HUP0200588A2 - Diarilszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Diarilszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUP0200588A2
HUP0200588A2 HU0200588A HUP0200588A HUP0200588A2 HU P0200588 A2 HUP0200588 A2 HU P0200588A2 HU 0200588 A HU0200588 A HU 0200588A HU P0200588 A HUP0200588 A HU P0200588A HU P0200588 A2 HUP0200588 A2 HU P0200588A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
dimethylphenyl
oxamic acid
hydroxyphenoxy
hydroxy
Prior art date
Application number
HU0200588A
Other languages
English (en)
Inventor
Paivi Jaana Kukkola
Original Assignee
Novartis Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag., filed Critical Novartis Ag.,
Publication of HUP0200588A2 publication Critical patent/HUP0200588A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

PG2 0 05 88 ···:··/:. ·?
73.132/SZE ;i · 'T;|3 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Dianl származékok es azok;gyógyszerekként törtrim-alkalmazara .) * - {/
A jelen találmány tárgyát képezik azok az I általános képletű vegyületek, ahol a képletben szereplő
W jelentése oxigénatom, kénatom, S(O) csoport vagy S(O)2 csoport;
X jelentése -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, vagy -S(O)2NR5R6 csoport; vagy X jelentése -C(O)NR5R6 csoport azzal a kikötéssel, hogy -C(O)NR5R6 a gyűrűn a 3'-, 4'- vagy 5' helyzetben helyezkedik el.
Y jelentése oxigénatom vagy II2;
Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxiesoport, adott esetben helyettesített alkoxi, aralkoxi, aciloxi vagy alkoxi-karboniloxi csoport;
R jelentése hidrogénatom, halogcnatom, trifluor-mctil csoport, kis szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport;
Rl jelentése hidroxiesoport, adott esetben helyettesített alkoxi, ariloxi, hctcroariloxi, aralkoxi, eikloalkiloxi, hctcroaralkoxi vagy -NR5R6 csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom vagy alkilcsoport;
R4 jelentése adott esetben helyettesített alkil, aril, aralkil, hctcroaralkil vagy helcroaril csoport:
R5. R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkil. cikloalkil, aril, aralkil. helcroaril vagy hctcroaralkil csoport; vagy R5 és R6 alkiléncsoportot alkotva összekapcsolódik, amely adott esetben O. S. S(O) S(O)2 vagy NR7 csoportokkal megszakított; amely csoportok azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5-7 tagból álló gyűrűt képeznek;
n paraméter értéke nulla vagy 1-4 közötti egész szám; valamint azok gyógyszerészeti leg elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek tiromimetikus hatóanyagok, amelyek a tiroid hormonok egyensúlyával összefüggő olyan betegségek, mint az alacsony vagy magas tiroid szintek, a kóros elhízás, a csontritkulás és a depresszió, megelőzésére és/vagy kezelésére használhatók fel. A jelen találmány szerinti vegyületek főként hipolipedemikus hatóanyagok, amelyek fokozzák a koleszterin vérkeringésből való tisztulását, főként a koleszterin kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) formájában való kiválását. Ezek többek között emlősök esetében fölül szabályozzák a hepatikus LDL receptor funkciót és ily módon alkalmasak az emlősök összes koleszterin plazma szintjének a csökkentésére, főként pedig az LDL-koleszterin szintek mérséklésére. Ezek a vegyületek csökkentik továbbá az emlősök esetében fennálló független szív- és érrendszeri betegség kockázati tényezőt, a megemelkedett lipoprotein (a) [Lp(a)] szinteket. A jelen találmány szerinti vegyületek ezért alkalmazhatók emlősök esetében az elzáródásos szív- és érrendszeri betegségek, így az érelmeszesedésés és a szív koszorúér betegségek, megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyek kialakulásában a magas vér lipid szint és a magas vér lipoprotein szint játszanak szerepet.
A jelen találmány tárgyát képezik az I általános képlet által felölelt vegyületek, az ezeket a vegyületeket magukban foglaló gyógyszerkészítmények és ezeknek a vegyületeknek az alkalmazási eljárásai.
Az alábbiakban megadjuk a jelen találmány szerinti vegyületek ismertetésére használt különböző fogalmak definícióit. Ezek a meghatározások azokat az elnevezéseket tartalmazzák, amelyeket a leírásban mindvégig használunk (kivéve hogyha azokat speciális esetekben vagy egyenként vagy egy nagyobb csoport részeként másként hívjuk).
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport fogalom alatt olyan 1-20 szénatomos, előnyösen 1-7 szénatomos, helyettesítetlen vagy helyettesített egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén csoportokat értünk. A helyettesítetlen alkilcsoportok sorába tartoznak például a metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, pentil, hexil, izohexil, heptil, 4,4-dimetil-pentil, oktil csoportok és ehhez hasonlók. A helyettesített alkilcsoportok sorába tartoznak például, bár nem kizárólagosan, az alábbi csoportok közül kiválasztott egy vagy több (például kettő vagy három) csoporttal helyettesített alkilcsoportok:
halo, kis szénatomos alkenil, hidroxi, cikloalkil, alkanoil, alkoxi, alkiloxi-alkoxi, alkanoiloxi, amino, alkil-amino, dialkil-amino, dialkil-amino-karbonil, alkanoil-amino, tiol, alkil-tio, alkil-tiono, alkil-szulfonil, aril-szulfonil, heteroaril-szulfonil, szulfonamido, nitro, ciano, karboxi, alkoxi-karbonil, aril, aralkil, aralkoxi, guanidino, heterociklusos csoport, ideértve az indolil, imidazolil, fúril, tienil, tiazolil, pirrolidil, pindil, pirimidil, piperidil és morfolinil csoportokat, valamint ezekhez hasonló csoportok. A helyettesített alkilcsoport előnyös szubsztituensei közé tartoznak, különösen az RÍ változtatható csoportként helyettesített alkoxi csoportot tartalmazó helyettesített alkilcsoportok esetében, a kis szénatomos alkilcsoport, a cikloalkilcsoport, a kis szénatomos alkenilesöpört, a benzilesöpört, a mono vagy diszubsztituált kis szénatomos alkilcsoport, például a o-(amino, mono- vagy di-kis .szénatomos alkil-amino, karboxi, kis szénatomos alkoxi-karbonil)-kis szénatomos alkilcsoport, a-(kis szénatomos alkanoiloxi csoport, kis szénatomos alkoxi-karbonil csoport vagy di-kis szénatomos alkil-amino-karbonil)-kis szénatomos alkilcsoport, mint a pivaloiloxi-metil csoport.
Λ kis szénatomos alkilcsoport elnevezés a fentiekben ismertetett 1-7 szenatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkoznak
A halogénatom vagy halocsoport fogalmak alatt fluort, klórt, brómot vagy jódot ériünk.
Az alkcnilcsoport elnevezés a fentiek közül bármely olyan legalább 2 szenatomos alkil csoportra vonatkozik, amely legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz. A 2-4 közötti számú szénatomot tartalmazó csoportok előnyösek.
Az alkiléncsoport fogalom alatt olyan 1-6 szénatomos egyenes szénláncú csoportot értünk, amely egyszeres kötésen keresztül kapcsolódik (például -(CH2)Xcsoport, ahol x értéke 1 és 6 közötti) és 1-3 közötti számú kis szénatomos alkilcsoportokkal helyettesített lehet.
A cikloalkilcsoport elnevezés 3-8 szénatomos gyűrűs szénhidrogén csoportra vonatkozik.
Az alkoxicsoport fogalom alatt alkil-O- csoportokat értünk.
Az acilcsoport elnevezés alkanoil, aroil, heteroaroil, aril-alkanoil vagy heteroaril-alkanoil csoportokat j elent.
Az alkanoil csoport fogalom alatt alkil-C(O)- csoportokat értünk.
Az alkanoiloxi csoport elnevezés alkil-C(O)-O- csoportokra vonatkozik.
Az alkil-amino csoport és a dialkil-amino csoport fogalmak alatt ebben a sorrendben (alkil)-NH- és (alkil)2-N- csoportokat értünk.
Az alkanoil-amino csoport elnevezés alkil-C(O)-NH- csoportra vonatkozik.
Az alkil-tio csoport fogalom alatt alkil-S- csoportot értünk.
Az alkil-tiono elnevezés alkil-S(O)- csoportra vonatkozik.
Az alkil-szulfonil fogalom alatt alkil-S(O)2- csoportot értünk.
Az alkoxi-karbonil elnevezés alkil-O-C(O)- csoportra vonatkozik.
Az alkoxi-karboniloxi fogalom alatt alkil-O-C(O)-O- csoportot értünk.
A lenti meghatározásokban előforduló alkil csoport azonos az előzőekben definiált, adott esetben helyettesített alkilcsoporttal.
Az arilcsoport elnevezés olyan egy gyűrűs vagy két gyűrűs aromás szénhidrogén csoportokra vonatkozik, amelyek gyűrűs része 6-12 szénatomból áll, mint a fenil, naflil, tetrahidro-naftil és bifenil csoportok, amelyek mindegyike adott esetben 1-4 közötti számú olyan helyettesítővel helyettesített, mint az alkil, halo, hidroxi, alkoxi, alkanoil, alkanoiloxi, amino, alkil-amino, dialkil-amino, alkanoilamino, tiol, alkil-tio, nitro, ciano, karboxi, karboxi-alkil, alkoxi-karbonil, alkil-tiono, alkil-szulfonil, szulfonamido, hctcrociklil és ehhez hasonló csoportok.
Az monociklusos arilcsoport fogalom alatt olyan adott esetben helyettesített fenilcsoportot értünk, amelyet az arilcsoport esetében definiálunk.
A aralkil csoport elnevezés közvetlenül egy olyan alkilcsoporton keresztül, mint a benzilesöpört, kapcsolt arilcsoportra vonatkozik.
Az aralkoxi csoport fogalom alatt alkoxiesoporton keresztül kapcsolt aril csoportot értünk.
Az arilszulfonil elnevezés aril-S(O)2- csoportra vonatkozik.
Az aroilcsoport fogalom alatt aril-C(O)- csoportot értünk.
A heterociklusos csoport elnevezés adott esetben helyettesített, teljesen telített vagy telítetlen, aromás vagy nem aromás gyűrűs csoportra, például amely 4-7 tagú egy gyűrűs (monociklusos), 7-11 tagú két gyűrűs (biciklusos) vagy 10-15 tagú három gyűrűs (triciklusos) gyűrűrendszerre vonatkozik, amely legalább egy széntartalmú gyűrűben legalább egy heteroatomot tartalmaz. A heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport minden gyűrűjében 1, 2 vagy 3 heteroatom található, melyek a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül kerül kiválasztásra, ahol a nitrogén heteroatomok és kén heteroatomok adott esetben oxidált állapotúak lehetnek. A heterociklusos csoport kapcsolódhat a heteroatomhoz vagy szénatomhoz.
Az egy gyűrűs (monociklusos) heterociklusos csoportok sorába tartozik például a pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, izoxazolinil, izoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidro-furil, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxo-piperazinil, 2-oxo-piperidinil, 2-oxo-pirrolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, 2-piridon, N-kis szénatomos alkil-piridon, például N-kis szénatomos alkil-2-piridon, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tia-morfolinil, S-oxo-tia-morfolinil, S,S-dioxo-tia-morfolinil, 1,3dioxolán és tctrahidro-1,1 -dioxo-tienil csoport és ehhez hasonlók.
A két gyűrűs (biciklusos) heterociklusos csoportok sorába tartozik például az indolil, benzo-tiazolil, benzoxazolil, benzo-tienil, kinuklidinil, kinolinil, tctrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzo-piranil, indolizinil, benzo-fúril, kromonil, kumarinil, benzo-piranil, cinnolinil, kinoxalinil, indazolil, pirrolo-piridil, furo-piridinil (mint a íúro-[2,3-c]-piridinil, furo-[3,2-b]-piridinil)dihidro-izoindolil, dihidro-kinazolinil (mint a 3,4-dihidro4.oxo-uinazolinil) csoport és ehhez hasonlók.
A három gyűrűs (triciklusos) heterociklusos csoportok sorába tartozik például a karbazolil, benzindolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, xantenil csoport és ehhez hasonlók.
A heterocilkusos csoport fogalom magában foglalja a helyettesített heterociklusos csoportokat. A helyettesített heterociklusos csoportok alatt 1, 2 vagy 3 alábbiakban felsorolt csoportokkal helyettesített heterociklusos csoportokat értünk:
i (a) alkil;
(b) hidroxi (vagy védett hidroxi);
(c) halo;
(d) oxo (azaz =0);
(e) amino, alkil-amino vagy dialkil-amino;
(f) alkoxi;
(g) cikloalkil;
(h) karboxi;
(i) hetero-ciklooxi;
(j) olyan alkoxi-karbonil, mint a helyettesítetlen kis szénatomos alkoxi-karbonil csoport;
(k) merkapto;
(I) nitro;
(m) ciano (n) szulfonamido, szulfonamido-alkil vagy szulfonamido-dialkil;
(o) aril;
(p) alkil-karbonil-oxi:
(q) aril-karboniloxi;
(r) aril-tio;
(s) ariloxi;
(t) alkil-tio;
(u) fonni I;
(v) aralkil; vagy (w) alkil. cikloalkil. alkoxi, hidroxi, amino, alkil-amino, dialkil-amino vagy halocsoporttal helyettesített aril csoport.
A heterociklooxi csoport elnevezés oxigén hídon keresztül kapcsolt heterociklusos csoportok megjelölésére szolgál.
Λ heteroaril csoport fogalom alatt aromás heterociklusos csoportokat értünk, például egy olyan egy gyűrűs (monociklusos) vagy két gyűrűs (biciklusos) aril csoportokat, mint a pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, furil, tienil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, benzo-tiazolil, benzoxazolil, benzotienil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzofuril csoport és ehhez hasonlók, melyek adott esetben egy vagy több olyan helyettesítővel helyettesítettek, amely helyettesítőket az aril csopottal összefüggésben ismertettünk, idetartozik például a kis szénatomszámú alkilcsoport, a kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy a halogénatom.
A heteroariloxi csoport elnevezés heteroaril-O- csoportot jelent.
A heteroaril-szulfonil csoport fogalom alatt heteroaril-S(O)2- csoportot értünk.
A heteroaroil csoport elnevezés heteroaril-C(O)- csoportra vonatkozik.
A heteroaralkil csoport fogalom alatt alkilcsoporton keresztül kapcsolt heteroaril csoportot értünk.
A jelen találmány felöleli azokat az előgyógyszer származékokat, például a a találmány szerinti karboxilsavak bármely gyógyszerészetileg elfogadható előgyógyszer észter származékait (C0R1 jelentése karboxicsoport), amelyek szolvolízis útján vagy fiziológiai körülmények között átalakíthatok szabad karboxilsavakká.
Ezek közé a karboxilsav észterek közé tartoznak a COR| általános képlettel definiált észterek, előnyösen a kis szénatomos alkilészterek, cikloalkilészterek, kis szénatomos alkenilészterek, benzilészterek, mono- vagy diszubsztituált kis szénatomos alkilészterek, például például o-(amino, mono- vagy di- kis szénatomos alkil-amino, karboxi, kis szénatomos alkoxi-karbonil)-kis szénatomos alkilészterek, a-(kis szénatomos alkanoiloxi, kis szénatomos alkoxi-karbonil vagy di-kis szénatomos alkilamino-karbonil)-kis szénatomos alkilészterek, így a pivaloiloxi-metilészter és a technika állása szerint hagyományosan alkalmazott hasonló csoportok.
Előnyösen R jelentése hidrogénatom vagy kis szenatomos alkilcsoport.
Előnyösen RÍ jelentése hidroxiesoport, kis szénatomos alkoxicsoport vagy ariloxicsoport.
Előnyösen R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R3 jelentése halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R4 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy több helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, amely helyettesítőcsoport a kis szénatomos alkilcsoport, kis szénatomos alkoxicsoport, halogénatom és trifluor-metil csoportok közül kerül kiválasztásra.
Előnyösen R5 jelentése hidrogénatom.
Előnyösen R6 jelentése fenilcsoport vagy egy vagy több helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, amely helyettesítőcsoport a kis szénatomos alkil, a kis szénatomos alkoxi, a halogénatom és a trifluor-metil csoport közül kerül kiválasztásra.
Előnyösen W jelentése O.
Előnyösen X jelentése -S(O)2R4 csoport vagy -S(O)2NR5R6 csoport.
Előnyösen Y jelentése O.
Előnyösen Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport.
Az n egész szám előnyösen 0, 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületek a szubsztituensek természetétől függően rendelkezhetnek egy vagy több aszimmetria centrummal. Az így kialakuló diasztcrcoizomereket, enantiomereket és geomertriai izomereket a jelen találmány ugyancsak felöleli.
A fentiekben definiált I általános képletű vegyületek mindegyike előnyös azzal a kikötéssel, hogy amikor X jelentése -C(O)NR5R6, Z jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben
W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése -S(O)2R4 csoport; R4 jelentése kis szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens a kis szénatomos alkil, kis szénatomos alkoxi, halogénatom és trifluormetil csoport közül kerül kiválasztásra; vagy -S(O)2NR5R6 csoport vagy -C(O)NR5R6 csoport; R5 mindegyik esetben hidrogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése mindegyik esetben hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, -NR5R6 csoporttal helyettesített kis szénatomos alkilcsoport, 3-7 tagú gyűrűs alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens a kis szénatomos alkil, kis szénatomos alkoxi, halogénatom és trifluor met.l csoport közül kerül kiválasztásra; piridil csoport vagy N-kis szénatomos alkil-2piridon csoport; vagy
R5 és Ró együttesen minden esetben alkiléncsoport vagy O vagy S(O)2 csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
Y jelentése oxigénatom vagy H2;
Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport
R jelentése hidrogénatom;
RÍ jelentése hidroxicsoport, kis szénatomos alkoxiesoport vagy NR5R6 csoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénalomos alkilcsoport és Ró jelentése hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, kis szénatomos alkoxiesoport vagy R5 és R6 jelentése együttesen alkiléncsoport vagy O csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nilrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése lialogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
n értéke nulla, 1 vagy 2;
valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Előnyösek az IA általános képletű vegyületek, amelyben
W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 vagy -C(O)NR5R6 csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy I I2;
z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, alkoxiesoport. aralkoxicsoport. aciloxicsoport vagy alkoxi-karboniloxi csoport;
RÍ jelentése hidroxicsoport, kis szénatomos alkoxiesoport vagy ariloxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heteroaralkilcsoport;
R.5, R6, és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, előnyösen helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy heteroaralkilcsoport; vagy R5 és R6 csoport együttesen alkiléncsoport vagy adott esetben O, S, S(O), S(O)2 vagy NR7 csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
n értéke nulla, 1 vagy 2;
valamint azok gyógyszerészeti leg elfogadott sói.
Előnyösek továbbá az IB általános képletű vegyületek, amelyben
X jelentése -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 vagy -C(O)NR5R6 csoport;
Z jelentése hidroxicsoport, kis szénatomos alkanoiloxi csoport vagy kis szénatomos alkoxicsoport;
RÍ jelentése hidroxicsoport vagy kis szénatomos alkoxicsoport;
R2 és R3 jelentése kis szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése arilcsoport;
R5, R6, és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, hcteroaril csoport vagy heteroaralkil csoport; vagy R5 és R6 csoport együttesen alkiléncsoport vagy adott esetben O, S, S(O), S(O)2 vagy NR7 csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek:
valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.
Legelőnyösebbek továbbá az IC általános képletű vegyületek, amelyben
X jelentése -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 vagy -C(O)NR5R6 csoport;
R4 jelentése egy gyűrűs (monociklusos) arilcsoport;
R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkilcsoport vagy arilcsoport; vagy R5 és R6 együttesen CH2CH2-QCH2CH2 csoportot képeznek, ahol Q jelentése CH2, O, NR7, S, S(O) vagy S(O)2 csoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy hattagú gyűrűt képeznek;
valamint azok gyógyszerészetil eg elfogadható előgyógyszer észterei; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Különösen előnyösek azok az IC általános képletű vegyületek, ahol X jelentése -S(O)2R4 és R4 jelentése adott esetben kis szénatomos alkilcsoporttal, haloatommal, kis szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil csoporttal helyettesített íenilcsoport; valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható elögyógyszerei; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Bármely sav csoporttal rendelkező találmány szerinti vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói bázisokkal képzett sók, nevezetesen olyan kationos sók, mint az alkálifém és alkáliföldfém sók, ilyenek a nátrium, lítium, kálium, kalcium, magnézium sók, továbbá olyan ammonium sók, mint az ammónium, trimetilammónium, dietil-ammónium és tris-(hidroxi-metil)-metil-ammónium sók.
Az ásványi savak, szerves karboxilsav és szerves szulfonsavak, például sósav, mctán-szullbnsav és maleinsav, savaddiciós sói hasonló módon tartalmazhatnak a molekulaszcrkczet részét alkotó olyan bázikus csoportot, mint a piridil.
Az 1 általános képletű vegyületek a megfelelően helyettesített II általános képletű (a szakirodalomból jól ismert eljárási módszerekkel előállított) fenolokból állíthatók elő, ahol a képletben szereplő R2 ésR3 jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, W jelentése pedig oxigénatom, első lépésben azt például trifluoro-metilszulfonil-észtcrré alakítva, majd ez utóbbi vegyületet olyan inert oldószerben, mint az N-metil-pirrolidon, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid, lítium-kloriddal reagáltatva, így az eljárás eredményeként III általános képletű vegyületet állítva elő.
A III általános képletű vegyületek a IV általános képletű vegyületekké a megfelelően helyettesített V általános képletű fenolokkal vagy tienolokkal való reagáltatás útján alakíthatók, ahol R jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, X’ és Z’ jelentése megegyezik a fentiekben definiált X és Z jelentésével, illetve X’ csoport X csoporttá és Z’ csoport Z csoporttá alakítható olyan bázis jelenlétében, mint a nátriumhidrid vagy kálium-karbonát, olyan inert oldószerben, mint az N-metil-pirrolidon, N,Ndimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid, környezeti vagy emelt hőmérsékleten. Az V általános képletű vegyületeket a jelen leírásban ismertetett módon, illetve a technika állásához tartozó eljárások bármelyikével előállíthatjuk.
Egy másik alternatíva szerint a IV általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a VI általános képletű bisz-aril-jodonium-tetrafluoro-borátok, amely képletben szereplő R, X’ és Z’ jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, II általános képletű fenolokkal vagy tiofenolokkal végzett kondenzációs reakciója útján, ahol ez utóbbi képletben szereplő W jelentése oxigénatom vagy kénatom, a technika állásában ismertetett módon például a réz katalizátor és olyan bázis jelenlétében, mint a trietilamin, olyan oldószerben, mint a diklórmetán.
Azok a IV általános képletű vegyületek, ahol a képletben szereplő Z’ jelentése alkoxicsoport vagy aralkoxicsoport, a technika állásából jól ismert módszerekkel alakíthatók olyan IV általános képletű vegyületekké, ahol Z’ jelentése hidroxiesoport, például olyan sav, mint a hidrogénbromid vagy olyan bór-trihalogenid, mint a bórtriklorid vagy bór-tribromid, főként amikor Z’ jelentése metoxiesoport vagy olyan katalizátor, mint a szénhordozós palládium jelenlétében hidrogén alkalmazásával, főként amikor Z’ jelentése benziloxi csoport.
Azok az I általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol a képletben X jelentése S(O)2NR5R6, például előállíthatók azoknak a IV általános képletű vegyületeknek, ahol R és X’ jelentése hidrogénatom, valamint X’ a 3’ helyzetben helyezkedik el, továbbá Z’ jelentése hidroxiesoport, alkoxicsoport vagy aralkoxi csoport és Z’ csoport a 4’ helyzetben helyezkedik el, első lépésben klór-szulfonsavval történő kezelésével olyan szerves oldószerben, mint a diklórmetán, VII általános képletű vegyületet állítva elő, ahol Z’ jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal. Azok a VII általános képletű vegyületek, amelyekben Z’ jelentése hidroxiesoport, a technika állásához tartozó ismert eljárások és körülmények alkalmazásával alakíthatók át olyan VII általános képletü vegyületekké, ahol Z’ jelentése olyan védett hidroxilcsoport, mint az alkanoiloxi, alkoxikarboniloxi vagy trialkil-szililoxi csoport.
Azok a VII általános képletü vegyületek, amelyekben Z’ jelentése alkoxicsoport, aralkoxicsoport, alkanoiloxi csoport, alkoxi-karboniloxi csoport vagy trialkil-szilioxi csoport, olyan klórozó szerrel, mint az oxalil-klorid vagy tionil-klorid, olyan oldószerben, mint a diklórmetán vagy a tetrahidrofurán, katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében reagáltatva alakíthatók VIII általános képletü vegyületekké.
A VIII általános képletü vegyületek R5R6NH általános képletü primer vagy szekunder aminokkal végzett reakcióját, ahol az R5 és R6 jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal, olyan bázis jelenlétében, mint az N-metil-morfolin vagy trietil-amin, olyan szerves oldószerben, mint a diklórmetán, hajtjuk végre IX általános képletü vegyületet állítva elő.
A IX általános képletü vegyületek, ahol Z’ jelentése azonos a fentiekben definiáltakkal a technika állásából ismert, illetve a jelen leírásban ismertetett eljárásokkal és körülmények alkalmazásával alakíthatók olyan IX általános képletü vegyületekké, ahol Z’ jelentése hidroxiesoport.
A IV általános képletü nitro-helyettesített vegyületek, például a IX általános képletü vegyületek, aminokká, például X általános képletü aminokká történő átalakítását végrehajthatjuk a technika állásában leírt eljárások szerint, például olyan katalizátor jelenlétében, mint a szénhordozós palládium, olyan poláros oldószerben, mint az etanol vagy tetrahidrofurán.
Bármely így kapott amin vegyületet, például a X általános képletü aminokat, olyan acilezőszerrel, mint az etil-oxalil-klorid, ctil-malonil-klorid, ctil-szukcinil-klorid vagy etil-bróm-acetát, kezelhetünk olyan bázis jelenlétében, mint az N-metil-morfolin vagy trietil-amin, olyan szerves oldószerben, mint a diklór-metán, tetrahidrofurán vagy Ν,Ν-dimetil-formamid ily módon I általános képletü vegyületeket állítva elő, például azokat a XI általános képletü vegyületeket, ahol RÍ jelentése alkoxicsoport, Y jelentése oxigénatom vagy H2, Z’ jelentése a fentiekben definiált Z csoport, illetve a Z’ csoport Z csoporttá alakítható, n paraméter értéke pedig 0 és 4 közötti egész szám. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol RÍ jelentése alkoxicsoport, előállíthatok például a X általános képletű vegyületek olyan acilezőszerekkel, mint a dimetil vagy dietil-oxalát, történő kondenzáltatásával emelt hőmérsékleten is az acilezőszert reagensként és oldószerként egyidejűleg alkalmazva.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol RÍ jelentése például alkoxicsoport vagy ariloxicsoport, hagyományos eljárások szerint végzett hidrolízissel olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahol RÍ jelentése hidroxicsoport, így például olyan vizes bázis alkalmazásával, mint az alkálifém-karbonát vagy hidroxid, olyan szerves oldószerben, mint az etanol vagy tetrahidroftirán.
Hasonlóképpen a többi olyan IV általános képletű vegyületeket, ahol X’ és Z’ jelentése azonos a fentiekben definiált X és Z csoportok jelentésével, illetve az X’ és Z’ csoportok sorrendben X és Z csoportokká alakíthatók, XII általános képletű vegyületekké alakítjuk a jelen leírásban ismertetett módon vagy ennek az eljárásnak különböző módosított változatai szerint. Ha szükséges az említett vegyületeket a megfelelő I általános képletű vegyületekké alakítjuk az X’ csoportnak X csoporttá, a Z csoportnak pedig Z’ csoporttá alakításával. Például azokat a vegyületeket, ahol X’ = COOH, a technika állásából jól ismert eljárások szerint alakítjuk a megfelelő I általános képletű amidokká, ahol X jelentése C(O)NR5R6. Ehhez hasonlóan azok a vegyületek, ahol C0R1 jelentése COOH csoport, olyan vegyületekké alakíthatók át, ahol COR1 jelentése CONR5R6.
A jelen leírásban ismertetett módon találmány szerinti vegyületekké konvertálható kiindulási vegyületeken és köztitermék vegyületeken jelenlévő amino, tiol, karboxil és hidroxi csoportokat adott esetben a preparatív szerves kémiában szokásosan alkalmazott hagyományos védőcsoportokkal levédjük. A védett amino, tiol, karboxil és hidroxicsoportok enyhe reakciókörülmények alkalmazásával szabad amino, tiol, karboxil és hidroxi csoportokká alakíthatók anélkül, hogy a molekula szerkezet károsodna vagy egyéb nem kívánatos mellékreakcióra sor kerülne.
A védőcsoportok bevezetésének célja a funkciós csoportok védelme az alkalmazott reakciókomponensekkel való nem kívánatos reakcióktól a kívánt kémiai átalakítás végrehajtásához használt körülmények között. Az egyes reakciók esetében a vedocsoportok szükségességének megítélése és megválasztása szakember tudásához hozzátartozik és függ a védeni kívánt funkciós csoport (hidroxicsoport, aminocsoport, stb.) természetétől, annak a molekulának, amelynek a szubsztituens részét képezi, a szerkezetétől és stabilitásától, valamint az alkalmazott reakciókörülményektől.
A körülmények által szabott feltételeket kielégítő jól ismert védőcsoportok, valamint azok bevitelének és eltávolításának módjai például a J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1991. szakirodalmi helyeken kerülnek ismertetésre.
Az itt ismertetett eljárások esetében a karboxilsavak reaktív funkciós csoport származékai közé tartoznak például az anhidridek (különösen a kevert anhidridek), a savhalogenidck, a savazidok, a kis szénatomszámú alkil-észterek és azok aktivált eszterei. A kevert anhidridek előnyösen pivalosavból vagy kis szénatomszámú alkil (etil, izobutil) karbonsav-hemiésztcrből származnak; a savhalogenidck közé tartoznak például a kloridok vagy bromidok; az aktivált észterek sorába tartoznak például a szukcinimido, a ftálimido vagy a 4-nitro-fenil észterek; a kis szénatomos alkilészterek sorába tartoznak például a metil- vagy etilészterek.
A fentiekben említett reakciókat standard eljárások szerint oldószer jelenlétében vagy anélkül (előnyösen ezek a reagensek szempontjából inertek és a reagenseket oldjak), katalizátorok, kondenzáló vagy egyéb szerek jelenlétében vagy azok nélkül es/vagy inert atmoszféra alatt, alacsony hőmérsékleteken, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleteken (előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontjához közeli hőmérsékleteken), légköri vagy a légkörinél nagyobb nyomáson hajtjuk végre. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a leírás részét képező szemléltető kiviteli példákban adjuk meg.
A jelen találmány magában foglalja továbbá az említett eljárások bármely olyan változatát, amelynek során annak bármely fázisban kapható köztiterméket használjuk fel kiindulási anyagként és a fennmaradó lépéseket hajtjuk végre; vagy amelynek során a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között in situ képezzük; vagy amelynek során a reakciókomponenseket azok sói formájában vagy adott esetben optikailag tiszta optikai antipólusok formájában használjuk fel.
A jelen találmány szerinti vegyületek és köztitermékek általában önmagukban ismert eljárásokat követve egymásba is átalakíthatok.
A találmány tárgyát képezi bármely kiindulási anyag, amely új vegyületnek számít, valamint az azok előállítására szolgáló eljárások.
A kiindulási anyagok és az alkalmazott eljárások megválasztásától függően az új vegyületek előfordulhatnak egy vagy több lehetséges izomer formájában, illetve megjelenhetnek azok elegyeiként, például lényegében tiszta geometriai (cisz vagy transz) izomerekként, optikai izomerekként (antipólusokként), racemátokként vagy azok elegyeiként. A fentiekben említett lehetséges izomerek vagy azok elegyei ugyancsak a jelen találmány tárgyához tartoznak.
Bármelyik az eljárások eredményeként kapott izomer elegyek azok alkotóelemei, alkotórészei eltérő fizikai kémiai tulajdonságaik alapján tiszta geometriai vagy optikai izomerekre, diasztereoizomerekre, raccmátokra választhatók szét például kromatográfiás úton cs/vagy frakcionált kristályosítással.
Az eljárások eredményeként kapott bármely végtermékből vagy köztitermékből ismert eljárásokkal történő reszolválással bármely optikai ellenpólusú vegyület tisztán előállítható, például azok optikailag aktív savval vagy bázissal kapott disztereomer sóinak elválasztásával, majd az optikailag aktív savas vagy bázikus vegyületek felszabadításával. A karboxilsav köztitermékekböl reszolválással, például a d- vagy I(alfa-metil-bcnzil-amin, cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, efedrin, dehidroabietilamin, brucin vagy stryehin) sók frakcionált kristályosításával optikailag tiszta ellenpólusú vegyületek nyerhetők ki. A racém termékek királis kromatográfiás eljárással, királis adszorbens alkalmazásával például nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) ugyancsak reszolválhatók.
Végezetül a találmány szerinti vegyületek kinyerhetők szabad formában, illetve ha a molekula sóképző csoportot tartalmaz, sók formájában.
A találmány szerinti savas vegyületek gyógyszerészeti leg elfogadható bázisokkal, például vizes alkálifém-hidroxiddal, előnyösen éteres vagy olyan alkoholos oldószer, mint a kis szénatomos alkanolok, jelenlétében sókká alakíthatók. Ez utóbbiak oldataiból ezek a sók éterekkel, például dietiléterrel csapadék formájában választhatók el. Az eljárás eredményeként kapott sók savas kezeléssel szabad vegyületekké alakíthatók. Ezek vagy egyéb sók is felhasználhatók a kapott vegyületek tisztítására.
A bázikus csoportokkal rendelkező jelen találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókká, speciálisan gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakíthatók. Ezeket a sókat például olyan szervetlen savakkal, mint az ásványi savak, például kénsav, foszforsav vagy hidrogén-halogenidek vagy olyan szerves karboxilsavakkal, mint az 1-4 szénatomos alkánkarbonsavak, amelyek például helyettesítetlenek vagy halogénatommal helyettesítettek, például az ecetsav, telített vagy telítetlen dikarboxilsavak, például az oxálsav, borostyánkösav, maleinsav vagy fumársav, hidroxi-karboxilsavak, például glikolsav, tejsav, malosav, borkösav vagy citromsav, aminosavak, például aszpartámsav vagy glutaminsav, vagy olyan szerves szulfonsavak, mint az 1-4 szcnatomos alkil-szulfonsavak (például metánszulfonsav) vagy arilszulfonsavak, amelyek helyettesítetlenek vagy helyettesítettek (például halogénalommal), képezhetjük. Előnyös sók képezhetők sósavval, metánszulfonsavval és maleinsavval.
Tekintettel a szabad vegyületek és azok só formái között fennálló szoros kapcsolatra, valahányszor a jelen szövegösszefüggésben a vegyületekre hivatkozunk, a megfelelő sót is értjük alatta, azzal a kitétellel, hogy az adott körülmények között az létrehozható és a célnak megfelelő.
A vegyületeket, ideértve azok sóit is, azok hidrátjai formájában is megkaphatjuk, illetve azok kristályosításához használt egyéb oldószereket is magukban foglalhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak emlősök esetében, ideértve az embert is, enterális, így szájon és végbélen keresztül történő adagolásra, valamint transzdermális és parenterális bevitelre és az olyan tiroid hormon egyensúly megbomlással összefüggő betegségek kezelésére szolgálnak, mint az alacsony vagy magas tiroid szintek, a kóros elhízás, a csontritkulás és a depresszió, főként pedig az elzáródásos szív- és érrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak, amelyeknél a magas vér lipid szint és az alacsony vér lipoprotein szint játszik szerepet, amely kezelések során a találmány szerinti gyógyszerészeti hatóanyag hatásos mennyiségét önmagában vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt adjuk be.
A találmány szerinti gyógyszerészeti hatóanyagok alkalmasak az azokat hatásos mennyiségben enterális vagy parenterális kötőanyagok vagy hordozóanyagok mellett vagy azokkal elegyítve tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Előnyösek a tabletták és a zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot együtt tartalmazzák a) az oldószerekkel, idetartozik például a laktóz, dextróz, szukróz, mannitol, szerbitől, cellulóz és/vagy glicin; b) síkosítószerekkel, idetartozik például a szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, annak magnézium vagy kalcium sója és/vagy polietilénglikol; tabletták esetében c) kötőanyagokkal is, idetartozik például a magnézium-alumíniumszilikát, keményítő paszta, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz és polivinil-pirrolidon; kívánt esetben d) elbomlást elősegítő szerekkel, például keményítők agar, alginsav vagy annak nátrium sója vagy pezsgést előidéző elegyek; és/vagy e) abszorbeálószerek, színezékek, íz- és aromaanyagok, valamint édesítőszerek. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, a kúpokat pedig előnyösen zsír emulziók vagy szuszpenziók. A készítmények stcrilezhetök és/vagy olyan segédanyagokat tartalmazhatnak, mint a tartósítószerek, stabilizátorok, nedvesítő vagy cmulgcáló szerek, oldódás promotorok, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló anyagok és/vagy pufferek. Emellett azok tartalmazhatnak egyéb terápiás szempontból értékes anyagokat. Az említett egyes készítményeket hagyományos keverési, szemcséző vagy bevonási eljárásokkal állítjuk elő és azok körülbelül 0,1% és 75% közötti, előnyösen körülbelül 1% és 50% közötti hatóanyagot tartalmaznak.
A bőrön keresztül történő hatóanyag bevitelre alkalmas (transzdermális) készítmények a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét a megfelelő hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Előnyös hordozóanyagok sorába tartoznak az abszorbeálódó, a gyógyszerészeti szempontból elfogadható és a gazdaszervezet bőrén keresztül való átjutást elősegítő oldószerek. Jellemző módon a bőrön keresztüli « * · · · · · * ·· · 4 μ· · adagolásra alkalmas eszközök elkészíthetők hátlapból, a vegyületet adott esetben vivőanyaggal együtt tartalmazó tároló rétegből, adott esetben a bejuttatási sebességet szabályozó gátanyagból álló kötések formájában. A hatóanyag gazdaszervezet bőrén keresztül történő beadagolására szabályozott és előre meghatározott sebességgel elnyújtott időtartam alatt és az eszköz bőrre rögzítése révén kerül sor.
A körülbelül 50-70 kg közötti test tömegű emlős esetében alkalmazott egységnyi dózis körülbelül 0,01 mg és 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag dózis függ a melegvérű állat (emlős) fajától, test tömegétől, életkorától és egyéni állapotától, az adagolás formájától és az alkalmazott vegyülettöl.
A jelen találmány szerinti megoldás olyan gyógyszerészetileg hatásos hipolipidemikus szereket nyújt, amelyek emlősök esetében csökkentik a plazma koleszterin szinteket. A találmány szerinti vegyületek hatásosan kapcsolódnak a trijodotironin (T3) központi receptorhoz, amely az LDL receptor működés felülszabályozására és az LDL-koleszterin keringésből történő fokozottabb eltávolítására enged következtetni. Ily módon a jelen találmány szerinti vegyületek a teljes és LDL koleszterin plazma szintek csökkentése révén különösen alkalmasak hipokoleszterémiás szerekként emlősök magas plazma koleszterin szintekkel összefüggő elzáródásos szív- és érrendszeri betegségei kezelésére és megelőzésére. A találmány tárgyához tartozik továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása gyógyszerek előállítására, különösen olyan gyógyszerek gyártására, amelyek alkalmasak a magas plazma koleszterin szintekkel összefüggő elzáródásos szív- és érrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére a teljes és LDL koleszterin plazma szintek csökkentése révén.
A jelen találmány szerinti vegyületek csökkentik a lipoprotein (a) szinteket is és ily módon alkalmasak az Lp(a) szintekkel összefüggő elzáródásos szív- és érrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére.
Előnyösek azok a szelektív tiromimetikus hipolipidemikus találmány tárgyát képező hatóanyagok, amelyek lényegében mentesek a tiroid hormonokkal összefüggő, nem kívánatos szívműködést befolyásoló mellékhatásoktól.
A fentiekben ismertetett tulajdonságok in vitro és in vivo vizsgálatokkal igazolhatók előnyösen emlősök, például egerek, patkányok, kutyák, majmok vagy elkülönített szervek, szövetek és azok preparátumai, alkalmazásával. Az említett vegyületek felhasználhatók in vitro oldatok, például előnyösen vizes oldatok formájában, továbbá in vivo enterálisan, parenterálisan, előnyösen intravénásán, például szuszpenzióként vagy vizes oldatban beadva. Az in vitro dózis körülbelül 10'7 mólos és 10’11 mólos koncentráció tartományba esik. Az in vivo dózis az adagolás módjától függően körülbelül 0,1 és 1000 mikrogramm/kg közötti, előnyösen körülbelül 0,5 és 300 mikrogramm/kg közötti, különösen előnyösen körülbelül 1 és 100 mikrogramm/kg közötti tartományba esik.
A jelen találmány szerinti vegyületek képesek a triodoetironin (T3) receptorhoz kötődni és ily módon emlősök esetében tiroid hormon agonistákként használhatók fel.
A T3 központi/mag receptorhoz való kapcsolódást in vitro módon az alábbiak szerint határoztuk meg:
Patkány májsejt mag és plazma membrán preparátumokat nyertünk ki SpragucDawley (CD) patkányokból (Charles River Labs.) differenciál centrifugálással az Emmelot et al. által a Methods in Enzymology 31:75, Part A 1974 irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz képest kisebb módosításokkal. A mag frakciót 275 x g pelletböl kaptuk, amelyet tovább tisztítottunk, ahogyan azt általánosan Spindler et al a J. Bioi. Chcm. 250: 4118, 1975. irodalmi helyen leírják.
Az új vegyületek sejtmaghoz történő kapcsolódását Spindler et al. által a J. Bioi. Chem. 250: 4118, 1975. irodalmi helyen leírt módszerrel vizsgáljuk. A sejtmagot 22°C-os hőmérsékleten 0,3nM [12JI]-L-trijód-tironinnal (L-T3) inkubáljuk. Ezzel párhuzamosan végezzük olyan kémcsövek inkubációját, amelyek a sejtmag és a radioaktív L-T3 mellett vagy a vizsgált vegyületek különböző koncentrációit vagy 3μΜ nem radioaktív L-T3-at tartalmaz. Ez utóbbi a nem specifikus kötések mérésére szolgál. A sejtmaggal létrejött radioaktív kötéseket a reakcióelegy 800 x g-vel 7 percig történő centrifugálását és a kapott pellet mosását követően határozzuk meg. A specifikusan kapcsolt [i251]-L-T3 mennyiségét oly módon határozzuk meg, hogy azt a nem specifikus kötést követően a magpellet által tartalmazott radioaktivitás hatásának • · · · · · · · ·· · * ··* · tesszük ki, amelyet azután nem radioaktív L-T3 felesleggel (3μΜ) való inkubálás követ. A vizsgált vegyületnek azt a koncentráció értékét, amely 50%-ban meggátolja az [125I]-L-T3 specifikus kötést (IC50) grafikusan határozzuk meg az [125I]-L-T3 specifikus kötés versus a különböző vizsgált vegyület koncentráció értékek reciprok görbéjéből.
A koleszterin szint csökkentő hatást patkány kísérletek útján az alábbiak szerint határozzuk meg:
230-250g tömegű hím Sprague-Dawley patkányok (Taconic Farms) annyi vizet és magas koleszterin tartalmú étrendet (1,5% koleszterin és 0,5% kolsav) fogyasztottak, amennyit akartak két héten keresztül és a 7 napos kezelési időszak alatt. Az állatok egy-egy csoportját gyomorszonda alkalmazásával önmagában csak a vivöanyaggal, illetve a vizsgált vegyülettel 7 egymást követő napon kezeljük. Az utolsó dózis beadása után az állatokat 18 órán keresztül megkötözzük és vérmintákat veszünk le. A vérmintákat 2500 íördulat/perc sebességgel 10 percig centrifugáljuk, hogy előkészítsük a vérplazmát a teljes koleszterin érték, az LDL és a HDL koleszterin koncentráció értékek meghatározásához. A HDL értékeket az LDL/VLDL csapadékképzést követően (Warnick és Albers, 1978) határozzuk meg. Az összes mintát enzimatikusan koleszterinre nézve elemezzük diagnosztikai reagens kit segítségével (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Az elemzést Bio-Mek automata berendezésben hajtjuk végre. Az LDL/VLDL csapadék frakciókat az alábbiak szerint képezzük: 0,35ml-es plazma aliquot mennyiségeket töltöttünk Eppendorf kémcsövekbe, amelyekhez 12μ1 2M-os mangán-kloridot, 11,2μ1 nátrium-heparint (sertés bél, 5000 egység/ml), valamint 8,3 μΐ normál salina oldatot töltünk. A kapott mintákat kevertetjük és 15 percre jégre helyezzük, majd 4°C-os hőmérsékleten 10 percig 1300 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk, majd a felülúszó részt enzimatikusan koleszterinre nézve elemezzük. A HDL koleszterin koncentrációt a hígításhoz oly módon állítjuk be, hogy a felülúszó rész koleszterin értéket megszorozzuk 1,09-el. Az LDL/VLDL koleszterin értékeket a HDL koleszterin teljes koleszterinből való levonásával kapjuk.
• · · · · · ♦ « «* · ♦ ·* «
A koleszterin szint csökkentő hatás megállapítható normál koleszterin szinttel rendelkező, rendszeresen a szokásos kutyaeledellel táplált kutyákban is, ha azoknak a vizsgált vegyületet a fentiekben ismertetett eljárást követve 5 napon keresztül szájon keresztül adagoljuk.
A koleszterin és Lp(a) szinteket csökkentő hatást normál plazma lipid szinttel rendelkező cynomolgus majmok esetében a következők szerint állapíthatjuk meg: 37kg test tömegű kifejlett hím és nőstény cynomolgus majmokat (Macaca fascicularis) használunk fel. Az állatokat egyenként tartottuk ketreceikben és azoknál friss gyümölccsel és zöldségekkel kiegészített standard majomeledel étrendet alkalmazunk (Purina 5047). Az állatok mindegyike saját maga kontrolljaként is szolgál és minden dózis adagolási rendszert egy kimosási, kitisztítási periódus követ. A vizsgált vegyületeket etanolban oldjuk, gyümölcs pépbe keverjük és szájon keresztül adagoljuk. Az állatoknak a vizsgált vegyületeket naponta egyszer adjuk be 8-28 napig tartó változó kezelési periódusokban. Az alapvonal értékeket egy éjszakán keresztül lerögzítve tartott állatoktól másnap levett és a vizsgálat végén kapott vérmintákból határozzuk mcg. A 3ml térfogatú vérmintákat (EDTA-t tartalmazó) Vacutainer kémcsövekbe gyűjtjük és a mechanikailag visszatartott, nem szedált állatok combhajlati vénáiból vesszük le. A levett vért 2000 fordulat/perc sebességgel 20 percig 4°C-os hőmérsékleten centrifugáljuk. A plazma mintákat aliquot mennyiségekre osztjuk cs az elemzés megkezdéséig -70°C-os hőmérsékleten tároljuk. Az összes plazmakoleszterin koncentráció (TC) és az összes plazmatriglicerid koncentráció (TG) értékeket a kereskedelmi forgalomban kapható kitek (Sigma Diagnostics) alkalmazásával enzimatikus módszerekkel határozzuk meg. A nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) koncentrációt az apo-B-tartalmú lipoproteinek kicsapását követően mérjük. Mivel az étrendet fogyasztó cynomolgus majmok nyugalmi állapotban levett vérplazmája az elhanyagolható mennyiségű koleszterint nagyon kis sűrűségű lipoproteinben tartalmazza, a nagyon kis sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) koncentrációt úgy számítjuk ki, hogy a HDL-C értékből kivonjuk a TC értéket. A vizsgálatokat 96 üreget tartalmazó mikrotiter lemezeken hajtjuk végre, amelyet mikrolemez spektrofotométerben (Dynatech MR 5000) olvasunk le. Az Lp(a) « · · ♦ ··· · • · a ·*· · plazma koncentrációkat kereskedelmi forgalomban kapható Lp(a) ELISA (Perlmmune, Inc.) segítségével kontroll kit és Lp(a) referencia standard felhasználásával határozzuk meg. Az Lp(a) ELISA egy monoklonális antitestet használ az apolipoprotein (a)-val szemben a megkötéshez és poliklonális antitestet az apolipoprotein B-vel szemben a detektáláshoz. A vizsgálat az Lp(a) -ra nézve specifikus és nem méri a szabad apo(a)-t, apoB-t vagy plazminogént. Az Lp(a) mennyiségi meghatározását nem befolyásolja az apo(a) mérete. Az Lp(a) plazma koncentrációt a teljes Lp(a) tömegben mg-okban kifejezve adjuk meg. Minden egyes vizsgálatból származó mintát egyetlen egy alkalommal vizsgálunk.
A találmányt szemlélteti, hogy a 26. példa szerinti vegyület körülbelül 0,17nM IC50 értéket mutat, a 28. példa szerinti vegyület körülbelül 0,13nM IC5o értéket mutat, a 35. példa szerinti vegyület körülbelül Ι,ΟΟηΜ ICjo értéket mutat, továbbá a 39. példa szerinti vegyület körülbelül 0,04nM IC50 értéket mutat a T3 központi vagy mag receptorhoz való kapcsolódás vizsgálatban. Továbbá az említett 26. kiviteli példa szerinti vegyület lényegesen csökkenti a szérum koleszterin szintet patkányoknak körülbelül 20mikrogramm(pg)/kg p.o., kutyáknak pedig 20pg/kg p.o. napi dózisokban adagolva. Továbbá normolipémiás cynomolgus majmokban az említett 26. példa szerinti vegyülettel történő 75pg/kg napi dózisú, 4 hetes kezelés eredményeként az Lp(a) szintek körülbelül 40%-os csökkenése tapasztalható.
Az alábbi kiviteli példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és semmi esetre sem értelmezhetők azok korlátozásaiként. A hőmérséklet értekeket °C-okban adjuk meg. Ha azt másképpen nem jelezzük, valamennyi bepárlási műveletet csökkentett nyomáson hajtjuk végre, előnyösen körülbelül 15x133,3Pa és 100x133,3Pa közötti nyomáson. A végtermékek, a köztitermékek és a kiindulási anyagok molekulaszerkezetét standard analitikai módszerekkel, például mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzők (MS, IR, NMR) révén azonosítottuk. A szakirodalomban hagyományosan alkalmazott rövidítéseket használjuk.
Kiviteli példák « · · ♦··· * ·« Λ * ··» 4
1. példa
N-{4-[3-(2,2-Dimetil-propil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav (1. példa szerinti vegyület képlete)
A. 3,5-Dimetil-4-(4'-metoxi-fenoxi)-nitro-benzol
64,1 lg (l,603mól) NaH-ból (60%-os ásványi olajos szuszpenzió) és 350ml Nmetil-pirrolidonból (NMP) álló szuszpenziót 0°C-os hőmérsékletre hűtünk le, majd 208,4g (l,679mól) 4-metoxi-fenollal 30 percen keresztül kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel és 30 perc elteltével 283,2g (l,526mól) (az EP 580550 számú európai szabadalmi bejelentésben Yokoyama et al. által ismertetett módszer szerint előállított) 4-klór-3,5-dimetil-nitro-benzolt adunk hozzá egy részletben, majd a reakcióelegyet 120°C hőmérsékleten 2 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hütjük le, majd a kémiai reakciót 1500 ml víz hozzáadásával elfojtjuk. A kapott szuszpenziót 0°C hőmérsékletre hütjük le, 30 percig kevertjük, majd leszűrjük és a kapott szürőpogácsát vízzel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. A nyers termékhez 2100ml etilacetátot (EtOAc), valamint 42,6g nyers szenei adunk és az elegyet visszafolyó hütő alatt melegítjük, a szilárd anyagokat Celite tölteten keresztül forrón leszűrve távolítjuk el. A szürletet csökkentett nyomás alatt betömenyítjük, körülbelül 800ml térfogat eléréséig, majd a kapott szuszpenziót 0°C hőmérsékletre hűtjük le és 30 percig kevertetjük. Az eljárás eredményeként kapott terméket vákuum szűréssel elválasztjuk, hideg etilacetáttal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, ily módon az eljárás eredményeként 3,5-dimetil-4-(4'-mctoxi-fcnoxi)nilro-benzolt kapunk.
NMR (CDC13) 2,22 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 6,68 (d, 2H, J = 8,7), 6,82 (d, 2H, J = 8,7), 8,02 (s, 2H).
B, 3,5-Dimetil-4-(4'-hidroxi-fenoxi)-nítro-benzol
16,4g (60mmól) A eljárási lépésben kapott 3,5-dimetil-4-(4'-metoxi-fenoxi)nitro-benzol vegyületet, 100ml ecetsavat és 100ml 48%-os vizes hidrogén-bromid oldatot tartalmazó elegyet 120°C hőmérsékleten 16 órán keresztül melegítünk. Az « · ··»· * ««4 · ··» · elegyet szobahőmérsékletre hütjük le, 200ml vízben feloldjuk, majd a kicsapódott terméket vákuumszűréssel elválasztjuk, vízzel és hexánok elegyével mossuk, majd vákuumban megszárítjuk 3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-fenoxi)-nitro-benzolt állítva elő. NMR (CDC13) 2,22 (s, 6H), 6,62 (d, 2H, J = 8,7), 6,77 (d, 2H, J = 8,7), 8,0 (s, 2H).
C. 5-(2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-benzolszulfonsav
7,86g (30,35mmól) B eljárási lépésben kapott 3,5-dimetil-4-(4'-hidroxi-fenoxi)nitro-benzol vegyületet és 150ml diklór-metánt (CH2C12) tartalmazó oldatot 2,4ml (36,42mmól) klór-szulfonsawal kezelünk szobahőmérsékleten. 16 óra elteltével a reakcióelegyet betöményítjük és a kapott maradékot kis mennyiségű (körülbelül 5ml) diklór-metánban feloldjuk. A terméket 100ml sóoldat hozzáadásával csapadék formájában állítjuk elő, vákuum szűréssel elválasztjuk, vízzel, hexánok elegyével és dietil-éterrel (Et2O) mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, ily módon 5-(2,6-dimetil4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-benzolszulfonsavat állítva elő.
NMR (DMSO-d6) 2,18 (s, 6H), 6,67-6,83 (m, 3H), 8,1 (s, 2H), 10,07 (s, 1H).
D. 2-Benziloxi-5-(2,6-diinetil-4-nitro-fenoxi)-benzol szulfonsav, cézium só
6,78g (20mmól) C eljárási lépésben kapott 5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2hidroxi-bcnzolszulfonsav vegyületből, 100ml tetrahidrofuránból (THF) és 50ml N,Ndimetil-formamidból (DMF) álló oldatot 15,6g (48mmól) cézium-karbonáttal és 7,1 ml (60mmól) benzil-bromiddal kezelünk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 75°C hőmérsékleten 48 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük Ic, majd a kémiai reakciót 100ml IN-os vizes sósav oldat hozzáadásával elfojtjuk és a tetrahidrofuránt bepárlással eltávolítjuk. A csapadék formájában kiváló terméket vákuum szűréssel elválasztjuk, vízzel, dietil-éterrel, etilacetáttal és diklórmetánnal mossuk, majd megszárítjuk, ily módon 2-benziloxi-5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-benzol szulfonsav-cézium sót állítva elő.
NMR (DMSO-d6) 2,18 (s, 6H), 5,10 (s, 2H), 6,74 (dd, 1H, J = 8,7, 3,8), 6,97 (d, 1H, J = 8.7). 7,11 (d. 1H. J = 3,8), 7.23-7,39 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 7,5), 8,12 (s, 2H).
.-.
*..· : ··<» j..
E. 2-Benziloxi-5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-benzol-szulfonil-kloríd
9,9g (20mmól) D eljárási lépésben kapott 2-benziloxi-5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-benzolszulfonsav-cézium sóból és 200ml diklór-metánból álló szuszpenziót 3,Imi (40mmól) dimetil-formamiddal kezelünk, majd 3,5ml (40mmól) oxalil-kloridot adunk hozzá 30 percen keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet további egy órán keresztül kevertetjük, majd 200ml dietil-éterrel hígítjuk, ezután vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát (Na2SO4) fölött megszárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket 5ml dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban megszárítjuk, az eljárás eredményeként 2-benziloxi-5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)benzol szulfonil-kloridot állítva elő.
NMR (CDCI3) 2,24 (s, 6H), 5,31 (s, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,7, 3,8), 7,10 (d, 1H, J = 8,7), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,52 (d, 2H, J = 7,5), 8,05 (s, 2H).
F. 2-Benzíloxi-5-(2,6-dimetíl-4-nitro-fenoxi)-N-(2,2-dimetil-propíl)-benzolszulfonamid
1,12g (2,5mmól) E eljárási lépésben kapott 2-benziloxi-5-(2,6-dimetil-4-nitroíenoxi)-benzolszulfonil-kloridból és 20ml diklór-metánból álló oldatot egymás után 550ml (5mmól) N-metil-morfolinnal (NMM), majd 442ml (3,75mmól) neopentilaminnal kezeljük, szobahőmérsékleten. Hat óra elteltével a reakcióelegyet víz és ctilaeetát elegyével extraháljuk, majd a szerves oldatot IN-os vizes sósav oldat és sóoldat elegyével mossuk, vízmentes nátrium-szulfát (Na2SO4) fölött megszárítjuk, majd betöményítjük, az eljárás eredményeként 2-benziloxi-5-(2,6-dimetil-4-nitrofcnoxi)-N-(2,2-dimelil-propil)-benzol szulfonamidot állítva elő.
NMR (CDC13) 0,78 (s, 9H), 2,22 (s, 6H), 2,58 (d, 2H, J = 7,5). 4,82 (t, 1H, J = 7,5), 5,18 (s, 2H), 6,88 (dd, 1H, J = 9, 3,7), 7,03 (d, 1H, J = 9), 7,33-7.51 (m, 6H), 8,04 (s, 2H).
G. 5-(4-Amino-2,6-dimetiI-fenoxi)-2-benziloxi-N-(2,2-dimetil-propil)-benzoiszulfonamid
Az F eljárási lépésben kapott l,22gramm (2,45mmól) 2-benziloxi-5-(2,6dimetil-4-nitro-fenoxi)-N-(2,2-dimetil-propil)-benzol-szulfonamid vegyületből, 250mg (10 tömeg%-os) aktivált szénhordozós palládium katalizátorból és 40ml tetrahidrofuránból álló elegyet 105Pa nyomású hidrogéngáz atmoszféra alatt 8 órán keresztül kevertetünk. A katalizátort az elegy Celite-n keresztül történő vákuum szűrésével elválasztjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, majd az elegyített szűrletet és mosóoldatokat betöményítjük. A kapott maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk és a terméket vákuum szűréssel elválasztjuk, diklór-metánnal mossuk és megszárítjuk, ily módon 5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-benziloxi-N-(2,2-dimetil-propil)-benzolszulfonamidot állítva elő,
NMR (DMSO-d6) 0,80 (s, 9H), 1,90 (s, 6H), 2,55 (d, 2H, J = 7,5). 4,90 (br s, 2H), 6,31 (s, 211), 6,87 (br s, 1H), 6,93 (br s, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 7,5), 10,13 (s, 1H).
H. N-{4-|3-(2,2-Dinietil-propil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxámsav
750mg (l,98mmól) G eljárási lépésben kapott 5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2benziloxi-N-(2,2-dimetil-propil)-benzol-szulfonamid vegyületből és 10ml tetrahidrofuránból álló oldatot 0°C-ra hűtünk le és egymás után 545ml (4,96mmól) NMM-el, majd 442ml (3,96mmól) etil-oxalil-kloriddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, majd egy óra elteltével a kémiai reakciót víz hozzáadásával elfojtjuk. A kapott elegyet víz és etilacetát elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist IN-os vizes sósav oldattal és sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot 10ml tetrahidrofuránban feloldjuk és a kapott oldatot l,8ml (l,8mmól) IN-os vizes lítiumhidroxid oldattal kezeljük. Egy óra elteltével a kémiai reakciót IN-os vizes sósav oldat hozzáadásával elfojtjuk és a terméket etilacetátban feloldjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket hexánokkal, majd dietiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk, az eljárás eredményeként N-{4-[3-(2,2-dimetil-propil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetilfenilj-oxámsavat állítva elő.
NMR (CDC13) 0,89 (s, 9H), 2,13 (s, 6H), 2,70 (d, 2H, J = 7,5). 5,22 (t, IjG = 7,5). 6,84 (d, 1H, J = 3,7), 7,04 (d, IH, J = 8,7), 7,15 (dd, 1H, J = 8,7, 3,7), 7,33 (s, 2H), 8,54 (br s, IH), 9,18 (s, IH); IR (KBr) 1759, 1693; ES1-MS 449 [M-l]-.
Az alábbiakban felsorolt vegyületek hasonló módon állíthatók elő:
(1) képletű vegyület
Példa száma R5,R6 NMR IR (KBr) ESI-MS
2 (DMSO-d6): 1,91 (s, 6H), 6,79-6,99 (m, 1207, 455 [M-l]'
R5=H, R6=Ph- 6H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 1481,
9,99 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) 1689
3 (DMSO-d6): 1,91 (s, 6H), 6,72 (d, 1207, 473 [M-l]'
R5=H, R6=p-FC6H4· J=3,0), 6,89-7,03 (m, 6H), 7,55 (s, 2H), 1481,
9,96 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 10,66 (s, 1508
1H) 1693
4 (MeOH-d4): 1,98 (s, 6H), 6,81 (d, 1H, 1209, 473 [M-l]'
R5=H, R6=o-FC6H4- J=2,6), 6,87-7,14 (m, 5FI), 7,36 (td, IFI, 1481,
J=7,9, 1,9), 7,46 (s, 2H) 1500,
• 1689
5 (DMSO-d6): 1,97 (s, 6H), 6,75-6,84 (m, 1238, 473 [M-l]’
R5=n, R6=m-FC6H4- 4H), 6,92 (d, IFI, J=8,8), 7,04 (dd, 1H, 1475,
>8,8, 3,1), 7,20 (app q, Hl, J=7,0), 7,58 (s, 2H), 10,35 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 10,66 (s, 1H) 1706
6 (DMSO-d6): 1,90 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 1209, 485 [M-l]’
R=H, R6=p- 6,68 (d, 1H, J=3), 6,73 (d, 2H, J=9,00), 1475,
MeOC6H4- 6,89-6,99 (m, 4H), 7,54 (s, 2H), 9,58 (s, 1514,
1H), 10,45 (s, 1H), 10,64 (s, 1H) 1688
7 (DMSO-d6): 2,02 (s, 6H), 4,03 (d, 2H, 1224, 487 [M-l]'
R5=H, R6=p- 1=6,4), 6,80-6,89 (m, 3H), 7,01 (t, 2H, 1481,
FC6H4CH2- J=4,0), 7,22 (dd, 2H, 1=6,3, 8,7), 7,56 (s, 2H), 7,77 (t, 1H, J=6,4), 10,32 (s, 1H), 10,64 (s, 1H) 1695
8 (CDC13): 1,96 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 1209, 469 [M-l]’
R5=Me-, R6=Ph- 6,54 (d, 1H, J=2,4), 6,84-6,85 (m, 2H), 6,88-7,03 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 5H) 1230, 1481, 1691
9 (CDCI3): 0,87 (t, 3H, J=7,5), 1,38-1,56 1214, 421 [M-l]’
R5=H, R6=n-Pr- (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,94 (app q, 2H, 1485, 440
J=7,5), 5,0 (t, 1H, J=7,5), 6,84 (d, 1H, J=3), 7,0 (d, 1H, J=9), 7,08 (dd, III, J=9,3), 7,32 (s, 2H), 8,44 (brs, 1H), 9,0 (brs, 1H) 1693, 1751 [M+NH4]+
10 (DMSO-d6): 0,95 (d, 6H, J=7,5), 2,02 1209, 421 [M-l]’
R5=I I, R6-i-Pr- (s, 6H), 3,2-3,31 (m, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,97 (br s, 2H), 7,06 (d, 1H, J=7,5), 7,57 (s, 2H), 10,32 (br s, 1H), 10,64 (br s, 1H) 1485, 1698, 1742
11 (DMSO-d6): 0,72 (t, 3H, J=7,5), 1,1- 1321, 435 [M-l]'
R5=I 1, R6=n-Bu- 1,35 (m, 4H), 2,03 (s, 6H), 2,76 (app q, 1481, 454
2H, J—7,5), 6,87 (br s, 1H), 6,97 (brs, 2H), 7,1 (t, 1H, J=7,5), 7,58 (s, 2H) 1691 [M+NH4]+
12 (DMSO-d6): 0,75 (d, 6H, J=8,2), 1,49- 1209, 435 [M-l]'
R5=H, R6=i-Bu- 1,62 (m, 1H), 2,03 (s, 6H), 2,55 (app t, 2H, J—6,8), 6,85 (br s, 1H), 6,96 (br s, 2H), 7,17 (t, 1H, J=6,8), 7,57 (s, 2H), 10,25 (brs, 1H), 10,61 (brs, 1H) 1481, 1693, 1762
13 (DMSO-d6): 1,02 (s, 9H), 2,03 (s, 6H), 1204, 435 [M-l]’
« * * 9 * ♦ Λ 9
R5-H, R6=t-Bu- 6,81-7,02 (m, 4H), 7,56 (s, 2H), 10,20 1486,
(brs, 1H), 10,61 (brs, 1H) 1645,
1754
14 (CDC13): 1,06-1,32 (m, 5H), 1,50-1,73 1209, 461 [M-l]’
R5-H, R-Ciklohexil (m, 5H), 2,01 (s, 6H), 3,02-3,14 (m, 1481,
1H), 5,05 (d, 1H, J=7,5), 6,82 (d, 1H, 1695,
J=3), 6,97 (d, 1H, >9), 7,10 (dd, 1H, 1741
J=9, 3), 7,32 (s, 2H), 8,52 (br s, 1H),
9,06 (brs, 1H)
15 (MeOH-d4): 2,07 (s, 6H), 2,64 (s, 6H), 1234, 407 [M-l]'
R5=Me-, R6=Me- 6,86-6,94 (m, 3H), 7,39 (s, 2H) 1486,
1685
16 (MeOH-d4): 1,76-1,80 (m, 4H), 2,08 (s, 1230, 433 [M-l]’
R5, R6= -(CH2)4- 6H), 3,21-3,29 (m, 4H), 6,88-6,95 (m. 1479,
3H), 7,40 (s, 2H) 1693
17 (MeOH-d4): 1,49-1,58 (m, 6H), 2,13 (s. 1207, 447 [M-l]'
R5, R6= -(CH2)r 6H), 3,08-3,10 (m, 4H), 6,92-7,02 (m, 1481,
3H), 7,53 (s, 2H) 1658
18 (CDCI3): 2,06 (s, 6H), 3,03 (t, 2H, 1218, 437 [M-l]’
R5—1 I, R6= J=5,5), 3,22 (s, 3H), 3,35 (t, 2H, J=5,5), 1483,
MeOHCH2CH2- 6,85 (br s, 2H), 6,97 (br s, 1H), 7,34 (s, 1689
2H),
19 (MeOH-d4): 2,13 (s, 6H), 3,12 (t, 4H, 1479, 449 [M-l]'
R5, R6= .1=6), 3,68 (t, 411, J=6), 6,95-7,03 (m, 1711,
(CH2)2O(CH2)2- 3H), 7,54 (s, 2H) 1745
20 (CDC13): 2,12 (s, 6H), 3,10-3,13 (m, 1209, 497 [M-l]‘
R5, R6= 4H), 3,74-3,76 (m, 4H), 6,92-6,99 (m, 1481,
(CH2)2SO2(CH2)2- 3H), 7,41 (s, 2H) 1697
21 (DMSO-d6): 1,95 (s, 6H), 6,81 (d, 1H, 1481, 473 [M-l]’
R5=H, R6=3-Piridil J=3), 6,92 (d, 1H, J=9), 7,00 (dd, 1H, 1500,
J=9,3), 7,26 (dd, 1H, J=8, 5) 7,41-7,45 1689 (m, 1H), 7,56 (s, 2H), 8,21 (dd, 1H, J=5, 1,5), 8,27 (d, 1H, J=2,5), 10,34 (s, 1H), 10,66 (s, 1H)
R5=H, R6= (2) (DMSO-d6): 1,88 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 488
képletű csoport 6,64-6,69 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J=9), [M+l]+
R5=H, R6= (3) 6,99 (dd, 1H, J=9, 2,5), 7,32 (dd, 1H,
képletű csoport J=9, 2,5) 7,53 (s, 2H), 7,77 (d, 1H,
J=2,5), 9,74 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 10,61 (s, 1H)
23. példa
N-{4-|3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenil-szulfanil]-3,5-dimetiI-fenil}oxámsav (23. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet az első kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 2,21 (s, 6H), 6,87 (d, 2H, J = 8,3), 6,95-7,12 (m, 611), 7,65 (s, 2H), 9,99 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 10,97 (s, 1H); IR (KBr) 1163, 1506, 1690; ES1-MS 489 [M-l]\ 508 [M+NH4]+.
24. példa
N-{4-|3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-fcnoxi]-3,5-dimctil-fenil)-oxámsav (24. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet az első kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 1,91 (s, 6H), 6,73-6,74 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2, 2,4), 7,35 (d, 1H, J = 8,0), 7,52 (app t, 1H, J = 8,0), 7,59 (s, 2H). 10,21 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); IR (KBr) 1161, 1223, 1509, 1697; ESI-MS 457 [ΜΙ]’, 476 [M+NH4]+.
25. példa
N-{4-[3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3-metil-fenil}-oxámsav (25. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyül etet az első kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 2,06 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 8,8), 6,92-7,18 (m, 7H), 7,55 (m, 7H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4), 7,70 (d, 1H, J = 2,4), 9,98 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 10,75 (s, ÍH);IR(KBr) 1326, 1487, 1506, 1692; ESI-MS 457 [M-l]’.
26(2). példa
N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav (26(2). példa szerinti vegyület képlete)
A. 4-Fluor-benzol-szulfmsav
2g (10,28mmól) 4-fluor-benzoI-szulfonil-kloridból és 50ml tetrahidrofuránból álló oldatot (nátrium-benzofenonból desztillálva) 0°C hőmérsékletre hűtünk le, majd részletekben 1,9g (51,4mmól) nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten két órán keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük fel és két óra elteltével a kémiai reakciót 5ml víz hozzáadásával elfojtjuk. Az oldószert bcpároljuk és a vizes maradékot 6N-os vizes sósavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A terméket etilacctátban feloldjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és betömenyítjük. Ily módon az eljárás eredményeként 4-fluor-benzol-szuIfinsavat állítva elő.
NMR (DMSO-d6) 7,12 (app t, 2H, J = 8,3), 7,5 (dd, 2H, 8,3, 6); ESI-MS 159 [M-l]·.
B. 2-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-benzol-l,4-diol
3g (18,75mmól) A eljárási lépésben kapott 4-fluor-benzol-szulfinsav vegyületböl és 10ml vízből álló oldatot adunk szobahőmérsékleten l,93g (17,86mmól) 1,4-benzokinonból és 30ml diklór-metánból álló oldathoz. Négy óra elteltével a kicsapódott terméket vákuum szűréssel elválasztjuk és hideg diklór-metánnal mossuk, majd vákuum alatt megszárítjuk, az eljárás eredményeként 2-(4-fluor-benzolszulfonil)-benzol-l,4-diolt állítva elő.
NMR (DMSO-d6) 6,73 (d, 1H, J = 9), 6,92 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,31 (d, 1H, J = 3), 7,41 (app t, 2H, J = 9), 7,96 (dd, 2H, 9, 5), 9,41 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); ESI-MS 267 [M-l]'.
C. 4-(2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-(4-fluor-benzol-szulfonil)-fenol l,2g (4,48mmól) B eljárási lépésben kapott 2-(4-fluor-benzol-szulfonil)-benzol1,4-diol vegyületet adunk egy részletben 0,39g (9,86mmól) nátrium-hidridből (60%-os ásványi olajos diszperzió) és 15ml NMP-ből álló szuszpenzióhoz 0°C hőmérsékleten. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 30 perc elteltével lg (5,38mmól) 4-klór-3,5-dimetil-nitro-benzolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 120°C hőmérsékleten 1 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a kémiai reakciót IN-os vizes sósavoldat hozzáadásával elfojtjuk. Az elegyet víz és etilacetát elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd betöményítjük. Kromatográfiás eljárással szilikagélen (eluálószer; etilacetát/hexán - 1/2 / 1/1 térfogatarány) 4-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-(4-fluor-benzol-szulfonil)-fenolt nyerünk ki.
NMR (CDCI3) 2,11 (s, 6H), 6,85-6,96 (m, 311), 7,00 (app t, 2H, J = 9), 7,88 (dd, 2H, 9, 5), 7,98 (s, 211), 8,73 (s, 1H).
D. 4-(4-Amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-(4-fluor-benzol-szulfonil)-fenol
0,69g (l,65mmól) C eljárási lépésben kapott 4-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-(4lluor-bcnzol-szullbniD-fcnolból, 10ml etanolban oldott 69mg (10 tömeg%-os) aktivált szénhordozós palládium katalizátorból és 10ml diklór-metánból álló elegyet 105Pa nyomású hidrogéngáz atmoszféra alatt kevertetjük 6 órán keresztül. A katalizátort Celite-n keresztül vákuum szűréssel eltávolítjuk, etanol és diklór-metán 1 : 1 térfogat arányú elegyével mossuk, majd az egyesített szürletet és mosóoldatokat betöményítjük és vákuum alatt megszárítjuk. Az eljárás eredményeként 4-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)-2-(4-fluor-benzol-szulfonil)-fenolt kapunk.
NMR (DMSO-d6) 1,93 (s, 6H), 4,92 (s, 2H), 6,34 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 9), 7,00 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,12 (d, 1H, J = 3), 7,43 (app t, 2H, J = 9), 7,94 (dd, 2H, 9, 5), 9,41 (s, 1H), 10,4 (s, 1H). (a)
E. N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxámsav-etilészter
0,64g (l,65mmól) D eljárási lépésben kapott 4-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2(4-fluor-benzol-szulfonil)-fenol vegyületböl és 2ml dietil-oxalátból álló elegyet 180°C hőmérsékleten 3 órán keresztül melegítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a dietil-oxalátot vákuum alatt eltávolítjuk. Kromatográfiás eljárással szilikagélen (eluálószer; etilacetát : hexán - 1/3 / 2/3 térfogatarányú elegye) N-{4-[3(4-lluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav-etilésztert nyerünk ki.
NMR (CDC13) 1,46 (t, 3H, J = 7,5), 2,06 (s, 6H), 4,42 (q, 2H, J = 7,5), 6,90-6,98 (m, 3H). 7,22 (app t, 2H, J = 8,3), 7,40 (s, 2H), 7,87-7,93 (m, 211), 8,87 (br s, 1H); ESI-MS 486 [M-l]·.
F. N-{4-|3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-feniI}-oxámsav
773mg (l,58mmól) E eljárási lépésben kapott N-{4-[3-(4-fluor-benzolszulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav-etilészterből és 15ml etanolból álló oldatot 4,75ml (4,75mmól) IN-os vizes nátrium-hidroxid oldattal kezelünk szobahőmérsékleten. Egy óra elteltével a kémiai reakciót 5,5ml IN-os vizes sósav oldat hozzáadásával elfojtjuk és a kapott terméket etilacetátban feloldjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd betöményítjük. A kapott terméket dietiléterrel puhítjuk és vákuumban megszárítjuk, ily módon az eljárás eredményeként N-{4-[3-(4-fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetilfenilj-oxámsavat állítunk elő.
NMR (DMSO-d6) 2,06 (s, 6H), 6,88 (d, 1H, J = 9), 7,03 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,13 (d, 1H, J = 3), 7,43 (app t, 2H, J = 9), 7,61 (s, 2H), 7,94 (dd, 2H, 9, 5), 10,5 (s, 1H), 10,69 (s, lH);IR(KBr) 1240, 1481, 1685, 1764; ESI-MS 458 [M-l]'.
• · · · ··· ·
Az alábbiakban felsorolt vegyületek hasonló módon állíthatók elő:
(4) képlet
Példa NMR IR ESI-MS
R4 (KBr)
27 (MeOH-d6) 2,02 (s, 6H), 6,85 (d, 1H, 1209, 440 [M-l]’
R4=Ph- J=7), 6,98 (dd, 1H, J=7, 2,3), 7,26 (d, 1479,
1H, J=2,3), 7,53 (s, 2H), 7,55-7,68 (m, 3H), 7,93 (d, 2H, J=7) 1697
28 (MeOH-d6) 2,12 (s, 6H), 6,84 (d, 1H, 1207, 474 [M-l]’
R4=p-C1C6H4- J=8,3), 6,96 (dd, 1H, J=8,3, 3), 7,24 (d, 1479,
1H, J=3), 7,53 (d, 2H, J=7,5), 7,58 (s, 2H), 7,90 (d, 2H, J=7,5) 1697
29 (MeOH-d6) 2,10 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 1149, 454 [M-l]'
R4~p-MeC6H4- 6,82 (d, 1H, J=9), 6,95 (dd, 1H, J=9, 1207, 473
3), 7,19 (d, 1H, J=3), 7,53 (s, 2H), 7,77 (d, 2H, J=8,3) 1481 [M+NH4]+
30 (CDC13) 1,98 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 1209, 470 [M-l]’
R4=p-MeOC6H4- 6,80-6,82 (m, 2H), 6,89-6,93 (m, 3H), 1475,
7,31 (s, 2H), 7,73 (d, 2H, J=7,2), 8,73 1588,
(brs, 1H), 8,89 (brs, 1H) 1705
31 (DMSO-d6) 2,07 (s, 6H), 6,89 (d, 1H, 1207, 508 [M-l]’
R4=p-CF3C6H4- >9), 7,08 (dd, 1H, J=9, 3), 7,15 (d, 1476,
1H, J=3), 7,60 (s, 2H), 7,98 (d, 2H, J=3), 8,08 (d, 2H, J=3) 1697
32 (MeOH-d4) 2,12 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 1205, 378 [M-l]'
R4=Me- 6,96-7,0 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J=2,2), 1481,
7,51 (s, 2H) 1687,
1739
33 (DMSO-d6) 0,81 (t, 3H, J=7,2), 1,24- 1205, 420 [M-l]’
R4=n-Bu- 1,36 (m, 2H), 1,41-1,51 (m, 2H), 2,04 1488, 439
34 (s, 6H), 3,37 (t, 2H, J=7,2), 6,88 (d, 1694 [M+NH4]+ 1H, J=3), 7,08 (dd, 1H, J=9, 3), 7,15 (d, 1H, J=3), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 10,67 (s, 2H) (DMSO-d6) 1,11 (d, 6H, J=7), 2,03 (s, 1229, 406 [M-l]'
R4=i-Pr- 6H), 3,66-3,75 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, 1354, 425
J=3), 7,02 (d, 1H, J=3), 7,08 (dd, 1H, 1480, [M+NH4]+ J=9, 3), 7,57 (s, 2H), 10,65 (s, 2H) 1688, 1761 35. példa N-{4-|3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}malonámsav (35. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 2,05 (s, 6H), 3,35 (s, 2H), 6,89 (d, 1H, J - 9), 7,01 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,14 (d. Ill, J = 3), 7,39-7,45 (m, 4H), 7,93 (dd, 2H, J = 8,8, 5,2), 10,18 (s, 1H), 10,55 (s, 111), 12,6 (br s, 1H); IR (KBr) 1142, 1239, 1485, 1623, 1654, 1736; ESI-MS 472 [M-l]·.
36. példa
N-{4-|3-(4-Fluor-benzol-szulfoniI)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}szukcinámsav (36. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 2,04 (s, 6H), 2,50-2,56 (m, 4H), 6,87 (d, 1H, J = 9), 7,01 (dd, 1H, J = 9, 3). 7,12 (d, 1H, J = 3), 7,39-7,45 (m, 4H), 7,93 (dd, 2H, J = 8,8, 5,2), 9,93 (s, 1H), 10,5 (brs, 1H), 12,1 (s, 1H); IR(KBr) 1480, 1659, 1717; ESI-MS 486 [M-l]'.
37. példa
N-{4-[3-(4-Fliior-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil-amino}propionsav (37. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (MeOH-d4) 2,06 (s, 6H), 2,65 (t, 2H, J = 7), 3,49 (t, 2H, J = 7), 6,82 (d, 1H, J = 9), 6,85 (s, 2H), 6,94 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,15 (d, 1H, J = 3), 7,23 (app t, 2H, J = 9), 7,88-7,93 (m, 2H); IR (KBr) 1199, 1493, 1675; ESI-MS 460 [M+l]+, 458 [M-l]’.
38. példa
N-{4-|3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3-metil-fenil}-oxámsav (38. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 9), 6,92 (d, 1H, J = 9), 7,16 (dd, 1H, J = 9. 3), 7,34 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,43 (app t, 2H, J = 9), 7,61 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,74 (d, 1H. .1 = 3), 7,97 (dd, 211, J = 9, 5). 10,67 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); IR (KBr) 1234, 1495, 1697; ESI-MS 444 [M-l]’.
39. példa
N-{3,5-Dibróm-4-|3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxiJ-fenil}-oxámsav (39. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 6,91 (d, 1H, J = 9), 7,09 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,20 (d, 1H, J = 3), 7,44 (app t, 2H, J = 8,6), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 10,74 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); IR (KBr) 1290, 1454, 1484, 1589, 1695; ESI-MS 588 [M-l]’.
40. példa
N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-metil-fenil}-oxalamid (40. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
NMR (DMSO-d6) 2,06 (s, 6H), 6,88 (d, 1H, J = 9), 7,03 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,13 (d, 1H, J = 3), 7,42 (app t, 2H, J = 8,9), 7,66 (s, 2H), 7,92-7,96 (m, 2H), 8,0 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 10,49 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); IR (KBr) 1141, 1250, 1481, 1676; ESI-MS 497 [M-l]', 475 [M+NH4]+.
41. példa
N-{4-|3-(4-Fluor-bcnzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxiJ-3,5-metil-fenil}-N'-propiloxalamid (41. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
ES-MS 499 [Μ-1 ]', 518 [M+NH4]+.
42. példa
N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-metil-fenil}-N'-izopropiloxalamid (42. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
ES-MS 499 [M-l]', 518 [M+NH4]+.
43. példa
N-Butil-N'-{4-[3-(4-fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-metil-feniI}oxalamid (43. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
ES-MS 513 [M-l]’, 515 [M+l]+, 532 [M+NH4]+.
44. példa
N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-metil-fenil}-N'-(2-metoxietil)-oxalamid (44. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
ES-MS 517 [M+l]+.
45. példa
N-{4-|3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-mctil-fenil}-2-morfolin-4il-oxo-acetamid (45. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 26. kiviteli példában ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő:
ES-MS 527 [M-l]\ 529 [M+l]+, 546 [M+NH4]+.
46. példa
N-{4-[4-Hidroxi-3-(piperidin-l-karbonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav (46. példa szerinti vegyület képlete)
A. 5-(2,6-Dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-benzoesav-2-metoxietoxi-metilészter l,32g (33mmól) NaH-ból (60%-os ásványi olajos szuszpenzió) és 50ml N-metilpirrolidonból (NMP) álló szuszpenziót 0°C-os hőmérsékletre hütünk le, majd l,54g (lOmmól) 2,5-dihidroxi-benzoesavat adunk hozzá egy részletben. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel és 30 perc elteltével 2,41g (13mmól) 4-klór-3,5dimetil-nitrobenzolt adunk hozzá egy részletben, majd a reakcióelegyet 120°C hőmérsékleten 3 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hütjük le, majd 2,85ml (25mmól) 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot adunk hozzá. Miután 30 percig kevertetjük, a reakcióelegyet vízre öntjük és a kapott terméket dietil-éterben feloldjuk. A szerves oldatot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és betöményítjük. Kromatográfiás eljárással szilikagélen (eluálószer; EtOAc/hexán - 1/2 —> 3/2) 5-(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)bcnzocsav 2-metoxi-eloxi-metilésztert választunk el:
NMR (CDCh) 2,23 (s, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 4H), 5,28 (s, 211), 5,52 (s, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,17-7,23 (m, 2H), 8,02 (s, 2H).
B. 5-(4-Amino-2,6-dimetíl-fcnoxi)-2-(2-metoxi-etoxi-inetoxi)-benzoesav 2-mctoxictoxi-metilésztcr
3,2g (6,68mmól) A eljárási lépésben kapott cím szerinti 5-(2,6-dimetil-4-nitrofcnoxi)-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-benzoesavból, 3,2g (6,68mmól) 2-metoxi-etoximctilésztcrből, 320mg 10 tömeg%-os aktivált szénhordozós palládium katalizátorból és 50ml ctilacctátból álló elegyet IxlO5 Pa nyomású hidrogéngáz atmoszféra alatt 3 órán keresztül kevertetünk. A katalizátort Celite-n keresztül vákuum szűréssel eltávolítjuk, etilacetáttal mossuk, majd az egyesített szürletet és mosófolyadékot betöményítjük, majd vákuum alatt megszárítjuk ily módon 5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-(2metoxi-etoxi-metoxi)-benzoesav 2-metoxi-etoxi-metil észtert állítva elő:
NMR (CDC13) 2,07 (s, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 4H), 3,83-3,92 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,3, 3), 7,13 (d, 1H, J = 8,3), 7,24 (d, 1H, J = 3).
C. 5-[4-(Etoxi-oxalil-amino)-2,6-dímetil-fenoxi]-2-hidroxi-benzoesav
2,83g (6,3mmól) B eljárási lépésben kapott cím szerinti 5-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-benzoesav-2-metoxi-etoxi-metilészterböl és 20ml THF-ból álló oldatot 0 °C-os hőmérsékletre hütünk le, majd ezt követően egymás után 2,Imi (18,9mmól) NMM-al és 0,915ml (8,19mmól) oxalil-klorioddal kezeljük. 15 perc elteltével az elegyet etilacetát és víz elegyével extraháljuk, majd a szerves oldatot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot 30ml etanolban oldjuk fel és 20ml vizes 6N-os sósav oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 16 órán keresztül kevertetjük, majd az etanolt csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot 100ml vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot vákuum szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. Acetonitrilböl történő kristályosítással 5-[4-(etoxi-oxalil-amino)-2,6-dimetil-fenoxi]-2hidroxi-bcnzoesavhoz jutunk:
NMR (DMSO-d6) 1,31 (t, 3H, J = 7), 2,06 (s, 6H), 4,30 (q, 2H, J = 7), 6,68-6,97 (m, 211), 7,08 (dd, 1H, J = 9, 3), 7,54 (s, 2H), 10,7 (s, 1H).
D. N-{4-[4-Hidroxi-3-(piperidin-l-karboniI)-fenoxi]-3,5-dímctil-fenil}-oxámsav
37mg (0,1 mmól) C lépésben kapott cím szerinti 5-[4-(etoxi-oxalil-amino)-2,6dimctil-fcnoxi]-2-hidroxi-benzoesavból és 1ml DMF oldatból álló oldatot 55μ1 (0,5mmól) NMM-el és 32mg (0,2mmól) Ι,Γ-karbonil-diimidzollal kezelünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 1 órán keresztül 60°C-os hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 24μ1 (0,24mmól) piperidint adunk hozzá. 16 óra elteltével a reakcióelegyet 333ml (0,5mmól) vizes l,5N-os LiOH oldattal kezeljük. Az elegyet 30 percen keresztül mozgatjuk, majd a kémiai reakciót 100μ1 trifluor-ecetsavval (TFA) elfojtjuk. A kapott terméket HPLC eljárással (mobil fázis; 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril-víz elegy) tisztítjuk, ily módon az eljárás eredményeként N-{4-[4-hidroxi-3-(piperidin-l-karbonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxámsavat állítunk elő:
NMR (DMSO-d6) 1,34-1,63 (m, 6H), 2,06 (s, 6H), 3,30 (br s, 4H), 6,36 (d, 1H, J = 2,3), 6,67 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3), 6,80 (d, 1H, J = 8,3), 7,53 (s, 2H), 9,38 (br s 1H), 10,6 (s, 1H); ESI-MS 413 [M+l]+.
47. példa
N-{4-[4-Hidroxi-3-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav (47. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
ESI-MS 415 [M+l]+.
48. példa
N-|4-(3-CikIohexil-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetíl-fenilJ-oxámsav (48. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
ESI-MS 427 [M+l]+. (i)
49. példa
N-{4-|4-Hidroxi-3-(2-metoxi-etil-karbamoil)-fenoxi]-3,5-dimctil-feniI}-oxámsav (49. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
ESI-MS 403 [M+l]4.
50. példa (ii)
N-{4-|4-Hidroxi-3-(2-morfolin-4-il-etil-karbamoil)-fenoxi]-3,5-dimetiI-fenil}oxámsav (50(ii). példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
ESI-MS 458 [M+l]+.
51. példa
N-{4-í4-Hidroxi-3-(piridin-3-il-karbamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav (51. példa szerinti vegyület képlete)
A cím szerinti vegyületet a 46. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő.
ESI-MS 422 [M+l]+.
52. példa
Készítmény példa: lOOmg hatóanyagot, például N-{4-[3-(4-íluor-benzol-szulfonil)-4hidroxi-fcnoxi]-3,5-dimctil-fenil)-oxámsavat tartalmazó kemény zselatin kapszulákat állíthatunk elő például az alábbiak szerint:
Összetétel (1000 kapszula esetében)
Hatóanyag 100,0g
Laktóz 250,Og
Mikrokristályos cellulóz 30,Og
Nátrium-lauril-szulfát 2,0g
Magnézium-sztearát 8,0
A nátrium-lauril-szulfátot 0,2mm lyukátmérőjü szitán keresztül adjuk hozzá a liofilizált hatóanyag összetevőhöz. A komponenseket alaposan elkeverjük. Ezután először a laktózt adjuk hozzá az elegyhez egy 0,6mm lyukátmérőjű szitán keresztül, majd a mikrokristályos cellulózt egy 0,9mm lyukátmérőjü szitán keresztül. Ezt követően ezekkel az összetevőkkel együtt az elegyet további 10 percen keresztül alaposan elkeverjük. Végül a magnézium-sztearátot egy 0,8mm lyukátmérőjü szitán keresztül adjuk hozzá az elegyhez. A keverést további 3 percig folytatjuk, ezután a
készítményt egyenként 390mg-os adagokban 0 méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az I általános képletű vegyületek, ahol a képletben szereplő
    W jelentése oxigénatom, kénatom, S(O) csoport vagy S(O)2 csoport;
    X jelentése -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, vagy -S(O)2NR5R6 csoport; vagy X jelentése a gyűrűn a 3'-, 4'- vagy 5' helyzetben elhelyezkedő -C(O)NR5R6 csoport.
    Y jelentése oxigénatom vagy H2;
    Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, adott esetben helyettesített alkoxi, aralkoxi, aciloxi vagy alkoxi-karboniloxi csoport;
    R jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil csoport, kis szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport;
    RÍ jelentése hidroxicsoport, adott esetben helyettesített alkoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralkoxi, cikloalkiloxi, heteroaralkoxi vagy -NR5R6 csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport;
    R3 jelentése halogénatom vagy alkilcsoport;
    R4 jelentése adott esetben helyettesített alkil, aril, aralkil, heteroaralkil vagy hetcroaril csoport;
    R5. R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkil, cikloalkil, aril, aralkil, hetcroaril vagy heteroaralkil csoport; vagy R5 és R6 alkiléncsoportot alkotva összekapcsolódik, amely adott esetben O, S, S(O) S(O)2 vagy NR7 csoportokkal megszakított; amely csoportok azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak egy 5-7 tagból álló gyűrűt képeznek;
    n paraméter értéke nulla vagy 1-4 közötti egész szám; valamint azok gyógyszerészeti leg elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek azzal jellemezve, hogy érvényes az a kikötés, hogy amikor X jelentése -(C(O)NR5NR6 csoport, Z jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület azal jellemezve, hogy az I általános képletben
    W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    X jelentése -S(O)2R4 csoport; R4 jelentése kis szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens a kis szénatomos alkil, kis szénatomos alkoxi, halogénatom és trifluormetil csoport közül kerül kiválasztásra; vagy -S(O)2NR5R6 csoport vagy -C(O)NR5R6 csoport; R5 mindegyik esetben hidrogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése mindegyik esetben hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, -NR5R6 csoporttal helyettesített kis szénatomos alkilcsoport, 3-7 tagú gyűrűs alkilcsoport, fenilcsoport, egy vagy több szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituens a kis szénatomos alkil, kis szénatomos alkoxi, halogénatom és trifluormctil csoport közül kerül kiválasztásra; piridil csoport vagy N-kis szénatomos alkil-2piridon csoport; vagy
    R5 és R6 együttesen minden esetben alkiléncsoport vagy O vagy S(O)2 csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
    Y jelentése oxigénatom vagy H2;
    Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport
    R jelentése hidrogénatom;
    RÍ jelentése hidroxicsoport, kis szénatomos alkoxicsoport vagy NR5R6 csoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom, kis szénatomos alkilcsoport, kis szénatomos alkoxicsoport vagy R5 és R6 jelentése együttesen alkiléncsoport vagy O csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
    n értéke nulla, 1 vagy 2;
    valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói.
    ··> :r j.’.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy az IA általános képletű vegyületek közül kerül ki, ahol a képletben
    W jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    X jelentése -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 vagy -C(O)NR5R6 csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy H2;
    Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, alkoxiesoport, aralkoxicsoport, aciloxicsoport vagy alkoxi-karboniloxi csoport;
    RÍ jelentése hidroxicsoport, kis szénatomos alkoxiesoport vagy ariloxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése halogénatom vagy kis szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy hcteroaralkilcsoport;
    R5, R6, és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, előnyösen helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroarilcsoport vagy hcteroaralkilcsoport; vagy R5 és R6 csoport együttesen alkiléncsoport vagy adott esetben 0, S, S(0), S(0)2 vagy NR7 csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
    n értéke nulla, 1 vagy 2;
    valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy az IB általános képletű vegyületek közül kerül ki, ahol a képletben
    X jelentése -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 vagy -C(O)NR5R6 csoport;
    Z jelentése hidroxicsoport, kis szénatomos alkanoiloxi csoport vagy kis szénatomos alkoxiesoport;
    RÍ jelentése hidroxicsoport vagy kis szénatomos alkoxiesoport;
    R2 és R3 jelentése kis szénatomos alkilcsoport;
    :* ”r ./.
    R4 jelentése arilcsoport;
    R5, R6, és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport, heteroaril csoport vagy heteroaralkil csoport; vagy R5 és R6 csoport együttesen alkiléncsoport vagy adott esetben 0, S, S(O), S(0)2 vagy NR7 csoporttal megszakított alkiléncsoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 5-7 tagú gyűrűt képeznek;
    valamint azok gyógyszerészetileg elfogadott sói.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy az IC általános képletű vegyületek közül kerül ki, ahol a képletben
    X jelentése -S(O)2R4, -S(O)2NR5R6 vagy -C(O)NR5R6 csoport;
    R4 jelentése egy gyűrűs (monociklusos) arilcsoport;
    R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített alkilcsoport vagy arilcsoport; vagy R5 és R6 együttesen CH2CH2-QC1I2CII2 csoportot képeznek, ahol Q jelentése CH2, O, NR7, S, S(0) vagy S(0)2 csoport, amelyek azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy hattagú gyűrűt képeznek;
    valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható elögyógyszer észterei; és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület azzal jellemezve, hogy ahol X jelentése S(O2)R4 csoport és R4 jelentése fenilcsoport, adott esetben alkilcsoporttal, halogénatommal, kis szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil csoporttal helyettesített fenilcsoport; valamint azok azok gyógyszerészetileg elfogadható sói; vagy gyógyszerészetileg elfogadható elögyógyszer észterei.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi vegyületek közül kerül kiválasztásra:
    N-{4-[3-(2,2-Dimetil-propil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    :* Η· S.
    N.[4-(4-Hidroxi-3-fenil-szulfamoil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N-{4-[3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N.{4.[3-(2-Fluor-feníl-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N_{4.[3-(3-Fluor-fenil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    Fj.{4-[4-Hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N_{4_[3-(4-Fluor-benzil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N_{4-[4-Hidroxi-3-(metil-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N.[4-(4-Hidroxi-3-propil-szulfamoil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N_[4-(4-Hidroxi-3-izopropil-szulfamoil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N-[4-(3-Buti]-szulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav; ]sj.[4-(4-Hidroxi-3-izobutil-szulfamoil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav; N.[4.(3-t-Butil-szulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N-[4-(3-Ciklohexil-szulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N-[4-(3-Dimetil-szulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N-{4-[4-Hidroxi-3-(pirrolidin-l-szulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N.{4-[4.Hidroxi-3-(piperidin-l-szulfonil)-fcnoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N-{4-[4-Hidroxi-3-(2-metoxi-etil-szu!famoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    M.{4-[4-Hidroxi-3-(morfolin-4-szulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N.{4-[3-(Dioxo-tio-morfolin-4-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxámsav;
    N.{4-[4-Hidroxi-3-(piridin-3-il-szulfamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N- {4-[ 4-1 li drox i-3-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il-szulfamoil)-fenoxi]-3,5dimetil-fenil}-oxámsav;
    N-{4-[3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenil-szulfanil]-3,5-dimetil-fenil}oxámsav;
    F].{4.[3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N-{4-[3-(4-Fluor-fenil-szulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3-metil-fenil}-oxámsav;
    N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szuIfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N-[4-(3-benzol-szulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    FF{4-[3-(4-Klór-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    * * · * · ·.* : ··<· j..
    N- {4-[4-Hidroxi-3-(toluol-4-szulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil} -oxámsav;
    N-{4-[4-Hidroxi-3-(4-metoxi-benzol-szulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil)-oxámsav; N-{4-[4-Hidroxi-3-(44rifluor-metil-benzol-szulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxámsav;
    N-[4-(4-Hidroxi-3-metán-szulfonil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav;
    N.{4.[3-(Bután-l-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav; N-{4-[4-Hidroxi-3-(propán-2-szulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav; N_{4-[3-(4_Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-malonámsav; N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-szukcinámsav; 3-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil-amino}propionsav;
    N.{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3-metil-fenil}-oxámsav; (4) N-{3,5-Dibróm-4-[3-(4-fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámsav; N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfoni])-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil)-oxalamid; N-{4-|3-(4-Fluor-benzo!-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-N'-propiloxalamid;
    M.{4-[3.(4-F]uor-benzol-szulfoni])-4-hidroxi-fcnoxi]-3,5-dimetil-fenil}-N'-izopropiloxalamid;
    N-Butil-N'-{4-[3-(4-fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxalamid;
    N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-N'-(2-metoxictil)-oxalamid;
    N-{4.[3.(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-morfolin-4il-2-oxo-acetamid;
    N-{4-[3-(4-Fluor-benzol-szulfonil)-4-hidiOxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2-rnorfolin-4il-2-oxo-acetamid;
    N-{4-[4-Hidroxi-3-(piperidin-l-karbonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N.{4.[4-Hidroxi-3-(morfolin-4-karbonil)-fenoxi]-3>5-dimetil-fenil}-oxámsav; N-[4-(3-Ciklohexil-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámsav; N-{4-[4-Hidroxi-3-(2-metoxi-etil-karbamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav;
    N-{4-[4-Hidroxi-3-(2-morfolin-4-il-etil-karbamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}oxámsav; és
    N-{4-[4-Hidroxi-3-(piridin-3-il-karbamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav vagy azok gyógyszerészetileg ismert sói.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely a tiroid hormonegyensúly megbomlásával összefüggő betegség megelőzésére és kezelésére, a magas vér lipid szinttel és a magas vér lipoprotein szinttel összefüggő elzáródásos szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére és kezelésére, az alacsony vagy magas tiroid szintek, a kóros elhízás, a csontritkulás és a depresszió megelőzésére és kezelésére, az összes plazma koleszterin szintek és az LDL koleszterin szintek csökkentésére, valamint az érelmeszesedés és a szív koszorúér betegségek megelőzésére és kezelésére használható fel.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségéből és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóból áll.
    A meghatalmazott:
    ifj. Szentpéteri Ádá í szabadalmi ügyvivő
    I ) tagja I \ I BujiapesKAndrássy út U3.
    Szabadalmi Usyvivfi Iroda
HU0200588A 1999-03-29 2000-03-27 Diarilszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk HUP0200588A2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28010599A 1999-03-29 1999-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0200588A2 true HUP0200588A2 (hu) 2002-07-29

Family

ID=23071698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200588A HUP0200588A2 (hu) 1999-03-29 2000-03-27 Diarilszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1165502A1 (hu)
JP (1) JP2002540189A (hu)
KR (1) KR20010105394A (hu)
CN (1) CN1345309A (hu)
AU (1) AU4290800A (hu)
BR (1) BR0009431A (hu)
CA (1) CA2361016A1 (hu)
CO (1) CO5160290A1 (hu)
CZ (1) CZ20013449A3 (hu)
HK (1) HK1042692A1 (hu)
HU (1) HUP0200588A2 (hu)
IL (1) IL144637A0 (hu)
MX (1) MXPA01009843A (hu)
NO (1) NO20014702D0 (hu)
NZ (1) NZ514062A (hu)
PE (1) PE20001587A1 (hu)
PL (1) PL349355A1 (hu)
RU (1) RU2001126579A (hu)
SK (1) SK13812001A3 (hu)
TR (1) TR200102225T2 (hu)
WO (1) WO2000058279A1 (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1044532A1 (zh) 1999-03-01 2002-10-25 辉瑞产品公司 用作甲状腺受体配体的草氨酸及衍生物
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
ES2242723T3 (es) 2000-02-17 2005-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Ligandos derivados de anilina para el receptor de la tiroides .
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
DZ3276A1 (fr) * 2000-03-31 2001-10-04 Pfizer Prod Inc Acides malonamiques et leurs derives, utiles comme ligands de recepteurs thyroidiens
WO2001085670A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and use thereof
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
AU2002223626A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
EP1347959A1 (de) 2000-12-27 2003-10-01 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
DE10122443A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Ag Amido-Diphenyl-Derivate
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
DK1262177T3 (da) * 2001-05-31 2006-11-20 Pfizer Prod Inc Medicinsk brug af thyromimetiske forbindelser til behandling af hårtab og kompositioner
DE10131462A1 (de) * 2001-06-29 2003-01-09 Bayer Ag Phenol-Derivate
ATE313325T1 (de) 2001-09-26 2006-01-15 Pfizer Prod Inc Indolcaroboxylsäure als thyroidrezeptor-liganden
US6818766B2 (en) 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
CN1882327A (zh) 2003-11-19 2006-12-20 症变治疗公司 含磷的新的拟甲状腺素药
US20080255240A1 (en) * 2004-05-05 2008-10-16 Novo Nordisk A/S Sulfonamide Derivatives
ZA200700811B (en) 2004-08-06 2008-10-29 Otsuka Pharma Co Ltd Aromatic compound
MX2007014502A (es) 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
CN101321529B (zh) 2005-12-05 2012-09-05 大塚制药株式会社 作为抗肿瘤剂的二芳基醚衍生物
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2009133834A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するケトアミド誘導体
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
ES3053674T3 (en) 2018-03-22 2026-01-23 Viking Therapeutics Inc Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
WO2020117962A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
TW202115029A (zh) * 2019-07-31 2021-04-16 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 雜環化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69314718T2 (de) * 1992-07-21 1998-02-26 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-Derivate als hypocholesterämische Mittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1345309A (zh) 2002-04-17
MXPA01009843A (es) 2002-05-06
CZ20013449A3 (cs) 2001-12-12
RU2001126579A (ru) 2004-02-27
CO5160290A1 (es) 2002-05-30
BR0009431A (pt) 2002-01-08
JP2002540189A (ja) 2002-11-26
EP1165502A1 (en) 2002-01-02
TR200102225T2 (tr) 2002-01-21
IL144637A0 (en) 2002-05-23
AU4290800A (en) 2000-10-16
KR20010105394A (ko) 2001-11-28
CA2361016A1 (en) 2000-10-05
NO20014702L (no) 2001-09-27
HK1042692A1 (zh) 2002-08-23
NO20014702D0 (no) 2001-09-27
WO2000058279A1 (en) 2000-10-05
PL349355A1 (en) 2002-07-15
NZ514062A (en) 2001-09-28
PE20001587A1 (es) 2001-01-31
SK13812001A3 (sk) 2002-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0200588A2 (hu) Diarilszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5569674A (en) Heteroacetic acid derivatives
JP4529119B2 (ja) カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
DE60222006T2 (de) Heterozyklische verbindungen und ihre verwendungen
TWI428318B (zh) 環烷基胺衍生物
EA012417B1 (ru) (бифенил)карбоновые кислоты и их производные
JP4990773B2 (ja) 呼吸器疾患の処置のためのビフェニルオキシ酢酸誘導体
CA2414881A1 (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
JP2022522334A (ja) 新規な甲状腺模倣物
JP2007537257A (ja) アルツハイマー病の治療用ベータセクレターゼ阻害剤として有用なフェニルカルボキサミド化合物
TW200815320A (en) Substituted biphenyl carboxylic acids and derivatives thereof
US6790978B2 (en) Thyromimetic organic compounds
US6689896B2 (en) Thyromimetic organic compounds
JPH0672947A (ja) フェニルアルカン（ケン）酸
KR19990063800A (ko) 구아니디노 프로테아제 억제제
US5298652A (en) N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
JP3231775B2 (ja) 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物
JPH03218346A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中間体
JP2011500691A (ja) ビフェニルカルボン酸及びその誘導体
JPH07215929A (ja) ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP2002201127A (ja) ウレア誘導体
GB2374009A (en) Method of treating hair loss
JP2002521437A (ja) マクロファージ・スカベンジャー受容体アンタゴニスト
JPH10273464A (ja) 置換カテコール誘導体
JPH01175962A (ja) フェニル酢酸誘導体