných vrstev.
Obr. 4 je fotografie ukazující porositu potahu.
Obr. 5, 6 a 7 jsou fotografie ukazující řezy omeprazolovou peletou z příkladu 2 s potahem resistentním na žaludeční prostředí vzorce I.
Obr. 8 je fotografie ukazující homogenitu potahu a několik pórů potahu.
Příklady provedení vynálezu
Pro lepší pochopení popisu uvedeného výše následují některé příklady, které schematicky a pouze ilustrativně ukazují praktické příklady provedení předkládaného vynálezu.
Příklad 1
V nádobě z nerez oceli o dostatečné kapacitě se připraví alkalický vodný roztok fosforečnanu sodného a do tohoto roztoku se přidá lansoprazol, laktosa a lauryl síran sodný, za trvalého míšení. Po vytvoření homogenní směsi se přidá koloidní vodný roztok hydroxypropylmethylcelulosy (13,50% p/p),za stálého míšení pro zajištění homogenity materiálu. Potom se do tohoto roztoku-suspenze přidá L-HPC. Míšení pokračuje do postřiku na neutrální pelety.
Lansoprazol Lauryl síran sodný Krystalický fosforečnan sodný Hydroxypropylmethylcelulosa Laktosa Hydroxypropylcelulosa Voda 1,29 kg 5,28 x 10“3 kg 0,052 kg 0,8 kg 0,51 kg 0,39 kg 14,28 kg
kg inertních jader, vyrobených ze sacharosy (62,5 - 91,5%) a škrobu (37,5 - 8,5%) o průměrné velikosti 800 ^m, se vloží do NIRO fluidního lože Wursterova typu a provede se potažení těchto jader roztokem-suspenzí připravenou výše, za následujících podmínek: průtok vzduchu: 250 m3/hodinu; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 2,5 baru; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 85 °C; teplota produktu: 38 °C.
Aktivní jádra se potom suší ve stejném loži po dobu 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a za průtoku vzduchu 250 m3/hod, pro dosažení požadovaného stupně vlhkosti.
Suché granule se potom potáhnou enterálním potahem, kde toto potažení se provede postřikem roztokem-suspenzí resistentním na žaludeční prostředí, který je popsán dále a který je připraven z vodného roztoku polyethylenglykolu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení:
Talek 0,57 kg
Oxid titaničitý
0,18 kg
Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
Polysorbat 0,08 kg
Eudragit L30D55 5,78 kg
Voda
12,14 kg
Pracovní podmínky byly následující: průtok vzduchu: 250 m3/hodinu; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 2,5 baru; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 70 °C; teplota produktu: 36 °C.
Volitelné sušení potažených pelet se provede během 45 minut vzduchem o teplotě 35 °C a při průtoku vzduchu 250 m3/h.
Dále jsou uvedeny výsledky testů stability provedených na šarži lansoprazolových pelet při různých skladovacích podmínkách: teplotě okolí a 40 °C a relativní vlhkosti 75%.
Skladovací podmínky: teplota okolí Kontainer: nádoba z topasového skla s pytlíkem^obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním
čas barva Resistence žaludeční prostředí Uvolnění Aktivní složka Vlhkost Propustnost pro světlo při 440 nm
0 h. krémově bílá 98,8% 82,8% 33,Omg/ 370 mg 1,62% 97%
1 m. krémově bílá 98,6% 82,0% 33,Omg/ 370 mg 1,50% 97%
3 m. krémově bílá 97,0% 80,9% 32,8mg/ 370 mg 1,48% 97%
6 m. krémově bílá 97,4% 79,8% 32,Omg/ 370 mg 1,47% 96%
18 m krémově bílá 97,4% 78,9% 31,9mg/ 370 mg 1,46% 95%
Skladovací podmínky: 40 °C, 75% relativní vlhkost Kontainer: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním
čas barva Resistence žaludeční prostředí Uvolnění Aktivní složka Vlhkost Propustnost pro světlo při 440 nm
0 h. krémově bílá 98,8% 82,8% 3 3,Omg/ 370 mg 1,62% 97%
1 m. krémově bílá 97,8% 81,2% 32,Omg/ 370 mg 0,90% 95%
3 m. krémově bílá 97,6% 80,8% 31,8mg/ 370 mg 1,27% 93%
6 m. krémově bílá 96,9% 79,8% 31,2mg/ 370 mg 1,32% 92%
Nebyly zjištěny žádné významné odlišnosti v hodnotách pro resistenci na žaludeční prostředí a uvolňování aktivní složky vzhledem k počátečním hodnotám, nezávisle na podmínkách skladování. Oba testy byly provedeny podle Farmacopea USP XXIII. Množství aktivní složky bylo stanoveno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Degradační produkty byly hodnoceny podle propustnosti pro světlo při 440 nm.
Ze získaných výsledků může být odvozeno, že neexistují významné rozdíly vzhledem k výchozím hodnotám. Při šestiměsíčním skladování při teplotě 40 °C je detekována mírná ztráta aktivity, která může vysvětlit snížení hodnot propustnosti pro světlo při 440 nm.
Získané výsledky ukazují chemickou stabilitu aktivní složky za testovaných podmínek skladování. Kromě toho, během skladování nebyly detekovány významné variace vlhkosti pelet, což ukazuje na
fyzikální stabilitu prostředku.
Všechny tyto výsledky ukazují stabilitu prostředků podle předkládaného vynálezu, které se liší od prostředků známých v oboru v tom, že neobsahují mezivrstvu mezi aktivní vrstvou a vrstvou resistentní na působení žaludečního media.
Analýza elektronovým skenovacím mikroskopem byla provedena na Jeol JSM64000 skenovacím mikroskopu. Fotografie č. 1 ukazuje řez lansoprazolovou peletou příkladu 1 a jasně ukazuje přítomnost inertního jádra, aktivní vrstvy, která je těsně navázaná na jádro, a potahu resistentního na žaludeční prostředí. Fotografie č. 3 a 4 ukazují další detaily obou vrstev a je zde patrná nepřítomnost oddělující mezivrstvy. Fotografie č. 4 ukazuje nízkou porositu potahu. Chybění povrchových pórů vysvětluje fyzikálně-chemickou stabilitu pelet.
Příklad 2
V nádobě z nerez oceli o dostatečné kapacitě se připraví alkalický vodný roztok fosforečnanu sodného a do tohoto roztoku se přidá omeprazol, laktosa a lauryl síran sodný. Po vytvoření homogenní směsi se přidá koloidní vodný roztok hydroxypropylmethylcelulosy (12,55% p/p) a hydroxypropylcelulosa (L-HPC). Míšení pokračuje do postřiku na neutrální pelety.
Omeprazol
Lauryl síran sodný
Krystalický fosforečnan sodný
Hydroxypropylmethylcelulosa
Laktosa
Hydroxypropylcelulosa
Voda
1,38 kg
5,28 x 103 kg
0,052 kg
0,68 kg
0,51 kg
0,39 kg
14,28 kg
kg inertních jader, vyrobených ze sacharosy (62,5 - 91,5%) a škrobu (37,5 - 8,5%) o průměrné velikosti 800 /im, se vloží do NIRO fluidního lože Wursterova typu a provede se potažení těchto jader roztokem-suspenzí připravenou výše, za následujících podmínek: průtok vzduchu: 250 m3/hodinu; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 2,5 baru; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 75 °C; teplota produktu: 35 °C.
Aktivní jádra se potom suší ve stejném loži po dobu 30 minut vzduchem o teplotě 35 °C a za průtoku vzduchu 250 m3/hod, pro dosažení požadovaného stupně vlhkosti.
Suché granule se potom potáhnou enterálním potahem, kde toto potažení se provede postřikem roztokem-suspenzí resistentním na žaludeční prostředí, který je popsán dále a který je připraven z vodného roztoku polyethylenglykolu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení (prostředek I), nebo který je připraven z roztoku acetonu a ethylalkoholu, do kterého byly přidány další přísady, za stálého míšení (prostředek II).
Prostředek I
Talek
0,57 kg
Oxid titaničitý
0,18 kg
Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
Polysorbat 0,08 kg
Eudragit L30D55 5,78 kg
Voda 12,14 kg
Prostředek II
Aceton
20,86 kg
Ftalat hydroxypropylmethylcelulosy 2,35 kg
Diethylftalat
Ethylalkohol
0,011 kg
8,93
Pracovní podmínky byly následující: průtok vzduchu: 250 m3/hodinu; průměr trysek: 1,2 mm; postřikovači tlak: 2,5 baru; postřikování: 100 g/min.; teplota vzduchu: 70 °C; teplota produktu: 36 °C.
Potažené pelety byly sušeny během 45 minut vzduchem o teplotě °C a při průtoku vzduchu 250 m3/h.
Dále jsou uvedeny výsledky testů stability provedených na šarži omeprazolových pelet při různých skladovacích podmínkách: teplotě okolí a 30 °C a relativní vlhkosti 65%.
Skladovací podmínky: teplota okolí Kontainer: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním
čas barva Resistence žaludeční prostředí Uvolnění Aktivní složka Vlhkost Propustnost pro světlo při 440 nm
0 h. krémově bílá 99,0% 94,0% 2 0,4mg/ 233 mg 1,12% 98%
1 m. krémově bílá 99,6% 93,7% 2 0,5mg/ 233 mg 1,14% 98%
3 m. krémově bílá 98,9% 93,5% 2 0,6mg/ 233 mg 1,20% 98%
6 m. krémově bílá 98,6% 93,0% 2 0,3mg/ 233 mg 1,25% 98%
18 m krémově bílá 97,4% 91,0% 2 0,2mg/ 233 mg 1,35% 96%
Skladovací podmínky: 30 °C, relativní vlhkost 65% Kontainer: nádoba z topasového skla s pytlíkem obsahujícím silikagel uvnitř uzavřená kovovou šroubovací zátkou s pryžovým těsněním
čas barva Resistence žaludeční prostředí Uvolnění Aktivní složka Vlhkost Propustnost pro světlo při 440 nm
0 h. krémově bílá 99,0% 94,0% 20,4mg/ 233 mg 1,12% 98%
1 m. krémově bílá 98,0% 93,8% 2 0,Omg/ 233 mg 1,16% 97%
3 m. krémově bílá 97,8% 93,1% 20,5mg/ 233 mg 1,26% 96%
6 m. krémově bílá 97,0% 92,6% 20,3mg/ 233 mg 1,37% 95%
Resistence na žaludeční prostředí, vlhkost a hodnoty uvolňování ukazují fyzikální stabilitu pelet při použitých skladovacích podmínkách. Množství aktivní složky a hodnoty propustnosti pro světlo při 440 nm ukazují na chemickou stabilitu prostředku.
Všechny tyto výsledky ukazují stabilitu prostředků podle předkládaného vynálezu, které se liší od prostředků známých v oboru v tom, že neobsahují mezivrstvu mezi aktivní vrstvou a vrstvou resistentní na působení žaludečního media.
Analýza elektronovým skenovacím mikroskopem byla provedena na Jeol JSM64000 skenovacím mikroskopu. Fotografie č. 5, 6 a 7 ukazují řezy omeprazolovou peletou příkladu 2 s potahem resistentním na žaludeční prostředí, který má složení I, a jasně ukazuje přítomnost inertního jádra, aktivní vrstvy, která je těsně navázaná na jádro, a potahu resistentního na žaludeční
prostředí. Fotografie č. 8 ukazuje pórů, kde tyto dva faktory zvyšují homogenitu potahu a malý počet fyzikální stabilitu pelety.

Claims (3)

1. Orální farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu s protivředovou aktivitou vyznačující se tím, že obsahuj e (a) inertní jádro;
(b) solubilní aktivní vrstvu nebo vrstvu, která se rychle rozpadá ve vodě, která je připravena z vodného nebo hydroalkoholového roztoku-suspenze, který se skládá z:
- aktivní složky s protivředovou aktivitou vzorce I
kde
A může být:
kde: R3 a Rs jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a ř. R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
Rx je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl,
halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamdylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl,..'karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfinyl;
R2 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, kařbamoyl, alkylkarbamoyl, díalkylkarbamoyl, alkylkarbonilmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4; nebo vzorce II nebo III:
a
- alespoň jedné farmaceuticky přijatelné přísady vybrané ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání; a (c) zevní potah resistentní na působení žaludečního media, který je připraven z roztoku skládajícího se z:
- polymeru pro enterální potah; a
- alespoň jedné přísady vybrané ze skupiny skládající se z: změkčovacího činidla, povrchově-aktivního činidla, pigmentu a kluzného činidla.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t í m, že uvedené inertní jádro je neutrální sférická mikrogranule, která může obsahovat dvě nebo více z následujících složek: sorbitol, manitol, sacharosu, škrob, mikrokrystalickou celulosu, laktosu, glukosu, trehalosu, maltitol a fruktosu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že uvedené inertní jádro má počáteční velikost mezi 200 a 1800 ^m, lépe mezi 600 a 900 gm.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku Ivyznačuj ící se t í m, že pojivo přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující sacharosu, škrob, methylcelulosu, CMC, HPC, HPMC, polyvinylpyrrolidon (PVP), dextrin nebo arabskou klovatinu, které jsou rozpuštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody (50% obj./obj.).
5. Farmaceutický prostředek podle nároku Ivyznačuj ící se t í m, že uvedená alkalická sloučenina přítomná v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybrána ze skupiny zahrnující fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát hliníku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku
Al 0 .6MgO.CO .12H 0 nebo MgO.Al 0 .2SiO .nH O a alkalické aminokyseliny.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku Ivyznačuj ící se t í m, že uvedené povrchově aktivní činidlo přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, -polysorbat, poloxamer nebo jiná iontová a neiontová povrchově aktivní činidla.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku Ivyznačuj ící se t í m, že uvedené plnivo přítomné v uvedeném vodném nebo
hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující laktosu, škrob, sacharosu a mikrokrystalřekou celulosu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t i m, že uvedené činidlo podporující rozpadavost-bobtnání přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující škrob, CMCCa, glykolat škrob sodný a L-HPC.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící setím, že uvedený polymer tvořící enterální potah v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybrán ze skupiny zahrnující: methylcelulosu, HEC, HBC, HPMC, ethylcelulosu, HMC, HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulosa-ftalat acetat, ftalat HPMC, sukcinatacetat HMC, karboxymethylamylpektin sodný, chitosan, kyselinu alginovou, karagenany, galaktomanony, tragant, šelak, agar-agar, arabskou klovatinu, guarovou klovatinu a xantanovou gumu, polyakrylové kyseliny, methakrylaty a jejich soli, PVA, polyethylenové a polypropylenové oxidy a jejich směsi.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t í m, že uvedené změkčovací činidlo přítomné v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybráno ze skupiny zahrnující TEC, PEG, cetyl- a stearylalkohol.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t í m, že uvedené povrchově aktivní činidlo přítomné v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybráno ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbat a poloxamer.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t í m, že uvedený pigment přítomný v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybrán ze skupiny zahrnující oxid titaničitý a oxid železitý.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačuj ící se t í m, že uvedené kluzné činidlo přítomné v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybráno ze skupiny zahrnující talek, stearan horečnatý a glycerylmonostearat.
14. Způsob přípravy orálního farmaceutického prostředku podle jakéhokoliv z předešlých nároků vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
1) potažení inertního jádra postřikem jediným vodným nebo hydroalkoholovým roztokem-suspenzí, který obsahuje:
- aktivní složku s protivředovou aktivitou obecného vzorce I
k<fé
Á tfiůže být:
kde: R3 a Rs jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy nebo alkoxyalkoxy; a
R4 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, alkoxy (která může být volitelně substituovaná fluorem), alkoxyalkoxy nebo alkoxycykloalkyl;
R1 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, halogen, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboalkoxyalkyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluormethyl, acyl, karbamoyloxy, nitro, acyloxy, aryl, aryloxy, alkylthio nebo alkylsulfinyl;
R2 je vybrán ze skupiny tvořené skupinami: vodík, alkyl, acyl, karboalkoxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylkarbonilmethyl, alkoxykarbonylmethyl nebo alkylsulfonyl; a m je celé číslo od 0 do 4;
nebo obecného vzorce II nebo III:
OH
a
- alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou přísadu vybranou ze skupiny zahrnující: pojivo, alkalickou sloučeninu, povrchově aktivní činidlo, plnivo a činidlo podporující rozpadavost-bobtnání.
2) sušení aktivní vrstvy vytvořené postřikem v předešlém kroku;
3) potažení jádra obsahujícího první potah postřikem roztokem, který obsahuje polymer pro enterální potah s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou vybranou ze skupiny zahrnující: změkčovací činidla, povrchově aktivní činidla,
pigment a kluzná činidla, pro výrobu zevního potahu resistentního na žaludeční prostředí.
15. Způsob podle nároku po kroku (3) potahovaní sušení.
14 vyznačuj aktivního jádra je ící se tím, že provedeno další
16. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené pojivo přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující sacharosu, škrob, methylcelulosu, CMC, HPC, HPMC, polyvinylpyrrolidon (PVP), dextrin nebo arabskou klovatinu, které jsou rozpuštěné ve vodě, ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody (50% obj./obj.).
17. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedená alkalická sloučenina přítomná v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybrána ze skupiny zahrnující fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan sodný, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý, uhličitan, fosforečnan nebo citrát hliníku, vápníku, sodíku nebo draslíku, směsné sloučeniny hliníku/hořčíku A!2°3.6Mg0.C02.12H20 nebo MgO.Al 0 2SiO.nH O a alkalické aminokyseliny.
18. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené povrchově aktivní činidlo přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbat, poloxamer nebo jiná iontová a neiontová povrchově aktivní činidla.
19. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené plnivo přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující laktosu, škrob, sacharosu a mikrokrystalickou celulosu.
20. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené činidlo podporující rozpadavost-bobtnání přítomné v uvedeném vodném nebo hydroalkoholovém roztoku-suspenzi je vybráno ze skupiny zahrnující škrob, CMCCa, glykolat škrob sodný a L-HPC.
21. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedený polymer tvořící enterální potah v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybrán ze skupiny zahrnující: methylcelulosu, HEC, HBC, HPMC, ethylcelulosu, HMC, HPC, polyoxyethylenglykol, ricinový olej, celulosa-ftalat acetat, ftalat HPMC, sukcinatacetat HMC, karboxymethylamylpektin sodný, chitosan, kyselinu alginovou, karagenany, galaktomanony, tragant, šelak, agar-agar, arabskou klovatinu, guarovou klovatinu a xantanovou gumu, polyakrylové kyseliny, methakrylaty a jejich soli, PVA, polyethylenové a polypropylenové oxidy a jejich směsi.
22. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené změkčovací činidlo přítomné v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybráno ze skupiny zahrnující TEC, PEG, cetyl- a stearylalkohol.
23. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené povrchově aktivní činidlo přítomné v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybráno ze skupiny zahrnující lauryl síran sodný, polysorbat a poloxamer.
24. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedený pigment přítomný v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybrán ze skupiny zahrnující oxid titaničitý a oxid železitý.
25. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedené kluzné činidlo přítomné v uvedeném zevním potahu resistentním na žaludeční prostředí je vybráno ze skupiny zahrnující talek, stearan horečnatý a glycerylmonostearat.
CZ20000344A 1997-07-31 1998-07-13 Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy CZ298700B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701816A ES2137862B1 (es) 1997-07-31 1997-07-31 Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000344A3 true CZ2000344A3 (cs) 2000-06-14
CZ298700B6 CZ298700B6 (cs) 2007-12-27

Family

ID=8300432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000344A CZ298700B6 (cs) 1997-07-31 1998-07-13 Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20020098242A1 (cs)
EP (1) EP1010423B1 (cs)
JP (1) JP3961217B2 (cs)
KR (1) KR100591488B1 (cs)
AR (1) AR013242A1 (cs)
AT (1) ATE317688T1 (cs)
AU (1) AU751609B2 (cs)
BG (1) BG64967B1 (cs)
CA (1) CA2307037C (cs)
CR (1) CR5826A (cs)
CZ (1) CZ298700B6 (cs)
DE (1) DE69833490T2 (cs)
DK (1) DK1010423T3 (cs)
ES (3) ES2137862B1 (cs)
GT (1) GT199800113A (cs)
HN (1) HN1998000113A (cs)
HR (1) HRP20000053B1 (cs)
HU (1) HU230635B1 (cs)
IL (1) IL134158A (cs)
MY (1) MY121353A (cs)
NO (1) NO20000435L (cs)
NZ (1) NZ502590A (cs)
PA (1) PA8456401A1 (cs)
PE (1) PE105199A1 (cs)
PL (1) PL192961B1 (cs)
PT (1) PT1010423E (cs)
RU (1) RU2207114C2 (cs)
SK (1) SK284892B6 (cs)
TR (1) TR200000264T2 (cs)
TW (1) TW533201B (cs)
UA (1) UA66800C2 (cs)
WO (1) WO1999006032A2 (cs)
ZA (1) ZA986893B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US6500462B1 (en) 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
US6699315B2 (en) 2000-11-28 2004-03-02 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
KR100447085B1 (ko) * 2001-11-08 2004-09-04 바램제약주식회사 마그네슘이온, 칼슘이온 또는 철이온이 고농도로 결합된알긴산의 제조 방법
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
RU2311906C2 (ru) * 2001-11-21 2007-12-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Композиция препарата замедленного высвобождения для высвобождения ингибитора секреции кислоты в желудке и способ ее получения
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
ES2299710T3 (es) 2002-08-02 2008-06-01 Ratiopharm Gmbh Preparacion farmaceutica que contiene un compuesto de bencimidazol mezclado con celulosa microcristalina y un metodo para su preparacion.
AU2003286836A1 (en) * 2002-10-31 2004-06-07 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
EP1608347B1 (en) * 2003-03-28 2014-08-13 Sigmoid Pharma Limited Solid oral dosage form containing seamless microcapsules
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
CA2560613C (en) 2004-03-22 2015-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants
BRPI0509135A (pt) * 2004-03-26 2007-08-28 Eisai R&D Man Co Ltd composição farmacêutica de liberação controlada e método para produzir a mesma
AU2005231145B8 (en) 2004-03-31 2010-11-11 Bpsi Holdings, Inc. Enteric coatings for orally ingestible substrates
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US20070292523A1 (en) * 2004-09-27 2007-12-20 Joey Moodley Dihydropyrimidine Formulations
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
WO2006047493A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
BRPI0500586A (pt) * 2005-02-21 2006-10-10 Fundacao Oswaldo Cruz composição farmacêutica, processo para preparar dita composição, uso da respectiva composição no tratamento da imunodeficiência causada por infecção pelo hiv e respectivo método de tratamento
WO2006111980A2 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Ideal Cures Pvt. Ltd. Pva based film coating and film coating compositions
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
PL2278002T3 (pl) 2005-07-29 2017-12-29 Abbott Laboratories Gmbh Pankreatyna o zmniejszonej zawartości wirusowej
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US20090148519A1 (en) * 2005-09-29 2009-06-11 Yasuhiro Zaima Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
PT2079445E (pt) 2007-02-20 2016-02-29 Allergan Pharmaceuticals Internat Ltd Composições de enzimas digestivas estáveis
EP2061440A2 (en) 2007-04-04 2009-05-27 Sigmoid Pharma Limited A pharmaceutical composition of tacrolimus
ES2963291T3 (es) * 2007-04-26 2024-03-26 Sublimity Therapeutics Ltd Fabricación de múltiples minicápsulas
JP2010526053A (ja) * 2007-05-01 2010-07-29 シグモイド・ファーマ・リミテッド ニモジピン医薬組成物
KR20100097145A (ko) * 2007-11-27 2010-09-02 오하라 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 조립물의 제조 방법
WO2009109856A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Axcan Pharma Inc. Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
WO2009136398A2 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US8840934B2 (en) * 2009-01-02 2014-09-23 Rainbow Pharmaceutical Sa Uses of ammonium chloride
EP2471518B1 (en) 2009-05-18 2017-08-23 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
SG10201407965XA (en) 2009-12-02 2015-02-27 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
US20110217426A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-08 Perry Stephen C Enteric coating composition
EA029101B1 (ru) 2010-10-01 2018-02-28 Апталис Фарма Лимитид Составы с низкой дозой панкрелипазы и кишечнорастворимым покрытием
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
HRP20170864T1 (hr) * 2011-06-01 2017-08-25 Fmc Corporation Čvrsti dozni oblici s kontroliranim oslobađanjem
US10953025B2 (en) * 2011-07-14 2021-03-23 Able Cerebral, Llc Composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules
CA2878866C (en) * 2011-07-14 2021-02-23 Able Cerebral, Llc A composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules
CA2843556A1 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Aptalis Pharma Ltd. Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
EP3639846B1 (en) 2013-08-09 2022-09-28 Allergan Pharmaceuticals International Limited Digestive enzyme composition suitable for enteral administration
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
EP3157568A1 (en) 2014-06-19 2017-04-26 Aptalis Pharma Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
MX2014008314A (es) * 2014-07-07 2016-01-06 Andres Abelino Choza Romero Procedimiento para mezclar sustancias, mediante nebulizacion.
TWI535784B (zh) 2014-08-26 2016-06-01 財團法人工業技術研究院 剪切增稠配方、及包含其之複合材料
WO2016071515A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Sigmoid Pharma Limited Compositions comprising cyclosporin
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
JPS517116A (en) * 1974-06-11 1976-01-21 Shinetsu Chemical Co Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
DE69127275T2 (de) * 1991-06-21 1998-03-12 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
EP0995447A1 (en) * 1993-09-09 2000-04-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002524A3 (en) 2002-12-28
HRP20000053A2 (en) 2000-08-31
US20020098242A1 (en) 2002-07-25
DK1010423T3 (da) 2006-05-22
TR200000264T2 (tr) 2000-09-21
PA8456401A1 (es) 2000-09-29
AU8217398A (en) 1999-02-22
CA2307037C (en) 2006-09-12
ES2137862B1 (es) 2000-09-16
HRP20000053B1 (en) 2003-10-31
PL338613A1 (en) 2000-11-06
PT1010423E (pt) 2006-06-30
KR100591488B1 (ko) 2006-06-22
CZ298700B6 (cs) 2007-12-27
KR20010022439A (ko) 2001-03-15
ES2156699B1 (es) 2002-03-01
DE69833490T2 (de) 2006-10-19
IL134158A0 (en) 2001-04-30
JP3961217B2 (ja) 2007-08-22
ES2256943T4 (es) 2007-09-16
EP1010423A2 (en) 2000-06-21
CR5826A (es) 1998-09-28
GT199800113A (es) 2000-01-18
UA66800C2 (uk) 2004-06-15
SK1032000A3 (en) 2000-11-07
RU2207114C2 (ru) 2003-06-27
BG104193A (en) 2000-09-29
HN1998000113A (es) 2000-01-06
PE105199A1 (es) 1999-11-19
WO1999006032A2 (es) 1999-02-11
AU751609B2 (en) 2002-08-22
PL192961B1 (pl) 2006-12-29
BG64967B1 (bg) 2006-11-30
TW533201B (en) 2003-05-21
ES2156699A1 (es) 2001-07-01
WO1999006032A3 (es) 1999-08-12
SK284892B6 (sk) 2006-02-02
ZA986893B (en) 1999-01-27
NO20000435D0 (no) 2000-01-27
ATE317688T1 (de) 2006-03-15
EP1010423B1 (en) 2006-02-15
MY121353A (en) 2006-01-28
IL134158A (en) 2004-08-31
CA2307037A1 (en) 1999-02-11
JP2001511443A (ja) 2001-08-14
DE69833490D1 (de) 2006-04-20
ES2256943T3 (es) 2006-07-16
ES2137862A1 (es) 1999-12-16
NO20000435L (no) 2000-03-23
AR013242A1 (es) 2000-12-13
NZ502590A (en) 2001-08-31
HU230635B1 (hu) 2017-05-29
HUP0002524A2 (hu) 2001-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298700B6 (cs) Orální farmaceutický postredek obsahující slouceninu s protivredovou aktivitou a zpusob jeho prípravy
JPH09511767A (ja) 新規な経口用の医薬使用形態
RS49629B (sr) Farmaceutska formulacija omeprazola
EP4072533B1 (en) Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer
WO2012001705A2 (en) Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
CA2290824A1 (en) Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation
IL293653A (en) Dosage form for use in the treatment or prevention of disease
CA3160869C (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease
CA2496044A1 (en) A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
KR20250116027A (ko) 섭식 상태 위장 조건에 대한 저항성을 갖는 지연 방출 조성물
MXPA00001087A (en) Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180713