CZ20014164A3 - Deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu - Google Patents

Deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu Download PDF

Info

Publication number
CZ20014164A3
CZ20014164A3 CZ20014164A CZ20014164A CZ20014164A3 CZ 20014164 A3 CZ20014164 A3 CZ 20014164A3 CZ 20014164 A CZ20014164 A CZ 20014164A CZ 20014164 A CZ20014164 A CZ 20014164A CZ 20014164 A3 CZ20014164 A3 CZ 20014164A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diseases
disorders
disease
compound
disorder
Prior art date
Application number
CZ20014164A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Scott Obach
Douglas Alan Scully
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20014164A3 publication Critical patent/CZ20014164A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Vynález se vztahuje na nové deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperídínylaminomethylchromanu a jejich farmaceuticky přijatelné sole, farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny a použití uvedených sloučenin jako antagonistů substance P.
Dosavadní stav techniky
Substance P je přirozeně se vyskytující undekapeptid patřící do rodiny tachykininových peptidů, označovaných tak pro jejich okamžitý stimulační účinek na tkáně hladkého svalu. Specifičtěji je substance P farmaceuticky aktivní neuropeptid produkovaný savci (prvně izolovaný ze střeva), který má charakteristickou sekvenci aminokyselin popsanou autory Veber D.F. a sp., v U.S.patentu 4,680,283. Značné zastoupení substance P a dalších tachykininů v patofyziologii mnoha chorob bylo v oboru široce prokazované. V současné době bylo například prokázané že substance P je zahrnutá v transmisi bolesti nebo v migréně a stejně tak v chorobách centrálního nervového systému jako je úzkost a schizofrenie, v respiračních a zánětlivých chorobách jako je astma a revmatoidní artritida a v gastrointestinálních poruchách a chorobách GI traktu jako je ulcerózní kolitida, syndrom dráždivého tračníku, Crohnova choroba atd. Rovněž je popsané, že antagonisté tachykininů jsou prostředky vhodné pro léčbu kardiovaskulárních chorob, alergických stavů, imunoregulaci, vazodilataci, k léčbě bronchospasmů, k reflexnímu nebo neuronálnímu řízení vnitřních orgánů, senilní demence
Alzheimerova typu, emesis, spálenin sluncem a infekcí
Helicobacter pylori.
V evropské patentové přihlášce 840,732, publikované 13.května 1998 a mezinárodní patentové přihlášce PCT/IB97/01466 podané 19.listopadu 1997, jsou popsané různé substituované piperidinové sloučeniny zahrnující piperidinové sloučeniny mající substituent na kondenzované kruhové části zahrnující atom kyslíku, které jsou antagonisty substance P.
Stále jsou však žádoucí antagonisté substance P mající zlepšenou účinnost a méně vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny které jsou piperidinylaminomethyl(trifluormethyl)cyklickými ethery níže uvedeného obecného vzorce (I):
a jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde • · · ·
R1 znamená Ci-C6alkylovou skupinu;
R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,
Ci-C6alkyl, halogen (Ci-Cé) alkyl nebo fenyl;
R3 znamená vodík nebo halogen; a
R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, nebo halogen (Ci-Ce) alkyl.
Sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují nejméně dvě chirální centra a proto mohou existovat ve formě nejméně dvou diastereomerních párů zahrnujících epimery. Vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery sloučenin obecného vzorce (I) tak směsi dvou nebo více takových isomerů.
Sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu mají výhodně na piperidinovém kruhu konfiguraci (2S,3S).
Provedení podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 znamená Ci~C3alkylovou skupinu; R2 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl, halogen (C1-C3) alkyl nebo fenyl; R3 znamená vodík nebo fluor; a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl, nebo halogen (C1-C3) alkyl.
Další provedení podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 znamená methylovou skupinu; R2 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, trifluormethyl, nebo fenyl; R3 znamená vodík; a R4 a R5 každý znamená vodík.
Konkrétní výhodnou sloučeninou obecného vzorce (I) je (2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-74
-yl)methylamino-2-fenylpiperidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako prostředky s antagonizujíčími účinky vůči substanci P a z toho důvodu jsou vhodné pro léčení chorob nebo stavů ze skupiny zahrnující dysthymii, hlubokou depresi, dětskou depresi, generalizovanou úzkost, obsesivní-kompulzivní chorobu, panickou poruchu, fóbie jako je sociální fóbie nebo agorafobie; posttraumatickou stresovou poruchu, hraniční poruchu osobnosti, akutní bolest, chronickou bolest, migrénu, angiogenesi, spáleniny sluncem, močovou inkontinenci, zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriaza, astma a alergické choroby; emesis zahrnující emesis akutní, oddálenou a anticipovanou kde prostředek nebo stav vyvolávající emesis zahrnuje chemoterapii, ozáření, operaci, pohyb, migrénu nebo jakýkoliv další prostředek nebo stav vyvolávající emesis; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulární choroby, oční onemocnění, zánět urinárního traktu, psychózy, schizofrenii, poruchu chování, disruptivní poruchu chování, bipolární chorobu, poruchy hybnosti jako je Tourettův syndrom, akinezní-rigidní syndrom, poruchy hybnosti související s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinezi, a další dyskineze; kognitivní poruchy jako jsou demence (včetně demencí souvisejících s věkem a senilní demence Alzheimerova typu) a poruchy paměti (např. amnézie), poruchy přijímání potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa, hyperaktivitní deficit pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, premenstruační syndrom, premenstruační dysforickou poruchu, závislosti a návyky na chemické látky, somatické poruchy spojené se stresem, neuralgii, periferní neuropatii, gastroezofageální reflux, reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka; hypersenzitivní choroby jako je senzitivita na škumpu jedovatou; fibromyalgii, angínu, Reynaudovu chorobu, revmatické choroby jako je fibrozitida; ekzém, rhinitis, alergie, postherpetickou neuralgii, cystitidu, zánětlivou střevní chorobu, syndrom dráždivého tračníku, kolitidu, fibrinózní a kolagenózní choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fasciolóza; poruchy průtoku krve na podkladě vazodilatace, a choroby související se zvýšenou nebo s potlačenou imunitou jako je systémový lupus erythematodes, u savce, zejména u člověka. Uvedené sloučeniny jsou zvláště vhodné jako protizánětlivé prostředky nebo jako antiemetika, nebo jako prostředky pro léčbu chorob CNS.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčbu emesis, zahrnující emesis akutní, oddálenou nebo anticipovanou, jako je emesis nebo nausea vyvolaná chemoterapií, ozářením, operací, těhotenstvím, pohybem, vestibulárními poruchami, toxiny, migrénou, a změnami intrakraniálního tlaku. Nejspecifičtěji jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčbě emesis vyvolané antineoplastiky zahrnujícími prostředky používané k léčbě rakoviny, a emesis vyvolané jinými farmakologickými prostředky jako je rolipram nebo morfin. Uvedené sloučeniny jsou rovněž vhodné pro léčení chronické a akutní bolesti zahrnující hyperalgézii, neuropatickou bolest, postoperativní bolest a bolest spojenou s nervovým poškozením.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici vhodnou k léčbě choroby nebo stavu u savce u kterého je žádoucí antagonistická aktivita vůči substanci P, která obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro léčení uvedené choroby nebo stavu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález rovněž zahrnuje způsob léčení choroby nebo stavu savce u kterého je žádoucí antagonistická aktivita vůči substanci P, který zahrnuje podávání sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro léčení uvedené choroby nebo stavu, uvedenému savci u kterého je tato léčba potřebná.
Vynález rovněž zahrnuje farmaceutickou kompozici pro léčení choroby nebo stavu zvoleného ze skupiny zahrnující dysthýmii, hlubokou depresi, dětskou depresi, generalizovanou úzkost, obsesivní-kompulzivní chorobu, panickou poruchu, fóbie jako je sociální fóbie nebo agorafobie; posttraumatickou stresovou poruchu, hraniční poruchu osobnosti, akutní bolest, chronickou bolest, migrénu, angiogenesi, spáleniny sluncem, močovou inkontinenci, zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriaza, astma a alergické choroby; emesis zahrnující emesis akutní, oddálenou a anticipovanou kde prostředek nebo stav vyvolávající emesis zahrnuje chemoterapii, ozáření, operaci, pohyb, migrénu nebo jakýkoliv další prostředek nebo stav vyvolávající emesis; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulární choroby, oční onemocnění, zánět urinárního traktu, psychózy, schizofrenii, poruchu chování, disruptivní poruchu chování, bipolární chorobu, poruchy hybnosti jako je Tourettův syndrom, akinezní-rigidní syndrom, poruchy hybnosti související s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinezi, a další dyskineze; kognitivní poruchy jako jsou demence (včetně demencí souvisejících s věkem a senilní demence Alzheimerova typu) a poruchy paměti (např. amnézie), poruchy přijímání potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa, hyperaktivitní deficit pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, premenstruační syndrom, premenstruační dysforickou poruchu, závislosti a návyky na chemické látky, • · somatické poruchy spojené se stresem, neuralgii, periferní neuropatii, gastroezofageální reflux, reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka; hypersenzitivní choroby jako je senzitivita na škumpu jedovatou; fibromyalgii, angínu, Reynaudovu chorobu, revmatické choroby jako je fibrozitida; ekzém, rhinitis, alergie, postherpetickou neuralgii, cystitidu, zánětlivou střevní chorobu, syndrom dráždivého tračníku, kolitidu, fibrinózní a kolagenózní choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fasciolóza; poruchy průtoku krve na podkladě vazodilatace, a choroby související se zvýšenou nebo s potlačenou imunitou jako je systémový lupus erythematodes, u savce, zejména u člověka obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro léčení uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se rovněž vztahuje na způsob léčení choroby nebo stavu zvoleného ze skupiny zahrnující dysthymii, hlubokou depresi, dětskou depresi, generalizovanou úzkost, obsesivníkompulzivní chorobu, panickou poruchu, fóbie jako je sociální fóbie nebo agorafobie; posttraumatickou stresovou poruchu, hraniční poruchu osobnosti, akutní bolest, chronickou bolest, migrénu, angiogenesi, spáleniny sluncem, močovou inkontinenci, zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriaza, astma a alergické choroby; emesis zahrnující emesis akutní, oddálenou a anticipovanou kde prostředek nebo stav vyvolávající emesis zahrnuje chemoterapii, ozáření, operaci, pohyb, migrénu nebo jakýkoliv další prostředek nebo stav vyvolávající emesis; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulární choroby, oční onemocnění, zánět urinárního traktu, psychózy, schizofrenii, poruchu chování, disruptivní poruchu chování, bipolární chorobu, poruchy .hybnosti jako je Tourettův syndrom, akineznírigidní syndrom, poruchy hybnosti související s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinezi, a další dyskineze; kognitivní poruchy jako jsou demence (včetně demencí souvisejících s věkem a senilní demence Alzheimerova typu) a poruchy paměti (např. amnézie), poruchy přijímání potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa, hyperaktivitní deficit pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, premenstruační syndrom, premenstruační dysforickou poruchu, závislosti a návyky na chemické látky, somatické poruchy spojené se stresem, neuralgii, periferní neuropatii, gastroezofageální reflux, reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka; hypersenzitivní choroby jako je senzitivita na škumpu jedovatou; fibromyalgii, angínu, Reynaudovu chorobu, revmatické choroby jako je fibrozitida; ekzém, rhinitis, alergie, postherpetickou neuralgii, cystitidu, zánětlivou střevní chorobu, syndrom dráždivého tračníku, kolitidu, fibrinózní a kolagenózní choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fasciolóza; poruchy průtoku krve na podkladě vazodilatace, a choroby související se zvýšenou nebo s potlačenou imunitou jako je systémový lupus erythematodes, u savce, zejména u člověka, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro léčbu nebo prevenci uvedené choroby nebo stavu danému savci.
Výraz léčení použitý v tomto textu se vztahuje na reverzi, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje, nebo jednoho nebo více syndromů této choroby ne stavu. Výraz léčba použitý v tomto textu se vztahuje k provedení uvedeného léčení tak jak je léčení popsané výše.
Výraz halogen znamená F, Cl, Br a I, výhodně Cl nebo F.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená nasycené skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, které zahrnují, ale bez omezení jen na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, a terc-butyl.
Výraz halogen (Ci-C6) alkyl použitý v tomto textu znamená Ci-Cgalkylovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem substituovanou jedním nebo více (výhodně jedním až sedmi) atomy halogenu. Uvedené skupiny zahrnují, ale bez omezení jen na ně, trifluormethyl, difluormethyl, trifluorethyl, pentafluorethyl, trifluorisopropyl, tetrafluorisopropyl, pentafluorisopropyl, hexafluorisopropyl a podobně.
Podrobný popis vynálezu
Uvedené piperidinylaminomethyl(trifluormethyl)cyklické ethery obecného vzorce (I) podle vynálezu je možné připravit způsoby popsanými v níže uvedených schématech a následujícím popisu. Pokud není uvedeno jinak v níže uvedených schématech a popisu mají R1, R2, R3, R4 a R5 význam popsaný výše a Z znamená vodík nebo chránící skupinu aminové skupiny.
Schéma 1 znázorňuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI), které je možné převést na odpovídající metabolity biotransformačními způsoby popsanými níže. Sloučeniny obecného vzorce (VI) je možné připravit redukční alkylací sloučeniny obecného vzorce (II) sloučeninou obecného vzorce (III).
Schéma 1
Sloučeninu obecného vzorce (VI) ve které z znamená vodík nebo skupinu chránící aminovou skupinu a Q znamená R4 nebo R5 které mají význam uvedený výše, je možné připravit redukční alkylací aminosloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) známými způsoby jako jsou způsoby popsané v mezinárodní patentové publikaci č.WO 97/03066.
Reakci je možné provést v přítomností vhodného redukčního prostředku v rozpouštědel pro reakci inertním. Vhodné redukční prostředky zahrnují například hydridy boru jako je triacetoxyhydrogenboritan sodný (NaB(OAc)3H) , tetrahydroboritan sodný (NaBH4) a kyantrihydrogenboritan sodný (NaBH3CN) , borany, hydrid lithno-hlinitý (LiAlH2) a trialkylsilany. Vhodná rozpouštědla zahrnují polární rozpouštědla jako je methanol, ethanol, dichlormethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan a ethylacetát. Reakci je možné provést při teplotě od -78 °C do teploty zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodně od 0 do 25 °C, při době reakce 5 minut až 48 hodin, výhodně 0,5 až 12 hodin. Sloučeniny obecného vzorce (VI) kde Q má jiný význam než vodík se výhodně připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou obecného vzorce (III) kde W znamená • · * · »· »· ·· ··· · ··· · · ·· • ·· ····· · ·· ·· · · » · · · · • · · ··· · · · ··· · · f«· ·· ·· ···· vhodnou acylovou 'skupinu. Tato reakce se provede v přítomnosti redukčního prostředku jako je NaBH3CN a Lewisova kyselina jako je chlorid cíničitý (TiCl4) v rozpouštědle pro reakci inertním jako je dichlormethan (Tetrahedron Letter, Vol.31, str.5547, 1990). Jestliže Z znamená skupinu chránící aminovou skupinu, uvedenou chránící skupinu aminové skupiny je možné po redukční alkylaci sejmout způsoby známými v oboru (viz např. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene a sp., John Wiley & Sons, lne., 1991) a získat tak sloučeninu obecného vzorce (VI). Konkrétně, když Z terc-butoxykarbonylovou skupinu (zkracuje se na Boc), Boc je možné odstranit reakcí v přítomnosti kyseliny jako je HCI v rozpouštědle pro reakci inertním jako je methanol v inertní atmosféře (např. v atmosféře dusíku).
Výchozí sloučeninu obecného vzorce (II)lze připravit zavedením chránící skupiny na dusík (2S,3S)-3-amino-2fenylpiperidinové sloučeniny, kterou je možné připravit způsoby známými v oboru popsanými například v mezinárodní patentové publikaci č.WO 92/17449. Zavedení chránící skupiny na dusík piperidinového kruhu sloučenin obecného vzorce (II) je možné provést způsoby známými v oboru jako jsou například způsoby popsané v mezinárodní patentové publikaci č.WO 97/03066. Vhodná chránící skupina je například Boc (tercbutoxykarbonyl), benzyloxykarbonyl (Cbz) nebo trifluoracetyl. Zavedení chránící skupiny Boc je možné provést například zpracováním (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinové sloučeniny s (t-BuOCO)2O v přítomnosti baze jako je hydroxid sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce (III) je možné připravit formylací nebo acylací sloučenin obecného vzorce (IV) způsobem znázorněným ve schématu 2.
* 9· · · ♦<
• · · · · · « • · · · · · • * » » · * k
Schéma 2
Je možné použít známé způsoby formylace a acylace. Přímou formylaci je možné například provést uvedením sloučeniny obecného vzorce (IV) s vhodným formylačním prostředkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Vhodné systémy obsahující formylační prostředek/katalyzátor zahrnují dichlormethyl(methyl)ether/chlorid titaničitý (CH2CHOCH3/TÍCI4) , kyselinu trifluoroctovou(CF3CO2H)/hexamethylentetramin (modifikované podnmínky podle Duffa), a oxychlorid fosforečný (POC13)/DMF (podmínky podle Vilsmeiera). Specifičtěji, formylaci sloučeniny obecného vzorce (IV) pomocí CH2CHOCH3/TiCL4 je možné provést v rozpouštědle pro reakci inertním v atmosféře dusíku. Vhodná rozpouštědla zahrnují dichlormethan a 1,2-dichlorethan při teplotě od asi -120 °C do teploty místnosti při době reakce od asi 1 minuty do 10 hodin, výhodně při -78 °C po 5 minut až 4 hodiny. Duffovu reakci je možné rovněž aplikovat na formylaci za podmínek reakce popsaných v mezinárodní patentové publikaci WO 94/24081.
Vhodnou nepřímou formylaci je možné rovněž provést způsobem zahrnujícím i) halogenaci sloučeniny obecného vzorce (IV), ii) substitucí atomu halogenu kyanovou skupinou a potom iii) podrobením získané kyanovou skupinou substituované sloučeniny redukci. Uvedenou halogenaci (i) je možné provést * · · · · • ·»
9 i • 9 « « » 9 9 9 ·»» ·* ** • 9 9 9 • » · * · 9 * · · · « · · • 9 · * · · ·· t ί » ·· 99 9 9 známými způsoby jako jsou způsoby popsané autory G.A.Olah a sp., (J.Org.Chem., Vol.58, str. 3194-, 1983). Uvedenou substituci (ii) atomu halogenu kyanovou skupinou je možné provést známými způsoby jako jsou způsoby popsané autory D.M.Tschaem a sp., (Synth.Commun., Vol.24, str.887-, 1994) nebo K.Takagi a sp., (Bull.Chem.Soc.Jpn., Vol.64, str.1118-, 1991)·. Uvedenou redukci (iii) vhodnou pro výše uvedený účel lze provést v přítomnosti diisopropylaluminiumhydridu (DIBALH) v dichlormethanu nebo pomocí Raney niklu v kyselině mravenčí.
Acylaci je možné provést obecně známým Fridel-Craftsovým acylačnim způsobem popsaným například v Advanced Organic Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, 4.vydání, 1992, str. 539 a práce tam citované. Specifičtěji, sloučeninu obecného vzorce (IV) je možné podrobit reakci s acylačnim prostředkem v přítomnosti kyselého katalyzátoru a získat tak sloučeninu obecného vzorce (III). Vhodné acylační prostředky zahrnují acylchlorid, acylfluorid a anhydridy, výhodně acylchlorid. Vhodné kyselé katalyzátory zahrnují kyselinu sírovou a Lewisovu kyselinu jako je chlorid hlinitý, výhodeně se použije chlorid hlinitý. Výše uvedená reakce se obvykle provede při teplotě od asi -10 °C do teploty místnosti při době reakce asi 5 minut až 2 hodiny, výhodně se provede při 0 °C po asi 1 hodinu.
Cyklický ether obecného vzorce (IV) je možné připravit ze sloučenin obecných vzorců (Va) nebo (Vb) známými způsoby jako jsou způsoby popsané v práci autorů W.E.Parham a sp., (J.Org.Chem., Vol.39, str.2048, 1974) nebo způsoby znázorněnými níže ve schématu 3.
Podle způsobu A ve schématu 3 je možné sloučeninu obecného vzorce (IV) připravit ze sloučeniny obecného vzorce (Va) kde Y1 znamená Br, I nebo Cl (výhodně Br) a Y2 znamená vodík nebo chránící skupinu hydroxylové skupiny (vhodně tetrahydropyranyl zkráceně označovaný jako THP) . Sloučeninu obecného vzorce (Va) je možné metalovat zpracováním s organokovovou sloučeninou. Reakční směs je pak možné následně zpracovat s karbonylovou sloučeninou vzorce
CF3C(=O)R2 a získat tak diol (Vc) . Je-li to žádoucí je možné skupinu Y2 chránící hydroxylovou skupinu diolu (Vc) sejmout. Pak je možné diol (Vc) podrobit cyklizaci a získat tak derivát cyklického etheru (IV).
Metalaci sloučeniny obecného vzorce (Va) je možné provést pomocí organokovových sloučenin jako je butyllithium, sekbutyllithium nebo terc-butyllithium. Uvedenou metalaci a následnou reakci s CF3C(=O)R2 je možné provést reakcí v inertním rozpouštědle jako je THF, ether a hexan, v inertní atmosféře, například v atmosféře dusíku, při teplotě od asi -150 °C do teploty místnosti, při době reakce asi 15 minut až • ·· ··· · · * ··· ·· ··· ·· · · ···· hodin, výhodně se provede při -120 °C až -30 °C po 10 minut až 6 hodin. Chránění hydroxylové skupiny a sejmutí chránící skupiny Y2 lze provést za vhodných podmínek závisejících na zvolené chránící skupině způsoby známými v oboru (viz např.
Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene a sp., John Wiley & Sons, lne.).
Cyklizaci diolu (Vc) je možné provést známými způsoby v přítomnosti kyseliny popsanými například v práci autorů W.E.Parham a sp., (Synthesis, str.116-, 1976) nebo D.Seebach a sp., (Chem.Ber., Vol.116, str.8354-, 1994). Vhodné kyseliny jsou například HC1, H2SO4 nebo kyselina p-toluensulfonová nebo trifluoroctová (zkráceně uváděná jako TFA). Reakci jě možné provést při teplotě od asi teploty místnosti do asi 200 °C po asi 10 minut až 12 hodin, výhodně při asi 60 °C do 150 °C po asi 30 minut až 6 hodin.
Alternativně je možné cyklizaci provést způsoby známými jako reakce podle Mitsunobu nebo způsoby popsanými autory J.R.Falck a sp. (J.Am.Chem.Soc., Vol.116, str. 8354-, 1994).
Například reakci podle Mitsunobu je možné provést pomocí trifenylfosfin/diethylazodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan v atmosféře dusíku při asi 0 °C a době reakce asi 5 minut až 6 hodin.
Podle způsobu B ve schématu 3 je možné derivát cyklického etheru obecného vzorce (IV) připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Vb), kde Y3 znamená odštěpitelnou skupinu v jednostupňové cyklizaci s CF3C(=O)R2 v přítomnosti vhodné baze (viz např. J.Org.Chem., Vol.41, str.1184-, 1976). Vhodné odštěpitelné skupiny zahrnují Cl, Br, tosylát, mesylát, a triflát. Vhodné baze zahrnují alkyllithiové sloučeniny jako je n-BuLi, sek-Buli nebo terc-Buli. Reakci je možné například • · · ·
• · · · · · provést tak, že nejprve se sloučenina obecného vzorce (Vb) zpracuje s n-BuLi ve vhodném rozpouštědle pro reakci inertním jako je THF/hexan v atmosféře dusíku při asi -120 °C-až 0 °C a po dobu asi 5 minut až asi 12 hodin, výhodně při -100 °C až 60 °C po dobu asi 10 minut až asi 6 hodin. Potom se k reakční směsi přidá karbonylové sloučenina CF3C(=O)R2 a teplota se pak zvýší na asi -50 °C až na teplotu místnosti.
Jinak, výchozí složky obecných vzorců (Va) a (Vb) kde R1 znamená methylovou skupinu je možné připravit například bromací známých, obchodně dostupných anisolových sloučenin do polohy para, která se provede známými způsoby (viz např. J.Org.Chem., Vol.58, str.7507-, 1993, a J.Org.Chem., Vol.46, str.118-, 1981) .
Alternativně, další způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (VI) jsou uvedené v současně projednávané přihlášce
U.S. čj. 60/160226, podané 18.října 1999, která je plně včleněná do tohoto textu odkazem.
Pokud není uvedeno jinak, tlak není ve výše uvedených reakcích kritickým parametrem. Obecně se výše uvedené reakce provedou při tlaku asi 1 až tří atmosfér (101,325 kPa až 303,975 kPa), výhodně při tlaku místnosti (asi 1 atm, tj.
101,325 kPa).
Sloučeniny obecného vzorce (VI) a meziprodukty uvedené ve výše uvedených reakčních schématech se izolují a přečišťují obvyklými způsoby jako je rekrystalizace nebo separage chromatografickými způsoby.
• ·
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit biotransformací sloučenin obecného vzorce (VI) jejichž jsou metabolity.
Biotransformaci je možné provést, jak bude zřejmé pracovníkům v oboru, uvedením sloučeniny určené k transformaci a dalších potřebných složek reakce do styku s enzymy odvozenými od různých živočišných složek za podmínek vhodných pro chemickou interakci. Následně se produkty reakce separují a vhodné produkty se čistí a následně hodnotí z hlediska jejich chemické struktury a fyzikálních a biologických vlastností. Uvedené enzymy mohou být ve formě čistých reagencii, ve formě surových extraktů nebo lyzátů, nebo ve formě intaktních buněk, a mohou být v roztoku, v suspenzi (např. intaktní buňky), mohou být kovalentně navázané na nosný povrch, nebo mohou být včleněné do permeabilní matrice (např. do agarosového nebo alginátového lože). Substrát a další potřebné reaktanty (např. voda, vzduch) se přivádějí tak jak je potřebné pro chemickou reakci. Obecně se reakce provede v přítomnosti jedné nebo více tekutých fází, vodné a/nebo organické, přispívající k hmotnostnímu přenosu reaktantů a produktů. Reakci je možné provést za aseptických podmínek nebo bez těchto podmínek. Podmínky pro sledování průběhu reakce a způsoby izolace produktů reakce se budou lišit v závislosti na fyzikálních a chemických vlastnostech vstupních složek a produktů reakce.
Následující postup představuje způsob aerobní biotransformace v laboratorním měřítku který mohou pracovníci v oboru použít k přípravě požadovaných sloučenin. Do jedné nebo více kultivačních nádobek (například fermentačních zkumavek nebo baněk) se vnese živná půda (např. IOWA. Medium: dextrosa, kvasnicový extrakt, hydrogenfosforečnan draselný, • · · · · • · · · · · chlorid sodný, sojová moučka, voda, neutrální hodnota pH) a provede se sterilizace parou. Pak se každá nádobka asepticky inokuluje inokulátem kultivovaným na agaru, suspenzí promytých buněk nebo spor, nebo tekutým nutričním médiem obsahujícím biotransformační mikroorganismus. Pak se baňky upevní na třepačku určenou k fermentaci (pracující např. rychlostí 100300 ot/min) při vhodné teplotě (např. 20-40 °C) na dostatečně dlouhou dobu k podpoření růstu mikroorganismů na dostatečnou velikost populace (např. na 1-3 dny).
Mateřská sloučenina určená k transformaci (tj. substrát) se rozpustí ve vodě nebo ve vhodném s vodou mísitelném rozpouštědle (jako je např. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, ethylalkohol, methylalkohol). Získaný roztok se pak přidá do každé z nádobek pro biotransformaci v množství dostatečném pro dosažení požadované koncentrace susbtrátu (např. 100-200 μς/ml). Pak se baňky upevní do třepačky a protřepávají až do dosažení konverze substrátu mikrobiálním metabolismem na produkt (produkty) (např. 1-10 dnů). Obsahy baněk se pak zpracují mechanickým způsobem (např. filtrací nebo Odstředěním) k oddělení nerozpuštěných tuhých složek od vodné fáze. Separované tuhé podíly se extrahují vhodným rozpouštědlem mísitelným s vodou (např. methanolem).
Získaný extrakt po extrakci tuhých podílů a vodná fáze z nádobek se spojí, zahustí se vhodnými způsoby, například extrakcí na tuhé fázi a sušením za sníženého tlaku. Suchý surový produkt se rozpustí v rozpouštědle kompatibilním s čistícím procesem (např. acetonitril, methanol, voda, nebo mobilní fáze pro HPLC). Izolace a přečištění produktu (produktů) biotransformace se provede extrakcí na tuhé fázi (SPE) a následně vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi (HPLC). Během chromatografické separace se • · · · .> ·· ··» ►· ·· produkt (produkty) biotransformace detegují pomocí UVabsorbance a spektrálních křivek zjišťovaných detektorem s diodovým polem. Shromáždí se frakce HPLC obsahující požadovaný produkt (produkty), a produkt (produkty) se extrahují z mobilní fáze vhodnými způsoby, např. SPE a následným vysušením ve vakuu. Získaný eluát z SPE extrakce se zfiltruje k odstranění tuhých částic a zahustí se za sníženého tlaku až k zisku vysušeného produktu (produktů) biotransformace. Chemická struktura izolovaného produktu (produktů) se určí z výsledků hmotnostní spektrometrie a 1H-NMR spektrometrie.
Protože piperidinylaminomethyl(trifluormethyl)cyklické ethery podle vynálezu mají nejméně dvě asymetrická centra, mohou tvořit různé stereoisomerní formy nebo konfigurace (např. diastereoisomery zahrnující epimery). Uvedené sloučeniny mohou existovat v separovaných (+) a (-) opticky aktivních formách stejně tak jako v jejich směsích. Všechny takové formy vynález zahrnuje. Všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin vzorce (I) a jejich směsi je nutné pokládat za součást vynálezu. Pokud jde o sloučeniny vzorce (I), (VI) a (II), vynález zahrnuje použití racemátu, jedné nebo více enantiomerních forem, jedné nebo více diastereomerních forem, nebo jejich směsí. Sloučeniny vzorců (I), (VI) a (II) mohou rovněž existovat jako tautomery.
Vynález se vztahuje na všechny takové tautomery a jejich směsi. Vynález se rovněž vztahuje na použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí. Jednotlivé isomery lze získat s použitím známých způsobů jako je optické štěpení, trakční krystalizace, chromatografie nebo HPLC diastereomerní směsi meziproduktu, nebo sloučeniny vzorce (I) nebo její vhodné soli. Jednotlivé stereoisomery je rovněž možné připravit z vhodných opticky aktivních výchozích složek nebo • · · · meziproduktů s použitím kteréhokoliv z obecných způsobů přípravy popsaných výše. Kromě toho, způsoby přípravy obohacených diastereomerních směsí nebo specifických enantiomerních forem jsou popsané v současně projednávané U.S.patentové přihlášce čj. 60/160226, podané 18.října 1999, která je plně včleněná do tohoto textu odkazem.
Protože piperidinylaminomethyl(trifluormethyl)cyklické ethery podle vynálezu jsou bazické sloučeniny, mohou tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv uvedené soli musí být pro podání živočichům farmaceuticky přijatelné, často bývá v praxí žádoucí nejprve izolovat uvedenou bazickou sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a pak ji jednoduchým způsobem převést na volnou bázi zpracováním alkalickým prostředkem, načež je možné volnou bázi převést na farmaceuticky přijatelnou sůl adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možné snadno připravit zpracováním uvedené bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se tak snadno získá požadovaná sůl. Kyseliny vhodné k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených bazických sloučenin s kyselinami zahrnují kyseliny tvořící netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát nebo hydrogen citrát, tartrát nebo hydrogentartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (tj.
1, Ι'-niethylen-bis (2-hydroxy-3-naftoát) .
Uvedené deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají významnou vazebnou aktivitu na receptor substance P a jsou proto vhodnými prostředky v léčbě různých klinických stavů charakterizovaných přebytkem aktivity substance P. Uvedené stavy zahrnují dysthymii, hlubokou depresi, dětskou depresi, generalizovanou úzkost, obsesivní-kompulzivní chorobu, panickou poruchu, fóbie jako je sociální fóbie a agorafobie; posttraumatickou stresovou poruchu, hraniční poruchu osobnosti, akutní bolest, chronickou bolest, migrénu, angiogenesi, spáleniny sluncem, močovou inkontinenci, zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriaza, astma a alergické choroby; eraesis zahrnující emesis akutní, oddálenou a anticipovanou kde prostředek nebo stav vyvolávající emesis zahrnuje chemoterapii, ozáření, operaci, pohyb, migrénu nebo jakýkoliv další prostředek nebo stav vyvolávající emesis; choroby vyvolané Helicobacter pylorí, kardiovaskulární choroby, oční onemocnění, zánět urinárního traktu, psychózy, schizofrenii, poruchu chování, disruptivní poruchu chování, bipolární chorobu, poruchy hybnosti jako je Tourettův syndrom, akineznírigidní syndrom, poruchy hybnosti související s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinezi, a další dyskineze; kognitivní poruchy jako jsou demence (včetně demencí souvisejících s věkem a senilní demence Alzheimerova typu) a poruchy paměti (např. amnézie), poruchy přijímání potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa, hyperaktivitní.deficit pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, premenstruační syndrom, premenstruační dysforickou poruchu, závislosti a návyky na chemické látky, somatické poruchy spojené se stresem, neuralgii, periferní neuropatii, gastroezofageální reflux, reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka; hypersenzitivní choroby jako je senzitivita na škumpu jedovatou; fibromyalgii, angínu, Reynaudovu chorobu, revmatické choroby jako je fibrozitida; ekzém, rhinitis, alergie, postherpetickou neuralgii, cystitidu, zánětlivou střevní chorobu, syndrom dráždivého tračníku, kolitidu, fibrinózní a kolagenózní choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fasciolóza; poruchy průtoku krve na podkladě vazodilatace, a choroby související se zvýšenou nebo s potlačenou imunitou jako je systémový lupus erythematodes, u savce, zejména u člověka. Pro léčbu emesis je výhodné sloučeniny podle .vynálezu používat v kombinaci s antagonistou receptoru 5HT3 jako je ondasetron, granisetron nebo tropisetron..
Uvedené deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné podávat savcům buď orálně, parenterálně (např. intravenózně, intramuskulárně nebo subkutanně) nebo topickými způsoby podávání. Obecně je *
nej vhodnější uvedené sloučeniny podávat lidem v dávkách v rozmezí od asi 0,3 mg do 750 mg denně, i když se samozřejmě budou vyskytovat odchylky v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného pacienta a na konkrétním zvoleném způsobu podání. Nicméně nej vhodnější denní dávka je v rozmezí od asi 0,06 do asi 6 mg na kg tělesné hmotnosti.
Nicméně ještě další odchylky se mohou vyskytovat v závislosti na druhu živočicha který má být léčen a na individuální odezvě na uvedené léčivo rovněž jako na druhu léčivého přípravku a intervalu v kterém se léčivo podává.
V některých případech budou přiměřenější dávky pod spodní hranicí výše uvedeného rozmezí zatímco v dalších případech lze použití dávky ještě vyšší aniž by došlo k případným nežádoucím vedlejším účinků s tou výhradou, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek podávaných v průběhu dne.
Uvedené deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-pipe.ridinylaminomethylchromanu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli je možné podávat samotné nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly kterýmkoliv z výše uvedených způsobů podávání, kde uvedené podání je možné provést v jedné nebo ve více dávkách. Specifičtěji, nové terapeutické prostředky podle vynálezu je možné podávat v široké paletě lékových forem, tj. je možné je spojit s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do formy tablet, 'tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Orální farmaceutické kompozice mohou obsahovat sladidla a/nebo aromatizující prostředky. Obecně jsou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu obsažené v uvedených lékových formách v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podání lze použít tablety obsahující různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan draselný, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin společně s prostředky podporujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, společně s pojivý pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Navíc se pro účely tabletování často používají kluzné prostředky jako je magnesium-stearát, natrium-laurylsulfát a talek. Tuhé kompozice podobného typu je možné rovněž použít jako náplně do želatinových tobolek; výhodné prostředky v této souvislosti rovněž zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Je-li potřebné připravit vodné suspenze a/nebo tinktury pro orální podání, je možné účinnou složku spojit s různými sladidly nebo aromatizujícími prostředky, barevnými prostředky nebo barvivý a je-li to žádoucí, rovněž s emulgačními a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a směsné jako jsou kombinace výše uvedených.
Pro parenterální podání je možné použít roztoky sloučeniny podle vynálezu v sezamovém nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být je-li to potřebné vhodně pufrované (výhodně pH > 8) a ředidlo by mělo být nejprve isotonizované. Uvedené vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Uvedené olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava všech výše uvedených roztoků za sterilních podmínek se snadno provede standardními způsoby farmaceutické technologie známými pracovníkům v oboru.
Kromě toho je rovněž možné sloučeniny podle vynálezu při léčbě například zánětlivých stavů kůže podávat topicky, kde léčivo se připraví způsoby standardní farmaceutické praxe ve formě krémů, želé, gelů, past, mastí a podobně.
Aktivitu sloučenin podle vynálezu, jako antagonistů substance P, je možné stanovit jejich schopností inhibovat • 4 · 9 9 4 4 4 · ·· ··· 4 4 4 4 4 * ® 44 494 4 4
444 #·4 444
444 44 44 4 44 44 444 4 vazbu substance P na receptorových místech substance P v CHObuňkách, které exprimují NK1 receptor nebo v IM-9 buňkách s použitím radioaktivně značených činidel. Antagonistickou aktivitu piperidinylaminomethyl(trifluormethyl)cyklických etherů podle vynálezu lze hodnotit standardním způsobem popsaným autory D.G.Payan a sp. (J.Immunology, Vol.133, str.3260, 1984). Tento způsob v zásadě zahrnuje stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je potřebná ke snížení množství radioaktivně značené substance P (SP) v jejích receptorových místech v uvedených hovězích tkáních nebo v IM-9 buňkách o 50 %, což poskytuje charakteristické hodnoty IC50 pro každou z hodnocených sloučenin. Specifičtěji inhibice [3H]SP vazby na lidské IM-9 buňky hodnocenými sloučeninami se stanoví v pufru pro stanovení (50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4), 1 mmol/1 MnCl2, 0,02 % hovězí sérový albumin, bacitracin (40 pg/ml), leupeptin (4 pg/ml), chymostatin (2 pg/ml) a fosforamidon (30 pg/ml)). Reakce se zahájí přídavkem buněk do pufru pro stanovení obsahujícího 0,56 nmoi/1 [3H]SP a různé koncetrace sloučenin (celkový objem 0,5 ml) směs se inkubuje 120 min při 4 °C. Inkubace se ukončí filtrací přes filtry GF/B (předem impregnované 2 hodiny v 0,1 % polyethyleniminu).
Nespecifická vazba je definovaná zbytkovou radioaktivitou v přítomnosti 1 mmol/i SP. Filtry se pak vnesou do zkumavek a stanoví se radioaktivita na počítači částic s tekutým scintilátorem.
Alternativně, protizánětlivá účinnost sloučeninpodle vynálezu v periferních oblastech savce se prokazuje v testu kapsaicinem indukované extravazace plasmy způsobem popsaným autory A.Nagahisa a sp. (European Journal of Pharmacology,
Vol.217, str.191-195, 1992). V tomto testu se protizánětlivá účinnost stanoví procentuální inhibicí extravazace plasmového proteinu do uretry pentobarbitalem anestezovaných (25 mg/kg • · * • ft
I • ft • ft ftft ftftft ftft
i.p.) samců morčat Hartley (o hmotnosti 300-350 g).
Extravazace plasmy se indukuje intraperitoneální injekcí kapsaicinu (30 mmol/1 v 0,1 BSA obsahujícím pufru, 10 ml/zvíře) pokusným zvířatům která byla přes noc ponechána bez potravy. Sloučeniny podle vynálezu se rozpustí ve směsi 0,1 % methylcelulosa-voda a podají se zvířatům orálně 1 hodinu před provokační injekcí. 5 minut před provokační injekcí se zvířatům podá intravenózně Evansova modř (30 mg/kg). 10 minut po injekci kapsaicinu se zvířata usmrtí a vyjme se jak prvá tak levá uretra. Obsah barviva v tkáni se stanoví po extrakci do formamidu přes noc změřením absorbance při 600 nm.
Sloučenina připravená podle příkladu 3 podle vynálezu vykázala 98% inhibici při podané dávce 0,03 mg/kg, zatímco strukturně nejbližší sloučenina popsaná v příkladu 18 WO 97/08114 vykázala při stejné dávce 72% inhibici.
Nežádoucí vliv na vazebnou aktivitu Ca2+ kanálu se stanoví studií vazby verapamilu na membránu srdeční tkáně krysy. Specifičtěji se studie vazby verapamilu provede způsobem popsaným autory Reynolds a sp. (J.Pharmacol.Exp.Ther.,
Vol.237, str.731, 1986). Stručně, inkubace se zahájí přídavkem tkáně do zkumavek obsahujících 0,25 nmol/1 [3H] desmethoxyverapamilu a různé koncentrace hodnocené sloučeniny (celkový objem 1 ml). Nespecifická vazba se definuje jako vazba radioligandu v přítomnosti 3-10 pmol/l methoxyverapamilu.
Aktivita sloučenin podle vynálezu vůči chorobám CNS se stanoví v testu záškubů vyvolaných [Sar9, Met (O2)1:L] substancí P na pískomilech v modifikovaném způsobu popsaném
N.M.J.Rupniakem (European Journal of Pharmacology, Vol.265, str.179-183, 1994) a L.J.Bristowem (European Journal’of
Pharmacology, Vol.253, str.245-252, 1994). Specifičtěji, • · « · ··♦ · · ·· • ·· · · · · * « · » · ·· ··· · • · · ··· ·· »·· ·· ··· ·« ·· · nejprve se pískomilům subkutánně podá sloučenina podle vynálezu. Pak se zvířata uvedou do mírné anestézie etherem a obnaží se povrch lebky. Ve třetím kroku se zvířatům podá [Sar9, Met (02) n] substance P (5 μΐ) přímým podáním do laterálních komor jehlou velikosti 25 zavedené 3,5 mm pod lambda. Pak se zvířata jednotlivě umístí do kádinek objemu 1 1 a sledují se opakované záškuby jejich zadních tlapek.
Antiemetickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možné demonstrovat v testu kde emesis se indukuje cisplatinou na fretkách. Fretkám (samci, tělesná hmotnost 1,3-1,6 kg) se 30 minut před injekčním podáním cisplatiny podá subkutánně sloučenina podle vynálezu. Pak se fretkám intraperitoneálně podá cisplatina a videokamerou se 4 hodiny sledují jejich emetické příhody (tj. dávení, zvracení, nucení ke zvracení). Sledují se počty uvedených příhod.
Vliv metabolismu na sloučeniny podle vynálezu lze hodnotit in vitro stanovením které zahrnuje a) uvedení vzorku hodnocené sloučeniny do styku s reagenční kompozicí připravenou přídavkem specifického isozymu, cytochromu P-450 (např.CYP2D6) k jaternímu mikrozomálnímu ochuzenému metabolizéru (zkráceně PM) (tj. k jaterním mikrozomům člověka postrádajícím uvedený specifický isozym, cytochrom P-450) v nosiči a b) analýzu substrátu hmotnostním spektrometrem spojeným s HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie). Podrobněji, substrát (lpmol/l) se inkubuje s PM lidskými jaterními mikrozómy (vyrábí Keystone Skin Bank) doplněnými rekombinantními CYP2D6-exprimujíčími mikrosomy (0-0,1 mg/ml) nebo mikrosomy s kontrolním vektorem, v přítomnosti 1,3 mmol/1 NADP (nikotinamidadenindinukleotidfosfát), 0,9 mmol/1 NADH (redukovaný nikotinamidadenindinukleotid), 3,3 mmol/1 MgCl2 a 8 jednotek/ml G-6-PDH (glukosa-6-fosfát-dehydrogenasa) • ·♦ · ·· *» *· • 0 0 · * 0 · « « ·· « 00 0 0 0 »· »
0·· « 0 · 0 0 · « 0 «0 000 ·· 99 0*0» v celkovém objemu 1,2 ml 100 mmol/1 fosforečnanového tlumivého roztoku (fosforečnan draselný). Hodnota pH uvedeného roztoku je 7,4 a teplota inkubace je 37 °C. Po stanovených dobách inkubace (0, 5, 10, 30 a 60 minut) se z reakčních směsí odebere po 100 μΐ, které se smísí s 1 ml acetonitrilu (ACN) obsahujícím 5 ng/.ml (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-difenylmethyl-Tazabicyklo[2.2.2]oktanu jako interního standardu (připraví se způsobem popsaným ve WO 90/05729).
Protein se pak vysráží odstředěním (1800 x g, 10 minut) a získaný supernatant se uchová. Koncentrace substrátů a produktů obsažených v roztocích se stanoví analýzou hmotnostním spektrometrem Sciex ΑΡΙ-III spojeným s HPLC systémem Hewlett-Packard HP1090. Vynese se závislost koncentrací zbylých substrátů v každém z roztoků (%-zbývající) na čase. Z každé závislosti se vypočte Τχ/2. Vypočtou se poměry hodnot Ti/2 hodnocené sloučeniny (tj . Τχ/2 poměr = (Ti/2 kontrolní vektor-mikrosomy)/(Τχ/2 PM lidské jaterní mikrosomy doplněné CYP2D6-exprimujícími mikrosomy))
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále znázorněný níže uvedenými příklady.
Uvedené příklady je však třeba chápat tak, že vynález není specifickými podrobnostmi v nich uvedenými nijak omezený.
Teploty tání (t.t.) jsou stanovené na mikrobodotávku Buchi a jsou nekorigované. Infračervená absorpční spektra (IR) byla změřená na infračerveném spektrometru Shimadzu (IR-470).
Spektra XH nukleární magnetické rezonance (NMR) byla změřena v CDCI3 na NMR spektrometru JEOL (JNM-GX270, 270 MHz pro XH) pokud není uvedeno jinak a polohy píků jsou vyjádřené v dílech na milion dílů (ppm) vzhledem k referenčnímu tetramethýlsilanu. Tvary píků jsou označené následovně: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet.
*4
«14 44 44 4*44
Příklad 1
Příprava (2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methy1-1-trifluormethýlisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidin-dihydrochloridu
i) 2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethanol
K míchané směsi 3-methoxyfenethylalkoholu (1,18 g, 7,8 mmol)' a pyridinu (0,75 ml, 9,3 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) se přidá po kapkách při 0 °C v atmosféře dusíku brom (0,47 ml, 18,0 mmol). Oranžový roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší přídavkem 10% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získají surové produkty, jejichž přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexanu a ethyl-acetátu (10:1, 8:1, 5:1) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina (1,5 g, 83,2 %). 1H-NMR (CDC13) : 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,83 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J=8,8, 3,3 Hz, 1H) , 3,91-3,81 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H).
ii) 2-(2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethoxy)tetrahydropyran
K míchané směsi 2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethanolu (1,5 g, 6,5 mmol) a dihydropyranu (13,0 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml) se přidá v atmosféře dusíku při 0 °C kyselina kafrsulfonová (0,3 mmol) a ponechá se 1 hodinu. Pak se reakce přeruší přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt, jehož přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexanu a ethyl-acetátu (20:1) jako mobilní fáze se získá titulní sloučenina (2,05 g, kvantitativní výtěžek). 1H-NMR (CDCI3) : 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,86 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1H) , 4,634,60 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,02 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,83-1,52 (m, 6H).
iii) 1,1,1-t-rif luor-2- (4-methoxy-2- (2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)fenyl)propan-2-ol
K míchanému roztoku 2-(2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethoxy)tetrahydropyranu (1,0 g, 3,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách v atmosféře dusíku při -78 °C butyllithium (2,5 ml, 4,12 mmol). Reakční směs se pak míchá 1 h při -40 °C. K reakční směsi se pak přidá po kapkách v atmosféře dusíku při -78 °C suspenze bezvodého chloridu čeřitého (884 mg, 3,58 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 m) a reakční směs se míchá 1 h. K reakční směsi se pak přidá trifluoraceton (0,5 ml, 5,59 mmol) a získaná směs se míchá 1 h při -78 °C. Pak se reakce přeruší přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním se získají surové produkty, jejichž přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi hexanu a ethyl-acetátu (20:1, 15:1, 12:1, 10:1) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (555 mg, 50,3 %). 1H-NMR (CDCI3) : 7,35-7,31 (m, 1H) , 6, 78-6, 74 (m, 2H) , 5,70 a 5,62 (každý s, celkem 1H), 4,63 a 4,48 (každý m, celkem 1H), 4,18-4,11 a 3,99-3,92 (každý m, celkem 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,77-3,43 (m, 3H), 3,33-2,90 (m, 2H), 1,80 a 1,78 (každý s, celkem 3H), 1,75-1,26 (m, 6H).
• · · iv) 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromán
Směs 1, 1,1-trifluor-2-(4-methoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)fenyl)propan-2-olu (470 mg, 1,35 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (4 ml) se míchá 3 h při 120 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a' zahuštěním se ve formě hnědého oleje získá titulní sloučenina (460 mg). Produkt se dále použije bez dalšího čištění.
v) 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehyd
K míchanému roztoku 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (480 mg) v suchém dichlormethanu (5 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá chlorid titaničitý. Za 15 minut se k žlutému roztoku přidá při stejné teplotě roztok dichlormethyl(methyl)etheru v suchém dichlormethanu. Reakční směs se míchá jednu hodinu při -78 °C, pak se vlije do ledové vody a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na surový produkt. Přečištěním surového produktu chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexanu a ethyl-acetátu (10:1, 8:1, 6:1) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (179 mg, 48,3 % vzhledem k 1,1,1-trifluor-2-(4-methoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)fenyl)propan-2-olu) . XH-NMR (CDC13) : 10,41 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,91 (t, J=4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H).
»· · · • · ·ιι<
vi) 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidin
K míchanému .roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidinu (0,67 mmol) který se připraví způsobem popsaným ve WO 97/03066 a 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-karbaldehydu (184 mg, 0,67 mmol) v suchém dichlormethanu (3 ml) se přidá po částech při teplotě místnosti v atmosféře dusíku molární přebytek triacetoxyhydrogenboritanu sodného. Reakční směs se míchá pět hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zalkalizuje přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se síranem sodným a zahustí se na surový produkt. Přečištěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi dichlormethanu a methanolu (50:1, 25:1, 20:1) jako mobilní fáze v gradientově eluci se získá titulní sloučenina (330 mg, 91,8 %). 1H-NMR (CDC13) : 7,59-7,55 (m, 2H) , 7,34-7,17 (m, 4H) , 6,56 (s, 1H) , 5,44 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3, 99-3, 84 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H), 3,72 a 3,71 (každý s, celkem 3H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 4H), 1,63 a 1,61 (každý s, celkem 3K), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
vii) (2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidin-dihydrochlorid
K míchanému roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethýlisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidinu (325 mg, 0,61 mmol) v ethyl-acetátu (5 ml) se po kapkách přidá v atmosféře dusíku methanolický roztok HC1 a ponechá se 8 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní a rekrystalizací z ethanolu se získá titulní sloučenina (88 mg,
28,4 %). T.t. 193-201 °C. 1H-NMR (hlavní isomer, volný amin, • · « · ··· · ··· · · · • ·· · · · · · » ·· * * ··· · • · · · · · ·· ··· »· · · · «· ··
CDC13) : 7,33-7,20 (m, 5H) , 6,95 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 4,134,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H) , 1,43-1, 38 (m, 1H) .
Poměr diastereomerních epimerů v poloze 1isochromanového kruhu byl stanoven 1H-NMR jako 5:1 (1R:1S). Uvedené isomery jsou (2S,3S)-3-[(IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenylpiperidin a (25.35) -3-[(1S)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamíno-2-fenylpiperidin. Rozpustnější isomer byl získán z matečného roztoku. Poměr diastereomerních epimerů v poloze 1- isochromanového kruhu byl stanoven 1H-NMR jako 1:3 (1R:1S). Absolutní stereochemie titulních sloučenin byla stanovena rentgenovou krystalografií (3R) isomeru po dalším přečištění rekrystalizací. 1H-NMR (hlavní isomer, volný amin, CDC13) : 7,33-7,20 (m, 5H) , 6,99 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 4,134,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43-1,38 (m, 1H).
Příklad 2 (25.35) -3-[(IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenylpiperidin-dihydrochlorid
i) β-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchanému roztoku 6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (71 g, 0,29 mol) v kyselině octové (600 ml) se přidá vodný 48% HBr (300 ml) a směs se míchá 13 h při 130 °C.
Po odstranění kyseliny octové ve vakuu se reakční směs zpracuje vodným NaOH (8 mol/1) k získání hodnoty pH reakční směsi 5-6. Získaný roztok se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 400 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (100 ml), vysuší se MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Rychlou chromatografií (silikagel, 15 x 20 cm, 17 % ethylacetát /hexan) se ve formě bezbarvého oleje získá 6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman (67 g, 100 %) . XH-NMR (CDC13) : 7,22 (d, J=9,l Hz, 1H) , 6,73 (dd, J=9,l, 2,6 Hz, 1H) , 6,63 (d, J=2,6Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,90 (dt, J=ll, 5,8 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H).
ii) 6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchanému roztoku 6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (79 g, 0,34 mol) a triethylaminu (120 ml, 0,88 mol) v THF (680 ml) se přidá při 0 °C acetylchlorid (31 ml, 0,44 mol) a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší přídavkem vodné HC1 1 mol/1 (400 ml) a reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem (500 ml). Extrakty se promyjí vodným nasyceným NaHCO3 (100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se MgSO4 a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (silikagel, 15 x 20 cm, 6 % ethylacetát /hexan) se ve formě bezbarvého oleje získá 6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman (83 g, 89 %). 1H-NMR
(CDCI3) : 7,36 ( (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J=7,2, 2,5 Hz, 1H) ,
6,91 (d, J=2, 5 Hz , 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J=ll, 5,4
Hz, 1H), 2,86 (t, J=5, 4 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H), 1,66 (s, 3H).
iii) (IR)-6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman a (IS)-6-hydroxy-1-methyl-1-trifluormethylisochroman
Směs racemického 6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (38,4 g, 0,140 mol), 10% sek-butanolu v hexanu (1,3
1) a lipasy PS (35 g) se intenzivně míchá 23 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku na směsný zbytek. Přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi hexanu a ethyl-acetátu (15:1, 5:1, 2:1) jako mobilní fáze v gradientově eluce se získá nejprve (IR)-6-acetoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman ve formě bezbarvého oleje (17,3 g, 45 %, 94% ee) . 1H-NMR spektrum této sloučeniny je shodné se spektrem racemátu. Z druhé frakce se získá (1S)-6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman ve formě krystalů (16,9 g, 52 , 83% ee) . ^-NMR spektrum této sloučeniny je shodné se spektrem racemátu.
iv) (IR)-6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchané směsi (IR)-6-acetoxy-l-methyl-l-trifluor-methylisochromanu (35,5 g, 0,129 mol), methanolu (860 ml) a vody (340) se při 0 °C přidá uhličitan draselný (35,7 g, 0,258 mol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Získaná směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 (pH 3) a odpařením ve vakuu se odstraní methanol. Zbytek se extrahuje ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku a ve formě bezbarvého oleje se tak získá titulní sloučenina (28,0 g, 93 %). Produkt se pak použije bez dalšího čištění. 1H-NMR spektrum titulní sloučeniny je shodné se spektrem racemátu.
v) (IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman
K míchané směsi hydridu sodného (3,47 g, 0,145 mol) v DMF (50 ml) se přidá při 0 °C roztok (IR)-6-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochromanu (28,0 g, 0,121 mol) v DMF (370 ml) ··« a · * a a a» ·· · · · · a směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakce přeruší zalitím vodou a reakční směs se zředí nasyceným vodným chloridem amonným. Pak se reakční směs extrahuje směsí ethyl-acetát/toluen (4:1). Organická frakce se promyje vodou a solným roztokem a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu a ethyl-acetátu (40:1) jako mobilní fáze se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (29,1 g, 98 %). 1H-NMR spektrum tohoto produktu je shodné se spektrem racemické sloučeniny.
(vi) (2S,3S)-3-[(lR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl]methylamino-2-fenylpiperidin-dihydrochlorid
Výše uvedený (IR)-6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman se dále převede na titulní sloučeninu způsobem popsaným v příkladu 3 poskytujícím jednu diastereomerní formu. Optická otáčivost: [a] 27D=+75, 44 (c=0,424, MeOH).
Příklad 3 (Mikrobiologická biotransformace)
6-methoxy-1-methyl-7 -[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1-trifluormethylisochroman-4-ol
Do každé z osmnácti Delongových baněk s Mortonovým uzávěrem se vnese dvacet pět ml IOVA Média (20 g bezvodé dextrosy; 5 g extraktu z kvasnic; 5 g hydrogenfosforečnanu draselného; 5 g chloridu sodného; 5 g sojové moučky; 1 1 destilované vody; hodnota pH se upraví na 7,2 1 N kyselinou sírovou) a získaná směs se sterilizuje parou 30 minut při 121 °C a přetlaku 15 .psig (103,4 kPa) . Obsah dvou baněk (inokulační stupeň) se asepticky inokuluje 0,25 ml axenické kultury mycelia Streptomyces punipalus (NRRL 3529).
Inokulované baňky se vertikální upevní na rotační třepačku • · (výkyv 2 palce (tj. 5,08 cm) a třepou se 2 dny při 29 °C a 210 ot/min. Pak se do zbývajících patnácti baněk asepticky převede 2,5 ml inokulačniho média z inokulačního stupně (biotransformační stupeň). Inokulované biotransformační baňky se vertikální upevní na rotační třepačku (výkyv 2 palce (tj. 5,08 cm) a třepou se 1 den při 29 °C a 210 ot/min. Pak se v destilované vodě rozpustí (6-methoxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-ylmethyl)-(2-fenylpiperidin-3-yl)amin-dihydrochlorid (tj.substrát) (6,5 mg/ml). Do každé z uvedených 15 baněk určených pro biotransformaci se pak asepticky přidá 0,75 ml takto získaného roztoku čímž se získá počáteční koncentrace substrátu 173 pg/ml (celkem 73,1 mg v celkem 15 baňkách). Baňky s přidanou sloučeninou se vertikální upevní na rotační třepačku a třepou se 4 dny při 29 °C a 210 ot/min. Vývoj tvorby biotransformovaného produktu se sleduje HPLC na reverzní fázi s použitím vzorků objemu 1 ml.
Po 4denním období biotransformace se do každé baňky přidá 25 ml methanolu a promísí se s obsahem baňky (tj.kultivační půdou). Získaná směs půda/methanol z uvedených 15 baněk se pak spojí. Baňky se pak postupně dvakrát promyjí, jednou s použitím 50 ml methanolu a pak s použitím 25 ml methanolu. Promývací podíly se přidají k dříve získanému podílu a získá se tak celkový objem asi 775 ml. Získaný spojený podíl půdy/methanolu se pak odstředí (odstředivka RC5B, 6000 ot/min, 8 min) k odstranění tuhých složek. Supernatant (A) se uchová k dalšímu použití. Tuhé podíly se resuspendují ve 100 ml methanolu, promísí se a odstředí se stejným způsobem jak je popsané výše. Tento supernatant (B) se spojí s dříve získaným supernatantem (A)· a spojené supernatanty se zfiltrují s použitím vakua přes filtr ze skelných vláken (Whatman GF/B). Pak se filtrát zpracuje destilací za sníženého tlaku při 45 °C k odstranění methanolu. Zbytek objemu asi 300 ml se vnese s pomocí přetlaku dusíku (asi 30 psig, tj. asi 206,8 kPa) na předem připravenou kolonu obsahující C18-pryskyřici (Biotage KP-C-18-WP, 20-40 μΜ) určenou k extrakci na tuhé fázi (SPE)(kolona se před vnesením sloučeniny zpracuje promytím nejprve 1250 ml methanolu a pak 2250 ml destilované vody). Po vnesení vzorku se kolona promyje 2050 ml destilované vody k odstranění nenavázaných složek. Pak se kolona s naneseným vzorkem promyje 975 ml 50% roztoku methanolu (1:1 MeOH/H2O) k odstranění nežádoucích složek. Sloučenina určená k izolaci se eluuje 975 ml methanolu. Eluát se podrobí destilaci za sníženého tlaku při 45 °C k odstranění methanolu. Po odstranění methanolu se zbytek rozpustí v 20% roztoku methanolu ve vodě a vnese se s pomocí vakua na kolonu obsahující C18 pryskyřici (Waters Sep-Pak 6cc (lg) C18) určenou pro SPE (kolona se před vnesením sloučeniny zpracuje promytím nejprve 15 ml methanolu a pak 15 ml destilované vody). Kolona pro SPE s naneseným vzorkem se pak promyje k odstranění nenavázaných sloučenin pomocí 20 ml 20% roztoku methanolu ve vodě. Sloučeniny navázané na pryskyřici se pak eluují 10 ml objemy roztoků methanolu ve vodě se zvyšující se koncentrací rozpouštědla (50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 %). Téměř všechna požadovaná sloučenina se eluuje z SPE kolony v eluátech získaných s pomocí 60-70% methanolu (stopově v eluátu o obsahu methanolu 55 %). Eluáty obsahující titulní sloučeninu se spojí suší se do sucha při 45 °C v proudu dusíku. Během sušení se přidává bezvodý ethanol potřebný k odstranění vody. Hmotnost vysušeného surového produktu je 59 mg. Vysušený produkt se rozpustí v 75% methanolu ve vodě a zpracuje se vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi (HPLC způsob 1) k izolaci titulní sloučeniny.
·· ·· » ·
HPLC způsob 1
kolona Luna 5 μ C18(2), 21,2x250 mm
mobilní fáze lineární gradientová eluce v průběhu 2-30 min: (20-80) % acetonitril : (80-20) % vodný pufr (95 % 20 mmol/1 amonium-acetát, pH 6,8 bez úpravy/5 % MeOH).
průtok: 9 ml/min
detektor: UV absorbance při 281 nm; detektor s diodovým polem pro rozmezí 200-400 nm (štěrbina 4,8 nm)
doba analýzy 30 min
Titulní sloučenina má retenční čas asi 17,3. Frakce získané mobilní fází v metodě HPLC obsahující titulní sloučeninu se shromáždí, zbaví se ve vakuu při 45 °C rozpouštědla (acetonitril) a nanesou se na čerstvě připravenou SPE kolonu (Waters 6cc C18; předem zpracovanou jak je uvedené výše), kolona se promyje destilovanou vodou k odstranění soli a eluuje se 10 ml methanolu. Eluát se zahustí do sucha v proudu plynného N2. Vysušený zbytek se rozpustí v roztoku 50 % methanol/voda a zpracuje se vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi (HPLC způsob 2) k izolaci titulní sloučeniny.
HPLC způsob 2
kolona Luna 5 μ C18(2), 21,2x250 mm
mobilní fáze lineární gradientová eluce v průběhu 2-30 min: (5-75) % acetonitril : (95-25) % vodný pufr (20 mmol/1 kyseliny octové v destilované vodě s úpravou pH IN H2SO4 na pH 4,0) .
průtok: 9 ml/min
detektor: UV absorbance při 281 nm; detektor s diodovým polem pro rozmezí 200-400 nm (štěrbina 4,8 nm)
doba analýzy 30 min
Titulní sloučenina má retenční čas asi 21,8. Frakce získané mobilní fází v metodě HPLC obsahující titulní sloučeninu se shromáždí v nádobce obsahující 20 ml tlumívého roztoku octanu amonného (HPLC, způsob 1, vodná mobilní fáze). Shromážděné HPLC frakce obsahující titulní sloučeninu se zbaví ve vakuu při 45 °C rozpouštědla (acetonitril) a nanesou se na čerstvě připravenou SPE kolonu (Waters 6cc C18; předem zpracovanou jak je uvedené výše), kolona se promyje 20 ml destilované vody k odstranění soli a pak se eluuje 10 ml methanolu. Methanolový eluát se zahustí do sucha v proudu plynného dusíku při 45 °C. Vysušený zbytek se rozpustí v bezvodém ethanolu a suší se za sníženého tlaku. Celkem se získá 19,3 mg titulní sloučeniny. Molární výtěžek celkového procesu je 29,7 %.
V HPLC způsobu 3 má titulní sloučenina retenční čas 13,9 min. Mateřská sloučenina má v uvedeném způsobu retenční čas 17,5 min.
HPLC způsob 3
kolona symetrická C18, 3,9x150 mm
mobilní fáze lineární gradientově eluce v průběhu 2-30 min: (15-90) % acetonitril : (85-10) % vodný pufr (20 mmol/1 kyseliny octové v destilované vodě s úpravou pH IN H2SO4 na pH 4,0).
průtok: 1 ml/min
detektor: UV absorbance při 281 nm; detektor s diodovým polem pro rozmezí 200-400 nm (štěrbina 4,8 nm)
doba analýzy 30 min
Maxima UV absorbce jsou při 205 nm, 229 nm (pouze prodleva) a 280 nm. MS (APCI + ) : 451,3 (M+H).
Příklad 4 (Mikrozomální biotransformace)
6-methoxy-l-methyl-7-[(2-fenylpiperidin-3-ylamino)methyl]-1-trifluormethylisochroman-4-ol
Alternativně k syntéze provedené mikrobiologickou transformací (příklad 3) je možné použít způsob s reakční směsí obsahující rekombinantni buněčné mikrozomy. Reakční směs
obsahuje následující složky:
700 μΐ 100 mmol/1 fosforečnanového pufru (K+ ) (pH 7,4;
200 μΐ roztok kofaktoru
20 μΐ roztok mateřské sloučeniny rozpuštěný
v destilované vodě 15 mmol/1
80 μΐ bakulovirem infektované hmyzí buněčné mikrozomy
koexprimující lidský P450 (CYP2D6) a lidskou cytochrom P450-NADPH-reduktasu fosforečnanový (fosforečnan draselný) 100 mmol/1 pufr:
8,1 ml 100 mmol/1 K2HPO4 v destilované vodě
1,9 ml 100 mmol/1 KH2PO4 v destilované vodě roztok kofaktoru mg NADP+ (např.Sigma N-0505) mg kyselina isocitronová (např.Sigma 1-1252)
198 ml isocitronová kyselina-dehydrogenasa (např.Sigma 1-2002)
802 ml 125 mmol/1 MgCl2 v destilované vodě
Reakční složky se vnesou do skleněné zkumavky 16x125 mm opatřené Mortonovým uzávěrem z nerezové oceli. Zkumavka se inkubuje v rotační třepačce (výkyv 1 palec, tj. 2,54 cm) při 240 ot/min a teplotě 37 °C. Vývoj reakce se sleduje v čase 0, a 24 hodin po iniciaci, analýzou HPLC na reverzní fázi (způsob 3, popsaný v příkladu 3). K zastavení reakce a k přípravě vzorku pro analýzu se 250 ml vzorku přidá k 250 ml methanolu, obě složky se promísí, ochladí se 15 minut v ledu a odstředí se (Eppendorfova mikroodstředivka, 14 000 ot/min, 5 min) k odstranění vysrážených proteinů. Reakce je ukončena 5 hodin po iniciaci. Bylo vypočteno že dojde k 9,9% molární konverzi. Hodnocení produktu metodou HPLC a APCI+ jsou stejné jako v případě hodnocení produktu podle příkladu 3.
·« ♦ · ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · ·· ···· /2 £¢0/ — fy/£3

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    R1 znamená Ci-C6alkylovou skupinu;
    R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, halogen (Ci-Cg) alkyl nebo fenyl;
    R3 znamená vodík nebo halogen; a
    R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík,. Ci-C6alkyl, nebo halogen (C^-Cg) alkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 znamená CJ-Caalkylovou skupinu;
    R skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci~C3alkyl, halogen(C1-C3)alkyl nebo fenyl;
    ··· · · ♦ ·♦· • ftft ·« ··· ·· ·* ftft»·
    R3 znamená vodík nebo fluor;
    a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C3alkyl, nebo halogen (C1-C3) alkyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 znamená methylovou skupinu; R2 skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl, trifluormethyl, nebo fenyl; R3 znamená vodík; a R4 a R5 každý znamená vodík.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 kterou je (2S,3S)-3-(6-methoxy-4-hydroxy-l-methyl-l-trifluormethylisochroman-7-yl)methylamino-2-fenylpiperidin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro léčení choroby nebo stavu savce kde je potřebná antagonistická aktivita vůči substanci P, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro léčení uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro léčbu choroby nebo stavu zvoleného ze skupiny zahrnující dysthymii, hlubokou depresi, dětskou depresi, generalizovanou úzkost, obsesivní-kompulživní chorobu, panickou poruchu, fóbie jako je sociální fóbie nebo agorafobie; posttraumatickou stresovou poruchu, hraniční poruchu osobnosti, akutní bolest, chronickou bolest, migrénu, angiogenesi, spáleniny sluncem, močovou inkontinenci, zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriaza, astma a alergické choroby; emesis zahrnující emesis akutní, oddálenou a anticipovanou kde prostředek nebo stav vyvolávající emesis zahrnuje chemoterapii, ozáření, operaci, pohyb, migrénu nebo jakýkoliv další prostředek nebo stav vyvolávající emesis; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulární choroby, oční onemocnění, zánět urinárního traktu, psychózy, schizofrenii, poruchu chování, disruptivní poruchu chování, bipolární chorobu, poruchy hybnosti jako je Tourettův syndrom, akineznírigidní syndrom, poruchy hybnosti související s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinezi, a další dyskineze; kognitivní poruchy jako jsou demence a poruchy paměti, poruchy přijímání potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa, hyperaktivitní deficit pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, premenstruační syndrom, premenstruační dysforickou poruchu, závislosti a návyky na chemické látky, somatické poruchy spojené se stresem, neuralgii, periferní neuropatii, gastroezofageální reflux, reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka; hypersenzitivní choroby jako je senzitivita na škumpu jedovatou; fibromyalgii, angínu, Reynaudovu chorobu, revmatické choroby jako je fibrozitida; ekzém, rhinitis, alergie, postherpetickou neuralgii, cystitidu, zánětlivou střevní chorobu, syndrom dráždivého tračníku, kolitidu, fibrinózní a kolagenózní choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fasciolóza; poruchy průtoku krve na podkladě vazodilatace, a choroby související se zvýšenou nebo s potlačenou imunitou jako je systémový lupus erythematodes, u savce·, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčení uvedené choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  7. 7. Způsob léčení choroby nebo stavu savce kde je potřebná antagonistická aktivita vůči substanci P, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci u kterého je tato léčba nebo prevence potřebná, v množství účinném pro léčení uvedené choroby nebo stavu.
  8. 8. Způsob léčení choroby nebo stavu ze zvoleného ze skupiny zahrnující dysthymii, hlubokou depresi, dětskou depresi, generalizovanou úzkost, obsesivní-kompulzivní chorobu, panickou poruchu, fóbie jako je sociální fóbie nebo agorafobie; posttraumatickou stresovou poruchu, hraniční poruchu osobnosti, akutní bolest, chronickou bolest, migrénu, angiogenesi, spáleniny sluncem, močovou inkontinenci, zánětlivé choroby jako je revmatoidní artritida, osteoartritida, psoriaza, astma a alergické choroby; emesis zahrnující emesis akutní, oddálenou a anticipovanou kde prostředek nebo stav vyvolávající emesis zahrnuje chemoterapii, ozáření, operaci, pohyb, migrénu nebo jakýkoliv další prostředek nebo stav vyvolávající emesis; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulární choroby, oční onemocnění, zánět urinárního traktu, psychózy, schizofrenii, poruchu chování, disruptivní poruchu chování, bipolární chorobu, poruchy hybnosti jako je Tourettův syndrom, akineznírigidní syndrom, poruchy hybnosti související s Parkinsonovou chorobou, tardivní dyskinezi, a další dyskineze; kognitivní poruchy jako jsou demence a poruchy paměti, poruchy přijímání potravy jako je anorexia nervosa a bulimia nervosa, hyperaktivitní deficit pozornosti, chronický únavový syndrom, předčasnou ejakulaci, premenstruační syndrom, premenstruační dysforickou poruchu, závislosti a návyky na chemické.látky, somatické poruchy spojené se stresem, neuralgii, periferní neuropatii, gastroezofageální reflux, reflexní sympatickou dystrofii jako je syndrom rameno/ruka; hypersenzitivní choroby jako je senzitivita na škumpu jedovatou; fibromyalgii, angínu, Reynaudovu chorobu, revmatické choroby jako je fibrozitida;
    • 4
    I 4 ·· ekzém, rhinitis, alergie, postherpetickou neuralgii, cystitidu, zánětlivou střevní chorobu, syndrom dráždivého tračníku, kolitidu, fibrinózní a kolagenózní choroby jako je sklerodermie a eosinofilní fasciolóza; poruchy průtoku krve na podkladě vazodilatace, a choroby související se zvýšenou nebo s potlačenou imunitou jako je systémový lupus erythematodes, u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli danému savci u kterého je tato léčba nebo prevence potřebná, v množství účinném pro léčení uvedené choroby nebo stavu.
CZ20014164A 1999-05-21 2000-04-20 Deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu CZ20014164A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13539999P 1999-05-21 1999-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014164A3 true CZ20014164A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=22467939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014164A CZ20014164A3 (cs) 1999-05-21 2000-04-20 Deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu

Country Status (49)

Country Link
US (1) US6239147B1 (cs)
EP (1) EP1178984B1 (cs)
JP (1) JP3802762B2 (cs)
KR (1) KR100453301B1 (cs)
CN (1) CN1140525C (cs)
AP (1) AP1396A (cs)
AR (1) AR020294A1 (cs)
AT (1) ATE234832T1 (cs)
AU (1) AU775861B2 (cs)
BG (1) BG106152A (cs)
BR (1) BR0011284A (cs)
CA (1) CA2374643C (cs)
CO (1) CO5170464A1 (cs)
CR (1) CR6503A (cs)
CZ (1) CZ20014164A3 (cs)
DE (1) DE60001736T2 (cs)
DK (1) DK1178984T3 (cs)
DZ (1) DZ3044A1 (cs)
EA (1) EA004233B1 (cs)
EE (1) EE04719B1 (cs)
ES (1) ES2190781T3 (cs)
GC (1) GC0000254A (cs)
GE (1) GEP20043225B (cs)
GT (1) GT200000073A (cs)
HK (1) HK1046280B (cs)
HN (1) HN2000000057A (cs)
HR (1) HRP20010861A2 (cs)
HU (1) HUP0201443A3 (cs)
IL (1) IL145949A0 (cs)
IS (1) IS6123A (cs)
MA (1) MA26734A1 (cs)
MX (1) MXPA01011977A (cs)
MY (1) MY123373A (cs)
NO (1) NO322496B1 (cs)
NZ (1) NZ514698A (cs)
OA (1) OA11944A (cs)
PA (1) PA8495201A1 (cs)
PE (1) PE20010165A1 (cs)
PL (1) PL198658B1 (cs)
PT (1) PT1178984E (cs)
SK (1) SK285819B6 (cs)
SV (1) SV2002000077A (cs)
TN (1) TNSN00105A1 (cs)
TR (1) TR200103332T2 (cs)
TW (1) TWI275588B (cs)
UA (1) UA71004C2 (cs)
UY (1) UY26147A1 (cs)
WO (1) WO2000071538A2 (cs)
ZA (1) ZA200109554B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
DK1095939T3 (da) * 1999-10-18 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cykliske piperidinylaminomethyltrifluormethyletherforbindelser
DE10311984A1 (de) * 2003-03-12 2004-09-23 Freie Universität Berlin Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
US7868016B2 (en) * 2005-07-13 2011-01-11 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
WO2009109001A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating a disease, condition or state associated with reduced dopaminergic neuron function
CN103450138B (zh) 2008-06-25 2015-04-08 阵列生物制药公司 制备6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的中间体
CN117343036A (zh) * 2023-03-20 2024-01-05 江苏联环药业股份有限公司 异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
MX9800187A (es) * 1995-07-07 1998-05-31 Pfizer Compuestos de benzolactama substituidos como antagonistas de la substancia p.
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000071538A2 (en) 2000-11-30
HK1046280B (zh) 2004-10-21
HRP20010861A2 (en) 2003-04-30
EA200101109A1 (ru) 2002-04-25
EE04719B1 (et) 2006-10-16
SK285819B6 (sk) 2007-09-06
OA11944A (en) 2006-04-12
MA26734A1 (fr) 2004-12-20
SV2002000077A (es) 2002-07-03
NO322496B1 (no) 2006-10-16
BG106152A (en) 2002-06-28
JP3802762B2 (ja) 2006-07-26
AU3667300A (en) 2000-12-12
NO20015652D0 (no) 2001-11-20
UY26147A1 (es) 2000-12-29
DK1178984T3 (da) 2003-06-10
NZ514698A (en) 2005-01-28
CN1355799A (zh) 2002-06-26
EP1178984A2 (en) 2002-02-13
EE200100612A (et) 2003-02-17
CO5170464A1 (es) 2002-06-27
HK1046280A1 (en) 2003-01-03
IS6123A (is) 2001-10-23
KR100453301B1 (ko) 2004-10-20
ES2190781T3 (es) 2003-08-16
HUP0201443A2 (en) 2002-08-28
AP2001002327A0 (en) 2001-12-31
DE60001736D1 (de) 2003-04-24
WO2000071538A3 (en) 2001-02-22
PL198658B1 (pl) 2008-07-31
ATE234832T1 (de) 2003-04-15
CN1140525C (zh) 2004-03-03
TWI275588B (en) 2007-03-11
CA2374643C (en) 2006-02-14
BR0011284A (pt) 2002-03-05
EP1178984B1 (en) 2003-03-19
SK16592001A3 (sk) 2003-03-04
PT1178984E (pt) 2003-06-30
HN2000000057A (es) 2001-03-02
EA004233B1 (ru) 2004-02-26
KR20020016793A (ko) 2002-03-06
PA8495201A1 (es) 2002-08-26
JP2003500405A (ja) 2003-01-07
TR200103332T2 (tr) 2002-04-22
TNSN00105A1 (fr) 2005-11-10
PL352409A1 (en) 2003-08-25
HUP0201443A3 (en) 2005-09-28
AP1396A (en) 2005-04-19
GEP20043225B (en) 2004-04-26
GT200000073A (es) 2001-11-09
DE60001736T2 (de) 2003-09-18
UA71004C2 (uk) 2004-11-15
US6239147B1 (en) 2001-05-29
NO20015652L (no) 2002-01-14
AR020294A1 (es) 2002-05-02
MXPA01011977A (es) 2002-05-06
DZ3044A1 (fr) 2004-03-27
CA2374643A1 (en) 2000-11-30
MY123373A (en) 2006-05-31
AU775861B2 (en) 2004-08-19
CR6503A (es) 2004-02-03
ZA200109554B (en) 2002-11-20
GC0000254A (en) 2006-11-01
IL145949A0 (en) 2002-07-25
PE20010165A1 (es) 2001-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU734218B2 (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
WO2017001907A1 (en) Biocatalytic processes for the preparation of vilanterol
CZ20014164A3 (cs) Deriváty 1-trifluormethyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminomethylchromanu
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
CZ20013977A3 (cs) Substituované benzolaktamové sloučeniny
MXPA01011367A (en) Substituted benzolactam compounds
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
JP2001218595A (ja) 光学活性シクロヘキセン誘導体の製造法およびその合成中間体