CZ20013449A3 - Deriváty diarylu a jejich pouľití jako léčiva - Google Patents

Deriváty diarylu a jejich pouľití jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ20013449A3
CZ20013449A3 CZ20013449A CZ20013449A CZ20013449A3 CZ 20013449 A3 CZ20013449 A3 CZ 20013449A3 CZ 20013449 A CZ20013449 A CZ 20013449A CZ 20013449 A CZ20013449 A CZ 20013449A CZ 20013449 A3 CZ20013449 A3 CZ 20013449A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
dimethylphenyl
oxamic acid
hydroxyphenoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20013449A
Other languages
English (en)
Inventor
Paivi Jaana Kukkola
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20013449A3 publication Critical patent/CZ20013449A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty diarylu a jejich použití jako léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, které mají thvromimetický léčení nemocí jako je deprese.
účinek, zejména nízkou účinek a spojených mohou se použít pro prevenci a/nebo s nerovnováhou thyroidních hormonů, hypo- a hyperthyrodism, obezita, osteoporóza a Sloučeniny podle vynálezu dále mají hypolipidemický který zvyšuje odstraňování cholesterolu z oběhu, odstraňování cholesterolu ve formě lipoproteinů s hustotou. Sloučeniny lipoproteinů(a), který je dále snižují nezávislým zvýšené hladiny kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Vynález se dále farmaceutických prostředků, jejich použiti jako léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou
R1
týká přípravy které tyto sloučeniny obsahují a nové sloučeniny obecného vzorce I
R (i)
ve kterém
W je atom kyslíku, atom síry, skupina S (O) nebo skupina S(0)2 ,
X je skupina -SR4, skupina -S{O)R4, skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)2NR5R6, nebo X je skupina ~C(O)NRSR6, přičemž skupina -C(O)NRsRe je umístěna v polohách 3'-, 4'-, nebo 5-,
Y je atom kyslíku nebo jsou dva atomy vodíku,
Z je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, případně substituovaná alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina nebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
R je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, nižší alkylová skupina nebo cykloalkylové skupina,
Ri je hydroxylová skupina, případně substituovaná alkoxylová skupina, aryloxylová skupina, heteroaryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, cykloalkoxylová skupina, heteroarylalkoxylová skupina nebo skupina -NRSRS,
R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina,
R3 je atom halogenu nebo alkylová skupina,
R4 je případně substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina,
R5, Rs a R7 jsou na sobě nezávislé a znamenají atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu nebo
Rs a Rs tvoří dohromady alkylenovou skupinu, případně přerušenou atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S (O) , skupinou S(O}2 nebo skupinou NR7, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7 členný kruh, n je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, a jejich farmaceuticky použitelné sole.
Β · « · *« · ···
Sloučeniny podle vynálezu mají thyromimetický účinek a mohou se použít pro prevenci a/nebo léčení nemocí spojených s nerovnováhou thyroidních hormonu, jako je hypo- a hyperthyrodism, obezita, osteoporóza a deprese. Sloučeniny podle vynálezu zejména mají hypolipidemický účinek, který zvyšuje odstraňování cholesterolu z oběhu, zejména odstraňování cholesterolu ve formě lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL - low density lipoproteins). Jsou tak použitelné pro snižování celkových hladin cholesterolu v plasmě u savců, zejména pro snižování hladin LDL-cholesterolu. Sloučeniny dále také snižují zvýšené hladiny lipoproteinů (a) [Lp(a)l, které jsou nezávislým kardiovaskulárním rizikovým faktorem u savců. Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou použít pro prevenci
a/nebo léčení okluzních kardiovaskulárních stavů, které jsou
důsledkem hyperlipidemie a hyperlipoproteinemie , jako je
atherosklerosa a koronární srdeční onemocnění u savců.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I,
farmaceutických směsí obsahujících tyto sloučeniny a způsobu použití těchto sloučenin.
Níže jsou uvedeny definice různých výrazů používaných při popisu vynálezu. Tyto definice se aplikují na výrazy použité v popisu (pokud není jinak uvedeno ve specifických případech bud' jednotlivě nebo jako část větší skupiny).
Výraz případně substituovaný alkyl se týká nesubstituovaných nebo substituovaných, nerozvětvených nebo rozvětvených uhlovodíkových skupin s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 7 atomy uhlíku. Příklady nesubstituovaných alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, terc.-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, oktyl a pod. Substituované alkylové skupiny zahrnují, avšak bez omezení, alkylové skupiny ·· ···· ··.. . · ♦ · :
-4- > ··:; ! !··· • · .· ·· ·· ·· »···*·· · · · substituované jednou nebo více (např. dvěma nebo třemi) substituenty vybranými ze skupiny zahrnující: atomy halogenu, nižší alkenylovou skupinu, hydroxyl, cykloalkylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, alkyloxyalkoxylovou skupinu, alkanoyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, dialkylaminokarbonylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou skupinu, alkylthionovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, arylalkoxylovou skupinu, guanidinoskupinu, heterocyklylovou skupinu, jako je indolylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrrolidylová skupina, pyridylová skupina, pirimidylová skupina, piperidylová skupina, morfolinylová skupina a pod. Výhodnými substituenty například ve substituovaných alkylech, zejména jestliže substituovanou alkylovou skupinou u RT je substituovaná alkoxylova skupina, jsou nižší alkylová skupina, cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, benzyl, mono- nebo di~substituovaná nižší alkylová skupina, např. τσ-(amino, mono· nebo di-nižší alkylaminoskupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonyl)-nižší alkylová skupina, a-(nižší alkanoyloxy, nižší alkoxykarbonylová skupina nebo di- nižší alkylaminokarbonyl)nižší alkylová skupina, jako je pivaloyloxymethylová skupina.
Výraz nižší alkyl zahrnuje alkylové skupiny popsané výše s 1 až 7 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz halogen nebo halo zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Výraz alkenyl zahrnuje kteroukoli z výše uvedených alkylových skupin obsahujících alespoň 2 atomy uhlíku a dále obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu. Výhodnými jsou skupiny obsahující dva až čtyři atomy uhlíku.
Výraz alkylen znamená nerozvětvený řetězec můstku s 1 až 6 atomy spojený jednoduchými vazbami (např. -(CH2)X-, kde x je 1 až 6, který může být dále substituovaný nižšími alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku.
výraz cykloalkyl znamená cyklickou uhlovodíkovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku.
Výraz alkoxy znamená skupinu alkyl-O-.
Výraz alkanoyl znamená skupinu alkyl-C(O)-.
Výraz alkanoyloxy znamená skupinu alkyl-C(O)-0-.
Výrazy alkylamino a dialkylamino znamenají skupinu
(alkyl)NH- a skupinu (alkyl) 2N- respektive.
Výraz alkanoylamino znamená skupinu alkyl-C(O) -NH- .
Výraz alkylthio znamená skupinu alkyl-S-.
Výraz alkylthiono znamená skupinu alkyl-S(0)-.
Výraz alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-S(0)2-.
Výraz alkoxykarbonyl znamená skupinu alkyl-O-C(0)-.
Výraz alkoxykarbonyloxy znamená skupinu
alkyl-O-C(O)-0-, φ φ
-6uvedených definicích se týká jak bylo definováno výše.
Výraz alkyl ve výše případně substitovaného alkylu
Výraz aryl znamená monocyklické nebo bicyklické aromatické uhlovodíkové skupiny s 6 až 12 atomy uhlíku v jedné skupina, přičemž kruhové části, jako je fenylová skupina, naftylová, tetrahydronaftylová skupina a bifenylová skupina, každá skupina může být případně substituována jedním substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, až čtyřmi skupinu, skupinu, skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkanoylskupinu, karboxyalkylovou alkoxylovou alkanoyloxyskupinu. aminoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, thiolovou skupinu, alkylthiolovou kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylthionovou skupinu, alkyl- sulfonylovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, heterocyklylovou skupinu a pod.
Výraz monocyklický fenyl jak je popsáno pod aryl znamená případně výrazem aryl.
substituovaný
Výraz aralkyl znamená arylovou skupinu přímo vázanou přes alkylovou skupinu, jako je benzyl.
Výraz aralkoxy znamená arylovou skupinu vázanou přes alkoxylovou skupinu.
Výraz arylsulfonyl znamená aryl-S-(O)2-.
Výraz aroyl znamená aryl-C(O)-.
Výraz heterocyklyl znamená případně substituovanou plně nasycenou nebo nenasycenou aromatickou nebo nearomatickou cyklickou skupinu, která je například monocyklická s 4 až 7 členy, bicyklická s 7 až 11 členy nebo tricylická s 10 až 15 členy v kruhovém systému, které mají alespoň jeden heteroatom v kruhu, a který obsahuje alespoň jeden uhlíkový atom. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1,2 nebo 3 heteroatomy které jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy dusíku, atomy kyslíku a atomy síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidovány. Heterocyklická skupina může být připojena přes heteroatom nebo přes atom uhlíku.
Příklady monocyklických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolidinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, 2-piperidonylovou skupinu, pyridylovou skupinu, 2-pyridonovou skupinu, N-nižší alkyl-pyridonovou skupinu, např. N-nižší alkyl 2-pyridonovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, S-oxo-thiamorfolinylovou skupinu, S,S-dioxo-thiamorfolinylovou skupinu, 1,3-dioxalanovou skupinu a tetrahydro-1,1-dioxothienylovou skupinu a pod.
-8bicyklických heterocyklických skupinu, benzothiazolylovou • · · · v ♦ * · · • « ♦· • · • · • · · · ·· ·
Příklady indolylovou • * · · · · • · φ • · · · skupin zahrnuj i skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, tetrahydro- isochinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cincholinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, fůro- -pyridinylovou skupinu, (jako je fůro[2,3-c]pyridinylová skupina, furo[3,2-b]pyridinylová skupina nebo fůro[2,3-b]- -pyridinylová skupina), dihydroisoindolylová skupina, dihydrochinazolinylová skupina (jako je 3,4-dihydro- -4-oxo-chinazolinylová skupina) a pod.
Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují karbazolylovou skupinu, benzindolylovou skupinu, fenantrolinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenantridinylovou skupinu, xanthenylovou skupinu a pod.
Výraz heterocyklyl zahrnuje substituované heterocyklické skupiny. Substituovanými heterocyklickými skupinami jsou heterocyklické skupiny substituované 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:
(a) alkylovou skupinu, (b) hydroxylovou skupinu (nebo chráněnou hydroxylovou skupinu), (c) atomy halogenu, (d) oxoskupinu ( t.j. =0], (e) aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, (f) alkoxylovou skupinu, (g) cykloalkylovou skupinu,
-9·* ···· * · • ··· (h) karboxylovou skupinu, (i) heterocyklooxylovou skupinu, (j) alkoxykarbonylovou skupinu, jako je nesubstituované nižší alkoxykarbonylová skupina, (k) merkaptoskupinu, (l) nitroskupinu, (m) kyanoskupinu, (n) sulfonamidoskupinu, sulfonamidoalkylovou skupinu nebo sulfonamidodialkylovou skupinu, (o) arylovou skupinu, (p) alkylkarbonyloxylovou skupinu, (q) arylkarbonyloxylovou skupinu, (r) arylthioskupinu, (s) aryloxyskupinu, (t) alkylthioskupinu, (u) formyl, (v) arylalkylovou skupinu, nebo (w) arylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylem, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou nebo atomem halogenu.
Výraz heterocyklooxy značí heterocyklickou skupinu vázanou přes kyslíkový můstek.
Výraz heteroaryl značí aromatické heterocykly, například monocyklické nebo bicyklické substituenty, jako je pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothienylová skupina, chinolinylová skupina, • ·
-10isochinolinylová skupina benzimidazolylová skupina, benzofurylová skupina a pod., případně substituované jedním nebo více substituenty popsanými v souvislosti se substituovanou arylovou skupinou, např. substituované nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo atomem halogenu.
Výraz heteroaryloxy značí skupinu heteroaryl-O-.
Výraz heteroarylsulfonyl značí skupinu heteroaryl-S(O) 2- .
Výraz heteroaroyl znaží skupinu heteroaryl-C(O)-.
Výraz heteroaralkyl značí heteroarylovou skupinu vázanou přes alkylovou skupinu.
Vynález také zahrnuje deriváty, které jsou použitelné jako profarmaka, např. farmaceuticky přijatelná profarmaka, jako jsou estery karboxylových kyselin podle vynálezu (CORj značí karboxylovou skupinu), které se solvolysou za fyziologických podmínek převádějí na odpovídající volné kyseliny.
Příklady těchto esterů karboxylových kyselin definovaných jako CORr jsou s výhodou nižší alkylestery, nižší alkenylestery, benzylestery, mono nebo disubstituované nižší alkylestery, např. tn-(amino, mono- nebo di- nižší alkylamino, karboxy, nižší alkoxykarbonyl)-nižší alkylestery, a-( nižší alkanoyloxy, nižší alkoxykarbonyl nebo di- nižší alkyl aminokarbonyl)-nižší alkylestery, jako je například pivaloyloxymethyl ester a podobné estery běžně používané v oboru.
Výhodným významem pro R je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
•ti 9··· • v · • ··· • ti tititi· ··· ♦· « ti · ti • · · · • · · · • · · · • ti ··
Výhodným významem pro Rx je hydroxylová skupina, nižší alkoxylová skupina a aryloxylová skupina.
Výhodným významem pro R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina.
Výhodným významem pro R3 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina.
Výhodným významem pro R4 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu.
Výhodným významem pro R5 je atom vodíku.
Výhodným významem pro R6 j e fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, atomy halogenu a triflourmethylovou skupinu.
Výhodným významem pro W je atom kyslíku.
Výhodným významem pro X je skupina -S(O)ZR4 nebo skupina -S (O) 2NR5R6.
Výhodným významem pro Y je atom kyslíku.
Výhodným významem pro Z je atom vodíku nebo hydroxylová skupina.
Výhodným významem pro n je nula, 1 nebo 2.
Sloučeniny podle vynálezu v závislosti na typu substituentů mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center. Vzniklé diastereomery, enantiomery a geometrické isomery jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I jak je definováno výše s tou výhradou, že v případě že X je -C(O)NR5R6 není Z atom vodíku.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ♦
• *
-12W je atom kyslíku nebo atom síry,
X je skupina -S(O) 2R4, kde
R4 je fenylová skupina nebo nebo více substituenty fenylová ·· v··· • · • · ·· • · *4*4 ··· «· ·· • · · • * ··· · ·♦ ♦ ··
4 4·
4··· nižší alkylová skupina, skupina substituovaná jedním vybanými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo je skupina je skupina vodíku nebo nižší
-S(O)2NR5R6 nebo
-C(O)NRsRe, kde v obou případech R5 alkylová skupina a atom vodíku, nižší alkylová substituovaná skupinou NRSRS skupina, fenylová skupina, jedním nebo více substituenty skupina, je atom
R6 je v obou případech nižší alkylová skupina
7-členná cykloalkylová skupina substituovaná vybranými ze skupiny zahrnující fenylová nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, pyridylová skupina nebo N-nižší alkyl-2-pyridonová skupina nebo
R5 a Re tvoří dohromady alkylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu přerušenou atomem kyslíku nebo skupinou S(0)2, které spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh,
Y je atom kyslíku nebo atomy vodíku,
Z je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
R je atom vodíku,
Rj. je hydroxylová skupina, nižší alkoxylová skupina, nebo skupina NR5RĚ, kde R5 je atom vodíku, nižší alkylová skupina a Re je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina nebo R5 a Rs tvoří dohromady alkylenou skupinu nebo alkylenovou skupinu přerušenou atomem kyslíku a spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh,
R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkyl,
R3 je atom halogenu nebo nižší alkyl, n je nula, 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky použitelné sole.
-13Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IA
• 9 99 • 9 9 * 99 9 9 • · 9 ·
9 * • • · * 9 9 9 9
• • • • · · • 9 9 • 9 ♦ ·· 9 9 ··· * · 99 9« 9 9 » 9 · • « • 9 9 · »«
(IA) ve kterém
W je atom kyslíku nebo atom síry,
X je skupina -SR4, skupina -S(O)R4, skupina -S(O),R4, skupina -S(O)2NR5R6 nebo skupina -C(O)NR5RĚ,
Y je atom kyslíku nebo dva atomy vodíku,
Z je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina nebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
R4 je hydroxylová skupina, nižší alkoxylová skupina nebo aryloxylová skupina,
R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina,
R3 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina,
R4 je případně substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina,
Rs, Rs a R7 jsou na sobe nezávisle atomy vodíku, substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heteroarylalkylové skupiny, nebo
Rs a R6 tvoří dohromady alkylenovou skupinu případně přerušenou atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(0), skupinou S{0)2 nebo skupinou NR7, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh, n je nula, 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
-14Výhodnými jsou dále sloučeniny obecného vzorce IB
ve kterém
X je skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)2NR5Re, nebo skupina -C(O)NRSRĚ,
Z je hydroxylová skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, nebo nižší alkoxylová skupina,
Ri je hydroxylová skupina nebo nižší alkoxylová skupina,
R2 a R3 jsou nižší alkylové skupiny,
R4 je aryl,
RE, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, případně substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny nebo heteroarylalkylové skupiny, nebo
R5 a R6 tvoří dohromady alkylenovou skupinu případně přerušenou atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(0), skupinou S(O)2 nebo skupinou NR7, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce IC
(IC) ve kterém
X je skupina -S(O)2R4 nebo skupina -S (0) 2NR5R6,
R4 je monocyklická arylová skupina, • ·· ·
-15Rg tvoří dohromady skupinu CH2CH2-Q-CH2CH2, kde Q je skupina CH2, atom kyslíku, skupina NR7, atom síry, skupina S (O) nebo skupina
S(0)2, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří šestičlenný kruh nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IC ve kterém X je S(O)2R4 a R, je fenylová skupina případně substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole nebo jejich profarmaka.
Farmaceuticky použitelné sole jsou sole kterékoli kyselé sloučeniny podle vynálezu vytvořené s baží, jmenovitě s kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, jako jsou sodné sole, draselné sole, vápenaté sole, horečnaté sole jakož i sole s amoniovým kationtem, jako jsou amonné sole, trimethylamoniové sole, diethylamoniové sole a tris-(hydroxymethyl)-methylamoniové sole.
Jestliže součástí struktury je basická skupina, jako je pyridylová skupina, mohou se obdobně připravit addiční sole s kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, organické karboxylové kyseliny a organické sulfonové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová a kyselina maleinová.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat z příslušně substituovaných fenolů obecného vzorce II • ·
(II) ve kterém R2 a R3 mají význam uvedený výše a W je atom kyslíku (připravených metodami běžně známými z literatury) nejprve převedením na např. trifluormethylsulfonyl ester a následnou reakcí s chloridem lithným v inertním organickém rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidon, N,N-dimethylformamid nebo dimethyl sulfoxid, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
může převést na
(III)
(IV) reakcí s příslušně obecného vzorce V substituovanými fenoly nebo thiofenoly
ve kterém R má význam uvedený výše, X' a Z' mají stejný význam jako X a Z definované výše nebo Xa Z' jsou skupiny převedltelné na X a Z respektive, v přítomnost baze, jako je
-17hydrid sodný nebo uhličitan draselný, v inertním organickém rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidon, N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravit postupy známými z literatury.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce IV mohou připravit kondenzací bis-aryljodonium tetrafluoroborátu obecného vzorce VI
(VI) ve kterém R, X'a Z' mají význam uvedený výše, s fenoly nebo thiofenoly obecného vzorce II, kde W je atom kyslíku nebo atom síry, postupem posaným v literatuře, např. reakcí v přítomnosti měďného katalyzátoru a báze, jako je triethylamin, v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde 2 je alkoxylová skupina nebo arylalkoxylová skupina, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z je hydroxylová skupina, metodami běžně známými z literatury, např. použitím kyseliny bromovodíkové nebo trihalogenidu boru, jako je chlorid boritý nebo bromid boritý, zejména jestliže Z'je methoxylová skupina nebo použitím vodíku v přítomnsti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, zejména jestliže Z'je benzylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu, kde X je skupina -Ξ (O) 2NR5R6j se mohou připravit například nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce IV, kde R a X'jsou atomy vodíku a Xje umístěno v poloze 3'a Z'je hydroxylová skupina, alkoxylová skupina nebo
-18• 0 arylalkoxylová skupina a Z'je je umístěno v poloze 4', reakcí s chlorsulfonovou kyselinou v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) kde Z'má význam uvedený výše. Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Z'je hydroxylové skupina, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce VII, kde Z'je chráněná hydroxylové skupina, jako je alkanoyloxylová skupina, alkoxykarbonyloxylová skupina nebo trialkylsiloxylová skupina, použitím metod běžně známých v literatuře.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde 2'je alkoxylové skupina, arylalkoxylová skupina, alkanoyloxylová skupina, alkoxykarbonyloxylová skupina nebo trialkylsiloxylová skupina, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) kde Z'má výše uvedený význam, reakcí s chloračním činidlem, jako je oxalylchlorid nebo thionylchlorid, v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti katalytického množství N,N-dimethylformamidu.
Reakcí sloučenin obecného vzorce VIII s primárními nebo sekundárními aminy obecného vzorce R5RGNH, kde R5 a R6 mají
-19- * to*to to • · · • · to · • to « · • · to · • to to · to • · to to · toto to ··· · · • · ♦ ·
význam uvedený výše. v přítomnosti báze, jako je
N-methyl-morfolin nebo triethylamin, v organickém
rozpouštědle, jako je dichlormethan, se připraví sloučeniny
obecného vzorce IX.
(IX)
Sloučeniny obecného vzorce IX, kde X má výše uvedený význam, se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce IX, kde Z'je hydroxylová skupina metodami a za podmínek běžně známých z literatury.
Převedení sloučenin substituovaných nitroskupinou obecného vzorce IV, například sloučenin obecného vzorce IX, na odpovídající aminy, například sloučeniny obecného vzorce X
(X) se může provést metodami běžně známými z literatury, například redukcí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, v polárním rozpouštědle, jako je ethanol nebo tetrahydrofuran.
Kterýkoli z takto vzniklých aminů, například aminů obecného vzorce X, se může nechat reagovat s acylačními činidly, jako je oxalylchlorid, ethylmalonylchlorid, ethylsukcinylchlorid nebo ethyl bromacetát, v přítomnosti
-20··· báze, jako je N-methyl-morfolin nebo triethylamin, v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, například sloučenin obecného vzorce XI
kde R2 je alkoxyskupina, Y je atom kyslíku nebo dva atomy vodíku, Z'je Z, jak bylo definováno výše, nebo Z'je skupina převeditelná na Z a n je celé číslo od nuly do čtyř. Sloučeniny obecného vzorce 1 kde RA je alkoxylové skupina se mohou připravit kondenzací například sloučenin obecného vzorce X s acylačními činidly, jako je dimethyloxalát nebo diethyloxalát, při zvýšené teplotě a použitím acylačního činidla jako reakčního činidla a rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx je například alkoxylová skupina nebo aryloxylová skupina se mohou hydrolyzovat na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde RT je hydroxylová skupina, postupem běžně známým z literatury, například použitím vodné báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů nebo hydroxidy alkalických kovů, v organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo tetrahydrofuran.
Obdobně jiné sloučeniny obecného vzorce IV, kde X'a Z' jsou X a Z, jak byly definovány výše, nebo Xa Z'jsou skupiny převeditelné na X a Z, se převedou na sloučeniny obecného vzorce XII
způsoby popsanými výše nebo jejich modifikacemi a jestliže je zapotřebí mohou se tyto sloučeniny převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I konversí X'a Z'na X a Z respektive. Například sloučeniny kde X'= COOH se převedou na odpovídající amidy obecného vzorce I, kde X je C(D)NR5R6 . metodami běžně známými z literatury. Obdobně sloučeniny kde CORj je COOH se mohou převést na sloučeniny kde ΟΟΗΤ je CONRSR6.
Výchozí sloučeniny a připravené meziprodukty, které se převádějí na sloučeniny podle vynálezu postupy popsanými výše mají přítomné funkční skupiny, jako je aminoskupina, thiolová skupina, karboxylová skupina a hydroxylová skupina, případně chráněné chránícími skupinami, které jsou běžné v preparativní organické chemii. Chráněné aminoskupiny, thiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny jsou takové, které se mohou převést za mírných podmínek na volné aminoskupiny, thiolové skupiny, karboxylové skupiny a hydroxylové skupiny aniž by došlo k zničení struktury nebo k jiným vedlejším reakcím.
Účelem zavádění chránících skupin je ochrana funkčních skupin před nežádoucími reakcemi s reakčními složkami za podmínek použitých pro požadovanou chemickou tranformaci. Potřeby a výběr chránících skupin pro příslušnou reakci jsou známé odborníkům a závisí na typu funkční skupiny, která se má chránit (hydroxylová skupina, aminoskupina a pod.), struktuře a stabilitě molekuly jejíž substituent se má chránit a na reakčních podmínkách.
-22ti ti ti ti ti ti • tititi
Velmi dobře známé jsou chránící skupiny, které dosahují tyto podmínky, a jejichž zavádění a odstraňování je popsáno například v J.F.W. McOmie, Protective Groups in. Organic Chemistry Plenům Press, London, New York, 1973, a T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis Wiley, New York, 1991 .
V postupech uvedených výše jsou reaktivními funkčními deriváty karboxylových kyselin například anhydridy (zejména smíšené anhydridy), halogenidy kyselin, azidv kyselin, nižší alkylestery a jejich aktivované estery. Výhodnými smíšenými anhydridy jsou anhydridy s pivalovou kyselinou nebo nižší alkyl (ethyl, isobutyl) poloestery kyseliny uhličité, halogenidy kyselin jsou například chloridy nebo bromidy, aktivovanými estery jsou například sukcinimidoestery, ftalimidoestery nebo 4-nitrofenylestery, nižšími alkylestery, jako jsou například methylester nebo ethylester.
Výše uvedené reakce se provádějí standarními metodami v přítomnosti nebo bez přítomnosti ředidla, s výhodou takového, které je inertní vůči reakčním složkám rozpouštědlem katalyzátoru, kondenzačního respektive a/nebo v inertní atmosféře, nebo při a které je jiného činidla nízké teplotě, teplotě blízko místnosti bodu tlaku nebo katalyzátory nebo zvýšené teplotě (s výhodou při nebo a při při zvýšeném tlaku. Výhodná a reakční podmínky jsou uvedeny varu použitého rozpouštědla, atmosferickém rozpouštědla, připoj ených příkladech.
Vynález dále zahrnuje jakoukoli variantu popsaných postupů za kterých se meziprodukt získatelný v kterémkoli jeho stadiu použije jako výchozí materiál a provedou se zbývající stupně, nebo ve kterých výchozí materiály vznikají in šitu za podmínek reakce, nebo ve kterých se reakční
-23···· komponenty použijí ve formě jejich solí nebo opticky čistých antipodů.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich meziprodukty se mohou také navzájem převádět běžně známými metodami.
Vynález se také týká nových výchozích materiálů a způsobů jejich přípravy.
V závislosti na výběru výchozích materiálů a na způsobech přípravy se nové sloučeniny z možných isomerů nebo ve podstatě čisté geometrické optické uvedené isomery (antipody) , možné isomery nebo mohou vyskytovat ve formě jednoho formě směsí, například jako v cis) isomery, jako jej ich (trans nebo racemáty nebo jejich směsi směsi. Výše spadaj í do rozsahu vynálezu,
Kterékoli směsi isomerů se mohou rozdělit na základě fyzikálně-chemických rozdílů složek na čisté geometrické nebo optické isomery, diastereomery, racemáty, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací.
Vzniklé racemáty konečných produktů se mohou rozdělit na optické antipody známými metodami, například dělením jejich diastereomerních solí získaných s opticky aktivní kyselinou nebo baží a uvolněním opticky aktivní bazické nebo kyselé sloučeniny. Meziprodukty obsahující karboxylovou skupinu se tak mohou rozdělit na optické antipody například frakční krystalizací solí s d- nebo 1- (a-methylbenzylaminem, cinchonidinem, chininem, chinidinem, efedrinem, dihydroabietylaminem, brucinem nebo strychninem). Racemické produkty se mohou také dělit chirální chromatografií, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií použitím chirálních absorbentů.
-24Nakonec, sloučeniny podle vynálezu se mohou získat bud' ve volné formě nebo ve formě soli, jestliže je přítomná skupina schopná tvorby soli.
Kyselé sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na sole s farmaceuticky použitelnými bázemi například reakcí s vodným hydroxidem alkalického kovu, s výhodou v přítomnosti etherického nebo alkoholického rozpouštědla, jako je nižší alkanol. Z roztoku se sole mohou vysrážet použitím etherů, například diethyletheru. Vzniklé sole se mohou převést na volné sloučeniny reakcí s kyselinou. Tyto nebo jiné sole se mohou také použít pro čištění připravených sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají bazické skupiny se mohou převést na kyselé addiční sole, zejména na farmaceuticky použitelné sole.Tyto vznikají například reakcí s anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo halogenovodíková kyselina, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou (Cj-C4)-alkankarboxylové kyseliny, které mohou být například nesubstituovaná nebo substituované atomem halogenu, jako je například kyselina octová, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, například kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyselina citrónová nebo aminokyseliny, například kyselina aspartová nebo kyselina glutamová, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, jako jsou (Ci-C4)-alkylsulf onové kyseliny (například methansulfonová kyselina) nebo arylsulfonové kyseliny, které jsou nesubstituované nebo substituované (například atomem halogenu). Výhodné jsou sole vzniklé s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou jablečnou.
Vhledem k blízkému vztahu mezi volnými sloučeninami a
sloučeninami ve formě solí, vždy pokud se odkazuje v této
souvisloti na sloučeninu, rozumí se tím také odpovídající sůl, pokud je to možné a odpovídající za daných okolností.
Sloučeniny, včetně solí, se mohou také připravit ve formě hydrátů nebo mohou inkludovat rozpouštědla použitá při krystalizaci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou ty, které jsou vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální, transdermální a parenterální aplikace savcům, včetně lidí, pro léčení onemocnění spojených s nerovnováhou thyroidních hormonů, jako je hypo- a hyperthyroidisms, obezita, osteoporóza, deprese a zejména pro léčení a/nebo prevenci okluzivních kardiovaskulárních stavů, které jsou zapříčiněny hyperlipidemií a hyperlipoproteinemií, a které se vyznačují tím, že obsahují účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu, buď samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem.
Farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro výrobu farmaceutických prostředků obsahujících jejich účinné množství ve spojení nebo ve směsi s přísadou nebo nosičem vhodným pro enterální nebo partenterální aplikace. Výhodné jsou tablety a želatinové kapsle obsahující aktivní látku spolu s a) ředidly, například laktosou, dextrosou, sacharosou, manitolem, sorbitolem, celulosou a/nebo glycinem, b) mazadly, například silikagelem, talkem, kyselinou stearovou a jejími hořečnatými nebo vápenatámi solemi a/nebo polyethylenglykolem, pro výrobu tablet také spolu s c) pojidly například křemičitanem hořeČnatohlinitým, škrobem, pastou, želatinou, tragakantem, methylcelulosou, sodnou solí karboxymethylcelulosy a/nebo polyvinylpyrrolidonem, případně s d) desintegračními látkami, například škrobem, agarem, alginovou kyselinou nebo její sodnou solí, nebo šumivými • · • * · ·
-26·· ·· ·· • · · · · ♦ · • · * · · · · * · · · · · · · · · ι · · ···# • •••«*· ·· ♦♦ · ·· směsmi a/nebo s e) absorbenty, barvivý, příchutěmi a sladidly.
Injikovatelné prostředky jsou s výhodou vodné isotonické roztoky nebo suspenze a Čípky se s výhodou připraví z tukových emulzí nebo suspenzí. Tyto prostředky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují přísady jako jsou konzervační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, promotory roztoku, sole pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Navíc také mohou obsahovat jiné therapeuticky účinné látky. Tyto prostředky se připravují běžnými metodami pro míšení, granulací a potahování, respektive, a obsahují asi 0,1 až 75%, s výhodou 1 až 50% aktivní složky.
Vhodné formulace pro transdermální aplikaci obsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu s nosičem. Vhodnými nosiči jsou absorbovatelná farmakologicky použitelná rozpouštědla, která umožňují průchod kůží hostitele. Typickou transdermální aplikační formou jsou bandáže sestávající z podpůrné části, reservoáru obsahujícího účinnou sloučeninu, případně s nosičem, případně obsahujícího bariéru pro kontrolu aplikace účinné látky na kůži hostitele v kontrolovatelné a
předem stanovené upevnění aplikační rychlosti jednotky n. pro delší a kůži. dobu a zařízení pro
Jednotková dávka pro savce as i 50 až 7 0 kg může
obsahovat mezi asi 0,01 mg až 10 mg aktivní složky. Dávka
aktivní složky je závislá na druhu teplokrevného živočicha (lidí), tělesné hmotnosti, věku a individuálního stavu, způsobu aplikace a na použité sloučenině.
Problémem řešeným tímto vynálezem je příprava farmakologicky účinného hypolipidemického činidla pro snižování hladin cholesterolu v plasmě savců. Sloučeniny podle vynálezu se účinně váží na trijodothyroninový (T3) receptor v jádře, který je odpovědný za regulaci aktivity LDL receptorů a
·· • · • »
« a « · • · • V *
• · · * • • • » • * •
a t • · « · • ·
• · • ♦ • • • •
• · • · « · • 9
zvyšování odstraňování LDL-cholesterolu z krevního oběhu. Sloučeniny podle vynálezu jsou tak zejména užitečné u savců jako hypocholesteremická činidla pro léčení a prevenci oklusivních kardiovaskulárních stavů na kterých se podílí hypercholisteremie tím, že se v plasmě snižují hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu. Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu pro přípravu léčiv, zejména léčiv použitelných pro léčení a prevenci oklusivních kardiovaskulárních stavů na kterých se podílí hypercholesteremie tím, že se v plasmě snižují hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu,
Sloučeniny podle vynálezu také snižují hladiny llpoproteinu (a) a jsou tak použitelné pro léčení a prevenci oklusivních kardiovaskulárních stavů na kterých se podílí Lp(a) .
Selektivní thyromimetická hypolipidemická činidla podle vynálezu jsou výhodná a v podstatě prostá vedlejších kardiovaskulárních účinků, které mají thyroidní hormony.
Výše uvedené vlastnosti jsou prokázány testy in vitro a in vivo za použití s výhodou savců, například myší, krys, psů, opic nebo isolovaných orgánů, tkání a jejich preparátů. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat in vitro ve formě roztoků, například s výhodou ve formě vodného roztoku a in vivo buď enterálně, parenterálně nebo s výhodou intravenosně, například jako suspense nebo ve formě vodného roztoku. Při testování in vitro se dávka může pohybovat mezi 10 7 molární a 10’11 molární koncentrace. Při testech in vivo je dávka závislá na způsobu aplikace a může se pohybovat mezi 0,1 a 1000 mikrogramy/kg, s výhodou mezi 0,5 a 300 mikrogramy/kg, nejlépe mezi 1 a 100 mikrogramy/kg.
«0 0' «0 0«
0 * • • 0 • 0 Φ 0 0 ·
• 00* 0 • • · Φ • 0 0
• 0 « 0 ♦ 00 0 0 Φ 0 •
* • • • « « 0 0 0
0000 00 0 ·· 0· *· 0«
Sloučeniny podle vynálezu se váží na trijodothyroninový (TJ receptor a jsou tak použitelné jako agonist thyroidního hormonu u savců.
In vitro se vazba na T3 receptory jádra stanoví následujícím způsobem:
Membránové preparáty z jádra a plazmy se připraví z krysích jater získaných z Sprague-Dawley (CD) krys (Charles River Labs) diferenční centrifugací jak je popsáno Emmelotem aj. v (Methods in Enzymology 31, 75, díl A, 1974) a postup byl mírně modifikován. Jaderná frakce získaná z peletky 275xg se dále čistí jak je obecně popsáno v práci Spindler aj. (J.Biol.Chem.250, 4118, 1975).
Nové sloučeniny podle vynálezu se testují na vazbu k jádru metodou popsanou v práci Spindler aj. (J.Biol.Chem. 250,
4118, 1975) . Jádra se inkubují při 22° C s 0,3 nM [12SJ]-L-trijodothyroninu (L-T3) . Paraelní inkubace se provádějí ve zkumavkách, které kromě jaderného preparátu a radioaktivního L-T3 obsahují buď různé koncentrace testovaných sloučenin nebo 3μΜ neradioaktivního L-T3. Neradioaklivní L-T3 se používá jako měřítko nespecifických vazeb. Radioaktivita vázaná na jádra se stanoví po centrifugací reakční směsi při 800 x g po 7 minut a promytím získaných peletek. Množství specificky vázaného [12SJ] -L-T3 se stanoví odečtením množství nespecificky vázaného (radioaktivity obsažené v jaderné peletce po inkubaci s přebytkem (3μΜ) neradioaktivního L-T3) . Koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje specifickou vazbu [125J] -L-T3 z 50 procent (IC50) , se stanoví graficky z recipročního diagramu specificky vázaného [125J] -L-T3 oproti různým koncentracím testované sloučeniny.
Účinek snižující hladinu cholesterolu se u krys stanoví následujícím způsobem-.
• · * · ·
-29Samci Sprague-Dawley krys (230g-250g) se chovají dva týdny před a 7 dnů během testu za ad libitum přístupu k vodě a dietě s vysokým obsahem cholesterolu (1,5% cholesterolu a 0,5% kyselin cholové). Skupinám zvířat se orálně aplikuje po 7 následujících dnů buď samotný nosič nebo spolu s testovanou sloučeninou. Po poslední dávce se zvířata nechají hladovět 18 hodin a odebere se jim krev. Vzorky krve se centrifugují při 25 0 0 otáčkách po dobu 10 minut a připraví se plasma pro stanovení koncentrací celkového cholesterolu jakož i LDL a HDL cholesterolu. Hodnoty HDL se stanoví po vysrážení LDL/VLDL (Warnick a Albers, 1978). Veškeré vzorky se analyzují enzymaticky na cholesterol použitím diagnostické soupravy (Sigma Chemical Co., St-Louis MO) . Analysy se provádí v Bio-MEK automatické pracovní stanici. LDL/VLDL frakce se vysrážejí následujícím způsobem: alikvotní podíly 0,35 mL plasmy se se umístí do Eppendorfových zkumavek a přidá se ΙμΒ 2M chloridu hořečnatého , 11,2 qL heparinu sodného (Porcin Intestinal, 5000 jednotek/ml) a 8,3 lil normálního solného roztoku. Vzorky se pak zamíchají a umístí 15 minut na led, načež se centrifugují při 4°C po dobu 10 minut při 1300 otáčkách za minutu. Koncentrace HDL cholesterolu se upraví pro ředění vynásobením hodnoty cholesterolu v supernatantu 1,09. Hodnoty LDL/VLDL se získají odečtením HLD cholesterolu od celkového cholesterolu.
Účinek snižující hladinu cholesterolu se může také stanovit u normocholesterolimeckých psů krmených regulérní potravou a následujícím postupem popsaným výše po podávání testovaných sloučenin po dobu 5 dnů.
Účinek snižuj ící normolipemických opic
Použijí se dospělí fascicularis) hmotnosti 3-7 cholesterol a Lp(a) se může stanovit u cynomolgus samci a následujícím způsobem:
samice cynomolgus opic (Mácaca kg. Zvířata se chovají
Zvířata
-30·· ···«··· ·· individuálně a krmí se standardní potravou pro opice (Purina 5074) doplněnou o čerstvé ovoce a zeleninu. Každé zvíře slouží jako vlastní kontrola a každý dávkový režim je následován vymývácí periodou. Testované ethanolu, nechají se nasáknout sloučeniny se rozpustí v do ovoce a aplikují se orálně.
Zvířatům se podává jedna dávka dobu léčení, které se pohybuje odebírají po vyhladovění přes testované sloučeniny za den po od 8 do 28 dnů. Vzorky krve se noc na počátku a na konci se odebírají z femorální žíly do studie. Vzorky krve (3ml)
Vacutainerových zkumavek (obsahujících EDTA). Krev se centrifuguje 20 plazmy se minut při 2000 otáčkách za minutu a 4°C. rozdělí do alikvotních podílů a skladují
Vzorky až do analysy při -70°C. Koncentrace celkového cholesterolu (TC) a triglyceridů (TG) v plazmě se stanoví enzymatickými metodami použitím komerčních diagnostických souprav (Sigma lipoproteinů s vysokou hustotou
Diagnostic).
Koncentrace a vázaným cholesterolem obsahuj ících opic cynomolgus na krmné (HDL-C) se měří po vysrážení apoB. Vzhledem k tomu, že plazma dietě obsahuje pouze v lipoproteinů nízké lipoproteinů hladověj ících zanedbatelné množství cholesterolu hustoty, koncentrace s nízkou hustotou a vázaným cholesterolem
TC. Testy se provádějí které se odečítají spektrofotometrem pro mikrodesky (DynatechMR 5000).
Koncentrace Lp(a) (Permmune, lne. ) v plazmě se stanoví komerčním Lp(a) ELISA použitím kontrolního souborů a referenčního
Lp(a) standardu. Lp(a) ELISA používá monoklonální protilátky proti apolipoproteinu (a) pro zachycení a polyklonální protilátky proti apolipoproteinu specifický pro Lp(a) a neměří volnou apo(a) pro detekci
B.
Test je apoB nebo plasminogen. Kvantifikace
Lp(a) není ovlivněna velikost í apo(a). Koncentrace Lp(a) v plazmě se celkové Lp(a) hmoty. Vzorky uvádí v miligramech z každé studie se testují v jednom chodu.
-31• to
Pro ilustraci vynálezu, sloučenina podle příkladu vykazuje v sloučenina sloučenina testu vazby na T3 příkladu příkladu jaderný receptor
IC50 asi 0,17 nM, podle podle sloučenina podle příkladu
Sloučenina vykazuje IC50
5 vykazuje ICS0 podle příkladu 2 6 dále cholesterolu v seru v denní dávce asi 0,13 nM, asi 1,00 nM a vykazuje IC50 signifikantně asi 0,04nM.
snižuje obsah mikrogramů (gg)/kg per os u krys a 10μg/kg per os u psů. Dále hladiny Lp(a) u normolipemickych opic cvnomolgus se snižuji n asi 40% při ošetření po dobu 4 týdnu, přičemž sloučenina 26 byla podávána v denní orální dávce 75 μg/kg.
Níže uvedené příklady slouží k podrobnějšímu objasnění vynálezu a nejsou konstruovány tak, že by vynález jakýmkoli způsobem omezovaly. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia. Pokud není uvedeno jinak, veškeré odpařování se provádí za sníženého tlaku, s výhodou při asi 2 až 13,6 kPa.Struktura konečných produktů, meziproduktů a výchozích materiálů je potvrzena standardními analytickými metodami, například mikroanalysou a spektroskopickými charakteristikami (např. MS,
IR, NMR). Používané zkratky jsou stejné jaké se používají v literatuře.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(4 -[3 -(2,2-dimethylpropylsulfamoyl]-4-hydroxy]-3,5-dimethyl-fenyl}oxamová kyselina
A. 3,5-Dimethyl-4 -(4'methoxyfenoxy)nitrobenzen
Suspenze hydridu oleji, 64,11 g, sodného (NaH,
60% disperze v minerálním
1,603 mol) v 350 ml
N-methylpyrrolidonu (NMP) se ochladí na o° c bčhem
4-methoxyfenolu (208,4
1,679 mol) .
teplotu místnosti a po minutách se najednou přidá
1,526 mol, připra4-chlor-3,5--dimethylnitrobenzen (283,2 g, veného postupem popsaným v patentu Yokoyama aj . EP 580 550) a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 12 0° C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozloží přidáním vody (1500 ml), Suspenze se ochladí na 0° C, míchá se 30 minut, přefiltruje, filtrační koláč se promyje vodou a vysuší ve vakuu. Surový produkt v ethylacetátu (2100 ml) a aktivní uhlí (42,6 g) se zahřejí k varu a pevné podíly se odfiltrují za horka přes celit. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na asi 800 ml a vzniklá suspenze se ochladí na 0° C a míchá 30 minut. Produkt se odfiltruje ve vakuu, promyje studeným ethylacetátem a vysuší ve vakuu. Získá se 3,5-dimethyl-4-(4'-methoxyfenoxy) nitrobenzen: NMR (CDC13) 2,22(s,6H), 3,78(s,3H), 6,68(d,2H, J=8,7), 6,82(d,2H,J=8,7), 8,02(s,2H).
B . 3,5-Dimethyl-4-(4'-hydroxyfenoxy)nitrobenzen
Směs sloučeniny uvedené v nadpisu
3,5-dimethyl-4-(4'-methoxyfenoxy)nitrobenzenu, mmol), kyseliny octové (AcOH, 100ml)a vodné odstavce (164
A, bromovodíkové (HBr, 100 ml) se zahřívá 16 hodin
48% kyseliny na 120°C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí vodou (200 ml) a vysrážený produkt se odfiltruje vakuovou filtrací, promyje • · · ♦
-33- .... ... ·· ··
vodou a hexanem a vysuší ve vakuu. Získá se 3,5-dimethyl-
4-(4'-hydroxyfenoxy)nitrobenzen: NMR (CDC13) (d,2H,J=8,7), 6,77(d,2H,J=8,7), 8,0(s,2H). 2,22(s,6H) , 6,62
····
C. 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-hydroxybenzensulfonová kyselina
Roztok sloučeniny uvedené v nadpise odstavce B, 3,5-dimethyl-4-(4'-hydroxyfenoxy)nitrobenzenu, (7,86 g, 30,35 mmol) v 150 ml dichlormethanu (CH2C12) se nechá reagovat při teplotě místnosti s kyselinou chlorsulfonovou (2,4 ml, 36,42 mmol) . Po 16 hodinách se reakční směs zahustí a odparek se rozpustí v malém množství methylenchloridu (asi 5 ml). Produkt se vysráží přidáním roztoku chloridu sodného, odfiltruje se ve vakuu, promyje vodou, hexanem a diethyletherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 5 -(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-hydroxybenzensulf onová kyselina: NMR (DMSO-dJ 2,18(s,6H), 6,67-6,83 (m,3H), 8,l(s,2H), 10,07(s,lH).
D. Česná sůl 2-benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)benzensulfonové kyseliny
Roztok sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce C, 5-(2,6 dimethyl-4-nitrofenoxy)benzensulfonové kyseliny, (6,78 g, 20 mmol) v 100 ml tetrahydrof uranu (THF) a 50 ml
N,N-dimethylformamidu (DMF) se při teplotě místnosti smísí s uhličitanem česným (15,6 g, 48 mmol) a benzylbromidem (7,1 ml, 60 mmol) a reakční směs se pak zahřívá 48 hodin na teplotu 75°C načež se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, rozloží se vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou (HC1, 100 ml) a tetrahydrofuran se odpaří. VysráŽený produkt se odfiltruje ve vakuu, promyje vodou, diethyletherem, ethylacetátem a methylenchloridem a vysušením se získá česná sůl 2-benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)benzensulfonové kyseliny: NMR (DMSO-d6) 2,18(s, 6H) , 5,10(s,2H), 6,74(dd,lH, *
-340=8,7, 3,8), 6,97(d,lH, J=8,7), 7,ll(d,lH, J=3,8),
7,23-7,39(m,3H), 7,59(d,2H, J= 7,5), 8,12(s,2H).
E , 2-Benzyloxy-5- (2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy) benzensu.lfon.yl chlorid
Suspenze sloučeniny uvedena v nadpisu odstavce D, česné soli 2-benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)benzensulfonové kyseliny, (9,9 g, 20 mmol) v 200 ml dichlormethanu se smísí s dimethylformamidem (3,1 ml, 40 mmol), načež se během 30 minut přidá při teplotě místnosti oxalylchlorid (3,5 ml, 40 mmol) a reakční směs se dále míchá 1 hodinu. Zředí se ethyletherem (2 00 ml) a promyje vodou, bezvodým síranem sodným ethyletherem (5 ml) a
2-benzyloxy-5-(2,6-dimethylchlorid: NMR (CDC1J 2,24 (s, 3,8), 7,32~7,47(m,4H), 7,52 roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí. Produkt se promyje vysušením ve vakuu se získá 4-nitro-fenoxy)benzensulfonyl2H), 5,31(s,2H), 7,02(dd,lH, J=8,7, (d,2H, J=7,5),8,05 (s,2H).
F. 2-Benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-N- (2,2-dimethylpropyl)benzensulfonamid
Roztok sloučeniny uvedená v nadpisu odstavce E,
2-benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)benzensulfonylchloridu, (1,12 g, 2,5 mmol) v 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti postupně smísí s N-methylmorfolinem (550 ml, 5 mmol) a neopentylaminem (442 ml, 3,75 mmol) . Po 6 hodinách se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organická fáze se promyje vodnou IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Zahuštěním se získá 2-benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-N-(2,2-dimethylpropyl)benzensulfonamid: NMR (CDC13) 0,78(s,9H), 2,22(s,6H),
2,58(d,2H,J=7,5), 4,82(t,1H,J=7,5), 5,18(s,2H), 6,88 (dd,lH,
J=9, 3,7), 7,03 (d,1H,J=9) , 7,33-7,51(m,6H) , 8,04(s,2H).
G. 5-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)2-benzyloxy-N-(2,2-dimethyl-35··X
9·
9· • · · ·
9t
9 propyl)benzensulfonamid
Směs sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce
2-benzyloxy-5 - (2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy) -N-(2,2-dimethylpropyl)benzensulfonamidu, (1,22 g, 2,45 mmol) a palladia
F, na aktivovaném uhlí (10 hmot. %, 250 mg) v 40 ml tetrahydrofuranu se míchá v atosféře vodíku po dobu 8 hodin, odstraní filtrací ve vakuu přes sloupeček
Katalyzátyor se celítu, promyje tetrahydrofuranem a zahustí. Odparek se odfiltruje ve vakuu, filtrát a promývací roztok se spojí a suspenduje v dichlormethanu, produkt se promyje dichlormethanem a vysuší. Získá se 5-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)2-benzyloxy-N-(2, 2-dimethylpropyl)benzensulfonamid:
NMR (DMSO-dJ 0,80(s,9H), 2,55(d,2H,
6,31(s,2H), 6,87(br S,1H), 6,93(br
10,13(s,1H) .
H. N-{4 -[3 -(2,2-dimethylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina
Roztok sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce G,
2-benzyloxy-5-(2,6-dimethyl-4-nitrofenoxy)-N-(2,2-dimethylpropyl) benzensulfonamidu, (750 mg, 1,98 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a smísí se s
N-methylmorfolinem (545 ml, 4,96 mmol) a ethyloxalylchloridem (442 ml, 3,96 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a po 1 hodině se rozloží vodou. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organický roztok se promyje vodným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí se. Odparek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a nechá se reagovat s vodným IN roztokem hydroxidu lithného (LiOH, 1,8 ml, 1,8 mmol). Po 1 hodině se reakční směs rozloží vodným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, produkt se vytřepe do ethylacetátu, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zahustí se. Produkt se rozmělní v hexanu, pak v ethyletheru a vysuší ve
-36vakuu. Získá se N-[4-[3-(2,2-dimethylpropylsulfamoyl)-4'· hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJoxamová kyselina: NMR (CDC1J 0,89 (s9H), 2,13(s,6H), 2,70(d,2H, J=7,5), 5,22(t,lH, J=7,5),
6,84(d,1H,J=3,7) , 7,04(d,1H,J=8,7), 7,15(dd,lH J=8,7, 3,7),
7,33(s,2H), 8,54(br S,1H), 9,18(s,lH),
IČ (KBr) 1759, 1693, ESI-MS 449 [M-l].
Obdobným způsobem se mohou přiravit následující sloučeniny:
R5 z Re
2 (DMSO-dJ :l,91(s,6H),6,79-6,9 1207, 455 [M-1]~
Re-H (m,6H),7,11-7,17(m,2H),7,55(s, 1481,
R6=c6h5- 2H),9,99(S,1H),10,46(S,1H),10,52 (s,lH) 1689
3 (DMSO-de) : 1,91 (s, 6H) , 6,72 (d, 1H, 1207, 473 [M-l] -
r5=h J-3,0) ,6,89-7,03(m,6H) ,7,55 (s, 1481,
Re=p-FC6H4- 2H) ,9,96(s,1H) ,10,54 (s,1H) ,10,66 1508,
(S,1H) 1693
4 (MeOH-d4) :1,98 (s, 6H) , 6,81 (d, 1H, 1209, 473 [M-l] '
R5=H J=2,6),6,87-7,14(m,5H),7,36(td, 1481,
Rfi=O-FC6H4- 1H,J=7,9, 1,9),(s,1H) 1500, 1689
5 (DMSO-de) : 1,97 (s,6H) ,6,75-6,84 1238, 473 [M-l]’
r5=h (m,4H),6,92(d,1H, J=8,8) ,7,04 1475,
Rs=m-FCsH4- (dd,1H,J=8,8) ,7,20 (app q,lH,J= 7,0) , 7,58 (s, 2H) , 10,35 (s, 1H) , 10,59 (s,1H) ,10,66 (s,1H) 1706 ,
« · φφ
-37··*·
6 Rs-H RĚ=p-MeOC6H4- (DMSO-d6) :1,90(s,6H) , 3,67 (s,3H) , 6,68(d,1H,J=3),6,73(d,2H,J=9,0), 6,89-6,99 (τη, 4H) , 7,54(S,2H) ,9,58 (s,2H),10,45(s,1H),10,64(s,1H) 1209, 1475, 1514, 1688 485 [M-l] ‘
7 (DMSO-d6) :2,02 (s, 6H) ,4,0 3 (d,2H, 1224, 487[M-l] '
R5=H J=6,4),6,80-6,89(m,3H),7,01(t, 1481,
r6=p-fcěh4ch2- 2H,J=4,0),7,22(dd,2H,J=6,3 8,7), 7,56 (s,2H),7,7(t,1H,J=6,4) , 10,32 (S,1H) ,10,64(s,1H) 1695
8 Rs-Me Re=C6H5- (CDC13) :l,96(s,6H) ,3,14 (s,3H) , 6,54(d,1H,J=2,4) ,6,84-6,8 5 (m,2H) 6,88-7,03(m,2H) ,7,20- 7,28 (m,5H) 469 [M-l]
9 (CDClj) :0,87 (t, 3H, J=7,5) ,1,38- 1214 , 421 [M-l] ’
RS=H 1,56(m,2H),2,11(s,6H),2,94(app 1485,
Rs=n-Pr- q,2H,J=7,5),5,0(t,lH,J=7,5),6,84 1693, 440
(d,1H,J=3),7,0(d,1H,J=9),7,08 (dd,lH,J=9,3,7,32(s,2H),8,44 (br s,1H),9,0(br s,1H) 1751 [m+nh4] +
10 (DMSO-d6) : 0, 9 5 (d, 1H, J=7,5) ,2,02 1209, 421[M-l] ’
r5=h (s, 6H) , 3,2-3,31 (m, 1H),6,86(br 1485,
Rs = i-Pr- S,1H),6,97(br s,2H),7,06(d,1H, J=7,5),7,57 (s,2H),10,32(br S, 1H),10,64(s,1H) 1698, 1742
11 (DMSO-dJ :0,72(t,lH,J=7,5),1,1- 1321, 435 [M-l] “
r5=h 1,35(m,4H),2,03(s,6H),2,76(app 1481,
R6=n-Bu- q,2H,J=7,5),6,87(br S,1H),6,97 (br s,2H),7,1(t,lH,J=7,5),7,58 (s,2H) 1691 454 [M+NHJ*
12 (DMSO-dJ : 0,75(d,1H,J=8,2),1,49- 1209, 435 [M-l] '
r5=h 1,62(m,1H),2,03(s,6H),2,55(app 1481,
Rs = i -Bu- t,2H,J=6,8),6,96(br S,1H),7,17 1993,
(t, 1Η, J=6,8),7,57(s,2Η) ,10,25(br 1762 s,1Η),10,61(br s,lH)
13 (DMSO-d6) : 1,02 (S, 9H) , 2,03 (s,6H) , 1204, 435 [M-l] '
r5=h 6,81-7,02(m,4H),7,56(s,2H),10,20 1486,
R6 = t-Bu- (br s,1H),10,61(br s,lH) 1645, 1754
14 (CDC13) :1,06-1,32 (m, 5H) ,1,50- 1209, 461 [M-l] ’
r5=h 1,73(m,5H),2,01(s,6H),3,02-3,14 1481,
R6=cykloxexyl (m,1H),5,05(d,1H,J=7,5),6,82(d, 1H,J=3),6,97(d,1H,J=9),7,10(dd, 1H,J=9,3),7,32(s,2H),8,52(br s, 1H),9,06(br s,1H) 1695, 1741
• * ® • · ♦· * · · , Ί, Q _ · · *··· ··· • 4 • v • · • · * · « : : i :i ··· · * · · • · · g ·· ··
15 (MeOH-dJ 2,07 (s, 6H) ,2,64 (s,6H) , 1234 , 407 [M-l] ’
Rs=Me- 6,86-6,94(m,3H),7,39(s,2H) 1486,
R6=Me- 1685
16 (MeOH-d4) :1,76-1,80(m,4H) ,2,08 1230, 433 [M-l] ’
R5=Rg=- (CH2)4- (s,6H),3,21-3,29(m,4H),6,88-6,95 1479,
(m,3H),7,40(s,2H) 1693
17 (MeOH-d4) :1,49-1,58 (m, 6H) ,2,13 1207 , 447 [M-l] ’
R5=R6 = - (CH2) 5- (s,6H),3,08-3,10(m,4H),6,92-7,02 1481,
(m,3H),7,53(s,2H) 1658
18 (CDC13) :2,06(s,6H) ,3,03 (t,2H, J= 1218, 437[M-l]’
r5-r6= 5,5,3,22(s,3H),3,35(t,2H,J=5,5), 1483,
MeO- (CH2) 2- 6,85(br s,2H),6,97(br slH),7,34 íq ·?τη V ** / t 1689
19 (MeOH-d4) : 2,13 (s, 6H) , 3,12 (t, 2H, 1479, 449 [M-l] ’
r5=r6= J=6),3,68(t,4H,J=6),6,95-7,03(m, 1711,
- (CH2)2O(CH2)2- 3H),7,54(s,2H) 1745
20 (CDC13) :2,12 (s,6H) ,3,10-3,13 (m, 1209, 497 [M-l] -
r5=r6- 4H), 3,74-3,76(m,4H),6,92-6,99 1481,
- (CH2) 2-scy (ch2)2- (m,3H),7,41(s,2H) 1697
21 (DMSO-dJ -.1,95 (s, 6H) ,6,81 (d, 1H, 1481, 473 [M-l] -
r5=h J=3) , 6,92(d,1H,J=9) ,7,0 0(dd,1H, 1500,
J=9,3) ,7,26(dd,1H,J=8, 5),7,41- 1689
Rg=3-pyridyl- 7,45(m,1H),7,56(s,2H),8,21 (dd,lH,J=5, 1,5),8,27(d,1H, J=2,5),10,34(s,lH),10,66(S,1H)
22 (DMSO-d6) :l,95(s,6H) ,3,75(s,3H) , 488 [M+l] +
r5-h 6,64-6,6 9 (m,2H) ,6,93(d,1H,J=9) ,
Rs = 6,99(dd,1H,J=9 2,5),7,32(dd,lH,
J=9, 2,5),7,53(s,2H),7,77(d,1H,
J=2,5),9,74(s,1H),10,56(s,1H),
10,61(s,1H)
Příklad 23
N-{4-[3-(4-fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenylsulfanyl]3,5 -clí methylfenyl Joxamová kyselina
-39Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podle příkladu 1: NMR (DMSO-dJ 2,21(s,6H), 6,87(d,1H,(J=8,3), 6,95-7,12(m, 6H) , 7,65(s,2H), 9,99(s,lH), 10,73(s,lH), 10,97 (S,1H), IČ(KBr) 1163, 1506,1690, 489 [M-l]', 488 [M+NHJ + .
Příklad 24
N-{4- [3- (4-fluorfenylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podle příkladu 1: NMR (DMSO-d6) l,91(s,6H), 6,73-6,74 (τη, 1H) ,
6,95-7,00(m,2H), 7,04-7,10(m,2H), 7,21(dd,1H,J=8,2 2,4), 7,35 (d,1H,J=8,0), 7,52(app t,1H,J=8,0), 7,59(s,2H), 10,21(s,lH)
1O,75(S,1H), IČ (KBr) 1161, 1223, 1509, 1697, 457[M-1]', 476[M+NHJ \
Příklad 25
N- {4- [3- (4-fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy] -3-methylfenyl}oxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podle příkladu 1: NMR (DMSO-dJ 2,06(s,3H), 6,65(d,1H,J=8,8),
6,92-7,18(m,7H) , 7,55(m,7H), 7,55(dd,1H,J=8 , 8 , 2,4), 7,70 (d,1H,J=8,0) , 9,98(s,lH) 10,72(s,lH), 10,75(s,lH), IČ (KBr)
1326,1487,1506,1692, ESI-MS 457[M-1]’
-40Příklad 26
N- {4 - [3 - (4-fluorbenzensulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethyl fenyl}oxamová kyselina
A. 4-Fluorbenzensulfinová kyselina
Roztok 4-fluorbenzensulfonylchloridu (2g,10, 28mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu (destilovaného z Na-benzofenonu) se ochladí na 0°C a po částech se přidává borohydrid sodný (1,9 g, 51,4 mmol. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0°C, ohřeje se na teplotu místnosti a po 2 hodinách se rozloží přidáním vody (5ml), Rozpouštědlo se odpaří a vodný zbytek se okyselí přidáním vodné 6N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se vytřepe do ethylacetátu, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahuštěním se získá 4-fluorbenzensulfinová kyselina: NMR (DMSO-d6) 7,12(app t,2H, J=8,3, 7,5(dd,2H,J=8,3, 6), ESI-MS 457 [M-l] '.
B. 2-(4-Fluorbenzensulfonyl}benzen-1,4-diol
Roztok sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce A, 4-fluorbenzensulfinové kyseliny (3 g, 18,75 mmol) v 10 ml vody se při teplotě místnosti přidá k roztoku 1,4-benzochinonu (1,93 g, 17,86 mmol) v 30 ml dichlormethanu. Po 4 hodinách se vysrážený produkt oddělí vakuovou filtrací a vysuší se ve vakuu. Získá se 2- (4-fluorbenzensulfonyl)benzen-1,4-diol: NMR (DMSO-dg) 6,73 (d,lH, J=9) , 6,92(dd, 1H,J=9, 3), 7,31(d,lH, J=3), 7,41(s,lH), 10,05(s,lH), ESI-MS 457 [M-1]'.
C.
4-(dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluorbenzensulfonyl)fenol odstavce B,
2(4 -fluorg, 4,48 mmol) se naj ednou sodného (60% disperze v __ * · ·· · · ·· »·»· ,··. . . · · · · • · · 1 . . · · ·· ·
-41Sloučenina uvedená v nadpisu benzensulfonyl)benzen-1,4-diol (1,2 přidá při 0°C k suspenzi hydridu minerálním oleji, 0,39 g, 9,86 mmol) v 15 ml N-methylpyrrolidonu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidá 4-chlor-3,5-dimethylnitrobenzen (lg, 5,38 mmol) a reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 120°C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a rozloží přidáním vodné IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, organicky roztok se promyje vodou, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se. Chromatografií na silikagelu (elucí ETOAc/hexan 1/2-1/1 se získá 4 -(dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluorbenzensulf onyl) fenol: NMR (CDC13) 2,ll(s,6H), 6,85-6,96(m,3H), 7,00 (app t,2H,J=9), 7,88(dd,2H,J=9, 5), 7,98 (s,2H), 8,73 (s,lH).
D. 4-(4-Amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-(fluorbenzensulfonyl)fenol
Směs sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce C, 4-(dimethyl-4-nitrofenoxy)-2-(fluorbenzensulfonyl)fenol, (0,69 g, 1,65 mmol) a palladia na aktivním uhlí (10% hmot., 69 mg) v 10 ml ethanolu a 10 ml dichlormethanu se míchá v atmosféře vodíku po dobu 6 hodin. Katalysátor se oddělí filtrací přes sloupeček celitu, promyje směsí (1:1) ethanolu a dichlormethanu, filtrát a promývací roztok se spojí, zahustí a vysuší ve vakuu. Získá se 4 - (4-amino-2,6-dimethyl-fenoxy) -2-(fluorbenzensulfonyl)fenol: NMR (DMSO-d6) l,93(s,6H), 4,9 (S,2H), 6,34(s,2H), 6,85(d,1H,J=9), 7,0(dd,1H,J=9 3), 7,12 (d,lH,J=3), 7,43(app t,2H,J=9), 7,94(dd,2H,J=9, 5), 9,41 (S,1H) , 10,4 (s,lH) .
E. Ethylester N-{4 -[3 -(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamové kyseliny
Směs sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce D, 4-(4-amino-2,6-dimethyl-fenoxy)-2-(fluorbenzensulfonyl)fenolu,
-42(0,64 g, 1,65 mmol) a 2 ml diethyloxalátu se 3 hodiny zahřívá na 180°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a diethyloxalát se odpaří ve vakuu. Chromatografií na silikagelu (elucí EtOAc-hexan 1/3 - 2/3) se získá ethylester N-{4-[3-(4fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]- 3,5-dimethylfenyl}oxamové kyseliny: NMR (CDC13) 1,46(t,3H,J=7,5), 2,06(s,6H),
4,42(q,2H,J=7,5), 6,90-6,98(m,3H), 7,22(app T,2H,J=8,3), 7,87-7,93 (m,2H), 8,87(br S,1H), ESI-MS 486[M-1]‘.
F. N-{4- [3-(4-f1uorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] 3,5-di- methylfenyl}oxamová kyselina
Roztok sloučeniny uvedené v nadpisu odstace E, ethylesteru N-{4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] 3, 5-dimethylfenyl}oxamové kyseliny, (773 mg, 1,58 mmol) v 15 ml ethanolu se při teplotě místnosti smísí s vodným IN roztokem hydroxidu sodného (4,75 ml, 4,75 mmol). Po 1 hodině se reakce zastaví přidáním vodného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové (5,5 ml) a produkt se vytřepe do ethylacetátu, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí se. Produkt se rozmělní v ethyletheru a vysušením ve vakuu se získá N-(4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina: NMR (DMSO-ds) 2.06(s,6H), 6,88 (d, 1H, J=9) , 7,03 (dd,lH,J=9 3),
7,13(d,1H,J=3) , 7,43(app t,2H,J=9), 7,61(s,2H), 7,94(dd, 2H,
J=9, 5), 10,5(s,lH), 10,69(s,lH), IČ 1240, 1481, 1685, 1764,
458 [M-l]'.
Obdobným způsobem se připraví následující sloučeniny.
v · •
• ti · ti ti
-43Vti ti··· ···· ··· • ti ti · ti ti ti ti • ti
Příklad
IČ ESI-MS
r4
27 (MeOH-d4) :2,02(s,6H) , 6,85 (d, 1H, 1209 , /1 /1 η Γμ i 1 ‘ -χ ~X L 1’1 _L J
J=7),6,98(dd,1H,J=7, 2,3),7,26 1479,
R4=CeH5- (d,1H,J=2,3)7,53(s, 2H) ,7,55-7,68 (m,3H),7,93(d,2H,J=7) 1697
28 (MeOH-dJ :2,12(s,6H) ,6,84(d,lH, 1207, 474 [M-l] ’
J= 8,3),6,96(dd,lH,J=8,3, 3), 1479,
R4=p-C1CSH4- 7,24 (d, 1H, J=3) 7,53 (d, 2H, J=7,5) , 7,58 (s, 2H) , 7,90 (d, 2H, J=7,5). 1697
29 (MeOH-d4) :2,10 (s,6H) , 2,41(s,3H) , 1149, 454 [M-l]
6,82(d,1H,J=9) ,6,95(dd,1H,J=9) , 1207,
R4=p-MeC€H4 - 7,19 (d,lH,J=3)7,45(d,2H,J=8,3), 1481 4 76
7,53(s,2H), 7,77(d,2H,J=8,3) [M+NHj+
30 (CDC13) :1.98 (S,6H) ,3,80 (s, 3H) , 1209, 470 [M-l] “
6,80-6,82(m,2H),6,89-6,93(m,3H), 1475,
R4=p-MeOC6H4- 7,31(s,2H),7,73(d,2H,J=7,2), 1588,
8,73 (br s,lH),8,89 (br,s,lH) 1705
31 (DMSO-dJ :2,07(s,6H),6,89(d,lH, 1207, 508 [M-l] ’
J=9,3),7,08(dd,1H,J=9 3),7,15 1476,
R4=p-CF3OCGH4 - (d,1H,J=3),7,60(s,2H),7,98(d,2H, J=3) ,8,08 (d,2H,J=3) 1697
32 (MeOH-d4) :2,12(s,6H) ,3,23 (s,3H) , 1205, 378[M-l]
6,96-7,0 (m, 2H) ,7,11 (d, 1H, J=2,2) 1481,
R4=Me- 7,51(s,2H) 1687, 1739
33 (DMSO-dJ :0,81(t,3H,J=7,2),1,24- 1205, 420[M-l]'
l,36(m,2H),1,41-1,51(m,2H),2,04 1488,
R4=n-Bu- (s,6H) ,3,3 7(d,1H,J=3) ,7,0 8(dd, 1694 43 9
1H,J=9, 3),7,15(d,1H,J=3),7,00- 7,10 (τη, 2H) ,7,57(s,2H) ,10,6 7 (s,2H) [M+NHJ +
-44···· ···* (DMSO-d6) :l,ll(d,6H, J=7) ,2,03 (s, 1229, 406 [M-l] ’
6H),3,66-3,75 (m,1H),6,88(d,1H,J= 1354,
R4=i-Pr- 3),7,02(d,lH,J=3),7,08(dd,1H,J= 1480, 425
9, 3),7,57(S,2H),10,65(s,2H) 1688, [M+NHJ’
1761
Příklad 35
N- {4 - [3 - (4-fluorbenzensulfonyl)-4 -hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJmalonamová kyselina
o% ,o
xx ? r°r ixa OH
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle postupu
popsaného v příkladu 26: NMR (DMSO-d6) 2,05(s,6H), 3,35(s,2H),
6,89 (d, 1H, J=9) , 7,01(dd,1H,J=9 3), 7,14(d,1H,J=3), 7,39- 7,45 (m,4H), 7,93 (dd,2H,J=8,8, 5,2), 10,55(s,lH), 12,6(br s, 1H) ,
IČ (KBr) 1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736,ESI-MS 472[M-1]’.
Příklad 36
N-{4- [3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}sukcinamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle postupu posaného v příkladu 26: NMR (DMSO-d6) 2,04(s,6H),2,50-2,56 (m,4H), 6,87(d,1H,J=9) , 7,01(dd,1H,J=9 3), 7,12(d,1H,J=3) ,
7,39-7,45(m,4H), 7,93(dd,2H,J=8,8, 5,2), 9,93(s,lH), 12,1 (S,1H), IČ (KBr) 1480, 1623, 1659, 1717, ESI-MS 486[M-l]'.
-45Příklad 37
N- {4- [3-(4-fluorbenzensulfonyl) -4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenylamino}propionová kyselina
NMR (MeOH~d4) 2,06(s,6H), 2,65 posaného v příkladu 26:
(t,2H,J=7),
3,49(t,2H,J=7),
6,82(d,1H,J=9) , 6,85(s,2H) 6,94 (dd,lH,J=9, 3), 7,15(d,1H,J=3), 7,23(app t,2H,J=9), 7,88- 7,93 (m,2H), IČ (KBr) 1199, 1493, 1623, 1675, ESI-MS 458 [M-l]’.
Příklad 38
N-{4-[3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3methylfenyl}oxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 26: NMR (DMSO-ds) 2,18(s,3H), 6,90 (d,lH,J=9), 5,92(d,1H,J=9) , 7,16(dd,1H,J=9, 3), 7,34(d,lH,
J=3), 7,43(app t,2H,J=9), 7,61(dd,1H,J=9, 3), 7,97(dd,2H,J=9,
5), 10,67(s,lH), 10,71(s,lH), IČ (KBr) 1234, 1495, 1697,
ESI-MS 444 [M-l] '.
Příklad 39
N- (3,5-Dibrom-4-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]fenyl}oxamová kyselina
1*· ···< ·· • * ·· 1 · ** • · « ·
* · • • « « * • ♦ « ·
• • ·♦ • · · * · « «
* • r · > • * · • * • *· 4 · k I • ·
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 26: NMR (DMSO-dJ 6,91(d,1H,J=9), 7,09 (dd,lH,J=9, 3), 7,20(d,1H,J=3), 7,44(app t,2H,J=8,6), 7,927,97 (m,2H), 8,27(s.2H), 10,74(s,lH), 11,15(s,1H), IČ (KBr)
1290, 1454, 1484, 1589, 1695, ESI-MS 588[M-l]'.
Příklad 40
N-{4- [3-(4 -Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenylJoxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle postupu popsaného v příkladu 26: NMR (DMSO-de) 2,06(s,6H), 6,88 (d,lH,J=9), 7,03(dd,1H,J=9, 3), 7,13(d,lH, J=3), 7,42(app t,
2H,J=8,9), 7,66(s,2H), 7,92-7,96 (m,2H) , 8,0(br s,lH) 10,49 (S,1H), 1O,58(S,1H), IČ (KBr) 1141, 1250, 1481, 1676 ESI-MS
497 [M-l] ' 516 [M+NHJ +.
Příklad 41
N-[4- [3-(4-fluorbenzensulfonyl]-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenylJ-N1-propyl-oxalamid
-4Ί-
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle postupu popsaného v příkladu 26: ES-MS 499 [M-l]', 518 [M+NHJ + .
Příklad 42
N- (4 [3 - (4-fluorbenzensulfonyl] -4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}-N1 -isopropyl-oxalamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle příkladu 26: ES-MS 499 [M-l] , 518 [M+NHJ \
Příklad 43
N-Butyl -N' -{4 - [3-(4-fluorbenzensulfonyl]-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl}-oxalamid
O
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle příkladu 26: ES-MS 513 [M-l] ’, 515 [M+l]+, 532 [M+NHJ \
Příklad 44
N-{4- [3-(4-fluorbenzensulfonyl]-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}-N'-(2-methoxyethyl)oxalamid • · · · · · • «
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle příkladu 26: ES-MS 517 [M+ll*.
Příklad 45
N- {4- [3 -(4-fluorbenzensulfonyl]-4 -hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}-2-morfolin-4-yl-2-oxoacetamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle příkladu 26: ES-MS 527 [M-l]', 529 [M+l]*' 546 [M+NHjL
Příklad 46
N-{4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenylJoxamová kyselina
A. 2-Methoxyethoxymethylester 5-(2,5-dimethyl4-nitrofenoxy)-2-(2-methoxyetnoxymethoxy)-benzoové kyseliny
Suspenze hydridu sodného NaH (60¾ disperze v minerálním oleji, 1,32 g, 33 mmol) v 50 ml N-methylpyrrolidonu se ochladí na 0°C a najednou se přidá 2,5-dihydroxybenzoové kyseliny (1,54 g, 10 mmol) . Směs se zahřeje na teplotu místnosti a po 30 minutách se v jedné dávce přidá 4-chlor-3,5-dimethylnitrobenzenu (2,41 g, 13 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 2-methoxyethoxymethylchlorid (2,85 ml, 25 mmol) . Po 30 minutovém míchání se směs naleje do vody a reakční produkt se vytřepe do diethyletheru. Organický
-49·« • · ···· ·*»·*·* · · · • * * · ζ i ' ··· .····..: ···:·: ::
.:.....* .......
roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se. Chromatografií na silikagelu (elucí ethylacetát/hexan 1/2 až 3/2) se získá 2-methoxyethoxymethylester 5-(2,5-dimethyl-4-nitrofenoxy)-2(2-methoxyethoxymethoxy)-benzoové kyseliny: NMR (CDC13 2,23 (s, 6H) , 3,36(s,3H), 3,38(s,3H), 3,54 - 3,60(m,4H) , 3,80-3,90 (m,4H), 5,28(s,2H), 5,52(s,2H), 6,82(dd,1H,J=9,3), 7,17-7,23 (m,2H), 8,02(s,2H).
B. 2-methoxyethoxymethylester 5-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy) -2-(2-methoxyetnoxymethoxy)-benzoové kyseliny
Směs sloučeniny uvedené v nadpisu A, 2-methoxyethoxymethylesteru 5-(2,5-dimethyl4-nitrofenoxy)-2-(2-methoxyethoxy-
methoxy)-benzoové kyseliny, (3,2 g, 6,68 mmol ) a palladia na
aktivním uhlí (10% hmot., 32 0 mg) v 50 ml ethylacetátu se
míchá v atmosféře vodíku po dobu 3 hodin. Katalysátor se
odfiltruje ve vakuu přes sloupeček celitu, promyje ethylacetátem a spojený filtrát a promývací roztoky se zahustí ve vakuu. Získá se 2-methoxyethoxymethylester 5-(4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzoové kyseliny: NMR (CDClJ 2,07(s,6H), 3,37(s,3H), 3,40(s,3H),
3,52-3,62(m,4H), 3,83-3,92(m,4H), 5,26(s,2H), 5,52(s,2H), 6,60 (s,2H), 6,80(dd,1H,J=8,3, 3), 7,13(d,1H,J=8,3), 7,24(d,1H,J=3)
C. 5-[4-(ethoxyoxalylamino)-2,6-dimethylfenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina
Roztok sloučeniny uvedené v nadpisu odstavce B,
2-methoxyethoxymethylesteru 5- (4-amino-2,6-dimethylfenoxy)-2-(2-methoxyethoxymethoxy)-benzoové kyseliny, (2,83 g, 6,3 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C a pak se postupně smísí s N-methylmorfolinem (2,1 ml, 18,9 mmol) a ethyloxalylchloridem (0,915 ml, 8,19 mmol). Po 15 minutách se směs rozdělí mezi mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a
-50zahustí. Odparek se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 20 ml vodné 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, načež se ethanol odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí vodou (lOOml) a pevná fáze se oddělí filtrací ve vakuu, promyje vodou a vysuší. Krystalizaci z acetonitrilu se získá 5-[4-(ethoxyoxalylamino)-2,6-dimethylfenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina: NMR (DMSO-dJ l,31(t,3H J=7), 2,06(s,6H), 4,30(q,2H, J=7) , 6,88 - 6,97 (m,2H) , 7,08 (dd,1H, J=9, 3), 7,54(s,2H), 10,7(s, 1H).
D. N-{4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-
-dimethylfenylJoxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu odstavce C, 5-[4 -(ethoxyoxalylamino)-2,6-dimethyl- fenoxy]-2-hydroxybenzoová kyselina, v lml dimethylformamidu se při teplotě místnosti smísí s N-methylmorfolinem (55 μΐ, 0,5 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolem (32 mg, 0,2 mmol). Reakční směs se zahřívá 1 hodinu na 60°C, načež se ochladí na teplotu místnosti a přidá se piperidin (24 μΐ, 0,24 mmol). Po 16 hodinách se k reakční směsi přidá vodný 1,5 N roztok hydroxidu lithného (333 μΐ, 0,5 mmol) . Reační směs se míchá 3 0 minut, načež se reakce ukončí přidáním kyseliny trifluoroctové (100 μΐ) . Produkt se Čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii (mobilní fáze acetonitril-voda s 0,1% kyseliny trifluoroctové) . Získá se N-{4-[4-hydroxy-3-(piperidin-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenylJoxamová kyselina: NMR (DMSO-dJ 1,34-1,63(m, 6H) , 2,06 (s,6H), 3,30(br s 4H), 6,36(d, 1H, J=2,3), 6,67(dd,lH, 8,3,
2,3), 6,80(d,lH, J=8,3), 7,53(s,2H), 9,38(br s,lH), 10,6 (S,1H), ESI-MS 413 [M+l]+ .
Příklad 47
N-{4-[4-Hydroxy-3-(morfolin-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenylJoxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podle postupu příkladu 46: ESI-MS 415 [M+l]*.
Příklad 48
N-[4-(3-Cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podle příkladu 46: ESI-MS 427 [M+l]+.
Příklad 49
N-{4-[4-Hydroxy-3-(2-methoxyethylkarbamoyl)fenoxy]-3,5-dimethyl-fenyl}oxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podle příkladu 46: ESI-MS 403 [M+l]+.
Příklad 50
N- {4- [4-Hydroxy-3-(2-morfolin-4-yl-ethylkarbamoyl)fenoxy]-3,5dimethylfenyl}oxamová kyselina
-52« · ·♦· ·
příkladu 46: ESI-MS 458 [M+l] + .
Příklad 51
N-{4 -[4-Hydroxy-3-(2-pyridinin-3-yl-karbamoyl)fenoxy]-3,5dimethylfenyl}oxamová kyselina
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem podle příkladu 46: ESI-MS 422 [M+l]v.
Příklad 52
Příklad přípravy formulací: Tvrdé želatinové kapsle obsahující 100 mg aktivní látky, například N-(4 -[3 -(4-fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamovou kyselinu se mohou připravit například následujícím způsobem:
Složení směsi pro 1000 kapslí
aktivní látka 100,0 g
laktosa 250 , 0 g
mikrokrystalická celulosa 30,0 g
laurylsulfát sodný 2,0 g
stearát hořečnatý 8,0 g
K lyofilizované aktivní látce se přidá laurylsufát sodný
přesátý přes síta s velikostí ok 0,2 mm. Obě složky se
t * · · dokonale smísí. Pak se nejprve přidá laktosa použitím síta s velikostí 0,6 mm a pak mikrokrystalická celulosa použitím síta s velikostí ok 0,9 mm, Složky se pak dokonale mísí dalších 10 minut. Nakonec se přidá stearát horečnatý použitím síta s velikostí ok 0,8 mm. Po 3 minutách dalšího míchání se do každé tvrdé želatinové kapsle velikosti 0 naplní 390 mg směsi.

Claims (6)

1. Sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
W je atom kyslíku, atom síry, skupina S(O) nebo skupina
S(0)2 ,
X je skupina -SR4, skupina -S(0)R4, skupina -S(O)2R4, skupina -S(O)2NR5R6, nebo X je skupina -C(O)NRSR6, přičemž skupina -C(O)NR5R6 je umístěna v polohách 3'-, 4'-, nebo 5'-,
Y je atom kyslíku nebo jsou dva atomy vodíku,
Z je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, případně substituovaná alkoxylová skupina, arylalkoxylová skupina, aoyloxylová skupina nebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
R je atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylová skupina, nižší alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,
Rx je hydroxylová skupina, případně substituovaná alkoxylová skupina, aryloxylová skupinou, heteroaryloxylová skupina, arylalkoxylová skupina, cykloalkoxylová skupina, heteroarylalkoxylová skupina nebo skupina -NRSR6,
R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina,
R3 je atom halogenu nebo alkylová skupina,
R4 je případně substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina nebo heteroarylová skupina,
R5, R6 a R7 jsou na sobě nezávislé a znamenají atom vodíku, případně substituovanou alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou ·· skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu nebo
Rs a R€ tvoří dohromady alkylenovou skupinu, případně přerušenou atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(0), skupinou S(0)2 nebo skupinou NR7, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7 členný kruh, n je 0 nebo celé číslo od 1 do 4, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
2. Sloučeniny nndl e L’ ' nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Z má j iný význam než atom vodíku, jestliže X je skupina -C (O)NR5R6. 3. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve
kterém
W je atom kyslíku nebo atom síry,
X je skupina -S(O)2R4 ve které R4 je nižší alkylová skupina, fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu, nebo skupina -S(O)2NR5R6 nebo skupina -C(O)NR5R6, ve kterých R5 je v každém případě atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a Rs j e v každém případě atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkylová skupina substituovaná skupinou NR5RG, 3- až 7-členná cykloalkylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, atom halogenu a trifluormethylovou skupinu, pyridylová skupina nebo nižší alkyl-2-pyridonová skupina, nebo
R5 a Rs tvoří dohromady v každém případě alkylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu přerušenou atomem kyslíku nebo skupinou S(0)2, které spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh,
-56Y je atom kyslíku nebo jsou dva atomy vodíku,
Z je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
R je atom vodíku,
Ri je hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupina nebo skupina NR5R6,ve které R5 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a RĚ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxylové skupina nebo R5 a R6 tvoří dohromady alkylenovou skupinu nebo alkylenovou skupinu přerušenou atomem kyslíku, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh,
R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkyl,
R3 je atom halogenu nebo nižší alkyl, n nula, 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
4. Sloučeniny podle nároků 1 nebo 2 obecného vzorce IA,
R2 (IA) ve kterém
W je atom kyslíku nebo atom síry,
X je skupina -SR4, skupina -S(O)R4, skupina -S(O)2R4, skupina -S (O) 2NRSRS nebo skupina -C(O)NR5R6,
Y je atom kyslíku nebo jsou dva atomy vodíku,
Z je atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxylové skupina, arylalkoxylová skupina, acyloxylová skupina nebo alkoxykarbonyloxylová skupina,
Rt. je hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupina nebo aryloxylová skupina,
R2 je atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina,
R3 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina,
-5ΊR4 je případně substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina,
R-5, Re a R, znamenají na sobě nezávisle atomy vodíku, popřípadě substituované alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylová skupiny nebo heteroarylalkylové skupiny, nebo
R5 a R6 tvoří dohromady alkylenovou skupinu případně přerušenou atomem kyslíku, atomem síry, skupinou S(0), skupinou S (O) 7 nebo skupinou NR7, které dohromady s at-cmem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh, n je nula, 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
ve kterém
R2
X je
-C(O)NR5R6, nebo skupina t
Z je nebo nižší hydroxylová alkoxylová hydroxylová r2 skupina, nižší alkanoyloxylová skupina, skupina, skupina nebo nižší alkoxylová skupina, alkylové skupiny, r4 je a R3 j sou nižší je arylová skupina
R6 a R7 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, případně substituované alkylové skupiny, skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, nebo
Rs a R6 tvoří dohromady přerušenou atomem kyslíku, cykloalkylové skupiny, arylové heteroarylové skupiny nebo alkylenovou skupinu případně atomem síry, skupinou S (0) ,
-58skupinou S(0)2 nebo skupinou NR7, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny tvoří 5- až 7-členný kruh, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
7. Sloučeniny podle nároku 6, obecného vzorce IC, ve kterém
X je skupina -S(O)2R4 nebo skupina -S (O) 2NR5RS,
R4 je monocyklické arylová skupina,
Rs, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle atomy vodíku, případně substituované alkylové skupiny nebo arylové skupiny, nebo R5 a R6 tvoří dohromady skupinu CH2CH2-Q-CH2CH2, kde Q je skupina CH2, atom kyslíku, skupina NR7, atom síry, skupina S(0) nebo skupina S(0)2, které dohromady s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvoří šestičlenný kruh nebo jejich farmaceuticky použitelné sole nebo jejich farmaceuticky použitelná esterová profarmaka.
7. Sloučeniny podle nároku 6, obecného vzorce IC, ve kterém Z je skupina S (O) 2R4 a R4 je fenylová skupina případně substituovaná nižším asylem, atomem halogenu, nižším alkoxylem nebo trifluormethylovou skupinou nebo jejich farmaceuticky použitelné sole nebo jejich farmaceuticky použitelná esterová profarmaka.
8. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou
N-{4-[3-(2,2-Dimethylpropylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-[4-(4-Hydroxy-3-fenylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina, • ·
59N-{4 -[3-(4-Fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]- 3,5 -dimethyl fenyl}oxamová kyselina,
N- {4-[3-(2-Fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethyl fenyl} oxamová kyselina,
N- (4- [3 -{3-Fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethyl fenyl}oxamová kyselina,
N-{4- [4-Hydroxy-3 -(4-methoxyfenylsulfamoyl)fenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4-[3-(4-Fluorbenzylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl } oxamová kyselina,
N-{4 -[4-Hydroxy-3-(methylfenylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N- [4-(4-Hydroxy-3-propylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-[4-(4-Hydroxy-3-isopropylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-[4-(3-Butylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-[4-(4-Hydroxy-3-isobutylsulfamoylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-[4-(3-t-Butylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-[4-(3-Cyklohexylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl] oxamová kyselina,
N-[4-(3-Dimethylsulfamoyl-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-{4 - [4-Hydroxy-3-(pyrrolidin-1-sulfonyl)fenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4-[4-Hydroxy-3-(piperidin-l-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl }oxamová kyselina,
N-{4-[4-Hydroxy-3 -(2-methoxyethylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl )oxamová kyselina,
N- {4-[4-Hydroxy-3-(morfolin-4-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina, « · ··· · • 9
9 9 9«
9 9 • 9 • · · · «99
-60N- {4- [3- (Dioxothiomorfolin-4-sulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 - [4 -Hydroxy-3 -(pyridin-3-ylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 -[4-Hydroxy-3 -(1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl-sulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4- [3-(4-Fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenylsulfanyl] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N- {4 - [3 - (4-Fluorfenylsulfamoyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4-[3-(4-Fluorfenylsulfamoyl)-4-hydroxyfenoxy]-3-methylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4- [3- (4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-[4-(3-benzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-{4 -[3-(4-Chlorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 -[4-Hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 -[4-Hydroxy-3-(4-methoxybenzensulfonyl)fenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 - [4-Hydroxy-3- (4-trifluormethylbenzensulfonyl)fenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-[4 -(4-Hydroxy-3-methansulfonylfenoxy)-3,5-dimethylfenyl]oxamová kyselina,
N-{4-[3 - (Butan-1-sulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 -[4-Hydroxy-3-(propan-2 -sulfonyl)fenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina,
N-{4 -[3 -(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl} malonová kyselina, • · ···« ··
-61N- {4- [3- (4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl }jantarová kyselina,
N - {4 - [3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenylamino}propionová kyselina,
N- {4 - [3 -(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3-methylfenyl}oxamová kyselina, * N-{3,5-Dibrom-4-[3 -(4 -fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]. fenyl}oxamová kyselina,
N-{4-[3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethyl fenylJoxalamid,
N- (4- [3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5-dimethylfenyl }-Ν'-propyloxalamid,
N-{4 - [3 -(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}-Ν' -isopropyloxalamid,
N-Butyl-N'-{4 -[3 -(4 -fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy]-3,5dimethylfenyl}oxalamid,
N- {4- [3-(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl }-Ν' -(2-methoxyethyl)oxalamid,
N-{4 -[3 -(4-Fluorbenzensulfonyl)-4-hydroxyfenoxy] -3,5-dimethylfenyl}-2-morfolin-4-yl-2-oxoacetamid,
N-(4 -[4-Hydroxy-3-(piperidin-1-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl} oxamová kyselina,
N-(4- [4 -Hydroxy-3-(morfolin-4-karbonyl)fenoxy]-3,5-dimethylfenyl} oxamová kyselina,
I.
r N- [4 -(3-Cyklohexylkarbamoyl-4-hydroxyfenoxy}-3,5-dimethylfenyl ] oxamová kyselina,
N-{4 - [4-Hydroxy-3-(2-methoxyethylkarbamoyl)fenoxy] - 3,5-dimethyl fenyl} oxamová kyselina,
N-{4 -[4-Hydroxy-3-(2-morfolin-4-yl-ethylkarbamoyl)fenoxy] -3,5-dimethylfenyl}oxamová kyselina, a
N-{4-[4-Hydroxy-3- (pyridin-3-ylkarbamoyl)fenoxy] - 3,5-dimethylfenyl} oxamová kyselina, nebo jejich farmaceuticky použitelné sole.
• ··· • 9 »9
9 · • 9
9. Použití sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu léků pro prevenci a léčení nemocí spojených s nerovnováhou thyroidních hormonů a pro prevenci a léčení oklusivních kardiovaskulárních stavů, ve kterých je příčinou hyperlipidemie a hyperlipoproteinemie a pro prevenci a léčení hypo- a hyper-thyroidismu, obezity, osteoporózy a deprese, pro snížení hladin celkového cholesterolu v plazmě a hladin LDL-cholesterolu a pro prevenci a léčení atherosklerózy a koronárních srdečních onemocnění.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje therapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 a farmaceuticky použitelný nosič.
CZ20013449A 1999-03-29 2000-03-27 Deriváty diarylu a jejich pouľití jako léčiva CZ20013449A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28010599A 1999-03-29 1999-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013449A3 true CZ20013449A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=23071698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013449A CZ20013449A3 (cs) 1999-03-29 2000-03-27 Deriváty diarylu a jejich pouľití jako léčiva

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1165502A1 (cs)
JP (1) JP2002540189A (cs)
KR (1) KR20010105394A (cs)
CN (1) CN1345309A (cs)
AU (1) AU4290800A (cs)
BR (1) BR0009431A (cs)
CA (1) CA2361016A1 (cs)
CO (1) CO5160290A1 (cs)
CZ (1) CZ20013449A3 (cs)
HK (1) HK1042692A1 (cs)
HU (1) HUP0200588A2 (cs)
IL (1) IL144637A0 (cs)
MX (1) MXPA01009843A (cs)
NO (1) NO20014702D0 (cs)
NZ (1) NZ514062A (cs)
PE (1) PE20001587A1 (cs)
PL (1) PL349355A1 (cs)
RU (1) RU2001126579A (cs)
SK (1) SK13812001A3 (cs)
TR (1) TR200102225T2 (cs)
WO (1) WO2000058279A1 (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051971A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
PL201790B1 (pl) 2000-02-17 2009-05-29 Bristol Myers Squibb Co Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
KR20020089420A (ko) * 2000-03-31 2002-11-29 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 갑상선 수용체 리간드로서의 말로남산 및 그의 유도체
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
AU2002223626A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-Diphenyl-Derivate
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
ES2267945T3 (es) * 2001-05-31 2007-03-16 Pfizer Products Inc. Uso medico de compuestos tiromimeticos para tratar la perdida del cabello y composiciones.
DE10131462A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-09 Bayer Ag Phenol-Derivate
DE60208132T2 (de) 2001-09-26 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Indolcaroboxylsäure als Thyroidrezeptor-Liganden
US6818766B2 (en) 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
JP2007536348A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ スルホンアミド誘導体
US8188277B2 (en) 2004-08-06 2012-05-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds for suppressing the generation of collagen
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
EP1957073B1 (en) 2005-12-05 2014-04-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal drug
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
WO2018094265A2 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
EA202091979A1 (ru) 2018-03-22 2021-06-22 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
EP4775207A2 (en) 2018-12-05 2026-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN112300133B (zh) * 2019-07-31 2024-07-30 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂环化合物及其应用
EP4161925A4 (en) 2020-06-09 2024-09-04 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0580550B1 (en) * 1992-07-21 1997-10-22 Novartis AG Oxamic acid derivatives as hypocholesteremic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ514062A (en) 2001-09-28
TR200102225T2 (tr) 2002-01-21
AU4290800A (en) 2000-10-16
EP1165502A1 (en) 2002-01-02
HUP0200588A2 (hu) 2002-07-29
WO2000058279A1 (en) 2000-10-05
RU2001126579A (ru) 2004-02-27
SK13812001A3 (sk) 2002-04-04
PE20001587A1 (es) 2001-01-31
CN1345309A (zh) 2002-04-17
BR0009431A (pt) 2002-01-08
NO20014702L (no) 2001-09-27
IL144637A0 (en) 2002-05-23
NO20014702D0 (no) 2001-09-27
HK1042692A1 (zh) 2002-08-23
CO5160290A1 (es) 2002-05-30
CA2361016A1 (en) 2000-10-05
KR20010105394A (ko) 2001-11-28
JP2002540189A (ja) 2002-11-26
MXPA01009843A (es) 2002-05-06
PL349355A1 (en) 2002-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13812001A3 (sk) Deriváty diarylu, ich použitie na prípravu liečiva a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
US5569674A (en) Heteroacetic acid derivatives
CA2648019C (en) Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2018035194A (ja) プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子
EA016415B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
JP2009534412A (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
SK120895A3 (en) Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
KR20050044556A (ko) 헤테로환 화합물 및 그 사용방법
BRPI0710875A2 (pt) composto inibidor de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, composição farmacêutica e intermediário para preparar o dito composto
KR102524421B1 (ko) 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20070047319A (ko) 호흡기 질환 치료용 비페닐옥시아세트산 유도체
CN116514779B (zh) 2,4-二取代-5-氟嘧啶衍生物及其制备方法和应用
JPH0276854A (ja) ピリジニウム誘導体
US6790978B2 (en) Thyromimetic organic compounds
US6599942B1 (en) Thyromimetic organic compounds
CS271469B2 (en) Method of phenoxyalkylcarboxyl acid&#39;s derivatives production
BRPI0619260A2 (pt) derivados de oxadiazol com atividade de receptor ctrh2, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos derivados
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
JPH06506956A (ja) ピリドンの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
AU2005331482B2 (en) Dihydropyridine derivatives
WO2010100255A1 (en) Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
JPS5988467A (ja) フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JPH07215929A (ja) ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤