CZ20013435A3 - Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití - Google Patents

Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20013435A3
CZ20013435A3 CZ20013435A CZ20013435A CZ20013435A3 CZ 20013435 A3 CZ20013435 A3 CZ 20013435A3 CZ 20013435 A CZ20013435 A CZ 20013435A CZ 20013435 A CZ20013435 A CZ 20013435A CZ 20013435 A3 CZ20013435 A3 CZ 20013435A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
alkyl
group
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20013435A
Other languages
English (en)
Inventor
Derk J. Hogenkamp
Ravindra Upasani
Phong Nguyen
Original Assignee
Euro-Celtique S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro-Celtique S. A. filed Critical Euro-Celtique S. A.
Publication of CZ20013435A3 publication Critical patent/CZ20013435A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

ARYLY SUBSTITUOVANÉ PYRAZOLY, IMIDAZOLY, OXAZOLY, THIAZOLY A PYRROLY A JEJICH POUŽITÍ
Dosavadní stav techniky
Tento vynález patří do oblasti lékařské chemie. Zvláště pak se vztahuje na aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a na odhalení těchto sloučenin jakožto antikonvulzivních látek a blokátorů sodíkových (Na+) kanálů.
Oblast vynálezu
Bylo prokázáno, že několik druhů terapeuticky užitečných léčiv, včetně lokálních anestetik jako jsou lidokain a bupivakain, antiarytmik jako jsou propafenon a amioclaron, a antikonvulzíva jako jsou lamotrigin, fenytoin a carbamazepin, se účastní běžných mechanismů, které mají za následek blokování nebo modulaci aktivity Na+ kanálů (Catterall, W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)). Má se za to, že každé z těchto činidel brání rychlému influxu Na+ iontů.
Nedávno bylo prokázáno, že další blokátory Na+ kanálů jako jsou BW619C89 a lifarizin jsou neuroprotektivní ve zvířecích modelech globální a fokální ischémie a v současné době jsou v klinickém testování (Graham et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 854-859 (1994); Brown et al., British J. Pharmacol. 115: 1425-1432 (1995)).
Neuroprotektivní aktivita blokátorů Na+ kanálů je způsobena jejich účinností při snižování koncentrace extracelulárního glutamátu během ischémie, inhibicí uvolňování excitotoxického neurotransmiteru amino kyselin. Studie ukázaly, že narozdíl od antagonistů glutamát receptorů, blokátory Na+ kanálů předcházejí hypoxickému poškození savčí bílé hmoty (Stys et al., J. Neurosci. 12: 430-439 (1992)). A tak mohou být látky prospěšné při léčbě určitých typů mrtvic nebo neuronálních traumat, při kterých došlo k závažným poškozením bílé hmoty.
Dalším příkladem klinického použití blokátorů Na+ kanálů je riluzol. Bylo ukázáno, že toto léčivo prokazatelně prodlužuje přežití pacientů s ALS (Bensim et al., New Engl. J. Med. 330: 585-591 (1994)), a tak bylo následně schváleno FD A pro léčbu ALS. Dále, v souvislosti s výše uvedenými klinickými testy, carbamazepin, lidokain a fenytoin jsou příležitostně používány při léčbě neuropatické bolesti, jako jsou bolesti způsobené trigeminální neurologií, diabetickou neuropatií, a dalších forem nervových poruch (Taylor a Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16: 309-316 (1995)). Carbamazepin a lamotrigin jsou používány při léčbě maniodeprese (Denicott et al., J. Clin. Psychiatry 55: 70-76 (1994)). Dále pak bylo na základě mnoha podobností mezi chronickou bolestí a tinitusem (Moller, A. R. Am. J. Otol. 18. 577-585 (1997); Tonndorf, J. Hear. Res. 28 : 271-275 (1987)) navrhnuto, že na tinitus by mělo být pohlíženo jako na formu vnímání chronické bolesti (Simpson, J. J. a Davies, E. W. Tip. 20: 12-18 (1999)). A opravdu, lignocain a carbamazepin byly prokázány jako účinné při léčbě tinitusu (Majumdar, B. et al. Clin. Otolaryngol. 8: 175-180 (1983); Donaldson, I. Laryngol. Otol. 95: 947-951 (1981)).
Bylo stanoveno, že na napěťově řízených Na+ kanálech existuje nejméně pět až šest míst, která specificky vážou neurotoxiny. (Catterall, W. A., Science 242: 50-61 (1988)). Studie dále odhalily, že terapeutická antiarytmika, antikonvulzíva a lokální anestetika, jejichž činnost je regulována Na+ kanály,uplatňuj i jejich aktivitu interakcí s intracelulární stranou Na+ kanálů alostericky inhibují interakce s místem 2 neurotoxinového receptoru (Catterall, W. A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10: 15-43 (1980)).
Předmětem PCT mezinárodní zveřejněné přihlášky W096/40628 jsou semikarbazony reprezentované následujícím vzorcem:
kde R1-R4 jsou nezávisle atom vodíku, halogen, C1.9 alkyl, C3.9 cykloalkyl, kyano skupina, C1-9 alkoxy skupina, nebo Có-io aryloxy skupina; R5 je atom • · vodíku, Ci-9 alkyl, C3-9 cykloalkyl, nebo Có-io aryl ; a X je kyslík nebo síra. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antikonvulzíva.
Dimmock et al., (J. Med. Chem. 39: 3984-3997 (1996)) popisuje (aryloxy)aryl semikarbazony, které projevují antikonvulzivní aktivitu, když jsou intraperitonálně aplikovány do myší nebo orálně do krys.
Pevarello et al., (J. Med. Chem. 41: 579-590 (1998)) popisuje deriváty 2[(arylalkyl)amino]alkanamidu reprezentované následujícím vzorcem:
kde substituent Ri, je chlor, fluor, trifluormethyl, R2 je chlor, kyano skupina, fluor, methyl, nitro skupina, methoxy skupina a trifluormethyl, R3 je chlor a fluor a X je CH2O, vazba, CH2, CH2CH2, CH2S, CH2NH, OCH2, CH2CH2O, CH2CH2CH2O, CH2N(Me), NHCH2,
CONH a CH=CH. Tyto sloučeniny jsou účinné antikonvulzíva, a to díky jejich schopnosti blokovat sodíkové kanály.
Předmětem PCT mezinárodní patentové přihlášky WO 98/52940 jsou substituované pyrazoly o následujícím vzorci:
kde Ri je alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl a acyl a R3 je omezen na pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, C-vázané malemidy a pyridiony.
Tyto sloučeniny jsou účinné jako inhibitory p38 kinázy.
V PCT mezinárodní zveřejněné přihlášce WO 98/50348 jsou popsány substituované sulfonamidy, které mají následující vzorec:
kde Z je heteroaryl. Tyto sloučeniny jsou účinné jako inhibitory metaloproteináz.
V japonské patentové přihlášce JP 10168063 (CA 129: 91737) jsou popsány sloučeniny následujícího vzorce:
Tyto sloučeniny jsou účinné jako mikrobiocidy.
Evropská patentová přihláška EP 446180 popisuje substituované pyrazoly následujícího vzorce:
kde X je kyslík a Y je OC2H5 nebo OH. Tyto sloučeniny jsou popsané jako výchozí látky.
Radwan, S. M. {Collect. Czech. Chem. Commun. 57 (7) : 1553-1558 (1992)) popisuje syntézu sloučeniny následujícího vzorce:
Korshak, K. K., et al., (Polym. Sci. USSR (Engl. Transl.) 6 : 1087, 1 196-1198 (1964) a J. Polym. Sci. Part A 3: 2425-2439 (1965)) popisuje syntézy následujících sloučenin:
Stille et al., (J. Polym. Sci. Part A-l 6: 2317-2330 (1968)) popisuje syntézu následující sloučeniny:
Szmant et al., (J. Am. Chem. Soc. 78: 4386-4389 (1956)) popisuje následující sloučeninu:
O2N
Grandberg et al. (J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl) 30: 1404-1408 (1960)) popisuje syntézy 3-(4-fenoxyfenyl) pyrazolů o následujícím vzorci:
kde Ri je atom vodíku nebo C(O)NH2. Byla také připravena sůl pikrátu, ve které Ri je atom vodíku.
Následující pyrazoly jsou součástí dostupného chemického seznamu (ACD):
2-chlor-6-[4-(lH-pyrazol-5-yl)fenoxy]benzonitril; 2-chlor-6-[4-(l-methyllH-pyrazol-5-y!)fenoxy]benzonitril; 2-chlor-6-[4-[l-(4-chlorbenzoyl)-lH-pyrazol5-yl] fenoxyjbenzonitril; 2-(4-( 1-acetyl-l H-pyrazol-5-yl)fenoxy]-6chlorbenzonitril; 2-chlor-6- (4-[l-[(4-chlorfenyl)sulfonyl]-lH-pyrazol-5yl]fenoxy)benzonitril; 2-chlor-6-[4-[l-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-5yl]fenoxy]benzonitril; 2-chlor-6-[4-[l-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3yljfenoxyjbenzonitril; 3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol; 3-[4-(4-nitrofenoxy) fenyl]ΙΗ-pyrazol; 3-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol; 3-[4-(fenylthio)fenyl]-lHpyrazol; 3-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-l H-pyrazol; 5-(methylthio)-3-(4-fenoxyfenyl)1 H-pyrazol; N1 -fenyl-5-(methylthio)-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 karboxamid; (4-chlorfenyl)[5-(methylthio)-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1yljmethanon; N1 -(4-chlorfenyl)-5-(methylthio)-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 karboxamid; [5- (methylthio)-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-lyl](fenyl)methanon; 3-(2-chlor-4[4-chlorfenoxy])fenylpyrazol; 1-fenylkarbamoyl3-(2-chlor-4-[4-chlorfenoxy]fenylpyrazol; 3-(2-chlor-4[4-chlorfenoxy])fenyl-l-(4chlorfenylkarbamoyljpyrazol; 3-(2-chlor-4[4-chlorfenoxy]fenyl-l-(4chlorbenzoyl)pyrazol; l-(4-chlorbenzensulfonyl-3-(2-chlor-4- [4chlorfenoxyjfenylpyrazol; l-(2,4-dichIorfenylsulfonyl)-3-dimethylamino-4(4-fenoxyfenyl)-pyrazol; NI-fenyl-5-morfolino-3-(4-fenoxyfenyl)-l H-pyrazol-1karboxamid; 3-chlor-2-[5-[4-(fenylthio)fenyl]-l H-pyrazol-1 -yl]-5··· · · ··· « · ·· ··* · φ · ·· · ·φ (trifluormethyl)-pyridin a 2-chlor-6-[4-(l-methyl-lH-pyrazol-3yl)fenoxy]benzonitril.
Yamada et al. popisuje v Biosci. Biotechnol. Biochem. 56: 1943-1948 (1992) syntézy sloučenin následujícího vzorce:
kde R je H nebo Et. Tyto sloučeniny byly v jako bělící činidla semenáčích salátu inaktivní.
Kuwano et al. (Agric. Biol. Chem. 55: 2999-3004 (1991)) popisuje syntézu sloučeniny o následujícím vzorci:
Tato sloučenina je účinná jako insekticid.
Walker et al. (J. Chem. Soc. 347-350 (1942) popisuje následující sloučeninu jako sůl pikrátu:
/>
Schubert et al. (J. Prakt. Chem. 18 (No. 3-4): 192-202 (1962)) popisuje sloučeninu o vzorci:
···· · · · · · ·· ♦ · ··· ··· ·· «··
V evropské patentové přihlášce č. 269238 jsou popsány sloučeniny 2-(4fenoxyfenyl)-lH-imidazol-4,5-dikarbonitril a 5-kyano-2-(4-fenoxyfenyl)-lHimidazol-4- karboxamid jako regulátory růstu rostlin.
WO 99/11627, JP 05287563, JP 59075257, Todorova et al. (Tr. Nauchnoizsled. Khim.-Farm. Inst. 10: 85-94 (1978)), a Vodenicharov et al. (Dokl. Bolg. Akad. Nauk. 31 (4): 441-444 (1978)) popisují substituované deriváty benzimidazolu.
Golanova et al. (Zh. Org. Khim. 29: 1319-1324 (1993)), Ermikow et al. (Z. Obshch. Khim. 58: 450-457 (1988)), a Trofimov et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 4: 489-491 (1978)) popisují 2-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrrol. Není popsáno ani naznačeno farmaceutické užití.
JP 07025849 popisuje metody přípravy 5-(4-fenoxyfenyl)-2(trifluormethyl)-lH-pyrrol-3-karbonitrilu, který je popsán jako intermediát pro agrochemikálie a léčiva.
Korostova et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 5: 609-613 (1992)) popisuje syntézu 2-[4-(fenylthio)fenyl]-lH-pyrrolu.
Anderson et al. (J. Med Chem. 22: 977-980 (1979)) popisuje substituovaný l,2-dimethyl-5-[4-(fenylthio)]-lH-pyrrol a l,2-dimethyl-5-[4-(fenylsulfonyl)]-lHpyrrol, které mají antileukemické účinky.
WO 93/23374 popisuje přípravu několika derivátů indolu, které mají antiestrogenické vlastnosti.
Dann et al. (Liebigs Ann. Chem. 3: 409-425 (1984)) popisuje několik derivátů indolu, které mají antimikrobiální účinky.
2-[4-[3-(aminoiminomethyl)fenoxy]fenyl]-lH-indol-6-karboximidamid byl popsán jako látka, která má antihyperpensivní, antitumorní, antifertilitní, antifungální a antibakteriální vlastnosti.
Sloučeniny o vzorci I, nebyly až dosud použity pro léčbu poruch způsobených blokováním sodíkových kanálů u savců.
Podstata vynálezu
Tento vynález se vztahuje na aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly reprezentované vzorcem I, jako na antikonvulzíva a blokátory sodíkových (Na+) kanálů.
Tento vynález se také vztahuje na léčbu poruch způsobených blokátory sodíkových kanálů u savců trpících nedostatečnou aktivitou těchto kanálů, aplikací efektivního množství zde popsané sloučeniny o vzorci I.
Tento vynález se také zabývá použitím sloučeniny o vzorci I pro léčbu neuronálních poruch s následnou globální a fokální ischémií a pro léčbu nebo prevenci neurodegenerativních stavů, jako je amyotrofní laterální skleróza (ALS), pro léčbu tinitusu, jako antimaniodepresanty, jako lokální anestetika, jako antiarytmika, jako antikonvulzíva a pro léčbu nebo prevenci diabetické neuropatie a pro léčbu bolesti, včetně akutní a chronické bolesti a migrény.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny o vzorci I jako blokátoru sodíkových kanálů.
Třetím předmětem tohoto vynálezu jsou metody léčby, prevence nebo zlepšení neuronálních ztrát následovaných globální nebo fokální ischémií; léčba, prevence nebo zlepšení bolesti včetně akutní a chronické bolesti a neuropatické bolesti; léčba, prevence nebo zlepšení konvulzivních a neurodegenerativních stavů; léčba, prevence nebo zlepšení maniodeprese; použití jako lokálních anestézií, antiarytmik a léčba tinitusu aplikací sloučeniny o vzorci I savcům za účelem léčby.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je určit farmaceutickou kompozici použitelnou pro léčbu poruch odpovědných za blokování sodíkových kanálů, obsahující efektivní množství sloučeniny o vzorci I ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky akceptovatelnými nosiči nebo ředícími roztoky.
Mnoho sloučenin uvedených v tomto vynálezu nebylo doposud popsáno. A tak se tento vynález zabývá novými aryly substituovanými pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly o vzorci I.
• · ·· · · ·· · • · · ·· ·· ···· ····· · · ·· · • · · ♦ · · · · · · · ···· · · ··· ♦· ·· «·· ··· · · ···
Dále pak je tento vynález zaměřen na 3H a 14C radioznačené sloučeniny o vzorci I a jejich použití jako radioligandů pro navázání na místa sodíkových kanálů.
Další provedení a vylepšení tohoto vynálezu budou uvedeny částečně v popisu, který následuje a částečně budou zřejmé z popisu vynálezu nebo mohou být výsledkem praktikování tohoto vynálezu. Provedení a vylepšení tohoto vynálezu budou realizovány nebo dosaženy zmínkami v popisné části v kombinaci s popisem uvedeným v přiložených patentových nárocích.
Je nutno si uvědomit, že předcházející popis a následující detailní popis jsou oba pouze ukázkové a vysvětlující a nikterak neomezují tento vynález.
Detailní popis vynálezu
Tímto vynálezem bylo zjištěno, že aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly o vzorci I účinkují jako antikonvulzíva a působí jako blokátory Na+ kanály. Z tohoto pohledu jsou sloučeniny o vzorci I použitelné pro léčbu poruch odpovědných za blokování sodíkových kanálů.
Užitečné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly reprezentované vzorcem I:
jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde:
Het je heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající se z
Ri je substituent vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, C(O)R]4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2R14, kterými mohou být volitelně substituovány;
substituenty R2, R3, a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, kyano skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nebo se uhlíky skupiny R spoji se sousedními uhlíky a utvoří spolu karbocykl nebo heterocykl. Příklady můstků spojujících R substituenty jsou -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-,
-CH2N(R15)CH2-, -CH2CH2N(Ri 5)CH2-, -CH2N(R15)CH2CH2- a -CH=CHCH=CH-; kde R15 je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl;
substituenty R5, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, halogenu, halogenalkylu, arylu, cykloalkylu, nasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylalkynylu, cykloalkylalkylu, heterocykloalkylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; nebo substituenty Rg a R10 nebo R10 a Rh jsou spojeny sousedními atomy uhlíku a utvoří tak karbocykl nebo heterocykl. Příklady můstků spojujících R9 a R10 nebo R10 a Rn substituenty jsou OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(R15)CH2-, CH2CH2N(Ri 5)CH2-, -CH2N(R15)CH2CH2- a -CH=CH-CH=CH-; kde R)5 je definováno výše;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, OR16, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylamino skupiny a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto skupiny mohou být volitelně substituovány;
kde substituent Rjó je vybraný ze skupiny sestávající se z atom vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu;
skupina X je jeden z O, S, NR15, CH2, NRisC(O) nebo C(O)NRis, kde R15 je definováno výše.
První skupinou účincích sloučenin tohoto vynálezu jsou sloučeniny o základním vzorci I, kde Het je (i)- (vi), Ri-Rió a X jsou jak bylo definováno výše s následujícími podmínkami:
1) když Het je (i) nebo (ii)
a) substituent Ri je H a X je O nebo S, nejméně jeden ze substituentů
R2, R3 a R5-R13 není H, včetně Rh není NO2, když substituent R3 je CH3, a R3 není -CH2CH2COOH, když všechny ostatní substituenty jsou H;
b) substituent Ri je Η, X je O a jeden ze substituentů R9-R13 je NO2 nebo OCH3, nejméně jeden z ostatních substituentů není H;
c) X je O, substituent Rg nebo R13 je CN a Cl skupina je v poloze ortho k CN, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a Rs-Rs není H;
d) X je O, substítuenty R5 a Rn jsou Cl, nejméně jeden ze substituentů Rď, R7, Rs, R9, R10, R12 a R13 není H;
e) X je O, substituent R2 je methylthio skupina, Ri je H nebo C(0)Ri4 , kde R14 je volitelně substituovaný fenylem, nejméně jeden ze substituentů R5-R13 není H; nebo
f) substituent Rj je C(0)NH2 a X je O, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a R5-R13 není H;
2) když Het je (iii),
a) substituent Ri je Η, X je O nebo CH2 a substítuenty R2 a R3 spolu utvoří -CH=CH-CH=CH-, substítuenty R5-R13 nejsou všechny H;
b) substituent Ri je Et a substítuenty R2 a R3 spolu utvoří -CH=CH-
CH=CH-, X není -NEt; nebo
c) substituent Ri je H a X je O, substítuenty R2-R13 nejsou všechny H;
3) když Het je (iv) a substituent Ri je H nebo alkyl, substítuenty R2-R13 nejsou všechny H; nebo
4) když Het je (vi),
a) X je O, S, nebo CH2, substítuenty R2 a R4 spolu netvoří
-CH=CH-CH=CH- ;
b) R je H a X je O nebo S, substituenty R2-R13 nejsou všechny H; nebo
c) X je S a oba substituenty Ri a R2 jsou Me, nejméně jeden ze substituentů R3 a R4 není -CH2OH.
První skupina preferovaných sloučenin patřících do skupiny sloučenin o vzorci I zahrnuje sloučeniny kde Ri je C(O)Ri4 nebo SO2R14, kde substituent R14 je amino skupina nebo C1-6 alkyl a X je O nebo S.
První skupina preferovaných sloučenin patřících do skupiny sloučenin o vzorci I zahrnuje sloučeniny kde Ri je volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný Cj.6 alkyl nebo CH2C(O)Ri4, kde R14 je volitelně substituovaný heterocykl, jako např. N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl nebo Npiperazinyl, volitelně substituovaný Cj.6 alkyl, Cj-6 alkylamino skupina, Ci_6 dialkylamino skupina nebo ORió, kde Rió je Ci„6 alkyl.
První skupina preferovaných sloučenin patřících do skupiny sloučenin o vzorci I zahrnuje sloučeniny kde Het je vybraný ze skupiny sestávající se z (i), (ii), (iv) a (v).
Když Het je (iii), (iv) nebo (v), substituent Rj je s výhodou H nebo alkyl a oba substituenty R2 a R3 jsou atomy vodíku.
Nejlépe, když Het je (vi), substituent Ri je atom vodíku, substituent R2 je vybraný ze skupiny sestávající se z aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nejlépe aminokarbonylu, a oba substituenty R3 a R4 jsou atom vodíku.
První skupina preferovaných sloučenin patřících do skupiny sloučenin o vzorci I zahrnuje sloučeniny kde Het je vybraný ze skupiny sestávající se z (vii), (viii), (ix) a (x).
S výhodou, substituent R] je vybraný ze skupiny sestávající se z alkylu volitelně ··«· · · ·· · • · · ·· · · ···· ····· · · ·· · • » · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · · · · • · 9 9 99 9 99 9 9 9 99 9 substituovaného halogenem, hydroxy skupinou, karbamoyloxy skupinou, Cj-ó acylem, Ci_ó alkylsulfonylamino skupinou, arylem, nejlépe fenyl nebo aminokarbonyl, heteroaryl, nejlépe pyrimidin, C(O)Ri4, CH2C(O)Ri4, nebo SO2Ri4, kde Ru je vybraný ze skupiny sestávající se z Ci-6 alkylu, C2.6 alkenylu, Ci_6 alkylamino skupiny, di(Ci_6)alkylamino skupiny, C2_ó amino skupiny, alkenylamino skupiny, di(Ci-6)alkylaminoalkenylu, heterocyklu a heterocyklo(Ci-6)alkylamino skupiny, všechny skupiny mohou být volitelně substituovány, a kde Rió je definováno výše.
S výhodou, substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z Ci-6 alkylu, C2_6 alkenylu, OR16, amino skupiny, Ci-6 alkylamino skupiny, di(Ciójalkylamino skupiny, C2_ó alkenylamino skupiny, di(Ci.ó)alkylamino(C2. ó)alkenylu, heterocyklu a heterocyklo (Ci-ó)alkylamino skupiny, všechny skupiny mohou být volitelně substituovány, kde Rió je jak bylo definováno výše.
Nejlépe, substituenty R2-R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Có alkylu, C2-Có alkenylu, C2-Có alkynylu, amino(Ci-Có )alkylu, amino skupiny, Cj-Có alkylthio skupiny, kyano skupiny, Ci-Có alkylsulfinylu, hydroxy(Ci-Có)alkylu, Ci-Có alkoxy skupiny, aminokarbonylu, CiCó alkylaminokarbonylu, Có-Cio arylaminokarbonylu, Có-Cio aryl(Ci-C6 )alkylamino-karbonylu, Ci-Có alkylamino-karbonylu, Có-Cio arylkarbonylamino skupiny, Có-Cio aryl (Ci-Có )alkylkarbonylamino skupiny, Ci-Có alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, Ci-Có alkylaminosulfonylu, Ci-Có alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nejlépe atom vodíku, Ci-Có alkyl, Ci-Có alkoxy skupina, amino(C|-Có )alkyl, Ci-Có alkylthio skupina a aminokarbonyl.
Preferované možnosti substituentů R5-R13 zahrnují atom vodíku, halogen, Cj-Có halogenalkyl, Có-Cio aryl, C4-C7 cykloalkyl, Ci-Có alkyl, C2-Có alkenyl, C2C6 alkynyl, Có-Cio aryl(Ci-Có)alkyl, C6-Cio aryl(C2-C6 )alkenyl, C6-Cio aryl(C2-C6 )alkynyl, Ci-Có hydroxyalkyl, nitro skupinu, amino skupinu, ureido skupinu, kyano skupina, Ci-Có acylamido skupinu, hydroxy skupinu, thiol, Ci-Có acyloxy skupinu, azido skupinu, Ci-Có alkoxy skupina nebo karboxy skupinu. Kterýkoliv ze substituentů R5-R13 zaujímá místo vodíkového atomu, který by jinak byl přítomen v kterékoliv pozici na arylovém kruhu, na který je substituent R připojen.
Nejvíce preferované jsou sloučeniny kde všechny substituenty R5-R.8 jsou atomy vodíku.
S výhodou, X je O nebo S, ještě lépe X je O.
S výhodou, oba substituenty R3 a R4 jsou H.
Další skupinou účinných sloučenin tohoto vynálezy jsou sloučeniny, které mají vzorec II:
nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde: Het2 je vybraný ze skupiny sestávající se z
A je vybraný ze skupiny sestávající se z C(O), CH2C(O), S(O) a SO2; substituenty R2-i5 jsou jak bylo definováno v souvislosti se vzorcem I; a X je O nebo S, s podmínkou, když Het je (i) nebo (ii) *· ·· « t f · < · · ·» · · fr · · · ·♦·»< · t · · · * e » · · * · · « · «··« · · · « e ·· »·· «99 «· «4·
a) X je O, substituent R2 je methylthio skupina, substituent Ri je H nebo
C(0)Ri4 , kde substituent RH je volitelně substituovaný fenyl, nejméně jeden ze substituentů R5-R13 není H; nebo
b) substituent Ri je C(O)NH2 a X je O, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a
R5-R13 není H.
Specielně preferované sloučeniny podle vzorce II zahrnují následující:
Substituent R14 je amino skupina, volitelně substituovaný Ci-Có alkyl, volitelně substituovaná Ci-Có alkylamino skupina nebo volitelně substituovaný heterocykl, jako jsou N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl a N-piperazinyl;
substituenty R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Cď alkyl, Ci-Cé alkylthio skupina nebo Ci-Cň alkylsulfmyl; a
XjeO;
s podmínkou, že sloučenina není 3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-karboxamid.
Také preferované sloučeniny o vzorci II zahrnují sloučeniny kde A je C(O) nebo CH2C(O), X je O a substituenty R14, R2, R3, a R4 jsou jak bylo definováno dříve.
Dále preferované sloučeniny o vzorci II zahrnují ty sloučeniny, kde A je
S(O) nebo SO2, nejlépe SO2, substituenty R2-R4 jsou nezávisle H nebo Ci-β alkyl a
X je O. Také preferované sloučeniny o vzorci II zahrnují ty sloučeniny kde A je
S(O) nebo SO2, nejlépe SO2. Substituenty R2-R4 jsou H, substituent R14 je methyl a X je O.
Další skupinou účinných sloučenin tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci III:
Het3 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde
• · • · ·
Het3 je vybraný ze skupiny sestávající se z
(V)3
substituent R'i je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu, volitelně substituovaného heteroarylu, C(O)Ri4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2R14;
substituent R'2 je připojen k uhlíkovému atomu, který není atomem spojujícím aryl a je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, kyano skupiny, halogenalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu;
substituenty R's, R'6, R'9 a R'io jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, ORu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, cykloalkylu, aralkylu, arylu, • · · heteroarylu, arylalkenylu, arylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto substituenty mohou být volitelně substituovány; kde substituent Rj6 je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalimetalu; a
X je jeden z O, S, NR)5, CH2, NRi5C(O) nebo C(O)NRi5, kde Ri5 je definovaný výše, s následujícími podmínkami:
1) když Het je (i)2 3 nebo (ii)3
a) substituent R'i je H a X je O nebo S, nejméně jeden ze substituentů R'2, R'5, R'6, R'9 a R'10 není H, s výjimkou když R'9 nebo R'10 není NO2, když substituent R'2 je CH3, a R'2 není -CH2CH2COOH, když všechny ostatní substituenty jsou H;
b) substituent R'i je Η, X je O a jeden ze substituentů R'9 nebo R'10 je NO2 nebo OCH3, nejméně jeden z ostatních substituentů není H;
c) X je O, substituent R'9 a R'10 jsou CN a Cl skupina je v poloze ortho k CN, nejméně jeden ze substituentů R2 , R5 nebo Rg není H;
d) X je O, substituenty R'5 a R'9 jsou Cl, nejméně jeden ze substituentů Rg nebo R10 není H;
e) X je O, substituent R'2 je methylthio skupina, R'i je H nebo C(O)Ri4 , kde R14 je volitelně substituovaný fenyl, nejméně jeden ze substituentů R'5, R'g, R'9 nebo R'10 není H; nebo
f) substituent R'i je C(O)NH2 a X je O, nejméně jeden ze substituentů R'2, R'5, Rg , R'9 nebo R'10 není H;
2) když Het je (iii)3, R'i je H a X je O, R'5, R'g, R'9 nebo R'10 nejsou všechny
H;
3) když Het je (iv)3 a R'i je H nebo alkyl, R'5, R/, R'9 nebo R'10 nejsou všechny H; nebo
4) když Het je (vi)3, R'i je a X je O nebo S, R'5, R'ó, R'9 nebo R'10 nejsou všechny H.
S výhodou je-li X ve sloučeninách o vzorci III O nebo S.
Nejlépe, když Het3 je (i)3 nebo (ii)3, R'i je heteroaryl, C(O)Rm, CH2C(O)Ri4, nebo SO2Rm, kde Ru je amino skupina, alkyl, alkylamino skupina nebo heterocykl, ještě lépe amino skupina, všechny mohou být volitelně substituovány. Když R'2 je aminokarbonyl, R'i je nejlépe atom vodíku.
Nejlépe, když Het3 je (vi)3, R'i je atom vodíku a R'2 je vybraný ze skupiny sestávající se z aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nejlépe aminokarbonyl.
Nejlépe, když Het3 je (iii)3, (iv)3 nebo (v)3, R'i je atom vodíku nebo alkyl a R'2 je atom vodíku.
Nejlépe, R'2 je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Có alkylu, halogen(Ci-Có)alkylu, amino(Ci-Có)alkylu, hydroxy(C]-Có)alkylu, alkoxy(Ci-Cg)alkylu, Ci-Có alkylthio skupiny, Ci-Có alkylsulfinylu, karboxy(CjCéjalkylu, C[-Có alkylamino skupiny, aminokarbonylu, Ci-Có alkylaminokarbonylu, Ci-Có alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, Ci-Có alkylaminosulfonylu, Cj-Có alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu; ještě lépe atom vodíku, alkyl, halogen(Ci-Có)alkyl, amino(Ci-C6)alkyl, alkoxy(Ci-Có)alkyI, alkylthio skupina, alkylamino skupina a aminokarbonyl. Nejlépe je-li substituent R'2 atom vodíku nebo aminokarbonyl.
Nejlépe, substituenty R's, R'ó, R'9 a R'10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-Ce)alkylu, Ci-Ce alkylu, hydroxy(Ci-Có)alkylu, amino(Ci-C6)alkylu, karboxy(Ci-C6)alkylu, alkoxy(CiCó)alkylu, nitro skupiny, amino skupiny, Ci-Có acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, Ci-Có acyloxy skupiny, Ci-Có alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a Ci-Có alkylthiolu.
Když Het3 je (i)3, (ii)3 nebo (vi)3, substituent R'2 je nejlépe připojen k atomu uhlíku sousedícímu s atomem dusíku.
Nejlépe, Het3 je vybraný ze skupiny sestávající se z (i)3, (ii)3, (iii)3, (iv)3 a (v)3.
Jedna skupina preferovaných sloučenin o vzorci III zahrnuje sloučeniny kde Het3 je (i)3 nebo (ii)3; R'i je C(O)R]4; R'2 je jak již bylo výše definováno; substituenty R'5, Rý, a R'io jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu; substituent R'9 je vybraný ze skupiny sestávající se z halogenu, halogenalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu; a Rm-ió a X jsou jak již bylo definováno výše.
Další skupina preferovaných sloučenin o vzorci III zahrnuje sloučeniny kde Het3 je (iii)3, (iv)3, (v)3 nebo (vi)3 ; substituent R’i je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu, volitelně substituovaného heteroarylu, C(O)Ru, CH2(O)R]4, S(O)Ri4, a SO2R14 J R'2 je definováno výše; R'5, Rý, a R'10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkyl, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu; substituent R'9 je vybraný ze skupiny sestávající se z halogenu, halogenalkyl, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu; a substituenty R14.
a X jsou jak bylo definováno výše.
Další skupinou účinných sloučenin tohoto vynálezu jsou sloučeniny o vzorci IV:
Het4 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde Het4 je vybraný ze skupiny sestávající se z
substituent R'2 je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, kyano skupiny, halogenalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu;
substituenty R'5, Rý, R'9, a R'10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, ··· ·· ♦ ····· ····· · ·«* · ····· · · ♦ · · · ···· · ·<-·· • · ·· · · a · · · ·· ··· amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu; a
X je jeden z O, S, NR15, CH2, NRi5C(O), nebo C(O)NRi5 ; kde substituent
R15 je definován výše.
Het4 je nejlépe vybraný ze skupiny sestávající se z (vii)4 a (x)4. Nejlépe R'2,
R'5, R'6, R'9 a R'10 jsou jak bylo popsáno pro vzorec III.
Ukázkové preferované sloučeniny, které mohou být použité v metodách tohoto vynálezu zahrnují, bez dalších omezení:
3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol;
5-methylthio-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1-karboxamid;
5-methyIsulfinyI-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-karboxamid;
3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]- ΙΗ-pyrazol-1 -karboxamid;
3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(4-aminofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid;
3-[4-(4-kyanofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid;
3-[4-(3-chlor-2-kyanofenoxy) fenyl]-ΙΗ-pyrazol-l-karboxamid;
3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid;
3-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l -karboxamid;
3-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid;
1- [3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazolyl]ethanon;
2- methyl-l-[3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol]propanon;
-methansulfonyl-3-(4-fenoxy)fenyl-1 H-pyrazol;
2- {5 -[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-1 -yl} -1 -(4-methyl)piperazin-1 -yl- ethanon;
- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1 -yl} -2-methyl-propan-2-ol;
- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-1 -yl} -propan-2-on;
l-morfoIin-4-yl-2-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-l-yl}-ethanon;
l-[2-(methanesulfonylamino)ethyl]-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol;
1- (2-karbamoyloxyethyl)-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol;
3- [4-(4-fluorfenylthio) fenyl]-1 H-pyrazol-1 -karboxamid;
3-[4-(4-fluorfenylthio)fenyl]-l H-pyrazol;
2- [5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl]ethanol;
dimethylamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxylové kyseliny;
1- benzyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol;
2- [3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol-2-yl]-l-pyrrolidin-l-yl-ethanon; 2-(N-methylacetamido)-3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol;
2- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-1 -yl} -acetamid;
2- {3-(4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-acetamid;
3- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-propionamid;
3- [3-fluor-4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid;
2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-1-yl}-pyrimidin; a 2-{3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyrazol-l-yl}pyrimidin.
Další účinné sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují:
4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-imidazol;
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol;
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-l H-imidazol, hydrochloridová sůl; 4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl)-l H-imidazol;
4-(4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol, hydrochloridová sůl;
4-[4-(2-fluor-4-chlorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol, hydrochloridová sůl;
4-(4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-lH-imidazol, hydrochloridová sůl; 4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-2-methyl-l H-imidazol;
4- (4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-l-methyl- lH-imidazol-2-karboxamid; 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol, hydrochloridová sůl;
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-benzimidazol;
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol-4-karboxamid; 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol-4-karbonitril;
5- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxamid;
5-(4-fenoxyfenyl)pyrrol-2-karboxamid;
methyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrrol-2-karboxylát; 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxamid; a 4-[4-(4-fIuorfenoxy)-3-fluorfenyl]thiazoIe-2-karboxamid.
Výhodné arylové skupiny jsou Có-u aryly, specielně Có-io aryly. Typické
Ce-14 arylové skupiny zahrnují fenyl, naftyl, fenantryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, bifenyl, bifenylenyl a fluorenylové skupiny.
Výhodné cykloalkylové skupiny jsou C3.8 cykloalkyly. Typické cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Termín heteroaryl jak zde bylo použito, se vztahuje na skupiny mající 5 až 14 atomů v kruhu; 6,10 nebo 14 π elektronů sdílených v cyklickém seskupení; a obsahují uhlíkové atomy a 1, 2 nebo 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry jako heteroatomy (příklady heteroarylových skupiny jsou: thienyl, benzo[b]thienyl, nafto[2, 3-b]thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzoxazonyl, chromenyl, xanthenyl, fenoxathiinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4/7-chinolizinyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aHkarbazolyl, karbazolyl, β-karbolinyl, fenanthridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenanthrolinyl, fenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, fenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl, a fenoxazinyl).
Výhodná halo nebo halogen skupina zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.
Výhodné alkyl skupiny zahrnují přímé řetězce a větvené Cmo alkylové skupiny, ještě lépe C1.6 alkylové skupiny. Typické Cmo alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, hexyl a oktyl skupiny. Také možný je trimethylen substituovaný na dvou sousedních pozicích benzenového kruhu sloučenin tohoto vynálezu.
Výhodné alkenylové skupiny jsou C2.6 alkenylové skupiny, nejlépe C2.4 alkenyl. Typické C2-4 alkenylové skupiny zahrnují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl a sec-butenyl.
Výhodné alkynylové skupiny jsou C2.6 alkynylové skupiny, nejlépe C2-4 alkynyl. Typické C2-4 alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl a 2butynyl.
• · · · · · · · ··· · · ·· ··· ····· · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Výhodné arylalkyl skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený Cmo alkyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným arylem. Výhodné jsou zejména benzyl, fenethyl a naftylmethyl.
Výhodné arylalkenylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený C2_4 alkenyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným Cé-i4 arylem.
Výhodné arylalkynylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený C2.4 alkynyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným Có-14 arylem. Výhodné jsou zejména fenylethynyl a fenylpropynyl.
Výhodné heteroarylalkylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený Ci-io alkyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným heteroarylem.
Výhodné heteroarylalkenylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený C2.
alkenyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným heteroarylem.
Výhodné heteroarylalkynylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený C2.
alkynyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným heteroarylem.
Výhodné cykloalkylalkylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený Cmo alkyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným cykloalkylem.
Výhodné halogenalkylové skupiny zahrnují Cm o alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, např. fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl, 1,1-difluorethyl a trichlormethyl.
Výhodné hydroxyalkylové skupiny zahrnují Cm o alkyl substituovaný hydroxy skupinou, např. hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl.
Výhodné alkoxy skupiny zahrnují kyslík substituovaný jedním Cmo alkylem uvedeným výše.
Výhodné alkylthio skupiny zahrnují síru substituovanou jedním Cmo alkylem uvedeným výše.
Výhodné acylamino skupiny jsou jakýkoliv Ci-6 acyl(alkanoyl) vázaný s atomem dusíku, např. acetamido skupina, propionamido skupina, butanoylamido skupina, pentanoylamido skupina, hexanoylamido skupina, stejně tak jako arylem substituované
Ci _6 substituované acyl skupiny.
• ·
Výhodné acyloxy skupiny jsou jakýkoliv Ci-6 acyl(alkanoyl) vázaný s oxy(O-) skupinou, např. acetoxy skupina, propionoyloxy skupina, butanoyloxy skupina, pentanoyloxy skupina, hexanoyloxy skupina a tak podobně.
Termín heterocykl je zde použit ve smyslu nasyceného nebo částečně nenasyceného 3-7 členného monocyklu, nebo 7-10 členného bicyklického kruhového systému, který je složen z uhlíkových atomů a z jednoho až čtyř heteroatomů nezávisle vybraných ze skupiny sestávajících se z O, N a S, kde atom dusíku a síry mohou být volitelně oxidovány, atom dusíku může být volitelně kvarterizován a zahrnuje jakoukoliv bicyklickou skupiny, ve které je jakýkoliv výše definovaný heterocykl spojen s benzenovým kruhem a kde heterocykl může být substituován na atomu uhlíku nebo na atomu dusíku v případě, že výsledná sloučenina je stabilní. Příklady zahrnují, bez dalšího omezení, pyrrolidin, piperazin, morfolin, imidazolin, pyrazolidin, benzodiazepiny a další.
Výhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují jakýkoliv výše uvedený Ci. 10 alkyl substituovaný jakýmkoliv výše uvedeným heterocyklem.
Výhodné alkylamino a dialkylamino skupiny jsou -NHR17 a -NR17R18, kde Rn a Rig jsou Ci-io alkylové skupiny.
Aminokarbonylová skupina je -C(O)NH2Výhodné alkylaminokarbonyl skupiny jsou karbonyl skupiny substituované -NHR17 a -NR17R18, kde R17 a Ris jsou Cmo alkylové skupiny definované výše.
Výhodné alkylkarbonyl skupiny jsou karbonyl skupiny substituované jakýmkoliv výše uvedeným Ci_io alkylem.
Výhodné alkylthiol skupiny zahrnují jakýkoliv Cmo alkyl substituovaný SH skupinou.
Výhodné alkylsulfinyl skupiny zahrnují jakýkoliv Cmo alkyl vázaný se sulfinyl (-SO-) skupinou.
Výhodné alkylsulfonyl skupiny zahrnují jakýkoliv C].;o alkyl vázaný se sulfonyl (-SO2-) skupinou.
Výhodné alkylaminosulfonyl skupiny zahrnují -NHR17 a -NR17R18 skupiny vázané se sulfonyl skupinou, kde Rn a Ri8 jsou jakýkoliv Cmo alkyl definovaný výše.
• · '
Aminosulfonyl je -SO2NH2.
Karbamoyloxy skupina je -O-C(O)-NH2.
Karboxy skupina je-COOH.
Azido skupina je -N3.
Ureido skupina je -NH-C(O)-NH2.
Amino skupina je -NH2,
Amido skupina je organický radikál mající -NHC(O)-jako funkční skupinu.
Volitelné substítuenty za R], R'i a R14-R16 zahrnují halogen, halo(Ci6)alkyl, aryl, heterocykl, cykloalkyl, Ci_6 alkyl, C2-ó alkenyl, C2-6 alkynyl, aryl(Ci_6)alkyl, aryl(C2-ó) alkenyl, aryl(C2-6)alkynyl, cykloalkyl(Ci_6)alkyl, heterocyklo(Ci-6)alkyl, hydroxy(Ci-6) alkyl, amino(Ci-6)alkyl, karboxy(Ci.ó)alkyl, alkoxy(Ci-6)alkyl, nitro skupinu, amino skupinu, ureido skupinu, kyano skupina, Ci_6 acylamido skupinu, hydroxy skupinu, thiol, C1.6 acyloxy skupinu, azido skupinu, Cj-6 alkoxy skupina, karboxy skupinu, aminokarbonyl, karbamoyloxy skupinu, Cj-6 alkylsulfonylamino skupinu, Ci-6 acyl a Ci_6 alkylthiol uvedené výše. Preferované volitelné substítuenty zahrnují: halogen, halo(Ci-ó) alkyl, hydroxy(Ci_6)alkyl, amino(Ci.6)alkyl, hydroxy skupinu, nitro skupinu, Ci_6 alkyl, Cj-6 alkoxy skupina, aminokarbonyl, karbamoyloxy skupinu, Ci_6 alkylsulfonylamino skupinu, Ci-6 acyl a amino skupinu.
Na rozdíl od semikarbazonů popsaných Dimmockem et al. v U.S. patentu č. 5,741,818, které jsou poněkud flexibilní molekuly, pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly jsou daleko více rigidní. Dále pak elektrony pyrazolového, imidazolového, oxazolového, thiazolového a pyrrolového kruhu jsou zcela odlišné od elektronů semikarbazonů. Např., 2'-nitrogen přítomný v semikarbazonů je nyní nahrazen atomem dusíku na 2-pozici pyrazolu a tak je součástí šesti elektronového aromatického kruhu. Na rozdíl od aminoalkanamidů popsaných panem Pevarello, které obsahují bazické aminy (pKa > 7), heteroaryly tohoto vynálezu nemusí být bazické. Např. pyrazol je polovičně protonovaný pouze při pH 2,5 a substitucí s elektrony odtahujícím karbonylem se očekává další snížení jeho bazicity. Dále bylo zjištěno, že primární amidy přítomné v semikarbazonech a aminopropionamidech nejsou nezbytné pro aktivitu jako blokátory sodíkových kanálů v aryl-pyrazolech a -imidazolech patentovaných v této patentové přihlášce. Na základě těchto úvah je neočekávaným zjištěním, že • ·
aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly vykazují dobrou aktivitu jako blokátory sodíkových kanálů.
Jelikož sloučeniny o vzorci I jsou blokátory sodíkových (Na+) kanálů, mnoho onemocnění a stavů zprostředkovaných influxem sodíkových iontů může být léčeno použitím těchto sloučenin. Z toho důvodu se tento vynález vztahuje na metody léčby, prevence nebo zlepšování neuronálních ztrát spojených s mrtvicí, globální a fokální ischémií, CNS traumatem, hypoglykémií a chirurgií míšních traumat; stejně tak jako na léčbu nebo zlepšování neurodegenerativních onemocnění včetně Alzheimerovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, léčbu nebo zlepšování úzkosti, konvulzíva, glaukomu, migrény a svalových křečí. Sloučeniny o vzorci I jsou také výhodné jako antitinitus činidla, antimaniodepresanty, jako lokální anestetika a jako antiarytmika; stejně tak jako pro léčbu, prevenci nebo zlepšování bolesti včetně chirurgické, chronické a neuropatické bolesti. V každém případě, metody současného vynálezu vyžadují aplikaci efektivního množství blokátoru sodíkových kanálů nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo proléčivo do zvířete.
Tento popsaný vynález zahrnuje všechny farmaceuticky akceptovatelné soli popsaných sloučenin. Farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují, bez dalšího omezení, soli kovů jako sodné soli, draselné soli, cézné soli a tak dále; kovů alkalických zemin jako vápenaté soli, hořečnaté a podobně; soli organických aminů jako triethylaminové soli, pyridinové soli, pikolinové soli, ethanolaminové soli, triethanolaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N'dibenzylethylendiaminové soli a podobně; soli anorganických kyselin jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a podobně; soli organických kyselin jako formiáty, acetáty, trifluoracetáty, maleáty, tartráty a podobně; sulfonáty jako methanesulfonát, benzenesulfonát, p-toluenesulfonát a tak podobně; soli aminokyselin jako arginát, asparginát, glutamát a podobně.
Tento popsaný vynález také zahrnuje proléčiva uvedených sloučenin. Za proléčiva jsou považovány sloučeniny kovalentně vázané s nosičem, který in vivo uvolní aktivní složku proléčiva.
Tento popsaný vynález také zahrnuje in vivo metabolické produkty uvedených sloučenin. Takové produkty mohou být výsledkem např. oxidace, redukce, hydrolýzy, amidace, esterifikace atd. aplikovaných sloučenin, zejména • · díky enzymatickým procesům. Proto tento vynález zahrnuje sloučeniny produkované procesem zahrnujícím kontakt sloučeniny tohoto vynálezu se savcem po určitou dobu, která je potřeba pro vytvoření metabolického produktu. Takové typické produkty jsou identifikovány pomocí radioznačených sloučenin tohoto vynálezu, parenterální aplikací v detekovatelné dávce do zvířete jako je krysa, myš, morče, opice nebo do člověka, přičemž po dostatečné době metabolismus utvoří přeměněné produkty, které jsou izolovány zmočí, krve nebo jiných biologických vzorků.
Tento popsaný vynález také zahrnuje popsané sloučeniny, které jsou izotopicky značené nahrazením jednoho nebo více atomů atomy, které mají odlišné atomové nebo hmotnostní číslo. Příklady izotopů, které mohou být inkorporovány do popsaných sloučenin zahrnují izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako jsou 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35q 18t? 36/^i
S, r a Cl.
Některé ze zde popsaných sloučenin mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických center a mohou se tedy vyskytovat jako enantiomery, diastereomery a další stereoisomerní formy. Tento popsaný vynález také zahrnuje všechny tyto formy stejně tak jako racemické a rozpustné formy a jejich směsi. Když sloučeniny zde popsané obsahují olefinickou dvojitou vazbu nebo jiná centra geometrické asymetrie a není-li uvedeno jinak, míní se tím, že zahrnují oba, E a Z geometrické isomery. Do tohoto vynálezu jsou také zahrnuty všechny tautomery.
Jak zde bylo použito, termín stereoisomery je obecný termín pro všechny isomery jednotlivých molekul, které se liší pouze orientací jejich atomů v prostoru. To zahrnuje enantiomery a isomery sloučenin s více než jedním chirálním centrem, které nejsou zrcadlové obrazy jeden druhého (diastereomery).
Termín chirální centrum se vztahuje na uhlíkový atom, na který jsou vázány čtyři odlišné skupiny.
Termín enantiomer nebo enantiomerní se vztahuje na molekulu, která je neztotožnitelná se svým zrcadlovým obrazem a je opticky aktivní, což znamená, že stáčí rovinu polarizovaného světla na jednu stranu a zrcadlový obraz stáčí rovinu polarizovaného světla na opačnou stranu.
Termín racemický se vztahuje na směs enantiomerů, které jsou ekvivalentně zastoupeny, a která je opticky inaktivní.
···· · · · · ··· ·· · · ··· ····· · · ·· ···· · · ··· • · ·· · · · · · · ·· ···
Termín rozlišení se vztahuje na separaci nebo koncentraci nebo ochuzení jednoho z dvou enantiomerních forem molekuly.
Tento vynález se také vztahuje na metody léčby onemocnění reagujících na blokování sodíkových kanálů u zvířat trpících těmito onemocněními. Zvláště pak výhodná provedení arylu substituovaného heteroaryly pro použití v metodách tohoto vynálezu, jsou reprezentované dříve definovanými vzorci I-IV.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být připraveny metodami, které jsou odborníkům v oboru známé. ΙΗ-pyrazoly tohoto vynálezu mohou být připraveny reakcemi, které ilustruje schéma 1 a 2. Schéma 1 ilustruje utvoření pyrazol-1karboxamidu zodpovídajícího 3-substituovaného-ΙΗ-pyrazolu, použitím kyanátu sodného:
Schéma 1
NaOCN
H20/HOAc
3-substituované-ΙΗ-pyrazoly byly připraveny podle schématu 2 nebo jsou dostupné komerčně. 3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol, 3-[(4-nitrofenoxy)fenyl]-lHpyrazol, 3-[(4-methoxyfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol, 5-methylthio-3-(4-fenoxyfenyl)ΙΗ-pyrazol a 3-[(3-chlor-2-kyanofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol byly získány od Ryan Scientific (Isle of Palms, SC).
• · •· •· •· « · ·
Schéma 2
1,5-disubstituované pyrazoly mohou být připraveny podle schématu 3.
Sloučeniny o vzorci I, kde Het je (iii), mohou být připraveny např. pomocí reakcí ve schématu 4.
Ethylenediamin pTsOH
O'
O
Sloučeniny o vzorci I, kde Het je (iv) a (v), mohou být připraveny podle reakcí ve schématu 5.
Schéma 5
Sloučeniny o vzorci I, kde Het je (vi) mohou být připraveny podle reakcí schématu 6, použitím metody, kterou popisuje Pinchon M. et al. (Tetrahedron Lett. 37. 7963-7966 (1966)) a Fournie-Zaluski, M-C. et al. (J. Med. Chem. 39: 2594-2608 (1996)).
Schéma 6
o
H
O
Sloučeniny o vzorci I, kde Het je (vii) mohou být připraveny podle reakcí ve schématu 7.
Schéma Ί
CO2Me nA^oh H
KMnQ4
Pyridin
Serin methyl ester
MeCN/PPh3 EtN/-Pr2, CCI4
Sloučeniny o vzorci I, kde Het je (x) mohou být připraveny podle reakcí ve schématu 8.
Tento vynález je také zaměřen na 3H a 14C radioznačené sloučeniny o vzorci I a jejich použití jakožto radioligandů pro vazebné místo sodíkových «I Φ · · · · · »·· · · φ φ · φ φ
Φ c φ φ φ · φ » · · φ φ β φ φφ • φ · · »ít bt· *· · kanálů. Např. jedním z využití značených sloučenin tohoto vynálezu je charakterizace specifické vazby receptorů. Dalším využitím značených sloučenin tohoto vynálezu je alternativa k testování na živočiších pro vyhodnocení vztahů struktura - aktivita. Test receptorů je prováděn při pevné koncentraci značené sloučeniny o vzorci I a při zvyšující se koncentraci testované sloučeniny v kompetičním testu.
Tritiované sloučeniny o vzorci I mohou být připraveny zavedením tritia do sloučeniny o vzorci I, např. katalytickou dehalogenací s tritiem. Tato metoda zahrnuje reakci vhodného halogenem substituovaného prekurzoru sloučeniny o vzorci I s tritiovým plynem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. Pd/C, v přítomnosti nebo absenci báze. Další vhodné metody pro přípravu tritiovaných sloučenin jsou uvedené v Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (část A), kapitola 6. 14C-značené sloučeniny mohou být připraveny z výchozích látek, které mají 14C uhlík.
Sloučeniny tohoto vynálezu byly vyhodnoceny elektrofyziologickými metodami v disociovaných hippocampálních neuronech pro aktivitu blokátorů sodíkových kanálů. Tyto sloučeniny mohou být také analyzovány pro vazbu na neuronální napěťově řízené sodíkové kanály, použitím membrán předního mozku krys a [3H]BTX-B.
Sodíkové kanály jsou velké transmembránové proteiny, které jsou exprimovány v různých tkáních. Jsou to napěťově řízené kanály a jsou odpovědné za prudké zvýšení permeability Na+ , která je odezvou na depolarizaci spojenou s akčním potenciálem mnoha dráždivých buněk včetně svalových, nervových a srdečních buněk.
Jedním z aspektů tohoto vynálezu je odhalení mechanismu působení sloučenin popsaných v tomto vynálezu jako specifické blokátory Na+ kanálů. Na základě odhalení těchto mechanizmů, se očekává, že tyto sloučeniny jsou účinné v léčbě nebo prevenci neuronálních poruch způsobených fokální nebo globální ischémií, a v léčbě nebo prevenci neurodegenerativních poruch, včetně ALS, úzkosti a epilepsie. Také se očekává, že jsou efektivní v léčbě, prevenci nebo zlepšení neuropatické bolesti, chirurgické bolesti, chronické bolesti a tinitusu. Také se dále očekává, že tyto sloučeniny jsou výhodné jako antiarytmika, anestetika a antimaniodepresanty.
Tento vynález je zaměřen na sloučeniny o vzorci I-IV, které jsou blokátory napěťově řízených sodíkových kanálů. Podle tohoto vynálezu mají tyto sloučeniny, preferované vlastnosti jako blokátory sodíkových kanálů, které jsou podložené hodnotami IC50 okolo 100 μΜ nebo nižší, které byly získány v elektrofyziologickém testu zde popsaném. Nejlépe, sloučeniny tohoto vynálezu vykazují IC50 10 μΜ nebo nižší. Ještě lépe, sloučeniny tohoto vynálezu vykazují IC50 okolo 1,0 μΜ nebo nižší. Substituované heteroaryly tohoto vynálezu mohou být testovány na jejich blokovací aktivitu Na+ kanálů následujícími elektrofyziologickými a vazebnými testy.
Elektrofyziologický test 1:
Příprava buněk: buňky HEK-293 stabilně exprimující izoformu hSkMl Na+ kanálů (šlechetný dar od Dr. A. L. George, Vanderbilt University Medical School) byly kultivovány s použitím standardních technik již dříve popsaných (Verdoorn, T. A, et al., Neuron 4: 919-928 (1990)). Buňky byly v den zaočkování z konfluentních kultur umístěny v 35 mm Petriho misce (pokryté poly-D-lysinem) o hustotě 1:40. Naše zkušenost byla, že buňky jsou vhodné pro záznamy zhruba 2-3 dny po pokrytí.
Záznamy uměle drženého membránového potenciálu napěťově řízených Na+ proudů: Záznamy uměle drženého potenciálu celých buněk, byly pořízeny konvenčními technikami (Hamill et al., Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981)) pomocí zesilovače Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Záznamy byly prováděny v průběhu 2-3 hodin po disociaci neuronů. Záznamová komora byla kontinuálně plněna externím roztokem (150 mM NaCl, 5,4 mM KCI, 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2,10 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7,4 (NaOH)) a to rychlostí okolo 1 ml/min. Záznamové pipety byly vytaženy z tlustostěnných kapilár (WPI, Sarasota, FI) a otaveny v plameni. Odporové rozmezí pipet je od 1 do 3 ΜΩ, když pipety byly plněny interním roztokem, který obsahoval (v mM): 110 CsF, 10 NaCl, 5 MgCl2, 11 EGTA, 10 HEPES, pH nastaveno na 7,4 pomocí CsOH. Osmolalita byla stanovena rozdílem mezi externím a interním roztokem 1520 mmol/kg (nižší uvnitř buňky). Na léčiva byly aplikovány výplachy pomocí lineárního uspořádání průtokových pipet (Drummond Microcaps, 2 pL, 64-mm délka). Rozpuštěním sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO) se vytvoří zásobní 30 •» · · · · * · · · · ····· · · · *·««« · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· ·· mM roztok, který se následně přidává do externího roztoku, čímž se získá konečná koncentrace 0,1-100 μΜ. Při nej vyšší koncentraci (1 %), DMSO pouze nepatrně inhibuje velikost Na+ proudu. Proud byl měřen při pokojové teplotě (22-25°C), filtrován při 5 kHz pomocí aktivního 8-pole Bessel filtru (Frequency Devices, Haverhill, MA), převáděn v 10 - 50 ps intervalech a ukládán pomocí Digidata 1200 analog/digital rozhraní, vybaveného softwarem Pclampó/Clampex (Axon Instruments). Série odporů byly vyváženy na ~75 %, když to bylo nutné. Inhibitory účinnosti léčiv byly určeny měřením poklesu píku amplitudy Na+ proudu, který je vyvolán zvýšenou koncentrací testovaných sloučenin. Na+ proud byl vyvolán pomocí stupňovitého napětí na membráně ze stálého potenciálu v rozmezí -100 mV až -50 mV, na pulsní napětí o hodnotě -10 mV. Trvání testovacího pulsu bylo 5-10 msec, opakovaného frekvencí < 1Hz. Koncentračníinhibiční křivka byla znázorněna rovnicí 1:
I/Icontroi = 1/(1 + ([sloučeninaJ/ICso)) Rovnice 1 kde Icontroi je maximální Na+ proud, bez přítomnosti antagonisty, [sloučenina] je koncentrace léčiva a IC50 je koncentrace sloučeniny, která vykazuje poloviční maximální inhibiční účinek.
Elektrofyziologický test 2:
Příprava buněk: buňky HEK-293 (NaIIA-B2), které stabilně exprimující izoformu rBIIA Na+ kanálů, byly stanoveny v této laboratoři. Buňky byly šlechtěny standardními technikami, jak bylo popsáno dříve (Verdoorn, T. A, et al., Neuron 4:919 928 (1990)). Buňky byly v den zaočkování z konfluentních kultur umístěny v Cellware 35 mm Petriho miskách (BIOCOAT, Becton Dickinson), pokrytých poly-D-lysinem, o hustotě ~104 buněk/misku. Naše zkušenost byla, že buňky jsou vhodné pro záznamy zhruba 2-3 dny po pokrytí.
Záznamy uměle drženého membránového potenciálu napěťově řízených Na+ proudů: Záznamy uměle drženého potenciálu celých buněk, byly pořízeny konvenčními technikami (Hamill et al., Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981)) pomocí zesilovače Axopatch 200A (Axon Instruments, Foster City, CA). Záznamová komora byla kontinuálně plněna externím roztokem (150 mM NaCl,
5.4 mM KCI, 1,8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH
7.4 nastaveno pomocí NaOH, osmolalita ~320mmol/kg) a to rychlostí okolo 1 ml/min. Záznamové pipety byly vytaženy z tlustostěnných kapilár (WPI, Sarasota, FI) a otaveny v plameni. Odporové rozmezí pipet je od 1 do 3 ΜΩ, když pipety byly plněny interním roztokem, který obsahoval (v mM): 130 CsF, 20 NaCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, pH nastaveno na 7,4 pomocí CsOH, osmolalita ~310mmol/kg. Na léčiva byly aplikovány výplachy pomocí lineárního uspořádání průtokových pipet (Drummond Microcaps, 2 μι, 64-mm délka). Rozpuštěním sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO) se vytvoří zásobní 30 mM roztok, který se následně přidává do externího roztoku, čímž se získá konečná koncentrace 0,1-100 μΜ. Při nejvyšší koncentraci (1 %), DMSO pouze nepatrně inhibuje velikost Na+ proudu. Proud byl měřen při pokojové teplotě (22-25°C), filtrován při 5 kHz pomocí aktivního 8-pole Bessel filtru (Frequency Devices, Haverhill, MA), převáděn v 10 - 50 ps intervalech a ukládán pomocí Digidata 1200 analog/digital rozhraní vybaveného softwarem Pclampó/Clampex (Axon Instruments). Série odporů byly vyváženy na ~75 %, když to bylo nutné.
Následující protokoly pulsního napětí, byly použity pro určení účinnosti a kinetiky inhibice Na+ kanálů sloučeninami tohoto vynálezu (Obr. 1).
Obrázek 1. Protokol pulsního napětí. A. IV-křivky. C. Inaktivace ustáleného stavu.
B. Reaktivační kinetika. D. Časový průběh vazby.
Vztah proud-napětí (IV-křivka), protokol A, byl použit pro zaznamenání napětí, při kterém je dosaženo maximálního vnitřního Na+ proudu. Toto napětí bylo během experimentu použito jako testovací napětí, Vt. Křivka inaktivace ustáleného stavu (nebo dostupnosti), protokol C, byly použita pro dosažení napětí, při kterém proběhne téměř kompletní ( > 95 %) inaktivace Na+ kanálů; to sloužilo během experimentu jako napětí pro příležitostné přepulsování, Vc. Protokol B ukazuje, jak rychle se kanály regenerují z inaktivace při hyperpolarizovaném napětí. Toto nám dovoluje nastavit trvání hyperpolarizace, která se používá při měření kinetiky vazby sloučenin na inaktivované Na+ kanály (protokol D). Reaktivace kanálu za kontrolních podmínek byla rychlá ( > 90 % regenerace během prvních 5-10 ms). Jestliže léčivo podstatně zpomaluje reaktivační proces, potom je možné (protokol D) přesně měřit kinetiku vazby inhibitoru a inaktivovaných kanálů, stejně tak jako afinitu stacionárního stavu (k+ a Ki). Pro určení hodnoty k+ byl pokles proudu v jednotlivých po sobě jdoucích pokusech, při různých trváních prepulsů zanesen jako funkce trvání prepulsů a časové konstanty (τ), vyhodnoceno monoexponenciálním proložením. Pomocí vynesení l/τ jako funkce koncentrace antagonisty byla poté vypočtena makroskopická míra vazby antagonistů. Pro určení hodnoty K; byly křivky parciální inhibice měřené částečnou reakcí v ustáleném stavu, vyjádřeny pomocí následující rovnice:
I/Icoitroi =1/(1 +([antagonista]/Ki)p), Rovnice 2 kde Icontroi je maximální Na+ proud, bez přítomnosti antagonisty, [antagonista] je koncentrace léčiva, K, je koncentrace antagonisty, která vykazuje poloviční maximální inhibiční účinek a P je směrnice.
Test vaznosti in vitro:
Schopnost sloučenin tohoto vynálezu modulovat buď místo 1 nebo místo 2 Na+kanálů byla určena následujícím postupem, který je detailně popsán - Yasushi, J. Biol. Chem. 261: 6149-6152 (1986) a Creveling, Mol. Pharmacol. 23: 350-358 (1983). Membrány krysích předních mozků byly použity jako zdroj proteinů Na+ kanálů. Vazebné testy byly prováděny v 130 μΜ cholin chloridu při 37°C po dobu
60-minut inkubace s [3H]saxitoxinem a [3H]batrachotoxinem, jakožto radioligandy pro místo 1 a místo 2, respektive.
Farmakologie in vivo:
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být testovány pro jejich in vivo antikovulzivní aktivitu po i.v., p.o. nebo i.p. aplikaci a provedením mnoha testů na myších, včetně testu maximálního elektrošokového záchvatu (MES). Maximální elektrošokový záchvat byl prováděn na samcích NSA myší, které vážily mezi 1520 g a samcích Sprague-Dawley krys vážících mezi 200 - 225 g pomocí proudu (50 mA, 60 pulsů/sekundu, 0,8 msec šířka pulsu, 1 sec trvání, D. C., myši; 99 mA, 125 pulsů/sekundu, 0,8 msec šířka pulsu, 2 sec trvání, D. C., krysy) ze zdroje Ugo Basile ECT (Model 7801). Myši byly drženy pod kontrolou napnutím volné kůže na jejich hřbetu a naproti rohovkám jim byly lehce drženy dvě elektrody pokryté fyziologickým roztokem. Na krysy volně se pohybující po povrchu pracovního stolu byly za tímto účelem použity ušní elektrody. Byl puštěn proud a zvířata byla pozorována po dobu do 30 sekund, do výskytu reakce natahovače zadních končetin. Svalový záchvat byl definován jako natažení zadní končetiny o více než 90 stupňů z roviny těla. Výsledky byly zpracovány kvantověmechnickým způsobem.
Antinociceptivní aktivita sloučeniny může být testována ve formalinovém modelu, jak popisuje Hunskaar, S., O. B. Fasmer, a K. Hole. J. Netlrosci. Methods 14: 69-76 (1985). Ve všech experimentech byly použity samci Swis Webster NIH myší (20 - 30 g; Harlan. San Diego, CA). V den experimentu jim bylo odejmuta potrava. Myši byly umístěny v nádobě z Plexiskla po dobu 1 hodiny, aby se přizpůsobily prostředí. Po této době byly myši zváženy a byly jim podány buď dané sloučeniny a to i.p. nebo p.o., nebo příslušné množství přenašeče (10 % Tween-80). Patnáct minut po i.p. a 30 minut po p.o. aplikaci byl myším do dorzální strany zadní pravé končetiny injektován formalin (20, μΐ 5 % roztok formaldehydu ve fyziologickém roztoku). Myši byly přemístěny do Plexisklových nádob a bylo pozorováno, kolik času stráví olizováním nebo kousáním injektované končetiny. Periody lízání a kousání byly zaznamenávány v 5 minutových intervalech po dobu 1 hodiny po injekci formalinu. Všechny experimenty byly provedeny naslepo během světelného cyklu. Časná fáze reakce na formalin byla • 9 · ·
• : i • · měřena jako lízání/kousání v rozmezí 0-5 minut a pozdní fáze byla měřena od 1 5 - 50 minut. Rozdíly mezi působícím přenašečem a léčivem byly analyzovány metodou směrodatné odchylky (ANOVA). Hodnota P < 0,05 byla považována za významnou. Jelikož sloučeniny byly účinné při blokování v akutní a druhé fázi formalinem vyvolané reakce vyznačující se olizováním končetiny, jsou tyto sloučeniny považované za účinné při akutní a chronické bolesti.
Sloučeniny mohou být testovány na účinnost při léčbě chronické bolesti (antiallodynické a antihyperalgezické aktivity) podle Chungova modelu periferální neuropatie. Samci Sprague-Dawley potkanů, vážící mezi 200 - 225 g byly uspáni halothanem (1-3 % ve směsi s 70 % vzduchu a 30 % kyslíku) a v průběhu anestézie jim byla kontrolována teplota těla, a to použitím homeotermické přikrývky. Poté byl proveden dorsální řez 2-cm v úrovni L5 a L6 a paravertebrální sval byl bilaterálně odtažen. Následovalo obnažení, izolace a pevné podvázání L5 a L6 spinálních nervů 6-0 hedvábnými stehy. Simulovaná operace pro negativní kontrolu byla provedena obnažením kontralaterálních L5 a L6 spinálních nervů.
Hmatová alodynie: potkani byly přemístěni do závěsné testovací klece s drátěným dnem a ponechány pět až deset minut, aby se aklimatizovali. Do povrchu chodidla zadní končetiny jim byla aplikována sada Winsteinových monofilamentů pro determinaci prahu odtažení daného zvířete. První použitý filament měl hmotnost 9,1 gms ( hodnota .96 log) a byl aplikován až pětkrát pro zjištění, zda vyvolá reakci odtažení. Pokud se u zvířete objevila odtahová reakce, byl použit nejbližší lehčí filament v sadě až pětkrát pro zjištění, zda by mohl vyvolat reakci. Tento postup byl opakován s následnými lehčími filamenty až do absence jakékoli reakce, a pak byl zaznamenán poslední nejlehčí filament, u kterého byla zaznamenána reakce. Pokud pokusné zvíře nevykazovalo odtahovou reakci u počátečního filamentu 9,1 gms, byly aplikovány následné filamenty se zvyšující se hmotností, až do vyvolání reakce, a pak byl daný filament zaznamenán. U každého zvířete byla provedena tři měření v každém čase, pro stanovení průměrného prahu odtahové reakce. Testy byly provedeny před aplikací léčiva a 1, 2, 4 a 24 hodin po jeho aplikaci. Testy na dotykovou alodynii a mechanickou hyperalgézii byly provedeny současně.
• ΦΦΦ < · φ φ ··· · φ ·· ·«· ··· · · φφφ · φ φ φφφ ·ΦΦ φφ φφφ
Mechanická hyperalgézie: potkani byli přeneseni do závěsné testovací klece s drátěným dnem a ponechány pět až deset minut, aby se aklimatizovali. K povrchu chodidla zadní končetiny byla testovanému zvířeti přiložena mírně otupená jehla tak, aby v kůži způsobila důlek, ale nepropíchla ji. Použití jehly na kontrolní končetiny vyvolalo typicky rychlou odtahovou reakci, příliš rychlou na to, aby mohla být měřena stopkami, takže jí byl přisouzen čas 0,5 s. Operované končetiny neuropatických zvířat vykazovaly přehnanou odtahovou reakci na otupenou jehlu. Jako horní časová hranice byl použit maximální čas odtahové reakce deseti vteřin. Čas pro odtahovou reakci u obou končetin testovaných zvířat byl měřen pro každý čas třikrát, přičemž bylo zvířeti poskytnuto pět sekund na regeneraci mezi jednotlivými aplikacemi. Tato tři měření byla použita pro výpočet průměrného času odtahové reakce pro každý časový úsek. Pohybová alodynie a mechanická hyperalgézie byly prováděny současně.
Sloučeniny mohou být testovány na svou neuroprotektivní aktivitu po fokální a globální ischémií vyvolané u potkanů nebo pískomilů postupy popsanými podle Buchán et. al. (Stroke, Suppl. 148-152 (1993)) a Sheardown et. al. (Eur. J. Pharmacol. 236: 347-353 (1993)) a Graham et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 276: 1-4 (1996)).
Sloučeniny mohou být testovány na svou neuroprotektivní aktivitu po traumatickém zranění míchy postupy popsanými podle Wrathall et. al. (Exp. Neurology 137: 119-126 (1996)) a Iwasaki et. al. (J. Neuro Sci. 134 : 21-25 (1995)).
Kompozice v rámci rozsahu tohoto vynálezu zahrnují všechny kompozice, ve kterých jsou sloučeniny tohoto vynálezu přítomny v takovém množství, které je efektivní pro dosažení zamýšleného záměru. Zatímco individuální potřeby se mění, doporučené optimální efektivní množství každé sloučeniny je odborníkům v oboru známo. Obvykle jsou sloučeniny aplikovány do savců, např. lidí, orálně v dávce okolo 0,0025 až 50 mg/kg, nebo v ekvivalentním množství jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, denně podle hmotnosti zvířete, a to pro léčbu epilepsie, neurodegenerativních poruch, anestetik, arytmie, maniodeprese a bolesti. Pro intramuskulární injekci je dávka obecně okolo jedné poloviny orální dávky.
« · • ·
V metodách léčby nebo prevence neuronálních poruch při globální a fokální ischémii, mozkových a míšních traumat, hypoxie, hypoglykémie, epileptických stavů a chirurgie, mohou být sloučeniny intravenosně aplikovány v dávce okolo 0,025 až okolo 10 mg/kg.
Jednotlivé orální dávky mohou obsahovat od okolo 0,01 do okolo 50 mg, nejlépe od okolo 0,1 do okolo 10 mg sloučeniny. Jednotlivé dávky mohou být aplikovány jednou nebo vícekrát denně jako jedna nebo více tablet, které každá obsahuje od okolo 0,1 do přibližně 10, bez obtíží okolo 0,25 do 50 mg sloučeniny nebo jejího solvátu.
Dále k aplikaci sloučenin jako surových chemikálií, sloučeniny tohoto vynálezu mohou být aplikovány jako součást farmaceutického přípravku, obsahujícího vhodný farmaceuticky akceptovatelný nosič, který zahrnuje vehikula a pomocné látky, které usnadní zpracování sloučenin v přípravcích, které posléze mohou být farmaceuticky použity. Preferovaně, přípravky, zvláště pak ty přípravky, které jsou aplikovány orálně, a které mohou být použity pro preferované typy aplikací, jako jsou tablety, dražé, kapsle, a také přípravky, které mohou být aplikovány rektálně, jako jsou čípky, stejně tak jako vhodné roztoky pro injekční nebo orální aplikaci, obsahují od okolo 0,01 do 99 procent, nejlépe od 0,25 do 75 procent aktivní sloučenin(y), společně s vehikulem.
Do rozsahu tohoto vynálezu jsou také zahrnuty netoxické farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin tohoto vynálezu. Soli vzniklé přídavkem kyselin se tvoří smísením roztoku jednotlivých heteroarylů tohoto vynálezu a roztoku farmaceuticky akceptovatelných netoxických solí, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyseliny uhličitá, kyselina fosforečná, kyselina šťavelová, kyselina dichloroctová a tak dále. Bazické soli jsou utvářeny smísením roztoku sloučenin heteroarylů tohoto vynálezu s roztokem farmaceuticky akceptovatelných netoxických bází jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxycholin, uhličitan sodný a tak dále.
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu mohou být aplikovány do jakéhokoliv zvířete, které může pocítit příznivé účinky sloučenin tohoto vynálezu. Takovými zvířaty jsou v první řadě savci, např. lidé, avšak tento vynález není v tomto směru nikterak limitován.
• * · · β · ··· • · · · 9 9 9 9 99
9 9 9 9 ··· • · ·· ··· · · ·9 9 9
Farmaceutické kompozice tohoto vynálezu mohou být aplikovány jakkoliv v rámci zamýšleného záměru. Například aplikace může být provedena parenterální, podkožní, intravenósní, intramuskulární, intraperitoneální, transdermálni nebo bukální cestou. Alternativně nebo konkurenčně, aplikace může být provedena orální cestou. Aplikovaná dávka je závislá na věku, zdraví a hmotnosti pacienta, způsobu vedlejší léčby, je-li nějaká, frekvenci léčby a povaze požadovaného účinku.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu jsou vyráběny známým způsobem, např. cestou konvenčního míšení, granulování, tvorbou dražé, rozpouštěním nebo lyofilizačními procesy. Např. farmaceutické přípravky pro orální užití ve formě tablet nebo dražé, mohou být získány kombinací aktivních sloučenin s pevnými vehikuly, volitelným rozmělněním výsledné směsi a mícháním granulí, po přidání vhodných pomocných látek, je-li to doporučováno nebo přímo nutné.
Vhodné vehikula jsou zvláště plnidla jako např. sacharidy, např. laktóza nebo sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulóza a/nebo kalcium fosfáty, např. fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, stejně tak jako škrobové pasty, používá se např. kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon. Je-li to požadováno mohou být přidána dezintegrační činidla, jako jsou výše zmíněné škroby a také karboxymethyl-škrob, příčně vázaný polyvinylpyrrolidon, agar nebo alginová kyselina nebo její soli, jako např. alginát sodný. Pomocné látky jsou látky zmíněné výše, činidla regulující tok a lubrikanty, např. oxid křemičitý, talek, stearová kyselina nebo její soli, jako např. stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Dražé jsou opatřeny vhodnými povrchy, a je-li to nutné, jsou odolné vůči žaludečním šťávám. Za tímto účelem mohou být použity koncentrované roztoky sacharidů, které mohou obsahovat volitelné množství arabské gumy, taleku, polyvinylpyrrolidonu, polyethylenglykolu a/nebo oxidu titaničitého, lakové roztoky a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Za účelem vytvořit povrchy, které jsou odolné vůči žaludečním šťávám se používají roztoky vhodných celulózových přípravků, jako jsou ftaláty • · ····· · · ·« • · · · · · ···· • · · · · · ·· *9 · · · · · · · · · · · acetylcelulózy nebo ftaláty hydroxypropymethyl-celulózy. Za účelem identifikace nebo charakterizace kombinací dávek aktivních sloučenin, mohou být do tablet nebo dražé přidávány barvící látky nebo pigmenty.
Další farmaceutické přípravky, které mohou být užívány orálně zahrnují push-fit kapsle vyrobené z želatiny, stejně tak jako jemné, zatavené kapsle vyrobené z želatiny a plasticizéru jako je glycerol nebo sorbitol. Push-fit kapsle mohou obsahovat aktivní sloučeniny ve formě granulí, které mohou být ve směsi s plnidly jako je laktóza, vazebnými látkami jako jsou škroby a/nebo lubrikanty jako je talek nebo stearát hořečnatý a dále pak volitelně se stabilizátory. V jemných kapslích jsou aktivní sloučeniny většinou rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných roztocích, jako jsou oleje nebo parafiny. Dále mohou být přidány stabilizátory.
Možné farmaceutické přípravky, které mohou být podávány rektálně zahrnují, např. čípky, které obsahují kombinaci jedné nebo více aktivních sloučenin a čípkových bází. Vhodné čípkové báze jsou např. přírodní nebo syntetické triglyceridy nebo uhlovodíkové parafiny. Dále je také možné použít želatinové rektální kapsle, které obsahují kombinaci aktivních sloučenin a báze. Použitelné báze jsou např. tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafiny uhlovodíků.
Vhodné přípravky pro parenterální aplikaci obsahují vodné roztoky aktivních sloučeniny ve formě rozpustné ve vodě, např. ve vodě rozpustné soli a alkalické roztoky. Dále mohou být aplikovány suspenze aktivních sloučenin jako patřičné olejové suspenze. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo přenašeče zahrnující mastné oleje, např. sezamový olej nebo syntetické estery mastných kyselin, např. ethyl oleát nebo triglyceridy nebo polyethylenglykol-400 ( sloučeniny jsou rozpustné v PEG-400). Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze a zahrnují např. sodnou karboxymethylcelulózu, sorbitol a/nebo dextran. Suspenze mohou také volitelně obsahovat stabilizátory.
Následující příklady ilustrují, ale nikterak nelimitují, metody a kompozice tohoto vynálezu. Další vhodné modifikace a adaptace na různé podmínky a parametry, které jsou běžné v klinické terapii, a které jsou dobře známé odborníkům v oboru, jsou v duchu a záměrem tohoto vynálezu.
• ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -1 H-pyrrazol-1 -karboxamid
a) l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanon: Směs 4'-fluoracetofenonu (2,2 ml,
17,9 mmol), 4-fluorfenolu (2,34 g, 10,6 mmol) a uhličitanu draselného (5,2 g, 38 mmol) v DMF (17 ml) se refluxuje podobu 16 hodin. Směs se poté zředí ethylacetátem a několikrát se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (2 N). Organické vrstvy se oddělí, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanon. !H NMR (CDC13): δ 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 4H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H).
b) 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol. Směs surového l-[4-(4-fluorfenoxy) fenyljethanonu (17,9 mmol) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (2,6 ml,
18,4 mmol) v DMF (20 ml) se refluxuje po dobu 24 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem a spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí dvakrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá žlutá pevná látka. Pevná látka se rozpustí v ethanolu a přidá se čistý hydrát hydrazinu (2,2 ml, 70 mmol). Roztok se refluxuje po dobu 6 hodin. Po zchlazení na pokojovou teplotu se reakce rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se několikrát promyjí vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 4,4 g (97 % surového výtěžku) 3-[4-(4 fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu. !H NMR (CDCI3): δ 10,6 (bs, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 6H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
• · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
c) 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid. Roztok surového 3[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu (4,4 g, 17, 3 mmol) v ledové kyselině octové (60 ml) a voda (5 ml) se nechá působit s roztokem kyanátu sodného (1,4 g, 21 mmol) v 5 ml vody. Po míchání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin se reakce zředí vodou, čímž se získá pevná látka jako precipitát. Surový produkt se filtruje, suší se a přečistí se kolonovou chromatografií, čímž se získá 2,79 g (52 %) požadované sloučeniny jako pevné látky, teplota tání 141-143°C. ’H NMR (DMSO-dg): δ 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (bs, 2H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Následující pyrazol-l-karboxamidy byly připraveny použitím podobného postupu:
3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid; teplota tání 132134°C. ’H NMR (CDCh): δ 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 -7,08 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 6,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,30 (bs. 2H).
3-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid; teplota tání 150 -151°C. *H NMR (CDC13): δ 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,25 (bs, 2H).
3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-1 -karboxamid; teplota tání 131-132°C. ’H NMR (CDCI3): δ 8,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 5,81 (br s, 1H). Sloučenina byla připravena z 3[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu, teplota tání 102-104°C, Rf 0,33 (7/3 hexan/EtOAc), která byla připravena z 1-(4-(4trifluormethylfenoxy)fenyl]ethanonu použitím postupu pro syntézu 3-(4-(4fluormethylfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu.
3-[4-(2-chloro-4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid může být také připraven podobnou metodou .
···« · · · · ··· ·· ·· ··· • · · · · · · ·· ····· · ···· • · · · · · · · •· ·· ··· ··· ·« ·
Následující 3-substituované-pyrazol-l-karboxamidy byly připraveny z komerčně dostupných 3-substituovaných-ΙΗ-pyrazolů (Ryan Scientific, Isle of Palms, SC) jak je popsáno pro konverzi 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu na 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid:
3-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid; teplota tání 156159° C: ’H NMR (CDC13) : δ 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (bs, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 7,8 Hz, 4H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,67 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 5,25 (bs, 1H), 8,32 (s, 3H).
5-methylthio-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-karboxamid; teplota tání 142144°C: *H NMR (CDCI3) : δ 7,77 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 5,20 (bs, 2H), 2,53 (s, 3H).
3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid; teplota tání 145147°C;
‘H NMR (CDCI3): δ 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,91 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,3 (bs, 2H).
3-[4-(3-chloro-2-kyanofenoxy)fenylJ-1 H-pyrazol-1 -karboxamid; teplota tání 180 -181°C; ’H NMR (CDCI3): δ 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,27 (bs, 2H).
Příklad 2
5-methansulfinyl-3-(4-fenoxyfenyl)-l H-pyrazol-1-karboxamid
Do roztoku 5-thiomethyl-3-(4-fenoxy fenyl)-1 H-pyrazol- 1-karboxamidu (122 mg, 0,375 mmol) v CHC13 se při teplotě 0°C přidá pevná mchloroperoxybenzoová kyselina (57 - 86 %; 129 mg). Po několika hodinách při teplotě 0°C se přidá pevný Na2S2O3 a směs se míchá přes noc. Reakční směs se přidá do směsi voda/EtOAc. Vodná vrstva se promyje EtOAc a ochuzené EtOAc vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují do sucha. Kolonovou chromatografií (1:1 hexan/EtOAc) se získá 74 mg (58 %) sulfoxidu jako bílé pevné látky, teplota tání 92°C. *H NMR (CDCI3): δ 7,79 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,38 (t, 2 H, J = 8,0 Hz),
• · ·
7,29 (s, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,06 (d, 4H, J = 8,4 Hz), 5,45 (br s, 2H),
3,05 (s, 3H).
Příklad 3
3-[4-(4-aminofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid
Roztok 3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamidu (100 mg, 0,308 mmol) v ethanolu promývá dusíkem po dobu 5 minut, poté se přidá paladium (10 % na uhlíku, 20 mg). Směs se protřepává pod tlakem 40 psi vodíku po dobu 16 hodin. Směs se poté filtruje přes podložku Celíte a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se přečistí kolonovou chromatografií, čímž se získá 57 mg (60 %) požadované sloučeniny jako pevné látky, teplota tání 158160°C. 'H NMR (CDC13): δ 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,66 (d. J = 3,0 Hz, 1H), 5,25 (bs. 1H), 3,61 (bs, 2H).
Příklad 4
3-[4-(2-kyanofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid
Za tepla se utvoří roztok 3-[4-(3-chloro-2-kyanofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-
1-karboxamid (65 mg, 0,192 mmol) v ethanolu. Roztok se nechá vychladnout na pokojovou teplotu, pročistí se dusíkem po dobu 5 minut a přidá se 10 % paladium na uhlíku (25 mg). Směs se míchá po dobu 16 hodin pod atmosférou vodíku. Směs se poté filtruje přes podložku Celíte a filtrát se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Přečištěním kolonovou chromatografií (60 : 40 hexan/ethylacetát) se získá 15 mg (26 %) požadované sloučeniny jako pevné látky. TLC Rf = 0,38 (60 : 40 hexan/ethylacetát). !H NMR (CDCI3): δ 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,7Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,30 (bs, 2H).
• · ·
Příklad 5 l-[3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazolyl]ethanon
Roztok 3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu (0,16 g, 0,57 mmol) v pyridinu (12 ml) se nechá působit s čistým acetanhydridem (1,0 ml, 1,0 mmol), nechá se míchat při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Reakce se poté zředí ethylacetátem, několikrát se promyje vodným roztokem 2N HCI, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí kolonovou chromatografií, čímž se získá 116 mg (63 %) požadované sloučeniny. !H NMR (CDC13): δ 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d. J = 9,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H).
Příklad 6
2-methyl-1 -[3 -(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-propan-1 -on
Směs 3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolu (123 mg, 0,52 mmol) a NaH (28 mg, 0,70 mmol) v 5 ml DMF se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Přidá se čistý isobutyryl chlorid (80 μΐ, 0,75 mmol) a reakce se míchá při pokojové teplotě. Reakce se poté rozdělí mezi vodu a EtOAc. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje EtOAc a ochuzené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují ve vakuu. Kolonovou chromatografií (5 % EtOAc/hexan) se získá 127 mg (80 %) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 49-51°C. *H NMR (CDCI3): δ 8,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 4H), 6,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 1,78 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 7 l-methansulfonyl-3-(4-fenoxyfenyl)-l H-pyrazol
Do roztoku 3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolu (125 mg, 0,529 mmol) v pyridinu (10 ml) se při pokojové teplotě přidá čistý methansulfonyl chlorid (50 μΐ, 0,64 mmol). Po míchání přes noc při pokojové teplotě se reakce zředí vodou. Kolonovou chromatografií se získá 152 mg (91 %) požadované sloučeniny jako
bílé pevné látky, teplota tání 136°C. *H NMR (CDC13): δ 8,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H),
7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (d,
J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 - 7,04 (m, 2H), 6,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H).
Příklad 8
-[2-methansulfonylamino)ethyl]-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol
a) 2-[2-[5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrazol-l-yl]ethyl]-isoindol-l,3-dion.
Roztok 2-[5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl]ethanolu (210 mg, 0,704 mmol), trifenylfosfinu (249 mg, 0,949 mmol) a ftalimidu (149 mg, 1,01 mmol) v 5 ml suchého THF se zchladí v ledové lázni a po kapkách se stříkačkou přidá čistý diethyl azodikarboxylát (145, μΐ, 160 mg, 0,919 mmol). Výsledný žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Pomocí TLC (9:1 CH2Cl2/EtOAc) se indikuje je-li reakce kompletní a pokud není, míchá se při pokojové teplotě po dobu dalších 24 hodin. Reakce se poté zchladí v ledové lázni a zháší se roztokem solanky. Přidá se voda a vodná vrstva se oddělí a promyje EtOAc (3x5 ml). Ochuzené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Surový produkt se rozpustí v 1:1 EtOAc/hexan s minimálním množstvím přidaného CH2C12 , čímž se získá čistý roztok. Výsledný roztok se přidá do 11 cm flash silikagelu v koloně o průměru 4 cm. Eluuje se směsí 1:1 EtOAc/hexan, čímž se získá 218 mg požadovaného produktu, znečištěného 1,2bis(ethoxykarbonyl)hydrazinem. Kolonovou chromatografií (silikagel, 9:1 CH2Cl2/EtOAc) se získá 196 mg (65 %) čistého produktu, teplota tání 126-127°C. *H NMR (CDCI3): δ 7,76 - 7,64 (m, 4H), 7,48 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,10 - 6,99 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 7 Hz).
b) l-[2-(methansulfonylamino)ethyl]-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol. Suspenze 2-[2-[5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrazol-l-yl]ethyl]isoindol-l,3-dionu (126 mg, 0,295 mmol) ve 3 ml 2M roztoku MeNH2 v MeOH se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se poté koncentruje do sucha. Kolonovou chromatografií (34 cm flash silikagel v koloně o průměru 2 cm; eluováno směsí 9:1 CHCh/MeOH) se získá 36 mg požadovaného aminu. Roztok tohoto aminu (34 • to ··* ·· ·· ♦ ·· · ····· · · * «· ····· · · · · ·· • · · · · *··· • · »· · · · «·« · · «·· mg, 0,12 mmol) v 1 ml pyridinu se nechá působit s čistým methansulfonylchloridem (22, μΐ, 32 mg, 0,28 mmol) přidávaným stříkačkou. Po míchání přes noc se po kapkách přidá dalších 50 μΐ (74 mg, 0,65 mmol) methansulfonylchloridu. Po míchání přes noc se reakce zředí EtOAc a extrahuje vodným roztokem 1M HCI (1 x 15 ml a 1 x 5 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc a spojené EtOAc vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší se (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Zbytek se přidá do 4,5 g flash silikagelu v koloně o průměru 1 cm. Eluuje se směsí 140 ml 3:1 EtOAc/hexan, čímž se získá 43 mg (95 %) požadované sloučeniny jako světle žluté pevné látky, teplota tání 96-98°C. 'H NMR (CDC13): δ 7,53 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 - 7,05 (m, 4H), 7,25 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5,45 (br t, 1H, J = 6 Hz), 4,26 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,89 (s, 3H).
Příklad 9
-(2-karbamoy loxyethyl)-5 - [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -1 H-pyrazol
Roztok 2-[5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl]ethanolu (118 mg, 0,40 mmol) v 1 ml toluenu se nechá působit s pevným kyanatanem sodným (2 ekv.; 53 mg, 0,82 mmol) přidaným v jedné dávce. Výsledná směs se zchladí ve vodní ledové lázni a stříkačkou se po kapkách přidá čistá trifluoroctová kyselina (60 μΐ, 89 mg, 0,78 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě. Po 2 hodinách reakční směs kompletně utuhne a přidá se další 1 ml toluenu. Po míchání přes noc se reakce zchladí na teplotu 0°C a zředí se 3 ml nasyceného vodného roztoku NaHCCE. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje EtOAc (3x5 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (Na2SO4), filtrují a koncentrují . Kolonovou chromatografii (13 cm flash silikagel v koloně o průměru 2 cm, eluuje se směsí 600 ml 3:2 CH2Cl2/EtOAc) se získá 21 mg (15 %) karbamátu jako pevné látky, teplota tání 120-125° C. !H NMR (CDCI3): δ 7,57 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,35 (d, 2H, J - 9 Hz), 7,10 - 7,05 (m, 4H), 7,02 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,60 (br s, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,35 (t, 2H).
«I <f J » · * · « • ♦ * · · · · «··· ····* · · » · · í · · · · ···· Φ • » · · · · ··· ·· »· ♦ >· «·· ·· »··
Příklad 10
- [4-(4-fluorfeny lthio)fenyl] -1 H-pyrazol
a) 4-acetyl-4'-fluor-difenylthioether. Směs 4'-fluoracetofenonu (0,98 g, 7,1 mmol), 4-fluorthiofenolu (1,0 g, 7,8 mmol) a K2CO3 (0,88 g, 6,4 mmol) se zahřívá v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu při 155°C po dobu 15 hodin. Po zchlazení na pokojovou teplotu se reakce ustálí přidáním 50 ml vody. Na extrakci produktu se použije chloroform (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem 2 N NaOH a solankou, suší se nad Na2SO4 a odpaří se. Získaný olej se rozpustí v 300 ml etheru a čtyřikrát se promyje vodou, čímž se odstraní N,Ndimethylacetamid. Etherový roztok se suší nad Na2SC>4 a odpaří, čímž se získá 1,9 g 4-acetyl-4'-fluor-difenyl thioether jako olej.
b) 3-[4-(4-fluorfenylthio)fenyl]-lH-pyrazol. Roztok 4-acetyl-4'-fluordifenylthioetheru (0,75 g, 3,1 mmol) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (0,47 ml, 3,4 mmol) v 6 ml DMF se zahřívá při 155°C přes noc. Při pokojové teplotě se roztok najednou přelije do 30 ml vody. Na extrakci produktu se použije EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se třikrát promyjí vodou, suší se nad Na2SO4 a odpaří, čímž se získá 0,85 g tmavěhnědého oleje. Roztok oleje v 6 ml EtOH obsahující hydrát hydrazinu (0,47 ml, 15,3 mmol) se zahřívá pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Po zchlazení na pokojovou teplotu se do reakční směsi přilije 30 ml vody. Na extrakci se použije produktu EtOAc (2 x 75 ml). Organické vrstvy se oddělí, promyjí se vodou, suší se nad Na2SO4 a odpaří. Surový produkt se přečistí na koloně silikagelu, eluuje se směsí 40 % EtOAc/hexan, čímž se získá 0,65 g (79 %) požadované sloučeniny jako žlutého oleje, TLC Rf = 0,45 (1:1 EtOAc/hexan). 'Η NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 12,95 (s, 1H, NH), 7,83 (br s, 1H), 7,81, 7,44 a 7,29 (m, 8H, PhH), 6,72 (br s, 1H).
Příklad 11
3-[4-(4-fluorfenylthio)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid
Roztok 3-[4- (4-fluorfenylthio)fenyl]-lH-pyrazolu (85 mg, 0,31 mmol) v 1,5 ml ledové kyselině octové se nechá působit s roztokem kyanatanu sodného • · • 9 ·
(31 mg, 0,47 mmol) v 0,5 ml vody. Výsledná bílá suspenze se míchá při pokojové teplotě přes noc. Suspenze se poté zředí 10 ml EtOAc, čímž vznikne žlutý roztok, který se promyje vodou a nasyceným roztokem NaHCCh, suší se nad Na2SC>4 a odpaří. Zbytek se rozmělní s 3 ml 25 % EtOAc/hexan. Bílá látka, která se utvoří se shromáždí filtrací a suší se, čímž se získá 65 mg (66 %) požadované sloučeniny, teplota tání 15O-155°C (TLC Rf = 0,22 (25 % EtOAc/hexan)). *H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H, pyrazol H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H, PhH), 7,48 - 7,06 (m, 6H, PhH), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, pyrazol H), 5,31 (br s, 2H, NH2).
Příklad 12
2-[5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl]ethanol
Roztok 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-propenonu (1,00 g, 3,50 mmol) a 2-hydroxyethylhydrazinu (307 mg, 4,03 mmol) v 8 ml EtOH se zahřívá pod refluxem po dobu 2 hodiny. TLC indikuje je-li reakce kompletní a pokud tomu tak není přidá se dalších 88 mg (1,12 mmol) hydrazinu. Po 3,5 hodin pod refluxem se reakce nechá vychladnout a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v EtOAc a přidá se do 12,5 cm flash silikagelu v koloně o průměru 4 cm. Eluuje se 100 % EtOAc, čímž se získá 920 mg (88 %) produktu jako 10 : 1 směsi 1,5- a 1,3 - izomerů. Směs (900 mg) se suspenduje v 5 ml pyridinu, zchladí se ve vodní lázni a nechá se působit s čistým acetanhydridem (355, μΐ, 384 mg, 3,76 mmol), který se přidává po kapkách pomocí stříkačky. Výsledný čistý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakce se poté zchladí v ledové vodní lázni a přidá se do 35 ml ledově studeného roztoku vodné 2N HC1 a 30 ml EtOAc. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Po sušení (Na2SO4) se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Kolonovou chromatografií (12 cm flash silikagelu v koloně o průměru 4 cm, eluuje se 600 ml 5 % směsí EtOAc/CH2Cl2 a 200 ml 10 %, 300 ml 15 % a 100 ml, každý po 20 a 30 % EtOAc/CH2C12) se získá 737 mg požadovaného 1,5-pyrazolu (Rf 5 % EtOAc/CH2CI2 0,28) a 100 mg 1,3-izomeru (Rf 5 % EtOAc/CH2C12 0,52).
Do roztoku 1,5-izomeru (719 mg, 2,11 mmol) v 10 ml MeOH chlazeného v ledové vodní lázni se přidá pevný K2CO3 (283 mg, 2,05 mmol) v jedné dávce. Po míchání po dobu 1 hodiny, se po kapkách pomocí stříkačky přidá 1,3 ml φ· · Φ · · · · <
· · ·· 9 9 · · · *
9 9 9 9 · · · »* · 9 · · 99999 • 999 · · · ·· *· · 9 9·· ··· ··9·9 vodného roztoku 2N HOAc. Reakce se poté přelije do 25 ml vody. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (3 x 25 ml). EtOAc vrstvy se poté promyjí solankou, suší se (Na2SO4), filtrují a koncentrují do sucha. Utvoří se světle žlutý olej, který se rozmělní s hexanem, čímž se získá 555 mg (88 %) požadované sloučeniny jako světle žluté pevné látky, teplota tání 71-72°C. ’H NMR (CDCI3): δ7,55 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,10 - 7,00 (m, 6H), 6,29 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 4,20 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,72 (t, 1H, J = 6,2 Hz).
Příklad 13
Dimethylamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxylové kyseliny
Roztok 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol (467 mg, 1,84 mmol) v 7 ml THF obsahující 0,3 ml (2,13 mmol) triethylaminu se nechá působit s 0,3 ml (3,2 mmol) dimethylkarbamyl chloridem přidaným stříkačkou. Při pokojové teplotě není zřejmá žádná reakce. Přidá se další 0,3 ml dimethylkarbamyl chloridu a reakce se zahřívá pod refluxem přes noc. Reakce se poté přidá do nasyceného vodného roztoku NaHCCh a EtOAc. Vodná vrstva se promyje EtOAc a ochuzené organické vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují do sucha. Kolonovou chromatografií (7/3 hexan/EtOAc) se získá 282 mg požadované sloučeniny jako žlutého oleje, který se stáním přemění v pevnou látku, teplota tání 59-63°C. ’H NMR (CDCI3): δ 8,15 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,06 - 6,88 (m, 6H), 6,62 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 3,30 (br s, 6H).
Příklad 14 l-benzyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol
Do roztoku 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-propenonu (580 mg, 2,04 mmol) v EtOH se přidá benzyl hydrazin dihydrochlorid (500 mg, 2,49 mmol). reakce se zahřívá pod refluxem dokud TLC neukáže kompletní zreagování výchozí látky. Výsledná směs se nechá zchladit na pokojovou teplotu a přidá se do směsi voda/EtOAc. Vodná vrstva se separuje a extrahuje EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují ve vakuu. Přečištěním kolonovou chromatografií (gradient od 9:1 do 8:2 hexan/EtOAc) se získá 220 mg požadované sloučeniny jako oleje. ’H NMR (CDCI3): δ 7,59 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
7,30 - 6,90 (m, 13H), 6,32 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 5, 34 (s, 2H).
Příklad 15
2-[3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol-2-yl]-l-pyrrolidin-l-yl-ethanon
Roztok ethyl esteru [5-(4-fluorfenoxy)fenyl)pyrazol-l-yl]-octové kyseliny (104 mg, 0,306 mmol) v 1 ml MeOH se nechá působit s čistým pyrrolidinem (0,1 ml, 85 mg, 1,20 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 4 dnů se reakce koncentruje do sucha. Pevný zbytek se rozetře s hexanem, čímž se získá 80 mg (71 %) amidu jako pevné látky, teplota tání 90-95°C. *H NMR (CDC13): δ 7,58 (br s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 - 6,98 (m, 6H), 6,30 (br s, 1H), 3,51 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,44 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,98 (p, 2H, J = 6,6 Hz), 1,85 (p, 2H, J = 6,6 Hz).
Příklad 16
2-(N-methylacetamido)-3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol
Methylamid se připraví podobně reakcí ethyl esteru [5-(4fluorfenoxy)fenyl)pyrazol-l-yl]-octové kyseliny s methylaminem v MeOH, teplota tání 132-135°C. *H NMR (CDC13): δ 7,64 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 - 7,00 (m, 4H), 7,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,38 (br s, 1H), 6,35 (d, 1H, J -
1,8 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,83 (d, 3H, J = 5,4 Hz).
Následující amidy byly připraveny použitím postupu popsaným pro methylamid:
2- (5-[4-(4-fIuorofenoxy)fenyI]-pyrazoI-1 -yl} -1 -(4-methyl)piperazin-1 -ylethanon; Rf 0,30 (10:1 CH2Cl2/MeOH); *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 6H), 6,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 2,42 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H).
l-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-2-methyl-propan-2-ol; Rf 0,59 (100 % EtOAc); *H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 • · ····· · · ♦ · • · · · · · · · 3 λ ···· « · · · “ “ ........
7,28 (m, 2Η), 7,11 - 7,03 (m, 6H), 6,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,06 (s,
2H), 1,06 (s, 6H).
l-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-propan-2-on; Rf 0,53 (EtOAc);
*H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,63 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), (m,
6H), 6,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
-morfolin-4-yl-2- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-1 -yl} -ethanon; Rf 0,40 (19:1 CHCh/MeOH); teplota tání 122-124°C; *H NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,13 - 7,02 (m, 6H), 6,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,69 - 3,66 (m, 6H), 3,51 - 3,50 (m, 2H).
Příklad 17
2-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol- 1-yl}-acetamid
Do roztoku 3-diethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-propanonu (860 mg, 3,0 mmol) v EtOH se přidá pevný ethyl hydrazinoacetát hydrochlorid (580 mg, 3,64 mmol) v jedné dávce. Po 1 hodině pod refluxem se reakce nechá vychladnout a rozdělí se mezi vodu a EtOAc. Vodné vrstvy se extrahují EtOAc a spojené EtOAc vrstvy se suší (Na2SO4), filtrují a koncentrují ve vakuu. Kolonovou chromatografií (2 % EtOAc/CH2CI2) se získá požadovaný ethyl ester (1,5-izomer; Rf 0,28 5 % EtOAc/CH2CI2) a jeho 1,3-izomer (Rf 0,68 EtOAc/CH2CI2). Roztok 1,5-izomeru v MeOH se nechá působit s vodným roztokem NH4OH a míchá se při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Po zpracování popsaném pro ethyl ester a kolonové chromatografií (100 % EtOAc) se získá 276 mg požadované sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 168-169°C. ’H NMR (CDCI3): δ 7,65 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 - 7,00 (m, 6H), 6,35 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,30 (br s, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,78 (s, 2H).
Příklad 18
2- {3 -[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-1 -yl} -acetamid
Reakcí použitou pro 1,3-izomer v příkladu 17 se použitím pro 1,5-izomer získá 35 mg požadované sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 145°C. ’H
NMR (CDCL3): δ 7,76 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz), (m, 6H), 6,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,40 (br s, 1H), 5,45 (br s, 1H), 4,83 (s, 3H).
Příklad 19
- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -pyrazol-1 -yl} -propionamid
Reakcí 3-dimethylamino-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-propenonu s 2-kyanoethylhydrazinem jak se popisuje výše, se získá l-(2-kyanoethyl)-5-[4-(4fluorfenoxy)fenyl]pyrazol. Reakcí roztoku nitrilu s 10 ml roztoku 20 % vodného KOH a 4 ml 30 % vodného roztoku H2O2 pod refluxem se získá 64 mg amidu jako bílé pevné látky, teplota tání 118-120°C. *H NMR (CDC13): δ 7,54 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 - 6,98 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,08 (br s, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,39 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,86 (t, 3H, J = 6,6 Hz).
Příklad 20
2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-pyrimidin
Do roztoku 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu (930 mg, 3,66 mmol) v 15 ml suchého THF se pomalu přidá 240 mg (6,00 mmol) NaH. Po míchání při pokojové teplotě po dobu 20 minut se přidá 500 mg (4,15 mmol) 2chlorpyrimidinu v jedné dávce. Reakce se nechá míchat přes noc při pokojové teplotě a koncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v CHC13 a podrobí se flash chromatografií. Eluuje se směsí 3:2 hexan/EtOAc, čímž se získá 994 mg požadované sloučeniny jako pevné látky, teplota tání 123-125°C. *H NMR (CDC13): δ 8,77 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,65 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 4,9 Hz), 7,07 - 6,98 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Následující sloučenina se připraví podobným postupem, ale použitím 3-[4(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-lH-pyrazolu:
2-{3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyrazol-l-yl}pyrimidin, teplota tání 141-144°C.
• · · ♦ · · · ··· ····· · · «· ·*·*« · 9··· • · · * · 9 9 9
9 9 9 9 » 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 21
4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -1 H-imidazol
a) l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanon. Směs 4-fluorfenolu (4,45 g, 39,3 mmol), 4-fluoracetofenonu (4,4 ml, 36 mmol) a uhličitanu draselného (13 g, 94 mmol) v DMF (40 ml) se refluxuje přes noc. Směs se nechá zchladit na pokojovou teplotu a poté se rozdělí mezi ethylacetát (200 ml) a vodu (200 ml). Oddělená vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí vodným roztokem hydroxidu sodného (2N, 200 ml), poté dvakrát vodou (200 ml pokaždé), suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá tmavý olej. Olej tuhne stáním při pokojové teplotě přes noc. Hmotnost surového l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanonu byla 6,7 g (80 %). *H NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,11 - 7,06 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H).
b) 2-brom-l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanon. Do roztoku 1-(4-(4fluorfenoxy) fenyl]ethanonu (2,1 g, 9,1 mmol) a vodné kyseliny bromovodíkové (3 kapky) v methanolu (50 ml) se přidá po kapkách roztok bromu (0,6 ml, 11,6 mmol) v methanolu (20 ml). Po přidání se roztok míchá pří pokojové teplotě přes noc. Roztok se poté rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Oddělená vodná vrstva se extrahuje ještě jednou ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku , čímž se získá olej, který stáním tuhne (2,5 g, 87 %). !H NMR (CDCI3): δ 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10 7,06 (m, 4H), 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H).
c) 4-(4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-imidazol. Roztok 2-brom-1-(4-(4fluorfenoxy) fenyl]ethanonu (0,547 g, 17,7 mmol) ve formamidu (25 ml) se refluxuje při 190°C po dobu 1 hodiny. Roztok se nechá zchladit na pokojovou teplotu a rozdělí se mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá olej. Olej se přečistí kolonovou chromatografií (flash silikagel, 9:1 ethylacetát/methanol), čímž se získá 94 mg (21 %) požadované sloučeniny, teplota tání 165-168°C. ]H NMR (DMSO-d6): δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H),
7,52 (s, 1H), 7,23 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 2H), 6,99 (d, J =
8,4 Hz, 2H).
Následující sloučeniny byly připraveny podobně:
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol : *H NMR (CDC13): δ 7,70 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,0, 12,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,04-6,93 (m, 5H).
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol hydrochlorid; volná báze připravená výše se rozpustí v chloroformu a přidává se roztok IN HCI v etheru, dokud se neobjeví první precipitace. Směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sůl. !H NMR (DMSO-d6): δ 14,8 (bs, 2H), 9,16 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 7,11 (dd, J = 4,5, 8,7 Hz, 2H).
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol; *H NMR (CDC13): δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,98 - 6,80 (m, 1H) ; teplota tání 144-148°C.
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid; *H NMR (DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H); teplota tání 192-195°C.
4-[4-(4-chloro-2-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid; !H NMR (DMSO-de): δ 9,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H); teplota tání 216-220°C.
4-(4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid; *H NMR (DMSO-dó): δ 15,0 (bs, 2H), 9,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H); teplota tání 230-232°C. Intermediát l-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]ethanon byl připraven z 4-hydroxyacetofenonu a 4-fluorbenzotrifluoridu použitím metody popsané pro syntézu l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]ethanonu.
Příklad 22
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-2-methyl-lH-imidazol • · • ·
• ♦ · · · • · · • 9 ♦ • · · ·
Roztok acetamidin hydrochloridu (120 mg, 1,71 mmol) v DMF se nechá působit s 2 ml (2,0 mmol) 1 M roztoku terř-butoxidu draselného v THF. Výsledná směs se zahřívá při 95°C po dobu 1 hodiny. Přidá se pevný 2-brom-l-[4-(4fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]ethanon (připravený podle postupu pro 2-brom-l-[4-(4fluorfenoxy)fenyl]ethanon; 345 mg, 1,00 mmol) a reakce se míchá při 95°C přes noc. Pří pokojové teplotě se směs rozdělí mezi vodu a EtOAc. Oddělená vodná vrstva se extrahuje jednou EtOAc a ochuzené organické vrstvy se promyji vodou (3 x), suší se (NajSO^, filtrují a koncentrují. Kolonovou chromatografií (100 % EtOAc) se získá 86 mg imidazolu jako pevné látky, TLC-Rf 0,54 (5 % MeOH/EtOAc). !H NMR (CDCh): δ 7,53 (dd, 1H, J = 11,9, 1,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,16 (s, 1H), (m, 5H), 2,47 (s, 3H).
Příklad 23
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl] -1 -methyl-1 H-imidazol-2-karboxamid
a) 2-kyano-4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenylJ-1 -methyl-lH-imidazol.
Směs surového 4- [4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazolu (připraveného z 4,14 g 2brom-l-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]ethanonu a 35 ml formamidu, je popsáno výše), pevný KOH (2,57 g) a Mel (1 ml) se zahřívá pod refluxem přes noc. Po filtraci se reakce koncentruje do sucha a zbytek se přečistí flash chromatografií. Získá se 4-[4-(2,4- difluorfenoxy) fenyl]-1-methyl-ΙΗ-imidazol jako pevná látka. Roztok 4-(dimethylamino)pyridinu (1,34 g, 10,9 mmol) ve 30 ml suchého DMF při -10°C se přidá do bromkyanu (5,0 M roztok v MeCN; 2,1 ml, 10,5 mmol), čímž se utvoří světle žlutý precipitát. Přidá se pevný 4-[4- (2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lmethyl-lH-imidazol (1,39 g, 4,86 mmol) a reakce se zahřívá při 60°C přes noc. Reakce se nechá zchladit na pokojovou teplotu a přidá se do vody a EtOAc. Oddělená vodná vrstva se extrahuje dvakrát EtOAc a ochuzené organické vrstvy se promyji vodou (3 x), suší se (Na2SO4), filtrují a koncentrují. Olejový zbytek se přečistí flash chromatografií (gradient od 8,5/2,5 do 7/3 hexan/EtOAc). Získá se 713 mg 2-kyano-4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-l-methyl-lH-imidazolu jako pevné látky, teplota tání 109-110°C (Rf 0,42, 7/3 hexan/EtOAc) spolu s 122 mg 4kyano-4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-l-methyl-lH-imidazolem, teplota tání 169170°C (Rf 0,32, 7/3 hexan/EtOAc). ‘H NMR (2-kyano; CDCI3) : δ 7,65 (d, 2H, J = • · · · · · • · · ·· · · ··· ····· · · · · ····· · · · · · • · · · · · ·· ·· Μ ··> ··· ·· «
OJ
9,0 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,06 (dt, 1H, J = 9,3, 5,4 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,98 - 6,80 (m, 2H), 3,65 (s, 3H). *H NMR (4-kyano; CDC13): δ 7,69 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,09 (dt, J = 8,7, 5,7 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,00 - 6,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
b) 4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-1-methyl-lH-imidazol-2-karboxamid. Směs 2-kyano-4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-l-methyl-lH-imidazolu (0,40 g, 1,27 mmol), ethylenediaminu (0,3 ml, 4,5 mmol), monohydrátu //-toluenesulfonové kyseliny (110 mg, 0,58 mmol) v ethylenglykolu se zahřívá pod refluxem po dobu 20 hodin. Zpracuje se postupem uvedeným výše a kolonovou chromatografií (gradient od 100 % EtOAc do 5 % MeOH/EtOAc) se získá 47 mg požadované sloučeniny jako žluté pevné látky, teplota tání 183-187°C. ’H NMR (CDCI3): δ 10,44 (br s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,10-6,80 (m, 5H), 6,40 (s, 1H), 3,32 (s, 3H).
Příklad 24
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-imidazol
Směs 4-(4-fluorfenoxy)benzonitrilu (720 mg, 3,38 mmol), ethylenediaminu (0,3 ml, 4,4 mmol) a monohydrátu p-toluenesulfonové kyseliny (420 mg, 2,20 mmol) v ethylenglykolu se zahřívá pod refluxem po dobu 48 hodin. Poté se při pokojové teplotě přidá vodný roztok 2N NaOH. Výsledný precipitát se izoluje filtrací a dále se použije bez dalšího čištění. Roztok imidazolinu (0,53 g, 2,0 mmol) v 20 ml toluenu se nechá působit s 10 % Pd/C (0,53 g) a zahřívá se pod refluxem po dobu 40 hodin. Reakční směs se poté rozdělí mezi 100 ml EtOAc a 200 ml vodného roztoku 2N NaOH. Oddělená organická vrstva se filtruje přes podložku Celíte a odpaří se, čímž se získá pevná látka. Roztok volné báze v MeOH se nechá působit se směsí HCl/ether a odpaří se, čímž se získá hydrochlorid, teplota tání 86-91°C. *H NMR (DMSO-d6): δ 14,8 (br s, 2H), 8,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,76 (s, 2H), 7,31 (t, 2H, J = 8, 9 Hz), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,19 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
• · · • · · • · · * · «· · · · ··· ·· ·«·
Příklad 25
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-benzimidazol
Směs 4-(4-fluorfenyl)benzoové kyseliny (190 mg, 0,88 mmol) a fenylendiaminu (133 mg, 1,22 mmol) v 25 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá při 150°C přes noc. Při pokojové teplotě se reakce zředí vodou. Výsledná pevná látka se promyje vodou, suší se a chromatografuje (gradient od 8/2 do 7/3 hexan/EtOAc), čímž se získá 104 mg (39 %) benzimidazolu jako pevné látky, teplota tání 243-245°C. Rf 0,40 7/3 hexan/EtOAc. *H NMR (DMSO-d6): δ 12,8 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 - 7,16 (m, 4H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Příklad 26
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol-4-karboxamid
Do roztoku 0,56 g (6,83 mmol) acetátu sodného v 10 ml vody se přidá 1,29 g (4,78 mmol) l,l-dibrom-3,3,3-trifluoracetonu. Výsledný roztok se zahřívá po dobu 30 minut a poté se zchladí ve vodní ledové lázni. Přidá se roztok 4(fluorfenoxy)benzaldehydu (789 mg, 3,65 mmol) v MeOH a následně 10 ml koncentrovaného roztoku vodného NH4OH. Dále se přidává MeOH dokud se neutvoří homogenní roztok. Po míchání při pokojová teplota přes noc se reakce zředí vodou. Utvořený precipitát se shromáždí, promyje vodou a suší se. Kolonovou chromatografii (gradient od 8/2 do 2/3 hexan/EtOAc) se získá 0,6 g pevné látky. Směs 0,5 g pevné látky a 80 ml koncentrovaného roztoku vodného NH4OH se zřeďuje MeOH dokud se neutvoří roztok. Reakce se zahřívá v utěsněné zkumavce po dobu 1,5 dne. Po zchlazení na pokojovou teplotu, se směs přidá do směsi voda/EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje EtOAc a spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší se (Na2SO4), filtrují a koncentrují do sucha. Kolonovou chromatografii (1:1 hexan/EtOAc) se získá 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lHimidazol-4-karbonitril jako pevná látka. *H NMR (DMSO-dó): δ 13,37 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 7,15 (dd, 2H, J = 9,3, 4,5 Hz), 7,08 (d, 2H. J = 8,7 Hz). Do roztoku nitrilu v EtOH se přidá 1 g KOH rozpuštěného v 5 ml vody a 1,5 ml 30 % vodného roztoku H202. Po zahřívání pod • « • ♦ ····· ·· ·· » · 9 9 · ···· « · · · 9 9 ·· • · 99 999 99999 refluxem po dobu 3 hodiny se reakce přidá do směsi voda/EtOAc. Organická vrstva se suší (Na2SO4), filtruje a odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje pomocí flash chromatografie (100 % EtOAc), čímž se získá požadovaná sloučenina jako bílá pevná látka. TLC Rf 0,34 (5 % MeOH/EtOAc). 'H NMR (CDC13): δ 12,90 (br s, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,26 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
Příklad 27
5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxamid
a) 5-(butoxykarbonyI)-l-(terř-butoxykarbonyI)-2-pyrrolidon. Do roztoku butyl
2-pyrrolidon-5-karboxylátu (Aldrich; 7,41 g, 40 mmol) v suchém CH2C12 (150 ml) se přidá di-řerributyldikarbonát (13,5 g, 61,5 mmol) a Et3N (12 ml). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 3 dnů se reakce koncentruje do sucha. Výsledný zbytek se chromatografuje (hexan-EtOAc, 1:1), ěímž se získá 9,8 g (86 %) 5(butoxykarbonyl)-l-(tert-butoxykarbonyl)-2-pyrrolidonu jako nažloutlého oleje. *H NMR (CDCI3): δ 4,63 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,72 2,27 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 2H),
1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
b) 4-fluordifenylether. Směs 4-fluorfenol (5,6 g, 50 mmol), tert-butoxidu draselného (5,6 g, 50 mmol), brombenzenu (7,85 g, 50 mmol) a měděného prášku (2 g) v DMSO (20 ml) se refluxuje po dobu 18 hodin, nechá se zchladit na pokojovou teplotu, zředí se EtOAc (150 ml) a filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje (hexan), čímž se získá 6,0 g (63,8 %) etheru jako bezbarvého oleje. !H NMR (CDCI3): δ 7,25 (dt, 2H, J = 8 Hz, 2,5 Hz), 7,11 (dt, 1H, J = 8 Hz, 2,5 Hz), 7,06 - 6,98 (m, 6H).
c) 4-brom-4'-fluordifenylether. Do roztoku 4-fluordifenyletheru (6,0 g, 32 mmol) a krystalu I2 v CS2 (20 ml) chlazeného ve vodní ledové lázni se pomalu přidá brom (2 ml). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 16 hodin se reakční směs koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje (hexan), čímž se získá 7 g • · ····· · · · · · · • · · · · · ··· • · ·« ··· · · · «· ··· (80 %) etheru jako bezbarvého oleje. *H NMR (CDCI3): δ 7,46 - 7,42 (m, 2H),
7,10 - 6,97 (m, 4H), 6,88 - 6,84 (m, 2H).
d) Butyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-5-keto-2-Boc-amino-pentanoát. Do roztoku 4-brom-4'-fluordifenyletheru (3,88 g, 14,5 mmol) v suchém THF (60 ml) se přidá kovový Mg (500 mg, 20,6 mmol) a malý kousek I2. Směs se refluxuje po dobu 16 hodin a nechá se vychladnout. Vodná fáze se přenese pomocí stříkačky do roztoku 5-(butoxykarbonyl)-l-(řer/-butoxykarbonyl)-2-pyrrolidonu (3,9 g, 13,7 mmol) v suchém THF (80 ml) zmrazeném pod 0°C. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a poté pod refluxem. Při pokojové teplotě se reakční směs nechá působit s 10 ml 50 % AcOH a MeOH (10 ml), míchá se po dobu 30 minut a odpaří se. Zbytek se rozpustí v EtOAc (300 ml), promyje solankou (2 x 50 ml), odpaří a chromatografuje (hexan-EtOAc, 7:3), čímž se získá 2,4 g (39 %) požadovaného esteru jako bezbarvého oleje. *H NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,11 - 6,85 (m, 6H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,21 - 2,94 (m, 2H), 2,35 - 2,00 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
e) Butyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pI-pyrrolin-2-karboxylát. Do zchlazeného (ledová vodní lázeň) roztoku butyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-5-keto-2-Bocaminopentanoátu (2,4 g, 5,36 mmol) v suchém CH2CI2 (12 ml) se přidá trifluoroctová kyselina (5 ml). Po míchání za studená po dobu 2 hodin se reakce zředí CH2C12 (200 ml). Roztok CH2CI2 se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCCh, solankou, suší se (Na2SO4), filtruje a odpaří, čímž se získá 1,69 g (84 %) požadovaného pyrrolinu jako nažloutlého oleje. *H NMR (CDCI3): δ 7,87 (d, 2H, J - 9 Hz), 7,12 - 6,80 (m, 5H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,21 2,94 (m, 2H), 2,35 - 2,00 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 3H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
f) Butyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxylát. Roztok pyrrolin esteru (1,69 g, 4,76 mmol) a 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ;
1,71 g, 5,16 mmol) v suchém CH2C12 (100 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Pevná látka, která se utvoří, se odstraní filtrací a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje (hexan-EtOAc, 4:1), čímž se získá 400 mg (24 %) pyrrol esteru jako pevné látky, teplota tání 133-134°C. ’H NMR (CDCI3): δ
9,34 (bs, 1H), 7,55 (dd, 2H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,11 - 6,96 (m, 6H), 6,50 - 6,49 (m,
1H), 4,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
g) 5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxylová kyselina. Do roztoku pyrrolesteru (900 mg, 2,55 mmol) MeOH (60 ml) se přidá a 2N vodný roztok NaOH (15 ml) a výsledná směs se refluxuje po dobu 1,5 hodin. Při pokojové teplotě se reakce okyselí na pH 4 pomocí vodného roztoku IN HCI. Výsledný precipitát se shromáždí filtrací, promyje se H2O a suší se, čímž se získá 700 mg (92 %) kyseliny jako šedé pevné látky, teplota tání 154-155°C. *H NMR (DMSOd6): δ 7,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 3,6 Hz).
h) 5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxamid. Do roztoku kyseliny (356 mg, 1,2 mmol) v DMF (10 ml) se přidá Ι,Γ-karbonyldiimidazol (CDI, 406 mg, 2,5 mmol). Roztok se zahřívá pod refluxem po dobu 1 hodiny, poté se přidá pevný NH4OAC (1,2 g, 15,6 mmol). Po dalších 16 hodinách pod refluxem se reakce nechá zchladit na pokojovou teplotu, zředí se EtOAc (100 ml), promyje solankou, odpaří a zbytek se chromatografuje (1/1 hexan/EtOAc), čímž se získá 180 mg (51 %) amidu jako špinavě bílého prášku, teplota tání 218-220°C. *H NMR (DMSO-dé): δ 11,59 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,52 (bs, 2H), 7,25 (t, 2H, J = 9 Hz), 7,10 7,04 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 4 Hz, 1 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 4 Hz, 1,2 Hz).
Příklad 28
Methyl 5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrrol-2-karboxylát
Směs 5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxylové kyseliny (300 mg, 1,0 mmol) a SOC12 (2 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a výsledný roztok se odpaří do sucha. Zbytek se zchladí v ledové vodní lázni a pomalu se přidá 2M roztok NH3 v MeOH (5 ml). Reakce se míchá po dobu 2 hodiny a poté se odpaří do sucha. Zbytek se přenese do CHCI3, roztok CHCI3 se odpaří a zbytek se chromatografuje (7/3 hexan/EtOAc), čímž se získá 200 mg (64
%) methylesteru jako světle žluté pevné látky, teplota tání 144-145°C. *H NMR (CDCI3): δ 9,23 (bs, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,11 - 6,96 (m, 5H), 6,51-6.49 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
Příklad 29
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxamid
a) 4-(4-fluorfenoxy)benzoová kyselina. Roztok 4-(4- fluorfenoxy)benzaldehydu (1,1 g, 5,1 mmol) pyridinu (25 ml) se nechá působit s pevným manganistanem draselným (1,0 g, 6,3 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se poté rozdělí mezi vodný roztok 2N HCI a roztok směsi hexan/ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje směsí hexan/ethylacetát. Spojené organické vrstvy se filtrují přes podložku Celite. Filtrát se promyje vodným roztokem 2N HCI, suší se nad síranem sodným, filtruje a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 790 mg (67 %) požadovaného produktu jako bílé pevné látky. *H NMR (DMSO-d6): δ 12,80 (bs, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
b) N-[4-(4-fluorfenoxy)benzoyl]-L-serin methylester. Do ledově studeného roztoku 4-(4-fluorfenoxy)benzoové kyseliny (0,79 g, 3,4 mmol), L-serin methylester hydrochloridu (0,59 g, 3,7 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,57 g, 3,7 mmol) v DMF (20 ml) se přidá N-methylmorfolin (82 ml, 7,4 mmol) a l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,72 g, 3,7 mmol). Výsledný roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc a poté se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí vodou (3 x), suší se nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaný produkt jako olej. 'H NMR (DMSO-d6): δ 8,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,53 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H).
• · · · · · • · ·· ·· ·· ···· · · ··
c) Methyl 4,5-dihydro-2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxylát. Do roztoku N- [4-(4-fluorfenoxy)benzoyl]-L-serin methylesteru (získaných 37 mmol z předchozí reakce) a trifenylfosfinu (0,38 g, 6,8 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se přidá diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,8 mmol) a tetrachlormethan (0,66 ml, 6,8 mmol). Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, dokud TLC analýza ukazuje na nekompletní průběh reakce. Do reakce se přidá trifenylfosfin (1,9 g, 7,2 mmol), diisopropylethyl amin (1,2 ml, 6,8 mmol) a tetrachlormethan (0,66 ml, 6,8 mmol). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a koncentruje se do sucha. Výsledná pevná látka se přečistí kolonovou chromatografií, čímž se získá 910 mg (89 %) požadovaného produktu. !H NMR (DMSO-de): 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,20 7,17 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,95 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 4,64 - 4,25 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).
d) Methyl 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxylát. Směs methyl 4,5dihydro-2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxylátu (0,91 g, 2,88 mmol), oxidu manganičitého (2,2 g, 85 %, 21,5 mmol) a 4Á molekulárního síta (1,2 g) v benzenu (30 ml) se refluxuje po dobu 3 hodiny. Přidá se dalších 1,2 g (11,7 mmol) oxidu manganičitého a reakce se zahřívá pod refluxem po dobu dalších 2 hodin. Poté co se směs zchladí na pokojovou teplotu a do směsi se přidá voda. Směs se filtruje přes podložku Celíte. Filtrát se dvakrát extrahuje dichloromethanem a spojené dichloromethanové vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá produkt jako světle žlutá pevná látka. ’H NMR (CDC13): δ 8,28 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,11 - 7,02 (m, 6H), 3,98 (s, 3H).
e) 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-oxazol-4-karboxamid. Surový methylester připravený výše se rozpustí v MeOH a přidá se vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml). Po míchání při pokojové teplotě po dobu několika hodin, TLC analýzy ukáží nekompletní průběh reakce. Přidá se dalších 10 ml vodného roztoku hydroxidu amonného a roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahují dvakrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují
• · • · a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Přečištěním kolonovou chromatografií se získá 227 mg (26 %) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky, teplota tání 164°C. *H NMR (CDCI3): 8,27 (s, 1H), 8,02 (d, J =
9,0 Hz, 2H), 7,15 - 7,04 (m, 6H), 6,93 (bs, 1H), 5,61 (bs, 1H).
Příklad 30
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-thiazol-2-karboxamid
a) 2-brom-l-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-ethanon. Roztok 1-(4-(4fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-ethanonu (2,68 g, 10,8 mmol, připravený podle postupu pro l-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-ethanon) v methanolu obsahující vodný roztok 48 % HBr (4 kapky) se nechá působit s roztokem bromu (0,61 ml, 11,8 mmol) v methanolu. Po míchání při pokojové teplotě po dobu několika hodin se roztok odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 3,45 g (97 %) surového bromidu. !H NMR (CDCI3): δ 7,82 (dd, J = 4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,07 (m, 3H), 6,92 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H).
b) Ethyl 4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-thiazol-2-karboxylát. Roztok obsahující 2-brom-l-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluor-fenyl]ethanon (1,30 g, 3,97 mmol) a ethylthioxamát (0,60 g, 4,3 mmol) v ethanolu se refluxuje po dobu 16 hodin. Roztok se poté rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje směsí ethylacetát/hexan. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Tato látka se použije v dalším kroku bez dalšího přečištění. ’H NMR (CDCI3): δ 7,80 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 5H), 4,51 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
c) 4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-thiazol-2-karboxamid. Roztok surového ethyl 4- [4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-thiazol-2-karboxylátu v methanolu (40 ml) a vodný roztok hydroxidu amonného (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu několika hodin. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi • · · · vodu a ethylacetát. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují, odpaří se za sníženého tlaku a přečistí kolonovou chromatografií, čímž se získá 765 mg (58 %) požadované sloučeniny jako žluté pevná látky, teplota tání 183°C. ]H NMR (CDC13): δ 7,76 (dd, J = 11,7, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (bs, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 5H), 5,66 (bs, 1H).
Příklad 31
3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid jako antikonvulzívum Schopnost 3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamidu blokovat záchvaty vyvolané elektrošokem (MES), bylo popsána již dříve.
3-(4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid byl aplikován p.o. do myši 30 minut před testovacím postupem. Sloučenina vykazovala ochranu proti MES s ED50 (dávka, které vykazuje ochranu 50 % zvířat) při hodnotě 3,5 mg/kg.
Následující sloučeniny v tabulce 1 byly testovány na MES jak je popsáno pro 3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid:
Tabulka 1.
Vyhodnocení antikonvulzív po orální aplikaci do myši
Název sloučeniny MES p.o. ED50/mg/kg
4-[4-(4-fluorfenoxy) fenyl]-lH-imidazol 4,2
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol 3,2
4-[4-(2-fluor-4-chlorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid 10
4-(4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid 7,7
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-2-methyl-lH-imidazol 7,5
Methyl 5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrrol-2-karboxylát 6,0
5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxamid 10
3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid 7,0
3-[4-(4-chloro-2-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-1 -karboxamid 3,1
* · ··· · · · · · · · ····· · · · ·
3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid 2,0
5 -4-(4-fluorfenoxy)feny lj-1 H-pyrazol 8,0
3 -[3 -fluor-4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -1 H-pyrazol-1 -karboxamid 4,5
2-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-acetamid 2,6
2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-pyrimidin 4,7
3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1 -karboxamid 3,9
2-(N-methylacetamido)-3- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol 2,9
dimethylamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1- karboxylové kyseliny 8,6
l-[2-(methanesulfonylamino)ethyl]-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]- 1 H-pyrazol 7,5
1 -mofolin-4-yl-2- {5-[4-(4-fluor-fenoxy)fenyl]pyrazol-1 -yl} ethanon 4,4
2-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-l-(4-methyl)- piperazin-1 -yl-ethanon 10
Příklad 32
Aktivita 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamidu jako blokátor sodíkového kanálu
3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid byl testován elektrofyziologickými a vazebnými testy, které jsou popsané výše a vykazoval na dávce závislou inhibici sodíkového proudu, který byl zaznamenán v HEK-293 buňkách stabilně exprimující hSkMl sodíkové kanály. Blokovací efekt Na+ proudu této sloučeniny, který je velice citlivý na udržované napětí dokazuje, že se 3-[4(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid váže na napěťově řízené Na+ kanály v jejich inaktivním stavu a vykazuje slabou aktivitu ve vztahu k Na+ kanálům v jejich ostatním stavech (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40 : 756-765 (1991); Kuo a Beán, Mol. Pharmacol. 46 : 716-725 (1994)). Disociační konstanta (Ka) této sloučeniny pro inaktivované sodíkové kanály je ~8 nM.
Hodnota Kj (koncentrace sloučeniny, která vykazuje poloviční maximální inhibici) pro 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamidu a dalších testovaných sloučenin jsou uvedené v tabulce 2.
* ·
Tabulka 2.
Vyhodnocení testovaných sloučenin jako blokátorů sodíkových kanálů po elektrofyziologickém testu in vitro
Název sloučeniny HSkMl Kj/μΜ
3 -[4-(4-fluorfenoxy)fenylJ- lH-pyrazol-1 -karboxamid 0,008
3 -(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-I-karboxamid 0,015
3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid 0,010
3-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l -karboxamid 0,003
5-methylthio-3 -(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazol-1 -karboxamid 0,08
3-[4-(nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid 0,011
l-{3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}ethanon 0,009
5- [4-(4-nitrofenoxy)fenylJ-1 H-pyrazol 0,11
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]thiazol-2-karboxamid 0,02
Příklad 33
Účinnost 4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-1 H-imidazol hydrochloridu jako blokátorů sodíkových kanálů
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol hydrochlorid byl testován elektrofyziologickými a vazebnými testy, které jsou popsané výše a vykazoval na dávce závislou inhibici sodíkového proudu, který byl zaznamenán v HEK-293 buňkách stabilně exprimující rBIIA izoformu sodíkových kanálů. Blokovací efekt této sloučeniny na Na+ proud, který je velice citlivý na udržované napětí dokazuje, že se 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid váže na napěťově řízené Na+ kanály v jejich inaktivním stavu a vykazuje slabou aktivitu ve vztahu k Na+ kanálům v jejich ostatních stavech (Ragsdale et al., Mol. Pharmacol. 40 : 756-765 (1991); Kuo a Beán, Mol. Pharmacol. 46 : 716-725 (1994)). Disociační konstanta (Ka) této sloučeniny pro inaktivované sodíkové kanály je 250 nM.
Hodnota Κι; ((koncentrace sloučeniny, která vykazuje poloviční maximální inhibici) pro 4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol hydrochlorid a dalších testovaných sloučenin jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3
Vyhodnocení testovaných sloučenin jako blokátorů sodíkových kanálů po elektrofyziologickém testu in vitro
Název sloučeniny RBIIA Ki/μΜ
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol hydrochlorid 0,25
2- {5 -[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-1 -yl} acetamid 1,56
2-{3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}pyrimidin 0,42
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol 1,03
4-[4-(2-fluor-4-chlorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid 0,12
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol hydrochlorid 1,1
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxamid 1,31
Nyní, když je tento vynález plně popsaný, je průměrným pracovníkům v oboru zřejmé, že to samé může být provedeno v rámci široké a podobné oblasti podmínek, formulací a dalších parametrů, aniž by to bylo rozporu s obsahem a provedeními tohoto vynálezu. Všechny zde citované patenty a publikace jsou v tomto vynálezu uvedeny v plném rozsahu jako odkazy na dané patenty nebo publikace.

Claims (50)

PATENTOVÉ NÁROKY (změněné)
1- benzyl-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol;
1- (2-karbamoyloxyethyl)-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol;
1- methansulfonyl-3-(4-fenoxy)fenyl-l H-pyrazol;
1- [3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-lH-pyrazolyl]ethanon;
1) když Het4 je (vii)4 nebo (ix)4 a X je O, substituenty R'5, R'6, R'9 a R'10 jsou jiné než hydroxy nebo alkoxy; nebo
1) když Het je (i)3 nebo (ii)3,
a) substituent R'i je H a X je O nebo S, nejméně jeden ze substituentů R'2, R 5, R'ď, R'9 a R'10 není H, s výjimkou, že R'9 nebo R'10 není NO2, když substituent R'2 je CH3, a R'2 není -CH2CH2COOH, když všechny ostatní substituenty jsou H;
b) substituent R'i je Η, X je O a jeden ze substituentů R'9 nebo R'10 je NO2 nebo OCH3, nejméně jeden z ostatních substituentů není H;
c) X je O, substituenty R'9 a R'10 jsou CN a Cl skupina je v poloze ortho k CN, nejméně jeden ze substituentů R2, R5 nebo Ró není H;
d) X je O, substituenty R's a R'9 jsou Cl, nejméně jeden ze substituentů Re nebo R10 není H;
e) X je O, substituent R'2 je methylthio skupina, substituent R'i je H nebo C(O)Rm , kde substituent R14 je volitelně substituovaný fenyl, nejméně jeden ze substituentů R'5, R'6, R'9 nebo R'10 není H;
f) substituent R'i je C(O)NH2 a X je O, nejméně jeden ze substituentů R'2, R'5, R'ď , R'9 nebo R'10 není H; nebo
g) X je CH2 a R’i je volitelně substituovaný alkyl nebo CH2C(O)Ri4, nejméně jeden ze substituentů R'5, R'ň, R'9 nebo R'10 není H;
1) když Het je (i) nebo (ii)
a) Substituent Ri je H a X je O nebo S, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a R5-R13 není H, s výjimkou, že R11 není NO2, když substituent R3 je CH3, a R3 není -CH2CH2COOH, když všechny ostatní substituenty jsou H;
b) substituent Ri je Η, X je O a jeden ze substituentů R9-R13 je NO2 nebo OCH3, nejméně jeden z ostatních substituentů není H;
c) X je O, substituent R9 nebo R13 je CN a Cl skupina je v poloze ortho k CN, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a Rs-Rs není H;
d) X je O, substituenty R5 a Rn jsou Cl, nejméně jeden ze substituentů Rň, R7, Rs, R9, R10, R12 a R13 není H;
e) X je O, substituent R2 je methylthio skupina, Ri je H nebo C(O)Ri4 , kde R14 je volitelně substituovaný fenyl, nejméně jeden ze substituentů R5-R13 není H;
f) Substituent Rj je C(O)NH2 a X je O, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a R5-R13 není H; nebo
g) X je CH2 a R] je volitelně substituovaný alkyl nebo CH2C(O)Ri4, nejméně jeden ze substituentů R5-R13 není H;
1. Sloučenina o vzorci I:
(I) nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, ve které
Het je heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající se z
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol-4-karbonitril;
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol-4-karboxamid;
2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-benzimidazol;
2- {3 - [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -pyrazol-1 -yl} -pyrimidin; 2-{3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]pyrazol-l-yl}pyrimidin
2- {3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-acetamid;
2-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-acetamid;
2- [3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol-2-yl]-1-pyrrolidin-1-yl-ethanon; 2-(N-methylacetamido)-3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-2H-pyrazol;
2- [5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl]ethanol;
dimethylamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-1-karboxylové kyseliny;
ti * t ti »* »* • ti ·
2- {5 -[4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -1 H-pyrazol-1 -yl} -1 -(4-methyl)piperazin-1 -yl- ethanon;
l-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-l-yl}-2-methyl-propan-2-ol;
l-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-l-yl}-propan-2-on;
l-morfolin-4-yl-2-{5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-l-yl}-ethanon;
l-[2-(methansulfonylamino)ethyl]-5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol;
2- methyl-l-[3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol]propanon;
2) když Het4 je (x)4 a X je O nebo S, substituent R'2 je jiný než alkyl nebo amino.
2) když Het je (iii)3, R'i je H a X je O, R'5, R'e, R'9 nebo R'10 nejsou všechny
H;
···· · · · · · ·· · · · ♦ · ♦ · · · · · · ·
2. Sloučenina podle nároku 1, kde dvě R skupiny vázané na sousedící atomy uhlíku spolu vytváří -OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, CH2N(Ri5)CH2, -CH2CH2N(Ri5)CH2, -CH2N(R15)CH2CH2 a -CH=CH-CH=CH-; kde substituent R15 je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
2) když Het je (iii),
a) substituent Ri je Η, X je O nebo CH2 a substituenty R2 a R3 spolu utvoří -CH=CH-CH=CH-, substituenty R5-R13 nejsou všechny H;
b) substituent Ri je Et a R2 a R3 spolu utvoří -CH=CH-CH=CH-, X není -NEt; nebo
c) R] je H a X je O, substituenty R2-Ri3 nejsou všechny H;
3- [3-fluor-4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l-karboxamid;
3- {5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrazol-l-yl}-propionamid;
3-[4-(4-fluorfenylthio)fenyl]-l H-pyrazol;
3- [4-(4-fluorfenylthio) fenyl]-1 H-pyrazol- 1-karboxamid;
3-[4-(2-chlor-4-fluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-1 -karboxamid;
3-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(3-chlor-2-kyanofenoxy) fenyl]-1 H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(4-kyanofenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(4-aminofenoxy)fenyl]-lH-pyrazol-l -karboxamid;
3-[4-(4-methoxyfenoxy)fenyl]-1 H-pyrazol-1 -karboxamid;
3-[4-(4-nitrofenoxy)fenyl]-l H-pyrazol-1-karboxamid;
3-[4-(4-fluorfenoxy) fenyl]-1 H-pyrazol-1 -karboxamid;
3 - [4-(4-fluorfenoxy)fenyl] -1 H-pyrazol;
3) když Het je (iv)3 a R'i je H nebo alkyl, R'5, R'ó, R'í nebo R'10 nejsou všechny H; nebo
3. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty R9 a R10 nebo Ru spolu tvoří OCH2O-, -OCF2O-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH2O-, -CH2N(Ri5)CH2, CH2CH2N(Ri5)CH2, -CH2N(Ri5)CH2CH2 a -CH=CH-CH=CH-; kde R]5 je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
3) když Het je (iv) a substituent Ri je H nebo alkyl, substituenty R2-Ri3 nejsou všechny H; nebo
4- [4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl] -1 -methyl-1 H-imidazol-2-karboxamid; 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol;
4-(4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-lH-imidazol; 4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-2-methyl-lH-imidazol;
4-[4-(2,4-difluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol; 4-[4-(2-fluor-4-chlorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol;
4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]-lH-imidazol;
4- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-lH-imidazol;
4) když Het je (vi)3, R'i je H a X je O nebo S, substituenty R'5, R'ó, R'9 nebo R'10 nejsou všechny H.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde Het je vybráno ze skupiny sestávající se z (i), (ii), (iv) a (v).
4 · · · · · · ♦ · · · »··· · · ··· • · «· · · · · · · ·· ···
4) když Het je (vi),
a) X je O, S, nebo CH2, substituenty R2 a R4 spolu netvoří -CH=CH-CH=CH- ;
b) R je H a X je O nebo S, substituenty R5-R13 nejsou všechny H; nebo
c) X je S a oba substituenty Ri a R2 jsou Me, nejméně jeden ze substituentů R3 a R4 není -CH2OH; nebo
5-(4-fenoxyfenyl)pyrrol-2-karboxamid ;
methyl 5-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]pyrrol-2-karboxylát; 2-[4-(4-fluorfenoxy)fenyl]oxazol-4-karboxamid; a 4-[4-(4-fluorfenoxy)-3-fluorfenyl]thiazol-2-karboxamid nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
5- [4-(4-fluorfenoxy)fenyl]-pyrrol-2-karboxamid;
5-methylsulfinyl-3-(4-fenoxyfenyl)-l H-pyrazol-1-karboxamid;
5-methy lthio-3 -(4-fenoxyfeny 1)-1 H-pyrazol-1 -karboxamid;
5. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent Rj je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu volitelně substituovaného halogenem, hydroxy skupinou, karbamoyloxy skupinou, Ci_6 acylem, Ci-6 alkylsulfonylamino skupinou, arylem, nebo aminokarbonylu, heteroarylu, C(O)Ri4, CH2C(O)Ri4, nebo SO2Ri4, kde substituent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z Cj.ó alkylu, C2.6 alkenylu, ORió, amino skupiny, Ci-6 alkylamino skupiny, di(Cj.6)alkylamino skupiny, C2.6 alkenylamino skupiny, di(Ci-6)alkylaminoalkenylu, heterocyklu, nebo heterocyklo(Ci-6)alkylamino skupiny, všechny skupiny mohou být volitelně substituovány, a kde substituenty R14 a Ru jsou definovány podle nároku 1.
5) když Het je (vii) nebo (ix),
a) a X je O, substituenty R2 a R3 spolu netvoří -CH=CH-CH=CH-; nebo
b) a X je O, R5-R13 jsou jiné než hydroxy nebo alkoxy; nebo
6. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z Ci_6 alkylu, C2.6 alkenylu, ORió, amino skupiny, Cj.6 alkylamino skupiny, di(Ci_6)alkylamino skupiny, C2_6 alkenylamino skupiny, di(Ci_ 6)alkylamino(C2_6)alkenylu, heterocyklu a heterocyklo(Ci-6)alkylamino skupiny, všechny skupiny mohou být volitelně substituovány, a kde substituent Rió je definován v nároku 1.
6) když Het je (x) a X je O nebo S, R2 je jiné než alkyl nebo amino.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R] je C(O)Ri4 nebo SO2Ri4, a
X je O nebo S.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde substituent R14 je amino skupina nebo Ci_6 alkyl.
9 9 9 99 ti · * >· ti » · « ·· ·· ·
9 · • · • · · · • · • · • · · · · • · · · ··· · · · ·· · hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy Skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu;
substituent Rý je vybraný ze skupiny sestávající se z halogenu, halogenalkyl, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu;
substituent Ru je vybrán ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, ORió, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny skupiny mohou být volitelně substituované;
substituent Rió je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je jeden z O, S, NR15, CH2, NR]5C (O) nebo C(O)NR, kde Rj5 je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
9. Sloučenina podle nároku 5, kde substituent Ri je volitelně substituovaný heteroaryl, volitelně substituovaný Ci_6 alkyl, CH2C(O)Ri4, kde substituent R14 je volitelně substituovaný heterocykl, volitelně substituovaný Cj.ó alkyl, Cj.ó alkylamino skupina, C]-6 dilakylamino skupina nebo ORu, kde substituent Rió je Ci_6 alkyl.
• e
9 · • · ····· · ···· · • · · · · · ··· • · t · ··· ··· · » 9· ·
Ri je substituent vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, C(O)Ri4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2R14, kterými mohou být volitelně substituovány;
Substituenty R2, R3, a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, kyano skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nebo se uhlíky skupiny R spojí a se sousedními uhlíky a utvoří spolu karbocykl nebo heterocykl;
substituenty R5, R6, R7, Rg, R9, Rio, Rn, R12, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, halogenu, halogenalkylu, arylu, cykloalkylu, nasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylalkynylu, cykloalkylalkylu, heterocykloalkylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; nebo R9 a R10 nebo R10 a R11 jsou spojeny sousedními atomy uhlíku a utvoří tak karbocykl nebo heterocykl;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, ORió, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylamino skupiny a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto skupiny mohou být volitelně substituovány; kde substituent Rió je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu;
skupina X je jeden z O, S, NR15, CH2, NRisC(O) nebo C(0)NRi5, kde R15 atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl, za podmínky, že
10. Sloučenina podle nároku 9, kde volitelně substituovaný heterocykl je volitelně substituovaný N-morfolinyl, N-pyrrolidinyl nebo N-piperazinyl.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde Het je (iii), (iv) nebo (v), Ri je H nebo alkyl a R2 a R3 jsou oba atomy vodíku.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde Het je (vi), substituent Ri je atom vodíku, substituent R2 je vybrán ze skupiny sestávající se z aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, a substituenty R3 a R4 jsou oba atomy vodíku.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde Het je (vii), (viii), (ix) nebo (x), substituent R2 je atom vodíku nebo aminokarbonyl a substituent R3 je atom vodíku.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty R2-R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, C]-Cg alkylu, C2-Cg alkenylu, amino(CiCg )alkylu, amino skupiny, Ci-Cg alkynylu, alkylthio skupiny, kyano skupiny, CjCg alkylsulfinylu, hydroxy(Ci-Cg)alkylu, Ci-Cg alkoxy skupiny, aminokarbonylu, Ci-Cg alkylaminokarbonylu, Cg-Cio arylaminokarbonylu, Cg-Cio aryl(Ci-Cg) alkylamino-karbonylu, C]-Cg alkylamino-karbonylu, Cg-Cio arylkarbonylamino skupiny, Cg-Cio aryl (Ci-Cg )alkylkarbonylamino skupiny, Cj-Cg alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, Ci-Cg alkylaminosulfonylu, Ci-Có alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde substituenty R2-R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Cg alkylu, Cj-Cg alkoxy skupiny, amino(Ci-Cg)alkylu, Ci-Cg alkylthio skupiny a aminokarbonylu.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde substituenty Rs-Ri3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, halogen, Cj-Cg halogenalkyl, Cg-Cio aryl, C4C7 cykloalkyl, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkynyl, Cg-Cio aryl(C]-Cg)alkyl, Cg-Cio aryl(C2-Cg )alkenyl, Cg-Cio aryl(C2-Cg )alkynyl, Cj-Cg hydroxyalkyl, nitro skupinu, amino skupinu, ureido skupinu, kyano skupina, Ci-Có acylamido skupinu, hydroxy skupinu, thiol, Cj-Có acyloxy skupinu, azido skupinu, Ci-Có alkoxy skupina nebo karboxy skupinu.
17. Sloučenina podle nároku 16, kde všechny substituenty R5-R.8 jsou atomy vodíku.
18. Sloučenina podle nároku 1, kde tím, že X je O nebo S.
19. Sloučenina podle nároku 18, kde X je O.
20. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec II:
(Π) nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, vyznačující se tím, že:
Het2 je vybraný ze skupiny sestávající se z
Ra (i)2 R3 (íí)2 • · · ♦
A je vybraný ze skupiny sestávající se z C(0), CH2C(0), S(0) a S02; substituenty R2.is jsou definovány jako v nároku 1; a X je O nebo S, s podmínkou, když Het2 je (i)2 nebo (ii)2
a) X je O, substituent R2 je methylthio skupina, substituent Ri je H nebo C(O)Ri4 kde substituent Ru je volitelně substituovaný fenyl, nejméně jeden ze substituentů R5-R13 není H; nebo
b) Ri je C(O)NH2 a X je O, nejméně jeden ze substituentů R2, R3 a R5-R13 není H.
21. Sloučenina podle nároku 20, kde substituent R14 je amino skupina, volitelně substituovaná Ci-Có alkylamino skupina, volitelně substituovaný Ci-Có alkyl, nebo volitelně substituovaný heterocykl; substituenty R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, Ci-Có alkyl, Cj-Có alkylthio skupina nebo Ci-Có alkylsulfinyl; a X je O; s podmínkou, že sloučenina není 3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-karboxamid.
22. Sloučenina podle nároku 20, kde A je C(O) nebo CH2C(O) a X je O.
23. Sloučenina podle nároku 20, kde A je S(O) nebo SO2, substituenty R2-R4 jsou nezávisle H nebo Cj.ó alkyl a X je O.
24. Sloučenina podle nároku 20, kde A je S(O) nebo SO2, substituenty R2-R4 jsou H, R14 je methyl a X je O.
25. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec III:
(ΠΙ) nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, kde
Het3 je vybraný ze skupiny sestávající se z • · · · substituent R'i je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu, volitelně substituovaného heteroarylu, C(O)Ri4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2Ri4;
substituent R'2 je připojen k uhlíkovému atomu, který není atomem spojujícím aryl a je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, kyano skupiny, halogenalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu;
substituenty R's, R'6, R'9 a R'io jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, OR16, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu a ···· · · ·· •· ·· ··· ··· · · · cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto substituenty mohou být volitelně substituovány; kde substituent Rió je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalimetalu; a
X je jeden z O, S, NRj5, CH2, NR15C(O) nebo C(O)NRi5, kde R15 je definovaný výše, s následujícími podmínkami:
26. Sloučenina podle nároku 25, kde X je O nebo S.
27. Sloučenina podle nároku 25, kde Het je (i) nebo (ii) a substituent R’i je heteroaryl, C(0)Ri4, CH2C(O)Ri4, nebo SO2R14, kde R14 je amino skupina, alkyl, alkylamino skupina nebo heterocykl, všechny skupiny mohou být volitelně substituovány.
28. Sloučenina podle nároku 27, kde substituent R14 je amino skupina.
o o
29. Sloučenina podle nároku 25, kde Het je (vi) , R'i je atom vodíku a substituent R’2 je vybrán ze skupiny sestávající se z aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu.
30. Sloučenina podle nároku 29, kde substituent R'2 je aminokarbonyl.
31. Sloučenina podle nároku 25, kde substituent R'2 je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, Ci-Có alkylu, halogen(Ci-Có)alkylu, amino(CiCó)alkylu, hydroxy(Ci-C6)alkylu, alkoxy(Ci-Có)alkylu, Ci-Có alkylthio skupiny, Ci-Có alkylsulfinylu, karboxy(Ci-Có)alkylu, Ci-Có alkylamino skupiny, aminokarbonylu, Cj-Có alkylaminokarbonylu, Ci-Có alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, Ci-Có alkylaminosulfonylu, Ci-Có alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu.
32. Sloučenina podle nároku 31, kde substituent R'2 je atom vodíku nebo aminokarbonyl.
33. Sloučenina podle nároku 25, kde substituenty R'5, Rý, R'9 a R'10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogen(Ci-Ce)alkylu, Ci-Ců alkylu, hydroxy(Ci-C6)alkylu, amino(Ci-C6)alkylu, karboxy(Ci-C6)alkylu, alkoxy(Ci-Có)alkylu, nitro skupiny, amino skupiny, Cj-Có acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, Ci-Có acyloxy skupiny, Cj-Có alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a Ci-Có alkylthiolu.
34. Sloučenina podle nároku 25, kde substituent R'2 je vázán na uhlíkový atom sousedící s atomem dusíku, jestliže Het je (i) , (ii) nebo (vi) .
35. Sloučenina podle nároku 25, kde Het je vybrán ze skupiny sestávající se z (i)3, (ii)3, (iii)3, (iv)3 a (v)3.
36. Sloučenina o vzorci III:
(III) nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, proléčivo nebo solvát, vyznačující se tím, že Het3 je (i)3 nebo (ii)3;
substituent R'i je C(O)Rm;
substituent R'2, je vázán s atomem uhlíku, který není spojujícím atomem s arylem a je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, kyano skupiny, halogenalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu;
substituenty R'5, Rý, a R'10 jsou nezávisle vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu,
37. Sloučenina vyznačující se tím, že má vzorec III:
(III) nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, proléčivo nebo solvát, vyznačující se tím, že,
Het3 je (iii)3,(iv)3,(v)3 nebo (vi)3;
substituent R'i je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu, volitelně substituovaného heteroarylu, C(O)R]4,
CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4, a SO2Ri4;
substituent R'2, je vázán s atomem uhlíku, který není spojujícím atomem s arylem a je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, kyano skupiny, halogenalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu;
substituenty R'5, R'ó, a R'io jsou nezávisle vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu;
substituent R'9 je vybraný ze skupiny sestávající se z halogenu, halogenalkyl, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu;
substituent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, OR16, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylu a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny skupiny mohou být volitelně substituované;
substituent Rió je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a
X je jeden z O, S, NR15, CH2, NR15C (O) nebo C(O)NR, kde R]5 je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
38. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec IV :
• · · · • · · • · · · • · · · • · · ·· · · · (IV) • · • · nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, proléčivo nebo solvát, kde Het4 je vybraný ze skupiny sestávající se z substituent R'2, je vázán s atomem uhlíku, který není spojujícím atomem s arylem a je vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, kyano skupiny, halogenalkylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonylu, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu;
substituenty R'5, R'6, a R'10 jsou nezávisle vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azidu, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamidu a alkylthiolu;
X je jeden z O, S, NRj5, CH2, NR15C (O) nebo C(O)NR, kde substituent R15 je definován výše, • ·» ·♦ 4 · »· ··· · · ·· ··· • · · · 4 · » ·· ···· · 4 · · ·· ·· »· 4 *·· · · >
S podmínkou, že
39. Sloučenina podle nároku 38, kde Het4 je (vii)4 nebo (x)4.
40. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
41. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje kteroukoliv sloučeninu z nároků 1-40 a farmaceuticky akceptovatelný nosič nebo ředící roztok.
42. Způsob léčení poruch odpovědných za blokování sodíkových kanálů u savce trpícího těmito poruchami, zahrnující aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, účinné množství sloučeniny o vzorci I:
• · (I) nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solvátu, kde:
Het je heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající se z
Ri je substituent vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, C(0)Ri4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2R14, kterými mohou být volitelně substituovány;
substituenty R2, R3, a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfínylu, • · * · · · ·· ··« ·· ·· · · · ····· · · ·· ··»·· · ···· ···· · · ·· •· ·· · · · ··· ·· · alkylsulfonylu, karboxyalkylu, kyano skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nebo se uhlíky skupiny R spojí a se sousedními uhlíky a utvoří spolu karbocykl nebo heterocykl;
substituenty R5, Rď, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, a Rj3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, halogenu, halogenalkylu, arylu, cykloalkylu, nasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklu, heteroarylů, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylalkynylu, cykloalkylalkylu, heterocykloalkylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; nebo substituenty R9 a R10 nebo R10 a Rn jsou spojeny sousedními atomy uhlíku a utvoří tak karbocykl nebo heterocykl.
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, ORió, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylů, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylamino skupiny a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto skupiny mohou být volitelně substituovány;
substituent Rió je vybraný ze skupiny sestávající se z atom vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a skupina X je jeden z O, S, NR15, CH2, NRuC(O) nebo C(O)NRi5, kde Rjs atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
43. Způsob léčení poruch odpovědi na blokádu sodíkových kanálů u savce tímto trpícího, zahrnujícího podávání savci, při potřebě takového ošetření, kompozice podle nároku 41.
• ·
44. Způsob léčení, prevence nebo zlepšení neuronálních poruch s následnou globální a fokální ischémií; léčba, prevence nebo zlepšení neurodegenerátivních stavů; léčba, prevence nebo zlepšení bolesti nebo tinitusu; léčba, prevence nebo zlepšení maniodeprese; použití pro lokální anestézii; nebo léčba arytmie, nebo léčba konvulzí, zahrnující aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, účinného množství sloučeniny o vzorci:
nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, vyznačující se tím, že:
Het je heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající se z Ra (i) r3 (ii) • · • · · · · · • · · · · • 9 · · ·· · ·
Ri je substituent vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, C(O)R]4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2R14, kterými mohou být volitelně substituovány;
substituenty R2, R3, a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, kyano skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nebo se uhlíky skupiny R spojí a se sousedními uhlíky a utvoří spolu karbocykl nebo heterocykl;
substituenty R5, Rď, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, halogenu, halogenalkylu, arylu, cykloalkylu, nasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylalkynylu, cykloalkylalkylu, heterocykloalkylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; nebo R9 a R10 nebo Rjo a R11 jsou spojeny sousedními atomy uhlíku a utvoří tak karbocykl nebo heterocykl;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, ORió, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylamino skupiny a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto skupiny mohou být volitelně substituovány;
substituent Ri6 je vybraný ze skupiny sestávající se z atom vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu;
skupina X je jeden z O, S, NR15, CH2, NRjsC(O) nebo C(0)NRi5, kde R15 atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
45. Způsob léčení, prevence nebo zlepšení neuronálních poruch s následnou globální a fokální ischémii; léčba, prevence nebo zlepšení neurodegenerativních stavů; léčba, prevence nebo zlepšení bolesti nebo tinitusu; léčba, prevence nebo zlepšení maniodeprese; použití pro lokální anestézii; nebo léčba arytmie, nebo léčba konvulzí, zahrnující aplikaci savci, při potřebě takového ošetření, kompozice podle nároku 41.
46. Způsob podle nároku 44 nebo 45, vyznačující se tím, že je určen pro léčbu, prevenci nebo zlepšení bolesti, přičemž uvedená bolest je jedna z těchto bolestí, neuropatická bolest, chirurgická bolest nebo chronická bolest.
47. Způsob zmírnění nebo prevence záchvatu u zvířat, zahrnující aplikaci účinného množství sloučeniny o následujícím vzorci zvířeti, při potřebě takového ošetření:
nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, proléčiva nebo solváty, vyznačující se tím, že:
Het je heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající se z • ·
Ri je substituent vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, C(0)R]4, CH2C(O)Ri4, S(O)R]4 a SO2Ri4, kterými mohou být volitelně substituovány;
substituenty R2, R3, a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, kyano skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nebo se uhlíky skupiny R spojí a se sousedními uhlíky a utvoří spolu karbocykl nebo heterocykl;
substituenty R5, Ró, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, halogenu, halogenalkylu, arylu, cykloalkylu, nasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklu, heteroarylu, , arylalkynylu, cykloalkylalkylu, • ·· · • ·· • ·· · · • · ·· · • · ·· • ·· · arylalkenylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylalkylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylalkynylu, heterocykloalkylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; nebo substítuenty Rg a Rio nebo Rio a Rn jsou spojeny sousedními atomy uhlíku a utvoří tak karbocykl nebo heterocykl;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, ORie, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylamino skupiny a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto skupiny mohou být volitelně substituovány;
substituent Ri6 je vybraný ze skupiny sestávající se z atom vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu;
skupina X je jeden z O, S, NR15, CH2, NRi5C(0) nebo C(O)NRis, kde substituent R15 atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl.
48. Způsob zmírnění nebo prevence záchvatu u zvířat, zahrnující aplikaci zvířeti, při potřebě takového ošetření, kompozice podle nároku 41.
49. Sloučenina o vzorci I:
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, proléčivo nebo solvát, vyznačující se tím, že:
Het je heteroaryl vybraný ze skupiny sestávající se z
Ri je substituent vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, cykloalkylu, arylu, aralkylu, heteroarylu, C(O)Ri4, CH2C(O)Ri4, S(O)Ri4 a SO2Ri4, kterými mohou být volitelně substituovány;
substituenty R2, R3, a R4 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, alkylu, cykloalkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu, aminoalkylu, hydroxyalkylu, alkoxyalkylu, alkylthio skupiny, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyalkylu, kyano skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, aralkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino skupiny, arylkarbonylamino skupiny, aralkylkarbonylamino skupiny, alkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu, aminosulfonylu, alkylaminosulfonylu, alkylsulfonylu a heterocyklosulfonylu, nebo se uhlíky skupiny R spojí a se sousedními uhlíky a utvoří spolu karbocykl nebo heterocykl;
100 • · ·«· • · · · · · • · · · ·* • · · · · · • · · ·· «· ····· · substituenty R5, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atom vodíku, halogenu, halogenalkylu, arylu, cykloalkylu, nasyceného nebo částečně nenasyceného heterocyklu, heteroarylu, alkylu, alkenylu, alkynylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylalkynylu, cykloalkylalkylu, heterocykloalkylu, hydroxyalkylu, aminoalkylu, karboxyalkylu, alkoxyalkylu, nitro skupiny, amino skupiny, ureido skupiny, kyano skupiny, acylamino skupiny, amidu, hydroxy skupiny, thiolu, acyloxy skupiny, azido skupiny, alkoxy skupiny, karboxy skupiny, karbonylamido skupiny a alkylthiolu; nebo R9 a R10 nebo R10 a R11 jsou spojeny sousedními atomy uhlíku a utvoří tak karbocykl nebo heterocykl;
substituent R14 je vybraný ze skupiny sestávající se z amino skupiny, alkylu, alkenylu, alkynylu, OR16, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkenylamino skupiny, cykloalkylu, aralkylu, arylu, heteroarylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkylamino skupiny, dialkylaminoalkenylu, heterocyklu, heterocykloalkylamino skupiny a cykloalkylalkylamino skupiny, všechny tyto skupiny mohou být volitelně substituovány;
kde substituent Riď je vybraný ze skupiny sestávající se z atom vodíku, volitelně substituovaného alkylu a alkalického kovu; a skupina X je jeden z O, S, NR15, CH2, NR]5C(O) nebo C(O)NRis, kde R15 atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl, kde uvedená sloučenina je 3H nebo 14C radioznačená.
50. Použití sloučeniny podle nároku 49 jako radioligandu pro navázání na sodíkový kanál.
CZ20013435A 1999-03-26 2000-03-24 Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití CZ20013435A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12655399P 1999-03-26 1999-03-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013435A3 true CZ20013435A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22425462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013435A CZ20013435A3 (cs) 1999-03-26 2000-03-24 Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6414011B1 (cs)
EP (2) EP2266960B1 (cs)
JP (2) JP4832647B2 (cs)
KR (1) KR20020015308A (cs)
CN (1) CN1353605A (cs)
AR (1) AR023171A1 (cs)
AT (1) ATE467620T1 (cs)
AU (1) AU782353B2 (cs)
BR (1) BR0009322A (cs)
CA (1) CA2368631A1 (cs)
CY (1) CY1111163T1 (cs)
CZ (1) CZ20013435A3 (cs)
DE (2) DE20080291U1 (cs)
DK (1) DK1173169T3 (cs)
ES (1) ES2345921T3 (cs)
HU (1) HUP0201314A3 (cs)
IL (1) IL145508A0 (cs)
MX (1) MXPA01009655A (cs)
NO (1) NO20014659L (cs)
NZ (2) NZ514756A (cs)
PL (1) PL351439A1 (cs)
PT (1) PT1173169E (cs)
RU (1) RU2001129155A (cs)
TR (1) TR200102790T2 (cs)
TW (1) TW502019B (cs)
UA (1) UA72244C2 (cs)
WO (1) WO2000057877A1 (cs)
YU (1) YU68701A (cs)
ZA (1) ZA200108807B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304331B6 (cs) * 1999-10-11 2014-03-05 Ipsen Pharma, S.A.S. Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
DK1169060T3 (da) 1999-04-09 2006-01-16 Euro Celtique Sa Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AU4589701A (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles, and the use thereof
AU4961001A (en) 2000-03-31 2001-10-15 Cocensys Inc Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
FR2818978B1 (fr) * 2000-12-28 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Modulateurs de canaux sodiques derives de 2-piperidylimidazoles
TWI248438B (en) * 2001-04-10 2006-02-01 Sod Conseils Rech Applic Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
FR2825926A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
IL159765A0 (en) * 2001-07-16 2004-06-20 Euro Celtique Sa Aryl substituted thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DK1423168T3 (da) 2001-09-03 2006-05-15 Newron Pharm Spa Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
MXPA04008901A (es) * 2002-03-13 2004-11-26 Euro Celtique Sa Pirimidinas arilo sustituidas y el uso de las mismas.
CA2492305A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Euro-Celtique S.A. Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
JP4638355B2 (ja) * 2003-12-26 2011-02-23 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
ATE548353T1 (de) 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
US7163945B2 (en) * 2004-04-29 2007-01-16 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060084695A1 (en) * 2004-04-29 2006-04-20 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
EP1924326B1 (en) 2005-08-25 2016-10-12 Steven Michael Weiss Reducing myocardial damage and the incidence of arrhythmia arising from loss, reduction or interruption in coronary blood flow
TW200730494A (en) 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200728258A (en) 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
EP1966132A2 (en) * 2005-12-15 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP1963280B1 (en) 2005-12-22 2015-10-28 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 2-phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
SG171681A1 (en) 2006-05-18 2011-06-29 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
CA2646076C (en) 2006-05-18 2015-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
CA2657247A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP4694640B2 (ja) * 2006-09-01 2011-06-08 プレオティント エル エル シー リガンド交換サーモクロミック（ｌｅｔｃ）系
US7928123B2 (en) * 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
EP1969934A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-17 Bayer CropScience AG 4-Cycloalkyl-oder 4-arylsubstituierte Phenoxyphenylamidine und deren Verwendung als Fungizide
US20100247435A1 (en) * 2007-06-14 2010-09-30 Erik Arstad Measurement of neural activity
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
CA2704684A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US8178568B2 (en) * 2008-07-10 2012-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the CB2 receptor
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
CA2741731A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
MX2011011136A (es) * 2009-04-24 2011-11-18 Tibotec Pharm Ltd Eteres diarilicos.
US8299103B2 (en) * 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
US20110034469A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic Compound
WO2011037795A1 (en) * 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
DE102010007281A1 (de) * 2010-02-08 2011-08-11 EMC microcollections GmbH, 72070 Neue Aminoalkyl-oxazol- und Aminoalkyl-thiazolcarbonsäureamide und ihre Anwendung zur Stimulation der endogenen situ Regeneration von Haarsinneszellen im Corti'schen Organ des Innenohres beim Säuger
US8329735B2 (en) 2010-03-05 2012-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP2013531687A (ja) 2010-07-16 2013-08-08 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリジン化合物
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
AU2011303597A1 (en) 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
KR20130095772A (ko) 2010-10-05 2013-08-28 퍼듀 퍼머 엘피 나트륨 채널 차단제로서 퀴나졸린 화합물
EP2655330B1 (en) 2010-12-22 2016-02-10 Purdue Pharma LP Substituted pyridines as sodium channel blockers
EP3255041A1 (en) 2011-09-02 2017-12-13 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines as sodium channel blockers
WO2013064883A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
WO2013064884A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Quaternized amines as sodium channel blockers
US9133131B2 (en) 2011-11-15 2015-09-15 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
MX340033B (es) 2011-12-28 2016-06-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados heterobiciclicos como inhibidores del virus de la hepatitis c.
US9128307B2 (en) 2012-02-20 2015-09-08 Pleotint, L.L.C. Enhanced thermochromic window which incorporates a film with multiple layers of alternating refractive index
WO2013136170A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
KR102082529B1 (ko) 2012-04-17 2020-02-27 퍼듀 퍼머 엘피 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법
EP2935257B1 (en) 2012-12-20 2018-02-07 Purdue Pharma LP Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US9120786B2 (en) 2013-03-04 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Triazine carboxamides as sodium channel blockers
WO2014135955A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine carboxamides as sodium channel blockers
CA2939549C (en) 2013-03-15 2020-08-18 Purdue Pharma L.P. Carboxamide derivatives and use thereof
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CN105612152A (zh) 2013-08-26 2016-05-25 普渡制药公司 氮杂螺[4.5]癸烷衍生物及其用途
US9359330B2 (en) 2013-08-26 2016-06-07 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidines as sodium channel blockers
US9828348B2 (en) 2013-11-08 2017-11-28 Purdue Pharma L.P. Benzimidazole derivatives and use thereof
US9340504B2 (en) 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers
US9745287B2 (en) 2013-12-20 2017-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyrimidines and use thereof
NZ719169A (en) 2013-12-20 2018-08-31 Novartis Ag Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
US9695144B2 (en) 2013-12-23 2017-07-04 Purdue Pharma L.P. Dibenzazepine derivatives and use thereof
EP3089978B1 (en) 2013-12-30 2018-08-29 Purdue Pharma L.P. Pyridone-sulfone morphinan analogs as opioid receptor ligands
JP6526023B2 (ja) 2014-01-24 2019-06-05 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ ピリジン類及びピリミジン類並びにその使用
AU2015217185B2 (en) 2014-02-12 2018-04-05 Purdue Pharma L.P. Isoquinoline derivatives and use thereof
US10730866B2 (en) 2014-04-07 2020-08-04 Purdue Pharma L.P. Indole derivatives and use thereof
WO2015161011A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide cgrp receptor antagonists
CA2948144A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Purdue Pharma L.P. Benzomorphan analogs and use thereof
MA40171A (fr) 2014-06-13 2017-04-19 Purdue Pharma Lp Dérivés d'azamophinan et leur utilisation
WO2015192039A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Heterocyclic morphinan derivatives and use thereof
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
ES2912881T3 (es) 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
US10022355B2 (en) 2015-06-12 2018-07-17 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
CN107118586A (zh) * 2016-02-24 2017-09-01 中国科学技术大学 含氮杂环基取代的烯类化合物的用途
CN109071455B (zh) 2016-03-11 2022-08-02 嘉兴和剂药业有限公司 用于调节布鲁顿酪氨酸激酶的化合物及方法
WO2018140504A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Patel Manoj K Compositions and methods for blocking sodium channels
US11192856B2 (en) 2017-10-05 2021-12-07 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US10707913B2 (en) * 2018-09-04 2020-07-07 Raytheon Company Composable transceiver using low bit count inputs and outputs
JP7404261B2 (ja) * 2018-10-18 2023-12-25 住友化学株式会社 フェニルピラゾール化合物及び植物病害防除方法
EP3870159B1 (en) * 2018-10-26 2024-11-13 University of South Florida Drug for treating tinnitus
US20220022395A1 (en) * 2018-12-25 2022-01-27 Tokyo University Of Science Foundation Jasmonic acid endogeny promoting agent, and method for promoting jasmonic acid endogeny
CN111825658B (zh) * 2019-04-18 2024-11-08 华东理工大学 Egfr三突变抑制剂及其应用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ178996A (en) 1974-11-15 1978-06-02 Kornis G Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions
JPS5975257A (ja) 1982-10-23 1984-04-27 Ricoh Co Ltd 電子写真用感光体
DE3307364A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Zweikomponenten-diazontypiematerial
DE3503773A1 (de) * 1985-02-05 1986-08-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
GB8624879D0 (en) * 1986-10-17 1986-11-19 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5104960A (en) * 1989-02-22 1992-04-14 The Dow Chemical Company Nucleophilic displacement method for synthesis of non-rigid PBZ polymers
SG52709A1 (en) 1989-06-30 1998-09-28 Du Pont Substituted imidazoles
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
GB9005028D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPH04164032A (ja) * 1990-10-26 1992-06-09 Mitsubishi Kasei Corp 過酸化脂質生成抑制剤
JPH05287563A (ja) 1992-04-07 1993-11-02 Hideaki Yamaguchi 金属の表面処理方法
EP0639567A1 (en) 1992-05-08 1995-02-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Indole derivative
JPH0725849A (ja) * 1993-07-08 1995-01-27 Nippon Soda Co Ltd ２−トリフルオロメチルピロール誘導体および製造方法
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5744492A (en) 1993-09-17 1998-04-28 United States Of America Method for inhibiting angiogenesis
US5602156A (en) 1993-09-17 1997-02-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for inhibiting metalloproteinase expression
US6057346A (en) 1994-12-12 2000-05-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of retroviral LTR promoters by calcium response modifiers
GB9503946D0 (en) * 1995-02-28 1995-04-19 Cancer Res Campaign Tech Benzazole compounds
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
US5843951A (en) * 1995-09-28 1998-12-01 Otsuka Pharmaceutical Factory Inc. Analgesic composition of pyrazolo(1,5-A) pyrimidines
WO1998017267A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
JP4039707B2 (ja) 1996-12-03 2008-01-30 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 置換ピラゾール誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする農園芸用殺菌剤
US5925654A (en) 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
WO1998050348A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU754830C (en) 1997-05-22 2004-02-12 G.D. Searle Llc Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CN1159302C (zh) * 1997-08-29 2004-07-28 武田舍林-普劳动物保健株式会社 三嗪衍生物,其制备及应用
US5942532A (en) 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
JP4385414B2 (ja) * 1997-10-13 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 アミド若しくはアミン誘導体
BR9910642A (pt) * 1998-05-22 2001-10-09 Avanir Pharmaceuticals Análogos de benzimidazol como reguladores descendentes de ige
JP2000109465A (ja) * 1998-08-05 2000-04-18 Nippon Soda Co Ltd フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬
AU762992B2 (en) * 1998-11-06 2003-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Tricyclic pyrazole derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ304331B6 (cs) * 1999-10-11 2014-03-05 Ipsen Pharma, S.A.S. Použití thiazolových derivátů pro přípravu léčiva

Also Published As

Publication number Publication date
YU68701A (sh) 2004-09-03
NZ514756A (en) 2004-04-30
PT1173169E (pt) 2010-08-19
MXPA01009655A (es) 2003-06-24
EP2266960B1 (en) 2014-01-22
EP1173169B1 (en) 2010-05-12
DE20080291U1 (de) 2002-06-27
DE60044395D1 (de) 2010-06-24
ATE467620T1 (de) 2010-05-15
JP4832647B2 (ja) 2011-12-07
PL351439A1 (en) 2003-04-22
HUP0201314A3 (en) 2003-02-28
NO20014659D0 (no) 2001-09-25
CA2368631A1 (en) 2000-10-05
AU782353B2 (en) 2005-07-21
WO2000057877A8 (en) 2001-04-05
ES2345921T3 (es) 2010-10-06
EP2266960A3 (en) 2011-11-09
AR023171A1 (es) 2002-09-04
EP1173169A4 (en) 2007-04-04
KR20020015308A (ko) 2002-02-27
AU4029100A (en) 2000-10-16
HUP0201314A2 (hu) 2002-12-28
BR0009322A (pt) 2002-04-30
JP2002540155A (ja) 2002-11-26
EP2266960A2 (en) 2010-12-29
UA72244C2 (en) 2005-02-15
IL145508A0 (en) 2002-06-30
US20030069292A1 (en) 2003-04-10
CN1353605A (zh) 2002-06-12
WO2000057877A1 (en) 2000-10-05
DK1173169T3 (da) 2010-08-23
NO20014659L (no) 2001-11-01
US6737418B2 (en) 2004-05-18
RU2001129155A (ru) 2003-08-10
US6414011B1 (en) 2002-07-02
JP2011021028A (ja) 2011-02-03
ZA200108807B (en) 2002-10-25
EP1173169A1 (en) 2002-01-23
CY1111163T1 (el) 2015-06-11
NZ529690A (en) 2005-06-24
TW502019B (en) 2002-09-11
TR200102790T2 (tr) 2002-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013435A3 (cs) Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití
KR100776934B1 (ko) 나트륨 통로 차단제로서 아릴 치환된 피라졸, 트리아졸 및테트라졸
PT1024138E (pt) Derivados de pirazole
SK174699A3 (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
US7485657B2 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
KR20080105463A (ko) Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로 유용한 트리아졸 유도체
HK1055430B (en) Aryl substituted pyrazoles, triazoles and tetrazoles as sodium channel blocker