CZ20014334A3 - Derivát indolylpiperidinu jako antihistaminické a antialergické činidlo - Google Patents

Derivát indolylpiperidinu jako antihistaminické a antialergické činidlo Download PDF

Info

Publication number
CZ20014334A3
CZ20014334A3 CZ20014334A CZ20014334A CZ20014334A3 CZ 20014334 A3 CZ20014334 A3 CZ 20014334A3 CZ 20014334 A CZ20014334 A CZ 20014334A CZ 20014334 A CZ20014334 A CZ 20014334A CZ 20014334 A3 CZ20014334 A3 CZ 20014334A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indol
piperidin
ethoxy
acid
ethoxyethyl
Prior art date
Application number
CZ20014334A
Other languages
English (en)
Inventor
Santacana Lluis Pages
Pou Silvia Fonquerna
Duran Carles Puig
Forner Dolors Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma, S. A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S. A.
Publication of CZ20014334A3 publication Critical patent/CZ20014334A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů indolylpiperidinu a jejich farmakologicky přijatelných solí, které mají antihistaminickou a antialergickou aktivitu a jsou užitečné jako léčiva pro ošetřování bronchiálního astma, alergické rýmy, zánětu spoj ivek, dermatóz, kopřivky a podobných onemocnění.
Vynález se také týká způsobu přípravy derivátů indolylpiperidinu, farmaceutických prostředků vhodných pro ošetřování alergických nemocí a bromchiálního astma, přičemž takové farmaceutické prostředky obsahují účinné množství derivátu indoly lpiperidinu .
Dosavadní stav techniky
Jsou známa některá antihistaminická a antialergická činidla, která mají indolylpiperidinové stuktury. Příkladně se uvádějí indolylpiperidinové sloučeniny obecného vzorce:
kde znamená R atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu OR’ a n 2 až 6. Tyto sloučeniny jsou popsány v Arch. Pharm. 329(1), str. 3 až 10, 1996.
Jakožto sloučeniny, vhodné pro ošetřování alergických ne2
mocí, jsou v evropském patentovém spise číslo EP 2249Í9 popsány například sloučeniny obecného vzorce: ·· ··· • · · • · · ·· • · ·· «
I
R2 kde znamená Ri popřípadě substituovanou aminoskupinu, R2 atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, R3 atom vodíku, nitroskupinu, popřípadě substituovanou aminoskupinu, hydroxylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu, A nižší alkylenovou skupinu a Q atom vodíku nebo halogenu.
Většina těchto sloučenin je charakterizována jako antialergická Činidla užitečná pro ošetřlvání alergického astma, rýmy, zánětu spoj ivek a kopřivky.
Ze stavu techniky známé antihistaminy nemohou být považovány za zcela uspokojující z hlediska bezpečnosti a setrvávají problémy se zřetelem na nepříznivé reakce, jako jsou například nespavost, útlum, žíznivost, rozšíření roznic, bušení srdce a. arytmie zprostředkovávané jejich nežádoucí penetrací do centrálního nervového systému, antiacetylcholinergická aktivita a působení na kardiovaskulární systém. Proto existuje klinická potřeba antihistaminových a antialergických činidel, která by byla v široké míře prosta vedlejších sedativních a kardiovaskulárních působení.
Vynález se týká nových derivátů indolylpiperidinu, které mají zlepšenou antihistaminovou a antialergickou účinnost.
······ · fcfc fcfc · ··· fcfcfcfc fc · fcfc • · ·fcfc · · fcfcfc • · · « · «fct·· • · · · · fcfcfc ·· ··· fcfcfc ···· ·· fcfcfc
Podstata vynálezu
Podstatou vynlezu jsou deriváty indolylpiperidinu obecného vzorce I
A1 - W - A2 - R3 kde znamená
A1 skupinu alkylenovou. alkylenoxyskupinu, alkylenthioskupinu, alkanoylovou nebo hydroxyalkylenovou skupinu,
A2 jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou ,
V jednoduchou vazbu, skupinu fenylenovou nebo furanylenovou, která je nesubstituována nebo je substituována jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinami a/nebo alkylovými skupinami,
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, alkoxyalkylovou, alkenyloxyalkýlovou, alkinyloxyalkylovou, alkoxyalkoxyalkýlovou, fenylalkylovou, přičemž je fenylový kruh nesubstituován nebo je substituován jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovými skupinami, alkoxyskupinami nebo arylalkoxyskupinami nebo R1 znamená sku4
Φ Φ Φ Φ · Φ φ φ Φ t· · φφφ ΦΦ·· φφφφ «φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φ φφφφφ • Φ φ φφ φφφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ· φφφ pinu cykloalkylaikylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovámi skupinami nebo alkoxyskupinami,
R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu,
R3 skupinu karboxylovou nebo tetrazolylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se také týká nových derivátů indolylpiperidinu, které nemají lipofilní vlastnosti a jsou proto většinou naprosto neschopné penetrovat do mozku a proto nemají sedativní vedlejší ůsobení. Sloučeniny podle vynálezu mají také snížené kardiovaskulární vedlejší působení.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučenin obecného vzorce I.
V obecném vzorci I skupiny alkylové, alkylenovou, alkenylové, alkenylenové, alkinylové, alkylenoxyskupiny, alkylenthioskupiny, skupiny alkanoylové, hydroxyalkylenové a alkoxyskupiny ve významu symbolů A1, A2, R1 a R2 ve sloučeninách podle vynálezu jsou rozvětvené nebo nerozvětvené a s výhodou jsou míněny nízké alkylové, alkenylové nebo alkinylové podíly, to znamená s až 7 atomy uhlíku a zvláště s až 5 atomy uhlíku.
Cykloalkylové skupina ve významu symbolu R1 je raonocyklická nebo polycyklická s výhodou monocyklická nebo bilycyklická a především monocyklická. Cykloalkylové skupina má s výhodou 3
• · • · ···· • · • · ·· až 14 atomů uhlíku, výhodněji 3 až 10 atomů uhlíku a nejvýhodně ji 3 až 7 atomů uhlíku.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučenin obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo povlakem.
Vynález se také týká způsobu ošetřování alergických nemocí, jako je bronchiální astma, přičemž se podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Výhody a přednosti sloučenin podle vynálezu jsou dále podrobně objasněny a doloženy testy a srovnávacími testy.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A1 skupinu alkylenovou, alkylenoxyskupinu, hydroxya1ky1enovou sku pinu nebo alkylenthioskupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A2 jednoduchou vazbu nebo skupinu a1klenovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená V skupinu furanylenovou nebo fenylenovou, která je nesubstituována nebo je substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylovými skupinami nebo methoxyskupinámi. Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde W neznamená jednoduchou vazbu, může být fenylenová nebo furanylenová skupina substituována skupinou A1 a A2 nebo v případě, že znamená A2 jednoduchou vazbu, R3 v jakékoliv kombinaci substituovatelných poloh kruhu může být substituován ve vzájemném vztahu například 1,2; 1,3; nebo 1,4. Ve sloučeninách podle vynálezu, ve kterých je fenylenový nebo furanylenový kruh dále substituován
například atomem halogenu, alkylovými skupinami nebo alkoxyskupinami. mohou být další substituenty vázány v jakýchkoliv ze zbylých poloh kruhu.
Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu znamená R1 skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, alkenoxyalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, a1kinoxya1ky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku, a1koxya1koxya1ky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylethylovou, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinami nebo benzyloxyskupinarai nebo skupinu cykloalkylalkylovou, přičemž cykloalkýlovým podílem je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cyk1ohepty1ová nebo dekalinová, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinami a alkylovým podílem skupiny cykloalkylaikylové je skupina methylenová, ethylenová, propylenová nebo butylenová.
Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu znamená R2 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu. Substituent R2 může být vázán v poloze 4, 5, 6 nebo 7 indolového kruhu.
Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A1 skupinu methylenovou, ethylenovou, propy1enovou, butylenovou, penty1enovou, hexylenovou, ethylenoxyskupinu, propylenoxyskupinu, skupinu hydroxybutylenovou, ethylsulfanylovou nebo butylsulfanylovou; A2 znamená jednoduchou vazbu nebo skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, methylethy lenovou, butylenovou, nebo ethenylenovou skupinu; V znamená skupinu nesubstituovanou furanylenovou, nesubstituovanou feny1enovou, fluorfenylenovou, dibromfenylenovou, methylfenyléno7
vou. nebo methoxyfenylenovou; R1 znamená atom vodíku nebo skupinu propylovou, butylovou, isobutylovou. pentylovou. hexylovou. heptylovou, 2-methylpropylovou, 3-methy1butylovou. allylovou, propenylovou, prOpinylovou, methoxyethylovou, methoxypropylovou, ethoxyethylovou, propoxyethy1ovou, isopropoxyethylovou, prop-2-inyloxyethylovou, prop-2-enyloxyethylovou, methoxyethoxyethylovou, 4-fluorbenzylovou, 4-methoxybenzylovou,
4-<terč-buty1>benzylovou, 4-benzyloxybenzylovou, 4-methoxyfeny1ethylovou, cyklopropylmethylovou, cyklopropylethylovou nebo cyklopropylpropylovou skupinu: R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu nebo skupinu methylovou nebo methoxyskupinu; R3 znamená skupinu karboxylovou nebo tetrazolovou.
Farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinami nebo adiční soli se zásadami. Příkladné se jako adiční soli s kyselinami uvádějí adiční soli s minerálními kyselinami, například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, nitrát, fosfát, a adiční soli s organickými kyselinami, například acetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát sukcinát, tartrát, malát, mandelát, methansulfonát a p-toluensulfonát.
Příkladně se jako adiční soli se zásadami uvádějí adiční soli anorganické, například sodné, draselné, vápenaté a amonné a organické alkalické, například ethylendiaminové, ethanolaminové, Ν,Ν-dialkylenethanolaminové, triethanolaminové a soli zásaditých aminokyselin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zahrnují enantiomery v závislosti na své asymetrii nebo diastereomery. Jednotlivé isomery a směsi isomerů vynález rovněž zahrnuje.
Jakkoliv výhodnými deriváty indolylpiperidinu jsou následující sloučeniny, vynález se na tyto příkadné sloučeniny neomezuje;
fcfc ··· · fc fcfc • fcfc fcfc
1. 2-C2-C4-[1-(4-fluorbenzyl>-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl) -ethoxy)benzoová kyselina.
2. 2-<2-C4-Cl-pentyl-ÍH-indol-3-yl}piperidin-i-yl]-ethoxy}benzoová kyselina,
3. 4-<4-[l-C2-ethoxyethyl)-íH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl)máselná kyselina,
4. 3-<3-<4-[l-C4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl3piperidin-l-yl) propoxy}benzoová kyselina,
5. 4-<3-t4-Cl-pentyl-lH-indol-3-ylípiperidin-l-y13 propoxy}benzoová kyselina,
6. 2-C2-C4-<1-12-C2-methoxyethoxy)ethyl1-1H-indol-3-y1}piperidin-l-y1)ethoxy]benzoová kysel ina,
7. 3-[2-C4-<l-C2-C2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-yl}piperidin-l-y1)ethoxy]benzoová kyselina,
8. 3-<2-<4-[1-C4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-y13 piperidin-l-y1) ethoxy)benzoová kyselina
9. 3-<2-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-y1)piperidin-l-y1]ethoxy)benzoová kyselina
10. 3-C2-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl) ethoxy)benzoová kyšelina
11. 4-C2-C4-{l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-y Dpiperidin-l-yl)ethoxy]benzoová kyselina,
12. 4-í2-E4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3 ethoxy}benzoová kyšelina,
13. 2-E3-C4-Í l-[2-C2-iaethoxyethoxy)ethyl] -1H-i ndol-3-y Dpiperidin-l-y1)propoxy]benzoová kyselina,
14. 2-(3-14-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y13piperidin-l-yl) propoxy)benzoová kyselina,
15. 2-<3-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-y1)piperidin-1-y13 propoxy)benzoová kysel i na,
16. 2-(3-<4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl) propoxy)benzoová kyše1 i na,
17. 3-E3-C4-Íl-E2-(2-methoxyethoxy)ethyll-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)propoxy]benzoová kyselina,
18. 3-<3-[4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3 9
propoxy)benzoová kyšelina.
19. 3-(3-<4-[l-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propoxy)benzoová kyselina,
20. 4-13-C4-{1-C 2-(2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-i ndo1-3-y1)P i per idin-l-yl)propoxy]benzoová kysel i na,
21. 4-(3-<4-Cl-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propoxy)benzoová kyselina,
22- 3-C4-<l-[2-C2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl)piperidin -1-y1)propionová kyselina,
23. 3-[4-<1-penty1-1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl]propionová kysel ina,
24. 4-C4-Íl-[2-C2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl)máselná kyselina,
25. 4-<4-1l-C4-fluorbenzy1)-lH-indol-3-y11piperidin-l-yl)máselná kyselina
26. 4-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3máselná kysel ina,
27. 3-Í4-12-C4-Í l-[2-<2-methoxyethoxy)ethyl3 -lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl]fenyl)propionová kyselina,
28. 3-<4-[l-C4-fluorbenzy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propionová kyselina
29. 3-14-C2-<4- [ l-C2-ethoxyet.hy 1 )-lH-indol -3-y 1] piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]propionová kyselina,
30. 3-í4-[2-C4-<l-C2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl]fenyl)akrylová kyselina,
31. 3-C4-<2-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl)fenyl)akrylová kyselina,
32. 3-14-C2-Í4-11-C2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethyl)feny13akrylová kyselina,
33. 2-Í4-1l-hydroxy-4-(4-íl-[2-C2-methoxyet.hoxy )ethy 1]-1H- indol-3-yl)piperidin-l-yl)butyl3 fenyl)-2-methylpropionová kyselina,
34. 2-C4-<l-hydroxy-4-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-1-yl]buty1)f eny1)-2-methy1prop i onová kyšelina,
35. 2-C4-C4-Í4-Cl-C2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-y1]piperidin-110 • · • · ··
-y1}-1-hydroxybuty1) feny13-2-methy1prop1onová kyšelina,
36. E2-C4-Í1-E2-C2-methoxyethoxy)ethy13-lH-indol-3-yl>piperidin-l-yl>ethoxy]octová kyselina,
37. C2-Í4-El-<4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-y11ethoxy)octová kyselina
38. <2-E4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y13ethoxy}octová kyselina,
- C2-Í4-El-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y11piperidin-l-y1>ethoxy)octová kyselina,
40. 5-C4-ί1-E 2-( 2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-i ndo1-3-ylJpi per i din-l-ylmethyl)furan-2-karboxylová kyselina,
41. 5-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-ylmethyl3furan-2 -karboxylové kyselina,
42. 5-Í4-El-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y13-piperidin-l-ylmethyl >furan-2-karboxylová kyselina,
43. 5-<4-El-C4-fluorbenzyl1)-1H-indol-3-y1]-piperidin-l-ylmet hyl}furan-2-karboxylová kyselina,
44. 2-E4-C4-<4-El-C4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y13 piperidin-1-y1>-1-hydroxybuty1)fenyl3-2-methylpropionová kyselina,
45. 2-í2-[4-<l-heptyl-lH-indol-3-yl)-piperidin-l-yl]ethoxy>benzoová kyselina,
46. 2-C2-14-E1-<4-terc-butylbenzyl)-1H-indol-3-y13piperidin-1 -yl>-ethoxy)benzoová kyselina,
47. 2-C2-í4-El-C4-methoxybenzyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-y1}ethoxy)benzoová kyselina,
48. 2-C2-Í4-E1-(4-benzyloxybenzyl)-lH-indol-3-y1]piperidin-1-yl}ethoxy)benzoová kyselina,
49. 2-< 2-[4-C1- isobuty1-1H-i ndol-3-y1)p i per idin-1-y13ethoxylbenzoová kyselina,
50. 2-E2-C4-<l-E2-C4-methoxyfenyl)ethyl3-lH-indol-3-yl>piperidin-l-yl)ethoxy3benzoová kyselina,
- 2-C4-í2-E4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3 ethyl>fenyl)-2-methylpropionová kyselina,
52. 2-C4-<4-E4-ClH-indol-3-yl)piperidin-l-yllbutyryl}fenyl)-2 -methylpropionová kyselina, • · · ·· · · 99 ·« • · · ···« · · « ····· · · ··
53. 2-[4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-ylmethyl3benzoová kyselina,
54. 3-[4-(lH-indol-3-yl)piperidin-1-ylmethyl3benzoová kyse1 ina,
55. 4-E4-(lH-indol-3-yl>piperidin-l-ylmethyl 3 benzoová kyselina,
56. (3-(2-C4-(lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl3ethoxylfeny1 Poctová kyselina,
57. (3-(3-C4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3propoxylfenyl>octová kyselina,
58. (4-(2-C4-(lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl3 ethoxyIfeny1 Poctová kyselina,
59. (4-(3-[4-(ÍH-indol-3-yllpiperidin-l-yl3 propoxylfeny1loctová kyselina,
60. 3-(l-(3-[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenoxy3 propyllpiperidin-4-yl1-lH-indol,
61. 2-methyl-2-C4-(2-(4-Cl-(3-methylbutyll-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yllethylIfeny13 propionová kyselina,
62- 2-[4-(2-<4-Cl-(2-ethoxyethy>-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yllethyllfenyl3-2-methylpropionová kyselina,
63. 2-methyl-2-[4-(4-(4-Cl-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-y11butyrylIfenyl!propionová kyselina,
64. 2-C4-C1-(3-methylbutyl1-1H-indol-3-yl3piperidin-l-ylmethyllbenzoová kyselina,
65. 2-Í4-Cl-(2-ethoxyethyl1-ÍH-indol-3-yl3piperidin-1-ylmethyl! benzoová kyselina,
66. 3-Í4-Cl-(2-ethoxyethy11-1H-indol-3-yl3piperidin-l-ylmethyllbenzoová kyselina,
67. 4-Í4-Cl-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-ylmethy11benzoová kyselina,
68. [3-(2-(4-[l-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-y11ethoxyIfeny13octová kyselina,
69. [3-(2-(4-[l-(2-ethoxyethyll-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yllethoxylfeny13 octová kyselina,
70. [3-(3-Í4-C1-(3-methylbutyl1-1H-indol-3-yl3piperidin-112 ·· • ·
···· ·· ··· ·· ···· • · · • · ··· • · · ·
-yl}propoxy)f eny11 oc tová kysel i na,
71. C3-C3-<4-Cl-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)propoxy)feny11 octová kysellna,
72. [4-<2-<4-[l-<3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)ethoxy)feny13 octová kyselina,
73. [4-(2-<4-tl-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3piperidin-1-y1)ethoxy)feny13 octová kysel ina,
74. [4-(3-<4-[l-<3-methylbuty1)-1H-indol-3-yl3piperidin-1-y1)propoxy)fenyl3 octová kysel ina,
75. [4-(3-<4-tl-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)propoxy)fenyl3 octová kysel ina,
76. 2-<2-[4-(l-prop-2-iny1-1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl3 ethoxy)benzoová kyse1 i na,
77. 2-methyl-2-[4-C4-í4-[l-<3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl)butyryl)fenyl1propionová kyselina,
78. l-C2-ethoxyethy1)-3-Cl-Í3-[2-C2H-tetrazol-5-yl)fenoxylpropy1)piperidin-4-yl)-lH-indol,
79. l-C3-methy1butyl)-3-Cl-í3-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxylpropyl)piperidin-4-y1)-lH-indol,
80. l-(3-methy1butyl)-3-C1-í3-14-<2H-tetrazol-5-yl)fenoxylpropyDpiperidin-4-yl)-lH-indol,
81. 2-C2-<4-11-C2-et.hoxy ethyl )-5-methoxy-1H- indol-3-yl3 piperidin-l-yl)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
82. 2-C2-C4-1l-C2-ethoxyethyl)-5-fluor-ΙΗ-indol-3-y13 piperidin-1-yl)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
83. 2-C2-Í4-11-C2-ethoxyethy1)-6-fluor-lH-indol-3-yl3p i per idin-l-yl)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kyšelina,
84. 2-C2-C4-[5-brom-l-C2-ethoxyethyl)-!H-indol-3-yllPiperidin-l-yl)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
85. 2-C2-C4-17-brom-l-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-yl)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
86. 2-C2-í4-[5-ehlor-l-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y13 p i per idin-l-yl)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kysel i na,
87. 2-í2-í4-11-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl) ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina, ·· · ·· ···· • · · »·
9 9 ·· 99 9
88. 3,5-dibrom-2-(2-<4-[1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-1Η-indol -3-y13 p i per idin-l-yl)ethoxy)benzoová kyse1 i na,
89. 3,5-dibrom-2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kysel ina,
90. 3,5-dibrom-2-(2-í4-C1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-lH-indol-3-yl]piperidin-l-ylžethoxy)benzoová kyselina,
91. 3,5-dibrom-2-(2-C4-t1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
92. 3,5-dibrom-2-(2-<4-[7-brom-l-(2-ethoxyethy1 )-1H-indol-3-yl1piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina, . 3,5-dibrom-2-(2-<4-[l-(2-ethoxyethy1 )-lH-indol -3-yl lpipe ridin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
94. 2-(2-(4-[l-(2-ethoxyethyl)-6-fluor-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)ethoxy)-5-methylbenzoová kyselina,
95. 2-(2-<4-C5-chlor-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin -1 -y 1) -ethoxy)-5-methy1benzoová kyšelina,
96. 2-(2-Í4-E1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-1H-indol-3-y1]piperidin-l-yl) ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina,
97. 2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl3piperidin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina,
98. 2-(2-<4-[5-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3piperidin- 1-yl) ethoxy) -4-methoxybenzoová kyselina,
99. 2-(2-(4-[7-brom-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3P i per idin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kysel i na,
100. 2-(2-(4-15-ehlor-l-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 P i per idin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina,
101. 2-(2-(4-1 l-(2-et.hoxyethyl )-5-methoxy-lH-indol-3-y 13 piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
102. 2-(2-(4-C1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-1H-indol-3-yl3 piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
103. 2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-1H-indol-3-yl3 piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
104. 2-(2-(4-E5-brom-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
105. 2-(2-<4-[5-brom-1-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl314 *· «·«· • · · • · · ·· • · · ·· ·· · * »· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ·····»· ·· ·«· piperidin-l-yllethoxy)-5-methylbenzoová kyselina,
106. 2-(2-í4-[5-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
107. 2-C2-C4-(l-propyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y1]ethoxy}benzoová kyšelina,
108. 2-(2-<4-[l-(2-isopropoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl>ethoxy)benzoová kyselina,
109. 2-(2-(4-[l-(3-methoxypropy1)-lH-indol-3-yl1piperidin-1-y1)ethoxy)benzoová kyselina,
110. 2-(2-Í4-E1-(2-ethoxyethy1)-4-fluor-ΙΗ-indol-3-y13 piperidin-1-yl}ethoxy)benzoová kyselina,
111. 2-(2-(4-[l-(2-ethoxyet.hyl)-4-fluor-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)ethoxy)-5-methylbenzoová kyselina,
112. 2-(2-€4-[1-(2-ethoxyethy1)-4~fluor-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl.} ethoxy ) -4 -methoxybenzoová kyše lina,
113. 2-(2-(4-[4-fluor-l-(2-methoxyethyl)-lH-indol-3-y13piperidin-l-yl }ethoxy)benzoová kyselina,
114. 2-(2-(4-[4-fluor-1-(2-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl) ethoxy) -5-methy1benzoová kysel i na,
115. 2-(2-(4-[4-fluor-1-(2-methoxyethyl)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl) ethoxy)-4-methoxybenzoová kyšelina,
116. 5-<4-C l-(2-et.hoxyethy 1 )-lH-indol-3-yl 3 piper idin-l-y Dpentanová kyselina,
117 . 6-<4-[l-(2-et.hoxyethyl )-lH-indol-3-yl] piper idin-l-yl)hexanová kysel i na,
118. 7-Í4-Íl-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl}heptanová kyšelina,
119. 3-(3-Í4-[1-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl) propoxy)propionová kyselina,
120. 2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-7-methyl-1H-indol-3-y13 p i perIdin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kysel i na,
121. 2-(2-(4-[6-brom-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
122. 2-C2-Í4-[6-brom-l-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-y13piperidin-l-yl )ethoxy)-5-methylbenzoová kyselina,
Í5 •9 ···· • fc 9 fc • · ··· • · fcfc fcfc · ·· fcfcfc · fcfc fcfc · • · fc fc fcfc • · · · • · « · * • « · fc •«•fc fcfc «»·
123. 2-Í4-El-(2-ethoxyethyl1-1H-indol-3-yl3 piperidin-l-yllethylsulfanyl>octová kyselina,
124. <4-<4-[l-C2-ethoxyethyll-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yllbu tylsulfany1loctová kyselina,
125. (3-<3-E4-Cl-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-yllpiperidin-1-yl]propoxy!fenyl1octová kyselina,
126. C4-<2-[4-C1-cyklopropylmethyl-1H-indol-3-yl1piperi din-l-yl]ethoxylfenyl)octová kyselina,
127. C3-<2-E4-Cl-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-yllpiperidin-l-y13 ethoxy!feny1loctová kyselina,
128. 3-E4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yllpiperidin-1-ylmethy13 benzoová kyšelina,
129. 5-E4-C6-fluor-l-pentyl-lH-indol-3-yl1piperidin-l-yImethyl3 furan-2-karboxylová kyselina,
130. 3-E4-C6-fluor-1-pentyl-1H-indol-3-yllpiperidin-l-y1methy13 benzoová kyselina,
131. 2-<4-E4-Cl-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-ylIpiperidin-l-y13butyry1lfeny11-2-methylpropionová kyselina,
132. 3-<3-E4-C1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-ylIpiperidin-l-y13propoxy!benzoová kyselina,
133. 2-<2-E4-Cl-cyklohexylmethyl-lH-indol-3-ylIpiperidin-l-yllethoxy!benzoová kyselina,
134. 2-C2-C4-El-C2-allyloxyethyll-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl lethoxy3ethoxybenzoová kyselina,
135. 2-C2-C4-El-C2-prop-2-inyloxyethyll-lH-indol-3-y13 piperidin-l-y1lethoxy!lbenzoová kyselina,
136. 2-C2-<4-El-C2-propoxyethyl1-1H-indol-3-yl3piperidin-l-yl!ethoxy)benzoová kyselina,
137. 4-C2-C4-E1-C2-ethoxyethyl1-1H-indol-3-yl3piperidin-l-yl lethoxylbenzoová kyselina,
138. 2-C2-C4-El-C2-ethoxyethyl1-1H-indol-3-yllpiperid i η-1-y11ethoxy)benzoová kyšelina,
139. 2-C2-C4-El-C3-raethylbutyll-lH-indol-3-yl3piperidin-1-yllethoxylbenzoová kyselina,
140. 2-C2-Í4-E l-C2-methoxyet.hyl l-lH-indol-3-yl3 piperi16 • · · · · · • · · • · · ·· din-l-yl}ethoxy}benzoová kysel ina,
141. 2-<2-C4-(l-allyl-ΙΗ-indol-3-y1)piperidin-l-yl3ethoxy}benzoová kyselina,
142. 2-(2-(4-E1-(2-ethoxyethy1>-5-methoxy-1H-indol-3-y13 P i per idin-l-yllethoxy}-5-methy1benzoová kysel i na,
143. 2-(2-<4-E7-brom-l-(2-ethoxyethyl}-lH-indol-3-yl3P i per idin-l-yllethoxy}-5-methy1benzoová kyšelina,
144. 2-(2-(4-[7-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yllethoxy)benzoová kyselina,
145. 2-(2-(4-E1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-ΙΗ-indol-3-y13 P i per idin-l-yl} ethoxy)-5-methy1benzoová kyšelina,
146. 2-(2-(4-El-(2-ethoxyethyl}-5-fluor-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yllethoxy}-4-methoxybenzoová kyšelina,
147. 2-<2-<4-11-(2-ethoxyethy1)-7-raethyl-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl}ethoxy>benzoová kyselina,
148. 2-(2-T4-(l-butyl-lH-indol-3-yl>piperidin-l-y13ethoxy} benzoová kyselina,
149- 2-(2-E4-(l-hexyl-lH-indol-3-yl}piperidin-l-yllethoxy}benzoová kyselina,
150. 2-(2-[4-Cl-cyklopropylmethy1-6-fluor-lH-indol-3-yl>piperidin-l-y13ethoxy}benzoová kyselina,
151. 2-(2-E4-(lH-indol-3-y1)piperidin-l-yl3 ethoxy}benzoová kyselina,
153. 3-(4-Ε1-(2-ethoxyethy1}-1H-i ndo1-3-y13 p i per idin-l-yl}propionová kyselina,
154. 2-(2-(4-E1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl}ethoxy>-5-methylbenzoová kyselina,
155. 2-[4-<4-<4-E1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl}butyryl }fenyll -2-met.hylpropionová kyselina,
156. 1-(2-ethoxyethy1)-3-(l-(3-E4-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxy]propyl}piperidin-4-yl5-1H-indol,
157. 2-(2-E4-(1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-yl}piperidin-1-yl3ethoxy}benzoová kyselina,
158. 3-[4-(1-cyk1opropylmethy1-1H-indo1-3-yl)piperidin-1-ylmethyl]benzoová kyselina, • · « · • · • · · • · · ·© • · « • * « • · · · ·
159- <4-<3-[4-Cl-cyklopropylmethy1-íH-indol-3-yljpiperidin-1-yl]propoxy)fenylPoctová kyselina.
Způsob přípravy derivátů indolylpiperidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI A1-W-A2-R4
kde R1 , R2 , A1, A2, a V mají význam uvedený v nároku 1 a R4 znamená skupinu -COOR5, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
b) nechává se reagovat azid aloučeniny obecného vzorce VI, kde R1, R2, A1, A2, a V ma j í význam uvedený v nároku 1 a R4 znamená nitrilovou skupinu.
Deriváty indolylpiperidinu obecného vzorce I se podle schéma 1 mohou připravovat z odpovídajících derivátů piperidinu obecného vzorce II
Cil) kde má R2 shora uvedený význam, reakcí s reaktivním meziproduktem obecného vzorce III
X - A1- V- A2 - R4 Clil) kde A1, A2 a V mají shora uvedený význam a kde znamená R4 nitrilovou skupinu nebo skupinu -COOR5, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu nebo methansulfonátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová skupina.
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, dioxan, methylisobutylketon, při teploo tě 80 až 140 Ca v přítomnosti anorganické zásady, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. Reakcí se získá odpovídající produkt obecného vzorce IV
A1 - W - A2 - R4
Sloučenina obecného vzorce IV se alkyluje na indolovém atomu dusíku reaktivním meziproduktem obecného vzorce V
R1 - X CV) kde znamená X odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu nebo skupina methansulfonátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová skupina, a R1 má shora uvedený význam.
• Φ ΦΦΦΦ · ΦΦ «· · • · φ φ φ · · φ · · ·
Φ···· · Φ Φ φ <* · • φ * Φ Φ ♦ · · I · ·· · Φ· »·· ♦ · ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ· Φ·Φ
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo ethylether, při teplotě O až 80 C a v přítomnosti anorganické zásady, jako je hydrid sodný nebo amid sodný. Reakcí se získá odpovídající alkylační produkt obecného vzorce VI (viz schéma I)
vzorce
Nebo alkylační sled VI, může vycházet ze , poskytující meziprodukt obecného sloučeniny obecného vzorce VII
CVII>
kde R2 má shora uvedený význam.
Sloučenina obecného vzorce VII se alkyluje dusíku reaktivním meziproduktem obecného vzorce V
R1 - X na indol ováni (V) kde znamená X odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo • · · · · · • · · • · · ·* • a · « • · · • » 99 9 bromu nebo skupina methansulfonátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová skupina, a R1 má shora uvedený význam. Reakcí se získá sloučenina obecného vzorce VIII ( schéma 1),
(VIII) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo ethylether, při teplotě O až 80 C a v přítomnosti anorganické zásady, jako je hydrid sodný nebo amid sodný.
Následující odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce VIII (schéma 1) se provádí varem v přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného nebo draselného v alkoholovém rozpouštědle, jako je například ethanol, isopropanol nebo o
n-butanol, při teplotě 80 až 180 C a následnou neutralizací anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, za získání sloučeniny obecného vzorce IX (schéma 1)
(IX) * · 8 8 8· • β 8 • · · ·· • 8 8 ·
8 · • 8 · 8 «
8 8 8 • 8 8 • * 8 · • 8 8 kde R1 a R2 maj í shora uvedený význam.
Další alkylací sloučeniny obecného vzorce IX reaktivním meziproduktem obecného vzorce III
X - A1- V- A2 - R4
Clil) kde A1, A2 a W mají shora uvedený význam a kde znamená R4 nitrilovou skupinu nebo skupinu -COOR5, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a X odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu nebo methansulfonátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová skupina. Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je toluen, dioxan, methy1 isobutylketon, při teplotě 80 až 140 C a v přítomnosti anorganické zásady, jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu. Reakcí se získá odpovídající alkylační produkt obecného vzorce VI Cschéma 1).
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená R4 alkylesterovou skupinu, se zpracovávají hydroxidem sodným nebo draselným a dále se zpracovávají anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, za získání odpovídajícího índolového derivátu obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu karboxylové kyseliny. Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran, nebo ve vodné směsi těchto rozpouštědel při teplotě varu směsi .
Jestliže znamená R4 nitrilovou skupinu, provádí se reakce k získání tetrazolu s výhodou v přítomnosti azidu sodného v organickém lOzpouštědle, jako je W,N-dimethylformamid nebo N-methy1pyrrolidon, při teplotě 60 až 180 C po dobu 10 až 20 hodin, v přítomnosti anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková. Získá se odpovídající sloučenina obecného vzorce X.
• · ··· · • · « • · · ·· • · ·
CX) kde má A1, A2, R1 , R2 a W shora uvedený význam.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce IV mohou alkylovat na indolovém atomu dusíku 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyranem za získání sloučeniny obecného vzorce XI, kde má A1, A2, R2a R4 shora uvedený význam Cschéna 2). Tato reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformo amid, tetrahydrofuran nebo ethylether, při teplotě □ až 80 C a v přítomnosti anorganické zásady, jako je hydrid sodný nebo amid sodný. Následující odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IX se provádí varem v přítomnosti chlorovodíku v alkoholovém rozpouštědle, jako je například ethanol, methanol nebo isopropanol za získání sloučeniny obecného vzorce XII, kde má A1, A2, R2 , R4 a V shora uvedený význam. Další alkylaci sloučeniny obecného vzorce XII meziproduktem obecného vzorce XIII
R6 - X CXIII) kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uzhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu a X odstupující skupinu, jako je atom chloru nebo bromu nebo methansulfonátová, p-toluensulfonátová nebo benzensulfonátová skupina, se získá sloučenina obecného vzorce XIV,
CXIV)
kde má A1, A2, R2 , R4, R6 a V shora uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo ethylether, při teplotě 0 až 80 C a v přítomnosti anorganické zásady, jako je hydrid sodný nebo amid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce XIV, kde znamená R4 alkylesterovou skupinu, se zpracovávají hydroxidem sodným nebo draselným a následně anorganickou kyselinou za získání odpovídajícího derivátu indolu obecného vzorce XV,
A1-W-Az-R3
M
R-
(XV>
kde má A1, A2, R2, R6 a W shora uvedený význam a R3 znamená skupinu karboxylové kyseliny.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo tetrahydrofuran nebo vodná směs těchto rozpouštědel, při teplotě varu reakční směsi.
Reakční produkty se čistí chromatografií nebo krystalizací- Zpravidla se dosahuje 70 až 90% výtěžkfl.
Popřípadě se používá nadbytku reakčních činidel k zajištění dokonalého proběhnutí reakce a může se přidávat polymer, jako je nethylIsokyanátpolystyren a/nebo 3-C3-sulfanylfenyl)propanamidomethylpolystaren, k reakci s nadbytkem reakčního činidla. Isoloace reakčních produktů v případě, že se použije polymeru k vázání reakčního činidla, je velice zjednodušena a ·· ···· • · · • · · ·· vyžaduje pouze filtraci za sníženého tlaku. Reakční produkt se mflže čistit extrakcí pevné fáze za použití vhodného sorbentu, jako Je Varian SCX nebo Varian C18.
Deriváty piperidinu obecného vzorce II se mohou připravovat ze 4-piperidonu způsobem popsaným v literatuře CJ. Med. Chem. 35. str. 4813 až 4822. 1992). Reaktivní meziprodukty obecného vzorce III se mohou připravovat zpflsobem popsaným v literatuře.
X-R (V)
CO.Et (III)
(Vlil)
(IV)
Hydrolysis
1. KOH
2. HCI
R‘
(l)
00·· • 0 0 • 9 9 99
99
0 0 0
0 0
Schéma 2
a’-w-a’-r* /
Hydrolysis
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahují jako účinnou látku alespoň jeden indolylpeperidinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmakologicky přijatelnou sfll spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. S výhodou se farmaceutické prostředky vyrábějí ve formě vhodné pro orální nebo parenterální podání.
Farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla se mísí s alespoň jednou účinnou látkou nebo s její solí za výroby farmaceutického prostředku o sobě známými zpflsoby a excipienty se používají v závislosti například se zpfisobem podávání prostředku.
Prostředky podle vynálezu jsou s výhodou formulovány pro orální podávání. V případě forem pro oráoní podávání.mají formu tablet, kapslí nebo šumivých granulí nebo kapalných prostředkfl, jako jsou vodičky, sirupy nebo suspenze, přičemž každý takový prostředek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Takové prostředky se vyrábějí o sobě známými způsoby .
Jakožto ředila, kterých se může použít, se uvádějí kapalná a pevná ředidla účinné látky použitelná popřípadě s barvicími a ochucovaeími přísadami. Tablety nebo kapsle zpravidla obsahují 0,2 až 500 mg, s výhodou 1 až 1OO mg účinné látky nebo rovnocenného množství její farmakologicky přijatelné soli. Sloučeniny podle vynálezu se mohou včleňovat do tablet, povlečených vhodnými přírodními nebo syntetickými polymery v oboru známými pro dosažení charakteristik prodlouženého uvolňování nebo se mohou včleňovat sólu s polymery do tablet k dosažení těchže charakteristik.
Kapalné prostředky, přizpůsobené pro orální podání, mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být vodné roztoky adičních solí s kyselinami derivátu indolylpiperidinu spolu například se sacharózou nebo sorbitolem ve formě sirupů. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou nebo mikrozapouzdřenou formu účinné látky podle vynálezu spolu s vodou nebo s jiným farmaceuticky přijatelným kapalným prostředím a se suspenzačním nebo ochucovacím činidlem.
Prostředky pro parenterální injekce se mohou připravovat z rozpustných solí derivátů indolylpiperidinu, které mohou avšak nemusí být vysušeny vymražováním a které mohou být rozpuštěny ve vodě nebo ve vhodné parenterálně vstřikováte1né kapalině.
Pro léčení lidí závisejí dávky sloučeniny obecného vzorce I na žádaném působení a na době ošetřování. Dávkou pro dospělé lidi je obecně 0,2 až 500 mg na den a s výhodou 1 až 100 mg na den. Obecně rozhoduje lékař o režimu dávkování, přičemž uvažuje věk a hmotnost ošetřovaného pacienta.
-2.7 ·· · ·» · · ·· ·· • · · 99 9 9 9 9 9
9 999 9 9 99
Farmakologické působení
Následující testy dokládají vynikající farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu. Výsledky Cl) testu vazby na histamin-Hi receptory, (2) histárninem vyvolané pokožkové vaskulární permeability u krys s monitorováním ant-ialergické aktivity, (3) vazební studie Hi ex vivo u myší s monitorováním stupně penetrace do mozku a (4) měření krevního tlaku a srdečního tepu bdělých nerušených hypertensních krys s monitorováním kardiovaskulárního působení se získaly při následujících testech.
Cl) Test vazby na histarain-Hi receptory
Test vázání na histamin-Hi receptory se provádí na mozkových membránách morčat způsobem popsaným v literatuře CChang a kol., 1979). Suspenze membrán (160 mg/ml) se inkubuje při teplotě 30 C v přítomnosti 0,7 nM C3H]-mepyraminu a různých koncentrací testovaných sloučenin v konečném objemu 250 μΐ. Vazné reakce se stanovují filtrací po 30 minutách inkubace stanováním vázané radioaktivity. Specifické vázání se stanovuje v přítomnosti 10 μΜ promethazinu. Afinita každé sloučeniny k receptoru se stanovuje za použití alespoň šesti různých koncentrací při dvakrát prováděném testu. Hodnoty IC50 se získají nelineární regresí za použití SAS na DEC AXP počítači. Výsledky testu jsou v následující tabulce I
Tabulka I
Sloučenina Vázání na receptor
Hi (IC50 nM)
Cetirizin 226
Fexofenadin 214 příklad 1 310 příklad 2 57 • · ··· I * · · » · · ·«
příklad 3 347
příklad 10 145
příklad 15 88
příklad 19 89
příklad 32 59
příklad 34 127
příklad 38 174
příklad 40 210
příklad 41 111
příklad 54 106
příklad 66 248
příklad 85 152
příklad 108 275
příklad 134 86
příklad 137 150
příklad 138 86
příklad 139 205
příklad 140 83
příklad 141 97
příklad 142 386
příklad 143 222
příklad 145 116
příklad 148 127
příklad 149 142
příklad 150 121
př í k1ad 153 245
příklad 157 140
příklad 158 104
příklad 159 68
Výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k receptorům Hi, velmi podobnou jako referenční sloučeniny.
• · ···» • · · • · · ·· • · · • ····
·· ···
C2) Histaminem vyvolaná pokožková vaskulární permeabilita u krys
Krysí samci Vistár (180 až 210 g) se ošetřují orálně testovanou sloučeninou nebo nosičem. Po 1, 4, 8 a 24 hodinách se krysy lehce anestetizují etherem. Pokožková reakce se vyvolá dvěma intradermálními injekcemi 50 jmi histaminu (100 gg/ml) do zadku, následovanými intravenosní injekcí 3 ml/kg Evansovy modře (5 mg/ml) v obou případech rozpuštěnými v solance. Po 60 minutách se krysy usmrtí mozkovou dislokací a zadní kůže se vyřízne. Prflměr (v milimetrech) edemu kfiže se změří ve dvou směrech a vypočte se plocha. Výsledky se udávají v procentech inhibice při dané dávce ve srovnání se skupinou ošetřenou nosičem .
Sloučeniny popsané v příkladech 2, 41, 108, 138, 140, 141, 142, 148, 149, 150, 157 a 158 vykazují inhibici větší než 50¾ histaminem vyvolaného edemu kůže při dávce 3 mg/kg 4 hodiny po podání (za stejných experimentálních podmínek cetitrizin vykazuje 36¾ a fexofenadin 21¾ Inhibici).
(3) Vazební studie Hi ex vivo u myší
Studie probíhá v podstatě zpflsobem, který popsal Leysen a kol. s následujícími obměnami: Myši Svis albio (21±2 g), vyhladovělé přes noc, se ošetří orálně rflznými dávkami zkoušených sloučenin (10 ml/kg p.o.) a po 90 minutách se usmrtí. Vyjme se celý mozek a homogenizuje se v 10 ml ledového 0,05 M fosfátového pufru Na+/K+ (pH 7,4). Inkubují se 1 ml podíly homogenizátu trojnásobně s 0,1 ml [3H]-mepyraminu (2 mM konečná koncentrace, 27 Ci/mmol Amersham) po dobu 40 minut při teplotě 30 °C. Vazba C3H]-mepyraminu na membrány se stanoví bezprostřední filtrací homogenizátfl ve vakuu na filtrech se skleněnými vlákny (Vhatmanm GF/B) následovanou rychlým promytím třikrát 5 ml studeného pufru obsahujícího 10 uM studeného mepyra30
9 9 4 · i
00000 ··
9999
9 9
9 9 99
9 9 •9 9
999 minu. Radioaktivita, vázaná ve filtrech, se stanoví kapalnou scintilační spektrometrií. Nespecifická vazba se zjistí ošetřením zvířat 30 mg/kg p.o. D-chlorfeniraminmaleátu. Myší, ošetřených nosičem ¢0,5¾ methylcelulózou a 0,1¾ tweenem), se použije ke stanovení celkové vazby. Výsledky jsou vyjádřeny jako procento specifické vazby při dané dávce testované sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují nepatrné nebo žádné proniknutí krevní mozkovou bariérou.
(4) Měření krevního tlaku a srdečního tepu bdělých nerušených hypertensních krys
Dospělí krysí samci se spontánní hypertensí (SHR) se operují k implantování čidla krevního tlaku do končetinové aorty těsně pod kyčelním rozvětvením. Po probuzení z anestese se krysy umístí jednotlivě do klecí stojících na přijímači radiové frekvence. K zabránění infekce se podá amoxycillin (15 mg/kg i.m. po chirurgickém výkonu). Krysy se nechají zotavit nejméně 2 týdny po implantaci vysílače. Zaznamenává se krevní tlak a srdeční tep a analyzuje se systémem Dataquest V (Data Science, St.Paul, MN). Během celého sledovaného období jsou krysy udržovány ve 12-hodinovém cyklu světlo-tma. Po 18 hodinách půstu s vodou ad libitum“ dostanou zvířata orálně drogu a pak potravu. Hemodynamické záznamy se konají po 15 minutách a začíná se 4 hodiny před podáním drogy a pokračuje se až 24 hodin poté. Každý záznam trvá 10 sekund a zprfiměrují se hemodynamické hodnoty všech cyklů v tomto časovém úseku. Když dostala všechna zvířata veškeré ošetření mezi podáním u stejné krysy, následuje vymývací perioda a zjistí se úplný návrat na základní hodnoty. Stanoví se účinky ošetření na průměrný krevní tlak a srdeční tep jednocestnou analysou variance CANOVA). Hodnota P <0,05 se považuje za statisticky významnou.
• Φ φφφφ • φ φ • φφφφ • · · ·· φφφ • φφ φφ ·· « φ φφφ • φ φ φ • φ φφφ ·*· ·φφφ φφ φφφ
Sloučeniny podle vynálezu mají nepatrný vliv nebo jsou bez vlivu na krevní tlak a srdeční tep při dávkách 3 až 30 mg/kg.
Z popsaných výsledků je pracovníkům v oboru jasné, že sloučeniny podle vynálezu mají výtečné antihistaminové a antialergické účinky. Sloučeniny podle vynálezu mají snížené vedlejší účinky na kardiovaskulární a centrální nervový systém a hodí se proto k léčení různých alergických poruch, například bronchiálního astma, rýmy, zánětu spojivek, kožních zánětů a kopřivky.
Vynález je dále podrobně vysvětlen pomocí příkladů, které vynález objasňují, aniž ho jakkoli omezují.
Příklad 1
Příprava 2-<2-(4-[l-C4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidinl-yl >ethoxybenzoové kyseliny
A. Příprava 3-(. 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1 )-lH-indolu
Indol <30 g, 0,26 mol) se rozpustí v roztoku hydroxidu draselného (77,6 g, 1,38 mol) v methanolu 692 ml). Najednou se přidá 4-piperidonmonohydráthydrochlorid (102,3 g, 0,66 mol) a směs se udržuje pět. hodin na teplotě zpětného toku. Během chladnutí na teplotu místnosti se vysráží chlorid draselný a sůl se odfiltruje. Vodná fáze se koncentruje až k dosažení 1/3 zbytku v baňce s kulatým dnem. Pevná látka vytvořená během koncentrování vodné fáze, se odfiltruje a promyje se opatrně ethanolem a nakonec ethyletherem a získá se 31,9 g (63¾ výtěo žek) konečného produktu o teplotě tání 183 až 185 C.
ΦΦ φφφφ φφφ · • · φ »φ • · · · • · φ • Φ ··> · φφ φφ · « φ φ φ ·· • · · · φφφφ · φ · φ · •••φ φφ φφ·
Β. Příprava 3-piperidin—4-yl-lH-indolu
Hydrogenuje se 19,03 g <0,096 mol) 3-C1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu v Parrově aparatuře 18 hodin za tlaku 240 kPa s 2,2 g 10¾ palladia na uhlí v 600 ml methanolu. Po obvyklém zpracování se získá 16,76 g (87¾ výtěžek) žádaného o
produktu o teplotě tání 210 až 212 C.
C. Příprava methylesteru 2-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny
Do 25 g <0,16 mol) methylsalicylátu ve 250 ml methylethylketonu se přidá 34 g <0,25 mol) uhličitanu draselného. Směs se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku, přidá se
27,3 ml <0,35 mol) l.-brom-2-chlorethanu a opět se zahřívá pod zpětným chladičem. Po čtyřech hodinách se přidá 34 g <0,25 mol) uhličitanu draselného a 16,3 ml <0,2 mol) l-brom-2-chlorethanu. Tato operace se opakuje až do ukončení reakce. Pak se anorganické soli odfiltrují a kapalná fáze se zředí stejným objemem hexanu. Tato organická fáze se promyje dvakrát vodou a zpracuje se obvyklým způsobem. Výtěžek v tomto stupni je kvantitativní a produkt je dostatečně čistý pro následující stupeň př í pravý.
D. Příprava methy1esteru 2-<2-[4-<lH-indo1-3-y1)piperidin-l-yll ethoxybenzoové kyseliny
Přidá se 0,22 g <0,5 mmol) methylesteru 2-<2-chl.orethoxy) benzoové kyseliny do směsi 0,1 g <0,5 mmol) 3-piperidin-4-yllH-indolu, 0,08 g <0,6 mmol) uhličitanu draselného a 0,04 g <0,2 mmol) jodidu draselného v 1,5 ml isobutylmethy1ketonu v prostředí dusíku a reakční směs se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí na teplotu místnosti se přidá 1,5 ml dichlormethanu a 0,08 g <0,1 mmol) polystyrenmethylisokyanátu a směs se míchá tři hodiny při této teplotě. Po filtraci se roztok vlije přímo na sloupec 500 mg iontoměnlče • β « v • · • · • · ·· »*>«· • ·· • · • w· · ··« * · 4 fcfc • · · < · • fcfcfc» · • · · 4 fc **· »♦·· fcfc fc··
Varian SCX. Sloupce se promyjí 5 ml methanolu a produkt se eluuje s 5 ml systému methanol/amoniak 20=1, čímž se získá po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku 0,113 g methylesteru 2-C2-E4-C1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxybenzoové kyseliny v podobě žlutého oleje.
E. Příprava 2-C2-Í4-El-C4-fluorobenzyl)-lH-indol-3-yl3piperidin
1- yl)ethoxybenzoové kyseliny
Přidají se 0,02 g CO,42 mmol? 60% disperz hydridu sodného v minerálním oleji do roztoku 0,06 g CO,15 mmol) methylesterů
2- C2-[4-C1H-indol-3-yl)piperidin-l-y11ethoxybenzoové kyseliny připraveného ve stupni D v 1 ml bezvodého dimethylformamidu v prostředí dusíku. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti, přidá se 0,026 ml ¢0,21 mmol) 4-fluorobenzylbromidu a směs se míchá 18 hodin. Po přidání 0,09 g ¢0,12 mmol) 3-C3-merkaptofenyljpropanamidomethylpolystyrenu v 1 ml dimethylformamidu se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 0,1 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a surová směs se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surová směs se čistí za použití 500 mg chromatografického sloupce Varianu C18, čímž se získá 0,059 g (84% výtěžek) 2-C2-Í4-El-C4-fluorobenzyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxybenzoové kyšeliny.
ESI/MS m/e = 473 [ (M+l), C2S H32 F N2 04]
NMR (300 MHz, CDCl.) d=2,04-2,06 (m, 4H) , 2,45-2,46 (m, 2H) , 2,90-2,91 (m, 3H) , 3,18-3,22 (d, 2H) , 4,20-5,00 (brm, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 6.94-7,23 (m, 10H) , 7,42-7,47 (t, 1H), 7*59-7,61 (d, 2H), 7,89-7,92 (d, 2H)
Příklad 2
Př í prava 2-C2-E4-C1-penty1-1H-i ndo1-3-y1)p i per idin-l-yllethoxy) benzoové kyseliny i · · • · < · « • 89
Postupuje se jako podle příkladu í za použití 0,1 g <0,5 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,22 g <0,5 mmol) methylesteru 2-<2-chlorethoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g <0,15 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml <0,21 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,052 g <83^ výtěžek) 2-<2-[4-<l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny o teplotě tání 113 C.
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+,C27 H34 N2 03]
NMR (CDC13) d = 0,86-0,90 (t, 3H), 1,25-1,36 (m, 6H) ,
1.74-1,84 (m, 2H) , 2,05-2,14 (m, 4H) , 2,55-2,70 (m, 2H) ,
2.94-3,12 (m, 5H) , 3,24-3,28 (d, 2H), 3,99-4,06 (t, 2H) ,
4,44-4,50 (m, 2H) , 4,70-5,20 (bs, 1H) , 6,89-7,31 (m, ·' 5H) ,
7,38-7,43 (t, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H), 7,84-7,86 (d, 1H)
Příklad 3
Příprava 4-<4-[l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)máselné kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,1 g <0,5 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,22 g <0,5 mmol) ethylesteru 4-chlormáselné kyseliny. Surový produkt, 0,07 g <0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,31 mmol) bromethylethyletheru, čímž se získá 0,061 g <77^ výtěžek) 4-<4-[1-<2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)máselné kyseliny.
ESI/MS m/e = 359 [ (M+1)*,C21 H30 N2 04]
NMR (CDC13 ) d = 1,13-1,18 (t, 3H) , 1,90-2,00 (m, 2H) ,
2.08-2,20 (m, > 4H) , 2 ,45-2,55 (m, 4H) , 2,84-2,86 (d, 2H) ,
2,95-3,00 (m, - 1H) , 3,38-3,48 (m, 4H) , 3,70-3,74 2H) ,
4,22-4,26 (t , 2H) , 5,00 (bs, 1H), 6,.97-7,24 (m, 3'H) ,
7,34-7;37 (d, 1H) , 7,57-7,59 (d, 1H)
Příklad 4
Příprava 3-<3-<4-El-C4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y11piperidin-1-y1)propoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-y1-1H-Indolu a 0,25 g <1,1 mmol) methylesteru 3-C2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,036 ml CO,30 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, čímž se získá 0,051 g <53% výtěžek) 3-<3-<4-E1-<4-fluorbenzy1)-1H-indol-3-y11 piperidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 487 [(M+l)+,C30 H31 F N2 03]
NMR (CDC13) d = NMR (300 MHz, CDC13) d = 2,19-2,22 (m, 6H) , 2,60-2,75 (m, 2H) , 3,02-3,07 (m, 3H) , 3,40-3,60 <m, 2H) , 4.11-4.15 (t, 2H), 5^23 (s, 2H), 6,93-7,25 (m, 8H), 7.51-7,65 (m, 5H)
Příklad 5
Příprava 4-í3-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-1-yl1propoxy )benzoové kyse1 i ny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-y1-lH-indolu a 0,25 g <1,1 mmol) methylesteru 4-C2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml CO,30 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,023 g <26% výtěžek) 4-<3-E4-<l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yllpropoxy)benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 449 [(M+1)+,C28 H36 N2 03]
NMR (CDC13) d= 0,85-0,95 (m, 3H) , 1,26-1,39 (m, 4H) , 1,64-1,83. (m, 2H), 1,99-2,16 (m, 5H), 2,16-2,48 (t, 2H), 2,48-3,40 (m,
6H), 4,03-4,08 (t, 2H), 4,11-4-15 (t, 2H), 6,82-7,32 (m, 6H), 7,61-7.63 (d, 1H), 7,84-7,89 (d, 2H) ·»···· Q *» « « Z • · · · · · · ·«·· • # · · · · ·> » « « • · · · · i ♦ · ·· ··· 944 9494 44 449
Příklad 6
Příprava 2-[2-(4-<l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl] -lH-indol'-3-yl>piperidin-l-yl)ethoxy]benzoové kysellny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g <1,1 mmol) methylesteru 2-<2-chlorethoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,07 g CO,21 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml CO,31 mmol) l-brom-2-C2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,064 g <65% výtěžek) 2-[2-C4-Cl-[2-C2-methoxyethoxy)ethyll-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethoxy]benzoové kysel iny.
ESI/MS m/e = 467 [(M+1)*,C27 H34 N2 05]
NMR (300 MHz, CDC13) d= 2,00-2,46 (m, 4H) , 2,50-2, 89 (m, 2H) , 2,92-3,20 (m, 3H), 3,24-3,35 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,48-3,51 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,78-3,82 (t, 2H), 4,24-4,29 (t,
2H) , 4,44-4,48 (t, 2H) , 4,60-5,20 (bs, 1H) , 6,98-7,59 (m,
8H) , 7,90- 7,93 (dd, 1H)
Příklad 7
Příprava 3-C2-C4-Í1-Í2-< 2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-indo1-3-yl1piperidin-l-y1)ethoxy]benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g <1,1 mmol) methylesteru 3-C2-chlorethoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g <0,19 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,31 mmol) l-brom-2-<2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,053 g <60% výtěžek) 3-[2-(4-<l-[2-<2-methoxyethoxy)ethy11-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethoxy]benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 467 [(M+1)*,C27 H34 N2 05]
NMR (300'MHZ, CDC13) d = 2,21-2,39 (m, 4H) , 2,84-3,07 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H) , 3,35-3,53 (m, 5H) , 3,75-3,79 (m, 4H) , 4,23-4,27 (t, 2H) , 4,50-4,53 (m, 2H), 6,99-7,35 (m, 5H) , 7,59-7,68 (m,
4H)
9
9 9 »9 9 · ·
• » ·
9 9999
Příklad 8
Příprava 3-(2-<4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl>ethoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g <1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g (1,1 mmol) methylesteru 3~(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g (0,19 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml (0,28 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, čímž se získá 0,047 g (52% výtěžek) 3-(2-<4-[l-(4-fluorbenzy1)-lH-indol-3-y13 P i per idln-1-yl)ethoxy)benzoové kyšelíny.
ESI/MS m/e = 473 [(M+1)\C29 H29 F N2 03]
NMR (300 MHz, CDC13) d= 2,10-2,45 (m, 4H) , 2,33-2,89 (m, 2H) , 3.26-3,36 (m, 3H) , 3,53-3,57 (m, 2H) , 4,38-4,41 (t, 2H) , 5.26 . (S, 2H) , 6. 94-7,38 (m, 9H) , 7,61-7^9 (m, 4H)
Příklad 9
Příprava 3-(2-C4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidln-l-y13 ethoxylbenzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperldin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g (1,1 mmol) methylesteru 3-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g (0,19 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,035 ml (0,28 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,037 g (45% výtěžek) 3-(2-[4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y13 ethoxy)benzoové kyše1 i ny
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+,C27 H34 N2- 03]
NMR (3 00 MHz, CDC13) d = 0,86-0,90 (t, 3H) , l?30-l;41 (m, 4H) ,
1,60-1,85 (m, 2H) , 2,00-2,20 (m, 4H) , 2,60-2,80 (m, 2H) ,
2 , 95-3 ,05 (m, 1H) , 3.,19-3,22 (t, 2H) , 3,44-3,47 (d, 2H) ,
4,05-4.,09 (t, 2H), 4,34-4,37 (m, 4H), 6,94-7,67 (m, 9H)
• · · · » · ♦ » 9 · ·· i · *
I · «
9 · · 9
Příklad 10
Příprava 3-(2-<4-[l-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-y1> ethoxy)benzoové kyše11ny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g <1,1 mmol) methylesteru 3-C2-chlorethoxy)benzoové kyseliny- Surový produkt, 0,06 g CO,19 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkylu je 0,028 ml CO,28 mmol) bromethyletheru, čímž se získá 0,032 g ¢38¾ výtěžek) 3-C2-(4-[l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1]piperidin-1-yl)ethoxy)benzoové kyselinyESI/MS m/e = 437 [{M+1)+,C26 H32 N2 04]
NMR (300 MHz, CDC13) d= 1,02-1,14 (t, 3H) , 2.10-2.30 (m, 4H) , 2,75-2,90 (m, 2H) , 2.^95-3,15 (m, 1H) , '3.20-3.30 (m, 2H) ,
3.40-3 ,45 (q, 2H), 3,69-3,73 (m, 4), 4.21-4.24 (t, 2H) , 4.404,55 (m, 2H) , 6,99-7,71 (m, 9H)
Příklad 11
Příprava 4-C 2-(4-(1-[2-C2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-indo1-3-y1>piperidin-l-yl)ethoxy]benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,18 g (1,1 mmol) ethylesteru 4-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g (0,19 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,28 mmol) l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,024 g (28¾ výtěžek) 4-[2-(4-<l-C2-(2-methoxyethoxy)ethyl1-1H-indol-3-yDpipeřídin-1-yl)ethoxy]benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 467 [(M+1)+,C27 H34 N2 05]
NMR (300 MHz, CDC13) d= 1,80-2,00 (m, 2H) , 2,05-2,20 (m, 2H) ,
2,35-2,45 (m, 2H) , 2,80-2,99 (m, 3H) , 3,19-3.23 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 4H), 3,77-3, 82 (t, 2H) , 4,24-4,30 (m,
4H), 6.94-7,65 (m, 9H); 8.00-8.02 (d, 2H) * 9 »
«
9999
9 9
0 0 0 0
9 9 9 • 9 9
9 0 0 0
99
9 9 • 0 ♦ 9 · • · • 00 0 0 00
Příklad 12
Příprava 4-(2-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3ethoxylbenzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,18 g (1,1 mmol) ethylesteru 4-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny- Surový produkt, 0,06 g (0,19 mmol), získaný zpfisobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml (0,28 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,028 g (34¾ výtěžek) 4-<2-[4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3 ethoxy)benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 435 [(M+1)+,C27 H34 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,81-0,91 (m, 3H) , 1,20-1,38 (m, 4H) ,
1,65-1,74 (m, 4H) , 1,91-1,94 (m, 2H) , 2,00-2,15 (m, 1H) ,
2,18-2.25 (m, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 2H),
4,03-4,17 (m, 4H) , 6,93-7,15 (m, 5H) , 7,38-7,43 (m, 1H) ,
7,54-7,56 (d, 1H) , 7,83-7, 86 (m, 2H)
Příklad 13
Příprava 2-[3-(4-<l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl3 -1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl)propoxy]benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-y1-lH-indolu a 0,25 g (1,1 mmol) methylesteru 2-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt,
0,082 g (0,21 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,31 mmol) l-brom-2-C2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,056 g ¢56¾ výtěžek) 2-C3-(4-<l-[2-C2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-i ndol-3-yl)pi per idin-l-yl)propoxy3 benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 481 [ (M+l)+, C28 H36 N2 05]
NMR (300MHz, CDCl3) d= 2,20-2,28 (m, 6H), 2,75-2,92 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,19-3,24 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3,45-3,54 (m, 4H), 3,62-3,67 (m, 2H), 3,74-3,78 (t, 2H), 4,19-4,25 (m,
4H) , 5,20-5, 60 (bs, 1H) , 6,94-7,38 (m, 7H) , 7,54-7,57 (d,
1H), 7,97-8,00 (dd, 1H) • · · · · 9 • 99 9
9 9 99
9 9 9’
9 9
999 9
99 9
9 9 · 99
9 · 9
9·· 9
9 9 9
9999 9 9 999
Příklad 14
Příprava 2-(3-(4-tl-(4-fluorbenzyl)-lH-indo1-3-yl1piperidin-1-y1)propoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g (1,1 mmol) methylesteru 2-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,082 g (0,21 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,31 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, čímž se získá 0,062 g (61% výtěžek) 2-(3-<4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]pipeřídin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 487 [(M+l)*,C30 H31 F N2 03]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 2,20-2,40 (m, 6H) , 2,95-3,10 (m, 2H) , 3^15-3,22 (m, 1H) , 3,34-3,42 (m, 3H) , 3,75-3^,80 (d, 2H) ,
4,19-4^23 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,93-7,36 (m, 10H), 7,597,61 (d, 1H), 7,85-7,88 (dd, 1H) '
Příklad 15
Příprava 2-C3-C4-(1-pentyl-1H-indol-3-y1)piperidin-l-y11propoxy) benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g (1,1 mmol) methylesteru 2-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,087 g (0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,33 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,057 g (57% výtěžek) 2-<3-t4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-1-y11propoxy)benzoové kyše1 i ny
ESI/MS m/e = 449 [(M+l)+/C28 H36 N2 03]
NMR (300 MHz, CDCIj) d= 0,84-0,89 (t, 3H) , 1,27-1,34 (m, 4H) , 1,71-2,10 (m, 8H) , 2,80-3,32 (m, 7H) , 3,80-4,10 (m, 4H) ,
6,70-7,95 (m, 9H) φ φ φφφφ » * · » φ * ♦ » «
IΦ φφφφ φφ ♦ · · • φ
Příklad 16
Příprava 2-(3-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1>propoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g ¢1,1 mmol) methylesteru 2-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny- Surový produkt, 0,087 g (0,22 mmol), získaný zpflsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml (0,33 mmol) 2-bromethy1ethy1etheru, čímž se získá 0,078 g (78% výtěžek) 2-(3-(4-1l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+,C27 H34 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCIJ d = 1,11-1,16 (t, 3H) , 2,23-2,34 (m, 8H) ,
2,90-2,98 (t, 2H) , 3 ,00-3,18 (m, 1H) , 3,29-3,33 (t, 2H) ,
3,69-3,79 (m, 4H) , 4 ,19-4,27 (m, 4H) , 6.94-6.97 I ! (d, 1H) ,
7,07-7,37 (m, 5H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,93-7,96 (dd, 1H)
Příklad 17
Příprava 3-[3-¢4-(1-12-(2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-indo1-3-y1>piperidin-l-yl)propoxy]benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g (1,1 mmol) methylesteru 3-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g (0,20 mmol), získaný zpflsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,30 mmol) l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,065 g (68% výtěžek) 3-l3-C4-(l-12-C2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-i ndo1 -3 -y 1) p i per idin-l-yl)propoxy] benzoové kyselinyESI/MS m/e = 481 [(M+1)\C28 H36 N2 05]
NMR (300 MHz, CDCIJ d = 2,10-2,60 (m, 6H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,92-3,10 (m, 3H) , 3,33 (s, 3H) 3,38-3,53 (m, 6H) , 3,77-3,80 (t, 2H) , 4^11-4,15 (t, 2H), 4,25-4,29 (t, 2H) , 6,99-7,56 (m,
7H), 7,61-7,63 (d, 1H) · « · · • ♦ · • · · ·· • · · r • ♦ ·
Příklad 18
Příprava 3-í3-[4-<l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl1propoxy ) benzoové kys e1 i ny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g <1 mmol) 3-plperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g <1,1 mmol) methylesteru 3-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,30 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,042 g (48¾ výtěžek) 3-<3-[4-<l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propoxy)benzoové kyselinyESI/MS m/e = 449 [(M+1)+,C28 H36 N2 03]
NMR (300 MHz, CDC13) d=0;85-0,94 (m, 3H) , 1,26-1,39 (m, 4H) , 1,69-1,85 (m, 2H) , 2,10-2,25 (m, 6H) , 2,58-2,66 (m, 2H) ,
2^98-3^03 (m, 3H) , 3,49-3,53 (m, 2H) , 4,03-4,08 (t, 2H) ,
4,10-4,14 (t, 2H) , 6,93-7,56 (m, 8H) , 7,60-7,63 (d, IH)
Příklad 19
Příprava 3-<3-<4-[l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y11piperidin-1-yl)propoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g <1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g <1,1 mmol) methylesteru 3-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml <0,30 mmol) bromethylethyletheru, čímž se získá 0,055 g (61¾ výtěžek) 3-<3-<4-[l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpipeřídin-l-yl)propoxy)benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+,C27 H34 N2 04]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 1,10-1,15 (t, 3H) , 2,17-2,22 (m, 6H) , 2j60-2, 75 (m, 2H) , 3,03-3,08 (m, 3H) , 3,41-3,46 (t, 2H) ,
3,53-3 ,57 (m, 2H) , 3,71-3,74 (t, 2H) , 4,12-4,16 (t, 2H) ,
4,22-4;26 (t, 2H) , 6,96-7,55 (m, 8H) , 7 ,.61-7,63 (d, IH)
• · • fc • · fcfcfcfc fc • fcfc * • · ♦ $ • • fc • · fc fc fc • · *
fc · • · « • fcfc • • • fcfcfc · « · ♦ · • * * ·
Příklad 20
Př í prava 4-C 3-C4-C1-E 2-C 2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-i ndo1-3-yl)piperidin-l-yl)propoxy] benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g (1,1 mmol) methylesteru 4-C2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g CO,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml CO,30 mmol) l-brom-2-Craethoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,033 g C36% výtěžek) 4-E3-C4-<l-E2-C2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-i ndo1-3-yDpi per idin-l-yl)propoxy]benzoové kyseliny.
ESI/MS m/e = 481 [(M+1)+,C28 H36 N2 05]
NMR (300 MHz, CDCl.) 0 = 2,14-2,19 (m, 6H) , 2,40-2,55 (m, 2H) , 2,95-2,99 (m, 3H) , 3,29-3, 57 (m, 6H) , 3,73-3,77 (t, 2H) ,
4,15-4,18 (t, 2H), 4,21-4,25 (t, 2H), 6,71-6,74 (m, 2H), 6.94 (s, 1H) , 7,02-7,07 (t, 1H) , 7,14-7,20 (t, 1H) , 7,26-7,64 (m,· 4H)
Příklad 21
Příprava 4-C3-C4-El-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)propoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,25 g (1,1 mmol) methylesteru 4-(2-chlorpropoxy)benzoové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g CO,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkylu je 0,03 ml CO,30 mmol) bromethylethy1etheru, čímž se získá 0,029 g C33% výtěžek) 4-C3-C4-El-C2-ethoxyethy1>-lH-indol-3-y13 P i Peridin-l-yl)propoxy)benzoové kyšeliny.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+,C27 H34 N2 04]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 1,07-1,12 (t, 3H) , 2,11-2,17 (m, 6H) , 2,43-2,96 (m, 5H) , 3,35-3z42 (q, 2H) , 3,50-3,54 (m, 2H) ,
3,66-3 ,70 (t; 2H) , 4,16-4,22 (m, 4H) , 6,71-6,74 (d, 2H) , 6~92 (s, 1H) , 7,02-7,07 (ϋ, 1H) , 7^,14-7^20 (t, 1H) , 7,27-7,33 (m,
1H) , 7,59-7,62 (m, 3H)
888888 · 8 8 8· 8 • 8 8 '888 8 4 888
8 888 8 8 8« 8 ·· 8 8*8 · 8 » 8 ·
8 · 8 ··· • 8 ·88 888 8888 88 888
Příklad 22
Př ί př a va 3-<4-<l-[2-< 2-methoxyethoxy ) e thy 11 - 1H- i ndo 1-3-y1> piperidin-l-yl ) propionové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g <1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0.Í5 g (1,1 mmol) ethylesteru 3-chlorpropionové kyseliny. Surový produkt, 0,080 g (0,25 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,05 ml (0,38 mmol) 1-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,078 g (84¾ výtěžek) 3-<4-<l-[2-<2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-yDpiperidin-1-y1)propionové kyseliny.
ESI/MS m/e = 375 [(M+1)+,C21 H30 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 2,01-2,10 (m, 2H) , 2,24-2,28 (m, 2H) , 2,30-2,45 (m, 4H) , 2,57-2,61 (t, 2H) , 2, 70-2,80 (m, 2H) ,
3.04-3,08 (t, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,50-3,81 (m, 4H) , 3,79-3,81 (t, 2H), 4,28-4,32 (t, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,09-7,14 (t, 1H),
7,20-7,25 (t, 1H) , 7,36-7,39 (d, 1H) , 7,56-7^9 (d, 1H)
Příklad 23
Příprava 3-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y11 propionové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,15 g (1,1 mmol) ethylesteru 3-chlorpropionové kyseliny. Surový produkt, 0,04 g (0,14 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml <0,21 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,022 g (47¾ výtěžek) 3-[4-<l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propionové kyseliny.
ESI/MS m/e = 343 [(M+1)+,C21 H30 N2 02]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 0,87-0,94 (m, 3H) , 1,21-1,40 (m, 6H) , 1,75-1,84 (m, 3H) , 1,99-2,-04 (m, 2H) , 2,19-2,24 (m, 2H) ,
2,64-2,68 (m, 2H) , 2,99-3,02 (d, 2H) , 3,43-3,53 (m, 4H) ,
4, 03-4,08 (t, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7^07-7,34 (ra, 3H) , 7,57-7,59 (d, 1H) • * · · · · · · · · · « · · · · · « · · · ····· « · » ♦ ·* ·♦ · · * ♦ · • · · · * · » • · · · · ····«·· 9
Příklad 24
Příprava 4-(4-(1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl1-ΙΗ-indol-3-y1>piperidin-l-yl)máselné kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperldin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g (1,1 mmol) ethylesteru 4-chlormáselné kyseliny- Surový produkt, 0,07 g (0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,33 mmol) l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,068 g (79% výtěžek) 4-(4-(l-C2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl)máselně kyseliny.
ESI/MS m/e = 389 [(M+1)+,C22 H32 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 1,90-1,99 (m, 2H) , 2,10-2,23 (m, 4H) , 2,60-2,79 (m, 6H) , 2,89-3,04 (m, 3H) , 3,36 (s, 3H) , 3,48-3,57 (m, 4H) , 3,78-3,82 (t, 2H) , 4,26-4,30 (t, 2H) , 7,02 (s, 1H) ,
7,08-7,10 (t, 1H) , 7,19-7,24 (t, 1H) , 7,35-7,38 (d, 1H) ,
7, 55-7,58 (d, 1H)
Příklad 25
Příprava 4-<4-Cl-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)máselné kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-ΙΗ-indolu a 0,17 g (1,1 mmol) ethylesteru 4-chlormáselné kyseliny. Surový produkt, 0,07 g (0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,33 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, čímž se získá 0,074 g (85% výtěžek) 4-Í4-Cl-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1Imáselné kyseliny.
ESI/MS m/e = 395 [ (M+l) *, C24 H27 F N2 02]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,80-1,95 (m, 2H) , 2,00-2,14 (m, 4H) , 2,48-2,60 (m, 4H) , 2^74-2,78 (t, 2H) , 2,94-3z00 (m, 2H) ,
3,29-3,33 (m, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 6,90-7,27 (m, 9H) , 7,59-7,62 (m, 2H).
··
« · · • · · ·· • ♦ · · • 9 9
9 99 9 · ·
9 Λ
9 ·
• 9
9 · · · ·
Příklad 26
Příprava 4-E4-<l-penty1-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)máselné kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,17 g (1,1 mmol) ethylesteru 4-chlormáselné kyseliny. Surový produkt, 0,06 g CO,20 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml CO,33 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,054 g <76% výtěžek) 4-E4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl)máselné kyseliny.
ESI/MS m/e = 357 [(M+1)*,C22 H32 N2 02
NMR (300 MHz, CDCIJ d = 0,87-0 1^77-1.92 (m, 4H) , 2,04-2,17
2,81-2,84 (t, 2H) , 2,95-3,05
4,03-4,08 (t, 2H)„ 6,91 (s, 1H) (m, 2H) , 7,57-7,60 (d, 1H).
(t, 3H) , 1,27-1,36 (m, 4H) , (m, 4H), 2,55-2,66 (τη, 4H) , (m, 1H) , 3,35-3,39 (m, 2H) , , 7,07-7,09 (t, 1H), 7,19-7,34
Příklad 27
Příprava 3-C4-E2-C4-Cl-E2-C2-methoxyethoxy)ethyll-1H-indol-3y1>piperidin-l-y1)ethyl)fenyl>prop1onové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,31 g <1,1 mmol) ethylesteru 3-E4-C2-bromethyl)fenyl)propionové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,2 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,33 mmol) 1-brom-2-<2-methoxyethoxy)ethanu. čímž se získá 0,066 g <72% výtěžek) 3-Í4-E2-C4-Í1-E2-C2-methoxyethoxy)ethyl)-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyl)feny l)propionové kyseliny.
ESI/MS m/e = 479 [(M+1)\C29 H38 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 2,00-2,22 (m, 4H) , 2,61-2,74 (m, 6H) , 2,88-3,10 (m, 5H) , 3,62 (s, 3H) , 3,48-3.56 (m, 6H) , 3,79-3.,83 (t, 2H) , 4,27-4,31 (t, 2H) , 6,93-7,40 {m, 8H) , 7,58-7,61 (d,
1H) •0 ·0«0
0 0 #
0 000
0 0 0 ’ «0 0
00000 0
Příklad 28
Příprava 3-Í4-C1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)propionové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-y1-ΙΗ-indolu a 0,15 g (1,1 mmol) ethylesteru 3-chlorpropionové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g (0,25 mmol), získaný zpfisobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml (0,38 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, čímž se získá 0,067 g (71¾ výtěžek) 3-<4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y11piperidin-1-y1Ipropionové kyseliny.
ESI/MS m/e = 381 [(M+1) + ,C23 H25 F N2 02]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 2,06-2,14 (m, 2H) , 2,30-2,34 (m, 2H) ,' 2^55-2,60 (t, 2H) , 2,90-2,98 (t, 2H) , 3,10-3^2 (m, 3H) ,
3;59-3;63 (m, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 6,96-7.29 (m, 8H) , 7^,59-7,62 (dd, 1H)
Příklad 29
Příprava 3-[4-(2-<4-[1-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl>ethyl)fenyl]propionové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,31 g (1,1 mmol) ethylesteru 3-C4-(2-bromethyl)fenyl]propionové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g (0,2 mmol), získaný zpfisobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml (0,33 mmol) bromethylethyletheru, čímž se získá 0,054 g (64¾ výtěžek) 3-[4-(2-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-y1]piperidin-l-yl>ethyl)feny1]propionové kyseliny.
NMR (300 MHz, CDCl.) d= 1,13-1.18 (t, 3H) , 2,.00-2,15 (m, 4H) ,
2 751-2,98 (m, 11H), 3,40-3,54 (m, 4H) , 3,70-3,74 (t, . 2H) ,
4,22-4 ^26 (t, 2H) , 6,87-7,26 (m, 7H) , 7,33-7,36 (d, 1H) ,
7,57-7.60 (dd , 1H)
·«·<·« · φ· ·* » ··· 99 9 9 9 9 99
9 999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 999 9999 99 999
Příklad 30
Příprava 3-<4-Ε 2-¢4-<1-Ε 2-(2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-1ndo1-3-y1)piperidin-l-yl)ethy11fenyl)akrylové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g <1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,20 g (1,1 mmol) ethylesteru 3-[4-(2-bromethy1)fenyl]akrylové kyseliny. Surový produkt, 0,04 g (0,1 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,02 ml (0,15 mmol) l-brom-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,020 g (41% výtěžek) 3-(4-[2-(4-<l-C2-(2-methoxyethoxy)ethy11-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethyllfenyl) akry lové kyseliny.
ESI/MS m/e = 477 [(M+1)*,C29 H36 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCIj) d= 2,10-2,22 (m, 4H) , 2, 60-2,65 (m, 2H) , 2,98-3,09 (m, 5H) , 3,36 (s, 3H) , 3,47-3,62 (m, 6H) , 3,76-3,80 (t, 2H) , 4,24-4,28 (t, 2H) , 6,31-6,37 (d, 1H) , 6,99-7,62 (m, 10H)
Příklad 31
Příprava 3-(4-(2-[4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y1]ethyl )f enyl )akry lové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,20 g (1,1 mmol) ethylesteru 3-[4-(2-bromethy1)fenyl3 akrylové kyseliny. Surový produkt, 0,03 g (0,08 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,02 ml (0,15 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,013 g (36% výtěžek) 3-(4-(2-t4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl1ethylJfenyl)akrylové kyseliny.
ESI/MS m/e = 445 [(M+1)+,C29 H38 N2 02]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 0.,85-0,94 (m, 3H) , 1,22-2,20 (m, 12H) , 2,38-2 ,45 (m, 2H) , 2,96-3,04 (m, 3H) , 3,45-3,49 (m, 2H) , 4,01-4.06 (t, 2H) , 6,22-6,27 (d, J.H) , 6,89-7,62 (m, 10H) • φ φ
ΦΦ ΦΦΦΦ φ * φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ
ΦΦ φφφ φ · φ
ΦΦ φ φ φ • · φ ♦ φφφ φ · φ φφφ ΦΦΦΦ
Příklad 32
Př ί prava 3 - [ 4- ( 2-Í4- [ 1 - < 2-ethoxyethy 1 ) -1H-i ndo 1 -3 -y 11 pi per; i din-l-y1lethy1)feny1]akrylové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (i mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,20 g <1,1 mmol) ethylesteru 3-[4-(2-bromethyl)fenyl]akrylové kyseliny. Surový produkt, 0,03 g <0,08 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,02 ml <0,15 mmol) bromethylethyletheru, čímž se získá 0,018 g <51% výtěžek) 3-[4-<2-<4-C1-<2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethy1)fenyl]akrylove kyseliny. ESI/MS m/e = 447 [(M+1)*,C28 H34 N2 03]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 1,11-1,53 (t, 3H) , 2,00-2,20 (m, 4H) ,
2,40-2,60 (m, 2H) , 2,80-3,20 (m, 5H) , 3,.38-3,54 (m, 4H) ,
3,68-3,72 (t, 2H) , 4,20-4,24 (t, 2H) , 6,26-6,31 (d, 1H) ,
6, 96-7,44 (m, 9H) , 7,50-7, 62 (d, 1H)
Příklad 33
Příprava 2-<4-[l-hydroxy-4-C4-<l-[2-<2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)buty11feny1)-2-methylpropionové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0.2 g <1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,31 g <1,1 mmol) methylesteru 2-[4-<4-chlor-l-hydroxybutyl)fenyl]-2-methylpropionové kyseliny. Surový produkt, 0,04 g <0,10 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,02 ml <0,15 mmol) 1-brora-<2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,027 g <49% výtěžek)
2-<4-[l-hydroxy-4-<4-<l-[2-C2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)butyl]fenyl)-2-methylpropionové kyseliny. ESI/MS m/e = 537 [(M+1)*,C32 H44 N2 05]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,58 (s, 6H) , 1,70-1,95 (m, 2H) ,
2,20-2,61 (m, 8H) , 2,70-2,85 (m, 2H) , 2, 90-3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,40-3,56 (m, 4H), 3,78-3,82 (t, 2H) , 4,27-4,30 (t,
2H) , 4,55-4,62 (m, 1H) , 7,01-7,.41 (m, 8H) , 7,61-7,63 (d, 1H)
• · • · ··· · « · · • · ··· • * · · • · · ·· 99·
Příklad 34
Příprava 2-(4-(1-hydroxy-4-[4-(1-penty1-1H-indol-3-y1)piperidin-l-y1]butyl>fenyl)-2-methylpropionové kysel iny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,31 g (1,1 mmol) methylesteru 2-[4-(4-chlor-l-hydroxybutyl)fenyl]-2-methylpropionové kyseliny. Surový produkt, 0,05 g (0,10 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,02 ml (0,15 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,022 g (41¾ výtěžek) 2-(4-<l-hydroxy-4-C4-(1-penty1-1H-indol-3-y1)piperidin-1-yl3 buty1)feny1)-2-methy lpropionové kyseliny.
ESI/MS m/e = 505 [(M+1)*,C32 H44 N2 03]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 0,86-0,92 (t, 3H) , 1,27-1,36 (m, 4H) , 1,57 (s, 6H), 2,05-2,60 (m, 9H), 2,89-3,10 (m, 7H), 3,55-3,80 (m, 2H) , 4,00-4,06 (t, 2H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 6,97-7,32 (m,
8H) , 7,59-7,61 (d, 1H)
Příklad 35
Příprava 2-[4-C4-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1)-1-hydroxybutyl)fenyl]-2-methylpropionové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-ΙΗ-indolu a 0,31 g (1,1 mmol) methylesteru 2-[4-(4-chlor-l-hydroxybutyl)fenyl]-2-methylpropionové kyseliny. Surový produkt, 0,05 g (0,10 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,02 ml (0,15 mmol) bromethyl ethyl etherem , čímž se získá 0,046 g (91¾ výtěžek) 2-C4-C4-<4-[ l-(2-et.hoxyethyl ) -1H-indol -3-y 13 pi per idi n-l-y D-l-hydroxybutyl)fenyl]-2-methylpropionové kyselinyESI/MS m/e = 507 [(M+1)+,C31 H42 N2 04]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 1,12-1,17 (t, 3H) , 1,57 (s, 6H) ,
1,77-2,42 (m, 8H) , 2,82-3,09 (m, 5H) , 3,41-3,61 (m, 6H) ,
3,65-3,72 (t, 2H) , 4,21-4,25 (t, 2H) , 4,67-4,71 (m, 1H) ,
7,00-7;37 (m, 8H) , 7,59-7,62 (d, 1H)
ΦΦ ΦΦΦΦ 9 ΦΦ ΦΦ • ΦΦ ΦΦΦΦ φφφ
ΦΦΦΦΦ . Φ Φ « « • · Φ Φ Φ φ Φ
ΦΦ ΦΦΦ φφφφ·φφ ··
Příklad 36
Příprava [2-(4-(l-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-yl>piperidin-l-yl)ethoxy]octové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,18 g ¢1,1 mmol) ethylesteru (2-chlorethoxy)octové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g CO,18 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml CO,27 mmol) l-brom-2-C2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,056 g C77% výtěžek) t2-(4-(l-[2-C2-methoxyethoxy)ethy13-ΙΗ-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethoxy]octové kyseliny ESI/MS m/e = 405 [(M+1)*,C22 H32 N2 05]
NMR (300 MHz, CDCIJ d= 2,05-2,40 (m, 4H) , 2,89-3,05 (m, 5H) , 3.36 (s, 3H) , 3,47-3,57 (m, 4H) , 3,67-3,81 (m, 4H) , 3,87-3,91 (t, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 4,24-4,28 (t, 2H) , 7,02-7^,27 (m, 3H) ,
7,35-7,37 (d, 1H), 7,56-7,58 (d, 1H)
Příklad 37
Příprava (2-<4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)octové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,18 g (1,1 mmol) ethylesteru C2-chlorethoxy)octové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g CO.18 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml CO,27 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, čímž se získá 0,059 g (80% výtěžek) (2-<4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]piperi din-1-yl)ethoxy)octové kyselinyESI/MS m/e = 411 [(M+1)+,C24 H27 F N2 03]
NMR (300 MHz, CDCIJ d= 2,25-2,40 (m, 4H) , 2,96-3,10 (m, 5H) , 3,58-3, 63 (m, 2H) , 3,87-3,91 (t, 2H), 4,07 (s, 2H) , 5,.24 (s,
2H) , 6,97-7,28 (m, 8H) , 7,57-7,60 (d, 1H) - 52 ► · · · ♦ • · • fcfcfc
Příklad 38
Příprava C2-[4-Cl-penty1-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yllethoxy)octové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-lndolu a 0,18 g Cl.l mmol) ethylesteru C2-chlorethoxy)octové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g CO,18 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml CO,27 mmol) penty1jodidu, čímž se získá 0,047 g C74% výtěžek) <2-[4-Cl-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)octové kyseliny.
ESI/MS m/e = 373 [(M+1)+,C22 H32 N2 03]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 0,87-0.91 (t, 3H) , 1,28-1,36 (m, 4H) , 1,79-1,84 (τη, 2H) , 2,21-2,32 (m, 4H) , 2,89-2.96 (m, 2H) ,
3,04-3.07 (m, 3H) , 3,55-3,59 (d, 2H) , 3,88-3.92 (t, 2K) ,
4,02-4,.07 (t, 2H) , 4,11 (s, 2Ή) , 4,40-4,80 (bs, 1H) , 6,977.34 (τη, 4H), 7,56-7,58 (d, 1H)
Příklad 39
Příprava C2-C4-E1-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)ethoxy)octové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,18 g Cl.l mmol) ethylesteru C2-chlorethoxy)octové kyseliny. Surový produkt, 0,06 g ¢0,18 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,03 ml CO,27 mmol) bromethylethyletheru, čímž se získá 0,049 g C76% výtěžek) C2-C4-El-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)octové kyseliny.
ESI/MS m/e = 375 ((M+1)*,C21 H30 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,13-1,18 (t, 3H) , 2,20-2,40 (4H) ,
2,80-3,08 (m, 5H) , 3;43-3;57 (m, 4H) , 3,72-3,76 (t, 2H) ,
3,87-3,91 (t, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 4,23-4,27 (t, 2H), 7,06-7,28 (m, 3H) , 7Z36-7Z39 (d, 1H) , 7^.55-7,58 (d, 1H)
Φ· φφφφ ► φ φ ► φφφφ
Příklad 40
Příprava 5-<4-<l-[2-<2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-yDpiperidin-l-ylmethyl)furan-2-karboxylové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g Cl mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,19 g <1,1 mmol) ethylesteru 5-brommethylfuran-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,33 mmol) l-bram-2-(2-methoxyethoxy)ethanu, čímž se získá 0,034 g <36% výtěžek) 5-<4-<l~[2-<2-methoxyethoxy)ethy11-IH-indo1-3-yDpi per i d i n-1-ylmethy1)f uran-2-karbo o xylové kyseliny o teplotě tání 159 C.
ESI/MS m/e = 427 [(M+1)*,C24 H30 N2 05]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 2,05-2,90 (m, 9H) , 3,32 (s, 3H) , 3,39-3,48 (m, 4H) , 3,67-3,75 (m, 2H) , 4,00-4,25 (m, 4H) ,
6,35-6,40 (m, IH) , 6,92-7,33 (m, 5H) , 7,53-7,.56 (d, IH)
Příklad 41
Příprava 5-[4-<l-pentyl-ΙΗ-indo1-3-y1)piperidin-l-ylmethyl]furan-2-karboxy1ové kyše1 i ny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,19 g <1,1 mmol) ethylesteru 5-brommethylfuran-2-karboxylové kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,33 mmol) pentyljodidu, čímž se získá 0,064 g <70% výtěžek) 5-[4-<l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl methyl]furan-2-karboxylové kyseliny xylové kyseliny o teplotě tání 163 až 165 CESI/MS m/e = 395 [(M+1)*,C24 H30 N2 03]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 0,79-0,84 (t, 3H) , 1,20-2,29 (m, 12H) , 2,50-2,70 (m, IH) , 2,89-2,96 (m, 2H) , 3,36-3,49 (m,
2H) , 3,80-4,00 (m, 2H) , 5,80-6/00 (m, IH) , 6/70-7/23 (m, 5H) , 7,50-7,53 (d, IH).
44 4 4 4 44 44 4 •44 «444 4*44 •4444 · · 444 4
4 44 444 ·· ··· 444 4*44 44 444
Příklad 42
Příprava 5-Í4-Íl-<2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]-piperidin-1-ylmethyl)furan-2-karboxylove kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g (1 mmol) 3-piperidin-4-y1-1H-indolu a 0,19 g <1,1 mmol) ethylesteru 5-brommethylfuran-2-karboxylove kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,33 mmol) bromethylethyletheru, čímž se získá 0,069 g <75% výtěžek) 5-<4-[l-<2-ethoxyethy1)-lH-indol3-yll-piperidin-l-ylmethyl)furan-2-karboxylové kyseliny.
ESI/MS m/e = 397 [(M+1)*,C23 H28 ,N2 04]
NMR (300MHz, CDC13) d= 1.05-2,00 <t, 3H), 1,80-3.10 (m, 9H), 3,32-3-34 (d, 2H) , 3,50-3,80 (m, 4H) , 4,00-4,20 (m, 2H) ,
6,00-6.20 (m, 1H) , 6,81-7,20 (m, 5H) , 7;50-7,53 (d, 1H)
Příklad 43
Příprava 5-<4-[l-<4-fluorbenzy11)-lH-indol-3-yl1-piperidin-1-ylmethyDf uran-2-karboxylové kysel iny
Postupuje se jako podle příkladu 1 za použití 0,2 g <1 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu a 0,19 g <1,1 mmol) ethylesteru 5-broramethylfuran-2-karboxylově kyseliny. Surový produkt, 0,08 g <0,22 mmol), získaný způsobem jako podle stupně D, se alkyluje 0,04 ml <0,33 mmol) 4-fluorbenzy1bromidu, čímž se získá 0,031 g <32% výtěžek) 5-<4-[l-<4-fluorbenzyl1)-lH-indol-3-yll-piperidin-l-ylmethyl)furan-2-karboxylově kyseliny.
ESI/MS m/e = 433 [(M+1)*,C26 H25 F N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,65-1,72 (m, 2H), 1,92-1,96 (m, 2^16-2,23 (t, 2H) , 2.60-2,80 (m, 1H) , 2,92-2, 96 (m, 2H) , (s, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 6,49-6,50 (d, 1H), 6 95-7 27 (m, 7,38-7,41 (d, 1H), 7,55-7,58 (d, 1H)
2H) , 3,45 8H) ,
Příklad 44 až 133
Následující sloučeniny se připravují obecným způsobem podle příkladu 1 za použití odpovídajících reakčních složek. Hodnoty ESI/MS a výtěžky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka II
Příklad ESI/MS m/e [(M+l)*] Chemický název Výtěžek (¾)
44 2-[4-<4-<4-Γ1-(4-fluorbenzyl)-lH-i ndol-3-y1lpi per idin-1-y1}-1-hydroxybuty1 ) f eny1]-2-methy1prop i onová kyšelina
543 C34 H39 F N2 03 46
45 2-í2-Γ4-(1-heptyl-1H-indo1-3-yl) - piperidin-1-yl]ethoxy!benzoová kyselina
463 C29 H38 N2 03 52
46 2-C2-Í4-Cl-(4-terc-butylbenzyl)-lH-indol-3-y11 piperidin-1-yl}-ethoxy)benzoová kyselina
511 C33 H38 N2 03 44.
47 2-C2-<4-[1-(4-methoxybenzyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl }ethoxy)benzoová kyselina
485 C30 H32 N2 04 48
48 2-<2-<4-[l-(4-benzyloxybenzy1)-lH-indol-3-yllpiper i din- 1-yl }ethoxy)benzoová kyselina
561 C36 H36 N2 04 61
•φ φφφφ φ #· φφ φφ φ φ > φ • ·φφ • φφφφ • φ · φ • ΦΦ φφφφ φφ φ φ φ • · · ·· • · · » • > · ·· ···
49 2 (2 [4 (1 isobuty1-lH-indol-3-yljpiperidiη-1-y 1 3ethoxy)benzoová kyselina
421 C26 H32 N2 04 38
50 2-12-(4-(1-12-(4-methoxyfeny1)ethy13-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethoxy]benzoová kyselina
499 C31 H34 N2 04 58
51 2-(4-Í2-14-C1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl3 ethyl)fenyl)-2-methylpropionová kyselina
391 C25 H30 N2 02 70
52 2-(4-(4-14-(1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl] butyry1)f eny1)-2-methy1prop i onová kyselina
433 C27 H32 N2 03 67
53 2-[4-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-ylmethy1]benzoová kyselina
335 C21 H22 N2 02 58
54 3-14-C1H-indol-3-y1)piperidin-l-ylmethyl]benzoová kyselina
335 C21 H22 N2 02 85
55 4-14-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-ylmethyl]benzoová kyselina
335 C21 H22 N2 02 74
56 (3-<2-14-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3ethoxy)fenyl)octová kyselina
379 C23 H26 N2 03 35
57 (3-(3-14-( 1H- indol -3-y 1 )piperidiri-l-y 13 propoxy) fenyl)oct.ová kyselina
393 C24 H28 N2 03 29
58 (4-C2-14-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)fenyBoctová kyselina
379 C23 H2 6 N2 03 31
·· ·♦*· fc • · · ·· • ··»· · • · · · · • fcfc · ·· ··· ··· **· fc· 5) fc · · * · · • · C · fcfc·· fc • · · · ···· ·· ···
59 (4-(3-E4-(lH-indol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy}fenyl)octová kyselina
393 C24 H28 N2 03 52
60 3- (l-<3-E 3-(ΙΗ-tetrazol-5-y1)fenoxy]propyl}pi peridin-4-yl)-lH-indol
403 C23 H26 N6 0 66
61 2-methyl-2-E4-C2-í4-Cl-<3-methylbutyl)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl)ethyl)fenyl]propionová kyselina
461 C3Q H40 N2 02 14
62 2-[4-<2-<4-11-<2-ethoxyethy>-lH-indol-3-y13 pipeíi d i η-1-y1) ethy1)feny13-2-methy1prop i onová kyselina
463 029 H38 N2 03- 49
53 2 methyl 2 14-(4-<4-E l-(3-met.hylbutyl >-lH-indol-3 -y 1 ] p i per i d i n- 3. -y 1 ) bu tyry 1 ) feny 13 prop i onová kyselina
503 C32 H43 N2 03 35
64 2-(4-E1-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl]piperidin- -1-y1methyl)benzoová kyselina
405 C26 H32 N2 02 68
65 2 ,<4 E1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-y13piperidin-1-y1methyl)benzoová kyselina
407 C25 H30 N2 03 22
66 3-(4-El-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-y13piperidin- -1-y1methy1}benzoová kyše1 i na
407 C25 H30 N2 03 27
67 4-<4-E1-(3-methyIbuty1)-1H-indol-3-y13piperidin-1-ylmethy1}benzoová kyselina
405 C26 H32 N2 02 38
« · · · · · • * * · 4'
68 C3-(2-<4-[ l-(3-methylbut-y 1 )-lH-indol-3-y 13 piperidin-l-yl> ethoxy) fenyl] octová kyselina
449 C28 H36 N2 03 36
69 [3-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl >ethoxy)fenyl]octová kyselina
451 C27 H34 N2 04 41
70 13-(3-(4-11-(3-methylbuty1)-lH-indol-3-yl]piper i di n-1 —y 1) propoxy ) f eny 1 ] oc tová kysel i na
463 C29 H38 N2 03 35
71 [3-(3-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)propoxy)feny1]octová kyselina
465 C28 H36 -N2 04 70
72 14-(2-(4-11-(3-methylbuty1)-lH-indol-3-yl] piperidin-l-yl )ethoxy)f eny 11 octová kyselina
449 C28 H36 N2 03 25
73 14-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl )ethoxy)feny1]octová kyselina
451 C27 H34 N2 04 45
74 14-(3-(4-1l-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl) propoxy)f eny1]octová kysel i na
463 C29 H38 N2 03 19
75 14-(3-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)propoxy)fenyl]octová kyselina
465 C28 H36 N2 04 46
76 2-(2-14-(l-prop-2-iny1-1H-indol-3-y1)piperidin- -1-y1]ethoxy)benzoová kyselina
403 025 H26 N2 03 20
77 2-methy1-2-14-(4-(4-11-(3-methy1buty1)-1H-i ndo1-3-yl]piperidin-l-yl)butyryl)fenyl]propionová kyselina
• · •« ·
503 C32 H42 N2 03 52
7 8 1-(2-ethoxyethyl)-3-(l-(3--[2-(2H-tetrazo1-5-y1) fenoxy]propy1lpiperidin-4-y1)-1H-indol
475 C27 H34 N6 02 38
79 1-(3-methylbutyl)-3-(l-(3-[2-(2H-tet f enoxy ] propy 1_) p i p_er i d i n-4-y 1) -1H - i ndi * — \ razol-5-yl)31 40
473 C28 H36 N6 0
80 1-(3-methylbutyl>-3-(l-(3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxy] propyDpiperidin-4-y 1 )-lH-indol
473 C28 H36 N6 0 21
81 2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-1H-indol-3-y1]P i ΡθΓidin-l-yl)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kyselina
485 027 H33 F N2 05 25
82 2-(2-(4-t1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-ΙΗ-indol-3-yl]P i per idin-l-yl)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kyšelina
473 C2 6 H30 F2 N2 04 33
83 2-(2-<4-[1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kyše1ina
473 C26 H30 F2 N2 04 33
84 2-(2-(4-[5-brom-1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1}ethoxy)-6-f1uorbenzoová kyselina
534 026 H30 Br F N2 04 40
85 2-(2-(4-[7-brom-1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yllethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina
534 C26 H30 Br F N2 04 40
• · · · · ·
86 .............· , .. . . 2-(2-(4-[5-chloř-1-(2-ethoxyethy1)-1Η-indol-3-yl] piperidi n-1-y1)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kysel ina
489 C26 H30 Cl F N2 04 51
87 2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)ethoxy)-6-f1uorbenzoová kysel ina
455 C26 H31 F N2 04 22
88 3,5-dibrom-2-<2-<4-[1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]pi per idin-l-y1)ethoxy)benzoová kyselina
625 C27 H32 Br2 N2 04 25
89 3,5-dibrom-2-(2-(4-E1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-l-y1)ethoxy)benzoová kyselina
613 C26 H29 Br2 N2 04 33
90 3,5-dibrom-2-(2-(4-E1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-1H-indol-3-yl]piperidin-l-y1)ethoxy)benzoová kysel ina
613 C26 H29 Br2 F N2 04 36
91 3,5-dibromo-2-(2-{4-[5-bromo-l-(2-ethoxy-ethyl)- 1H-indol-3-yl]-piperidin-1-yl}-ethoxy)benzoová kyselina
674 C26 H29 Br3 N2 04 23
92 3,5-dibrom-2-(2-(4-E7-brom-l-(2-ethoxyethy1>-1H-indol-3-y1]piperidin-l-y1)ethoxy)benzoová kyselina
674 C26 H29 Br3 N2 04 25
93 3,5-dibrom-2-¢2-(4-E1-(2-ethoxyethyi)-lH-indol - 1 -3-yl]piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kysel ina
595 C26 H30 Br2 N2 04 25
94 2- ¢2-(4-[ l-<2-ethoxyethyl)-6-fluor-lH-indol-3-y1]P i per idin-l-yl)ethoxy) -5-methy1benzoová kyselina
' 469 C27 H33 F N2 04 33
95 2-(2-(4-(5-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3— -y11P i per i d i η-1-y11-ethoxy)-5-methy1benzoová kysel ina
486 C27 H33 Cl N2 04 47
96 2-(2-(4-(1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-lH-indol-3-y1]p i per idin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina
498 C28 H36 N2 04 63
97 2 (2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-6-fluor-lH-indol-3y1]piperidiη-1-y1)ethoxy)-4-methoxybenzoová kysel ina
485 C27 H33 F N2 05 46
98 2~ č2-(4-(5-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-i ndol-3-y 11 pi per idin-l-y 1) ethoxy )-4-met.hoxybenzoová kyselina
546 C27 H33 Br N2 05 24
99 2-(2-(4-(7-brom-l-<2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kysel ina
546 C27 H33 Br N2 05 71. K-indol-3-L □enzoová
100 2-(2-(4-(5-chlor-1-(2-ethoxyethy1)-ll -y1]p i per i d i η-1-y1)ethoxy)-4-methoxy 1 kyselina
502 C27 H33 Cl N2 05 24
101 2-(2-(4-(1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-1H-indol -3-y11Ρ iper idin-l-y1)ethoxy)benzoová kysel i na
467 027 H34 N2 05 33
102 2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-ΙΗ-indol-3— -yllpiperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina
455 C26 H31 F N2 04 28
103 2-(2-<4-[l-(2-ethoxyethy1)-6-f1uor-ΙΗ-indol-3-y11piperidin-l-y1>ethoxy)benzoová kyselina
455 C26 H31 F N2 04 56
104 2“(2-<4-[5-brom-1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol -3-‘ -y1]pi perid i n-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina
516 C26 H31 Br N2 04 2 5
105 2-(2-(4-15-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1]P i per idin-l-y1)ethoxy)-5-methy1benzoová <. kyselina
530 C27 H33 Br N2 04 47
106 2-(2-(4-15-chlor-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y11piperidin-l-y1)ethoxy)benzoová kysel i na
471 C26 H31 Cl N2 04 28
107 2-(2-[4-(1-propy1-1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoová kyselina
407 C25 H30 N2 03 22
108 2-(2-(4-1 l-(2-isopropoxyethyl )-lH-indol-3-yl ] -piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina
451 C27 H34 N2 04 32
109 2-(2-(4-1l-(3-methoxypropyl)-lH-indol-3-yllpiperidin- 1-yl) ethoxy) benzoová kyselina
437 026 H32 N2 04 37
110 2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy 1)-4-f 1 uor-ΙΗ-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina
455 C26 H31 F N2 04 | 24
111 2-(2-(4-1 l-(2-ethoxyet.hyl )-4-fluor-lH-indol-3 — -y1]p i per i d i η-1-y1)ethoxy)-5-methy1benzoová kyselina
• · · · · • ♦ φ φ φφφφ φφ φφ • φ φφφ φφφ
469 C27 H33 F N2 04 22
112 2-<2-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-4-fluor-ÍH-indol-3-yl 3 piperi di η-1-y 1 > ethoxy) -4-met.hoxybenzoová kyselina
485 C27 H33 F N2 05 20
113 2-(2-(4-f4-fIuor-1-(2-methoxyethyl)-1H-indol-3-y13piperidin-l-yl>ethoxy)benzoová kysel ina
441 C25 H29 F N2 04 25
114 2-(2-Í4-14-f 1 uor-1-( 2-methoxyet.hy 1 )-lH-i ndo 1-3-y11P iper idin-l-yl> ethoxy)-5-methy1benzoová : kyselina
455 C26 H31 F N2 05 25
115 2- (2-(4- [4-f 1 uor-1 - (2-methoxyet.hy 1) -1H- i ndo 1 -3 -y13 P i per i d i η-1-y11ethoxy)-4-methoxybenzoová kysel ina
471 C26 H31 F N2 05 32
116 5-í4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piPeridin-l-yllpentanová kyselina
373 C22 H32 N2 03 41
117 6-(4-1l-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1Ihexanová kyselina
387 C23 H34 N2 03 46
118 7-C4-1l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1Jheptanová kyselina
401 C24 H36 N2 03 41
119 3-(3-(4-[l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13ΡίΡθridin-l-y1)propoxy)propionová kysel ina
403 C23 H34 N2 04 46
120 2-(2-(4-1l-C2-ethoxyethyl)-7-methyl-lH-indol- 3 yl]piperidin-l-yl)ethoxy)-5-met.hylbenzoová kyselina
• · · 9 · · • ·· ·* · ·· 9 · · · 9
465 C27 H34 N2 04 55
121 2-(2-(4 -[6-brom-1-(2-ethoxyethy1)-1H-indo1 -3 -yllpiperidin-l-y Dethoxy )benzoová kysel ina
516 C26 H31 Br N2 04 34
122 2-(2-(4-[6-brom-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y1]P iper idin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kyselina
530 C27 H33 Br N2 04 29
123 2-(4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-y1]piperi din-l-yl>ethylsulfanyl)octová kyselina
391 C21 H30 N2 03 S 72
124 (4-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-í-yl)butylsulfany1)octová kyselina
419 C23 H34 N2 03 S 68
125 (3-<3-[4-(1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-y1)pi peridin-l-yl3propoxy)fenyl)octová kyselina
447 C28 H34 N2 03 49
126 (4-<2-[4-(l-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl3 ethoxy)fenyl)octová kyselina
433 C27 H32 N2 03 36
127 (3-(2-[4-(l-cyk1opropylmethy1-1H-i ndo1 -3 -y 1 ) p i peridin-l-yl3ethoxy)fenyl)octová kyselina
433 C27 H32 N2 03 43
128 3-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-l-ylmethyl3 benzoová kyselina
405 C26 H32 N2 02 35
129 5-[4-(6-fluor-1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperi din-. -1-ylmethyllfuran-2-karboxylová kyselina
413 C24 H29 F N2 03 41
130 3 [4-<6-fluor-1-pentyl-1H-indol-3-y1)piperidin-1 -1-ylmethy1]benzoová kyselina
423 C2 6 H31 F 1J2 ;Ó2*: · π—9-v-«-·—rs ♦ · 4«4 * · · • · · · ·
131 2-(4-Í4-(1-cyklopropylmethyl-1H-indo1-3-yl)pi- peridin-l-yl]butyry1)feny1)-2-methylpropionová kyselina
487 C31 H38 N2 03 38
132 3-(3-[4-(1-cyk1opropy1methy1-1H- i ndo1-3-y1)p i peridin-l-y1]propoxy)benzoová kyselina
433 C27 H32 N2 03 45
133 2-<2-[4-(l-cyklohexylmethyl-lH-irtdol-3-yl)piperi din-l-y11ethoxy)benzoová kysel ina
461 C2 9 Ή36 N2 03 43
Příklad 134
Příprava 2-(2-(4-[l-(2-allyloxyethy1) -1H-indol-3-y1]piperi din-l-yl)ethoxyjbenzoové kyseliny
A. Příprava methylesteru 2-[2-(4-<l-[2-(tetrahydropyran-2-y1oxy)ethyl]-1H-indol-3-y1)piperidin-l-y1)ethoxy]benzoové kyseliny
Do suspenze 0,29 g C7 mol) 60¾ disperze hydridu sodného v 10 ml bezvodého dimethylformamidu v inertním prostředí se přidá roztok 1,5 g <4 mmol) methylesteru 2-<2-[4-(lH-indol-3-y1)piperidin-l-y1)ethoxy)benzoové kyseliny, připravené zpfisobem podle příklad 1, odstavec D, v 5 ml dimethylformamidu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá roztok 1,09 g (5,2 mmol) 2-(2-bromethoxy)tetrahydro-2H-piranu ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin- Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surová směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší se a po zfiltrování se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Surová směs se čistí bleskovou chromatografii na oxidu křemičitém, čímž se získá 1,3 g (65¾ výtěžek) žádaného produktu.
MS = 507 [CM+1)+, C30 H 38 N2 05]
B. Příprava 2-(2-(4-[l-[2-hydroxyethyl)-1H-indol-3-y13pipe66
ridin-l-y llet-hoxy 3 benzoové kysel iny
Do roztoku 0,7 g (1,4 mmol) methylesteru 2-[2-(4-(l-[2-(tetrahydropyran-2-y loxy )et.hy 13-1H-indol-3-yllpiperidin-l-y1lethoxy] benzoové kyseliny v 10 ml methylalkoholu se přidá 10 ml methylalkoholu nasyceného chlorovodíkem. Surový produkt se udržuje po dobu jedné hodiny na teplotě 70 C a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku- Přidá se 20 ml vody, surová směs se neutralizuje 2N roztokem hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje chloroformem. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 0,5 g žádaného produktu.
MS = 423 [(M+l)’1', C25 H 30 N2 04]
C. Příprava 2-(2-(4-[l-[2-allyloxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yllethoxy]benzoové kyseliny
Do suspenze 0,012 g (0,04 mmol) 60¾ disperze hydridu sodného v 5 ml dimethylformamidu se přidá roztok 0,042 g (0,01 mmol) 2-C2-Í4-C1-[2-hydroxyethy1)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-yllethoxy]benzoové kyseliny v 0,5 ml dimethylformámidu. Míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a přidá se roztok 0,014 g (0,12 mmol) allylbromidu ve 0,3 ml dimethylformamidu. Surová reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surová směs se rozpustí v 1 ml ethanolu. Přidá se 0,2 ml vodného 2N roztoku hydroxidu sodného a směs se udržuje po dobu tří. hodin o
na teplotě 60 C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se 1 ml vody, směs se neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,015 g (33¾ výtěžek) žádného produktu.
MS = 449 E(M+1)+, C27 H32 N2 04]
RMN (CDCI3) d = 2,01-2,05 (m, 4H), 2,35-2,62 Cm, 2H) 2,83-
2H) ' 5,74-5,90 (m, 1H), 6,97-7,45 (m, 7H), 7.88-7,93 (dd, 1H) (t, 2H) , 3.91-3,. 95
2H), 5.12-5.25 (m, 7,55-7,58 (d, 1H),
• • • 4 • • • 44 4 4 4 4« • ·· 44 4 4 4 4 44 ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
·· 444 444 4444 • 4 • 4
Příklad 135 a 136
Následující sloučeniny se připravují zpřisobem podle příkladu 134. Hodnoty ESI/MS a výtěžky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka III
Příklad ESI/MS m/e [(M+l)*] Chem i cký název Výtěžek (%)
135 2-(2-(4-[l-(2-prop-2-inyloxyethyl)-lH-indol- 5 -3-y11piperidin-l-y1lethoxy])benzoová kyselina
447 C27 H30 N2 04 44
136 2-(2-(4 - [ l-(2-propoxyet.hy 1 ) -1H - indol -3-y 1 ] piperidin-l-yl) ethoxy) benzoová kyselina
451 C27 H34 N2 04 51
Příklad 137
Příprava 4-(2-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-y1)ethoxy)benzoové kyseliny
A. Příprava terc-butylesteru 4-(2-chlorethoxy)benzoové kyse1 iny
Roztok 2 g (13,2 mmol) methylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá do suspenze 0,68 g (17 mmol) 60% hydridu sodného ve 30 ml bezvodého dimethylformamidu při teplotě 0 C v prostředí dusíku- Míchá se po dobu 40 minut při teplotě místnosti. Přidá se 2,2 ml (17 mmol) benzylbromidu a míchá se po dobu dalších dvou hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a ·· ···· » ·♦ ·· · ··· ···· «··· • ···· · · · · · ·· ·· · ····· • · · ·· « · · ·· ··· ··· ···· ·· ··· rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 3,18 g (99¾ výtěžek) methylesteru 4-benzyloxybenzoové kyseliny. Přidá se 16 ml 2N roztoku hydroxidu lithněho do roztoku 3,0 g (12,5 mmol) methylesteru 4-benzyloxybenzoové kyseliny ve 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak se získá 2,8 g (93¾ výtěžek) 4-benzyloxybenzoové kyseliny.
Do roztoku vařeného pod zpětným chladičem 0,96 g (4,2 mmol) 4-benzyloxybenzoové kyseliny v benzenu se 3,45 g (17 mmol) di-terc-butoxymethyldimethylaminu pomalu přidá v průběhu 20 minut a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 40 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1,2 g terc-butylesteru 4-benzyloxybenzoové kysel iny.
Přidá se 0,36 g 10¾ palladia na aktivovaném uhlí do roztoku 1,2 g (4,3 mmol) terc-butylesteru 4-benzyloxybenzoové kyseliny ve 45 ml ethanolu a tato směs se hydrogenuje za tlaku 138 kPa po dobu tří hodin. Reakční směs se zfiltruje přes celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak se získá 0,79 g (95¾ výtěžek) terc-butylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny.
Směs, obsahující 0,79 g (4,1 mmol) terc-butylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny, 1,13 g (8,14 mmol) uhličitanu draselného a 1,6 ml (16,3 mmol) l-brom-2-chlorethanu v 10 ml isobutylmethylketonu se vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin.
·· • · · • · · · · • · · · « · · ·· ··· • ·· • · fc · • « • · · • · • ·· ·«··
Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 0,98 g <94% výtěžek) terc-butylesteru 4-C2ch 1orethoxy)benzoové kyšeliny.
B. Příprava 4-C2~<4-[l-C2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-1-yl)ethoxy)benzoové kyseliny
4-C2-Í4-E1-C2-Ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 (odstavec D) za použití 0,1 g CO,5 mmol) 3-piperidin-4-yl-lH-indolu, 0,26 g CO,5 mmol) terc-butylesteru 4-C2ch1orethoxy)benzoové kyseliny, 0,08 g CO,6 mmol) uhličitanu draselného a 0,04 g CO,2 mmol) jodidu draselného v 1,5 ml isobutyl methyl ketonu pro první alkylační stupeň, čímž se získá 0,09 g C44% výtěžek) 4-C2-[4-C1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl3)ethoxy)benzoové kyseliny. Podrobí se 0,05 g (0,11 mmol) 4-C2-[4-ClH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3ethoxy)benzoové kyseliny H-indolové alkylaci za použití 0,028 g (0,68 mmol) 60% hydridu sodného a 0,02 ml CO,15 mmol) 2-bromethoxyethylu v 1 ml bezvodého dimethylformamidu, čímž se získá 0,06 g C100% výtěžek) 4-C2-C4-[l-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy) benzoové kys e1 i ny.
MS - 437 tCM+l)+, C26 H32 N2 04]
NMR CCDC13) d - 1,11-1,16 Ct, 3H), 2,27-2,45 Cm, 4H) 2,96-3,10 Cm, 4H), 3,41-3,45 Cm, 2H), 3,71-3,80 Cm,6H), 4,10-4,25 Cm,2H), 4,40-4,60 Cm,2H), 6,84-7,85 Cm,9H)
Příklad 138
Příprava 2-C2-C4-E1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)ethoxy)benzoové kyseliny
A. Příprava methy1-2-<2-[4-ClH-indol-3-yl)piperidin-l-y13ethoxy) benzoá tu
• · · · ·
Suspenduje se 10 g <0,05 mol) 4-<3-indolyl)piperidinu, 16,1 g <0,075 mol) methylesteru 2-<2-chlorethoxy)benzoové kyseliny, přičemž se obě tyto látky připraví způsobem podle příkladu 1, odstavec A a B, 31,1 g <0,225 mol) uhličitanu draselného a 1,33 g <0,008 mol) jodidu draselného v 90 ml methylisobutylketonu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Jakmile je reakce ukončena, anorganické soli se odfiltrují a kapalná fáze se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a ve vodě a zpracuje se obvyklým způsobem. Surová směs se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu, čímž se získá 9,58 g <51% výtěžek) methyl-2-<2-[4-<lH-indol-3-yl)piperidin-l-y11ethoxylbenzoátu o teplotě tání 124 až 125 C.
B. Příprava methy1-2-<2-<4-1l-<2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl1Ρ i per idin-l-yl)ethoxy)benzoátu
Rozpustí se 8,0 g <0,021 mol) methyl-2-í2-C4-<lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl1ethoxy)benzoátu ve 125 ml dimethylformamidu a při teplotě místnosti se opatrně přidá 1,12 g <0,028 mol) 60% hydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu půl hodiny. Po kapkách se přidá 2,9 ml <0,023 mol) 2-bromethylethyletheru a v míchání se pokračuje po dobu čtyř hodin. Rozpouštědlo se odpař za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Surová směs se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu, čímž se získá 4,12 g <54% výtěžek) methyl-2-<2-<4-[l-<2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoátu.
C. Příprava 2-<2-<4-[l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)benzoové kyseliny
Rozpustí se 1,05 g <2,33 mol) methy1-2-<2-<4-E1-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoátu ve 30 ml ethanolu. Roztok 0,19 g <4,66 mmol) hydroxidu sodného ve 30 o
ml vody se přidá a vše se zahříváním udržuje na teplotě 60 C po dobu dvou hodin. Reakční směs se zředí vodou, neutralizuje • ft ft ftft ftftft se 6N kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze se extrahuje třikrát chloroformem. Organická fáze se promyje solankou, vysuěí se síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se k suchu. Surový produkt, 0,6 g, se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 2,54 g (64% výtěžek) 2-C2-Í4-Í1-(2-ethoxyethy1)-lHindol-3-yl] piperidin-l-yl)ethoxy)benzoové kyseliny o teplotě tání 147,6 až 148,9 °C.
MS = 437 [(M+l)+,C26 RMN (CDCIJ d = 1.05 m, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 5.5 (m, 1H) , 4,5 (m,
H32 N2 04]
(t, 3H), 1.9 (m, 5H)
3;4 (q, 2H), 3.7 Z (t,
2H), 7.0-7.7 ' ) (m, 8H)
2Z 6 (t, 1H), 2,9 2H) , 4;3 (t, 2H) ,
Příklad 139
Příprava 2-(2-(4-11-(3-methy1butyl)-1H-indol-3-yl1piperidín-1-yl)ethoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 138, odstavec B za použití 3 g (7,9 mmol) methyl-2-(2-I4-(lH-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy)benzoátu, 0,54 g (13,5 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 1,67 g (11,08 mmol) 3-met-hy lbutyl jodidu. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografii na silikagelu, čímž se získá 2,7 g (77% výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 150 až 151 ’CESI/MS m/e = 435 [(M+1)+,C27 H34 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.,91-0,93 (d, 6H) , 1,48-1.67· (m, 3H) ,
lr92-l, 98 (m, 4H) , 2,62-2, 66 (m, 2H) , 2 . / 88-2,99 (m, 3H) ,
3;21-3, 25 (d, 2H) , 4;09-4 , 14 (t, 2H) , 42-4.54 (t, 2H) ,
4,90-5. 10 (bs, 1H) , 6,96-7 ,14 (m, 4H) , Ί t r21-7?24 (d, 2H) ,
7j.36-7.39 (τη, 2H), 7.53-7,56 (dd, 1H) , 7,63-7,66 (d, 1H) <······ fc · · · · · • fc fcfcfc · fc · >·
Příklad 140
Příprava 2-C2-Í4-[1-<2-methoxyethy1)-IH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)ethoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 138, odstavec B za použití 3 g <7,9 mmol) methy1-2-<2-[4-<IH-indol-3-y1)piperidin-1-y11ethoxy)benzoátu, 0,54 g <13,5 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 1,04 ml <11,08 mmol) bromethylmethy1etheru. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografii na silikagelu, čímž se získá 1,3 g <39% výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 139 až 140 °C.
ESI/MS m/e = NMR (300 MHz, 2,91-2,99 (m,
4,42-4,45 (t,
7,22-7,24 (d,
7,63-7,66 (d,
423 [(M+l) “,025 H30 N2 04]
DMSO) d= 1,91-1.98 (m, 4H), 2,61-2,69 3H) , 3,62-3,65 (t, 2H) , 4,25-4,29
2H), 5.20-6,00 (bs, IH), 6,97-7,14
IH) , 7,36-7.42 (m, 2K) , 7,53-7.55
IH) (m, (t, (m, (d,
2H) , 2H) , 4H) , IH) ,
Příklad 141
Příprava 2-<2-[4-<1-ally1-ΙΗ-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxylbenzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 138, odstavec B za pbužití 2,83 g <7,4 mmol) methyl-2-<2-[4-<lH-indol-3-yl)piperidin1-yl1ethoxy)benzoátu, 0,38 g <9,6 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,77 ml <8,90 mmol) allylbromidu. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografii na silikagelu, čímž se získá 0,62 g <23% výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 123 až 125 C. ESI/MS m/e = 405 [(M+1)+,C25 H28 N2 03]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 1,96-2,32 (m, 4H) , 2,34-2,41 (m, 2H) , 2,83-2,91 (m, 3H) , 3;12-3;16 (d, 2H) , 4,40-4,.35 (t, 2H) ,
4,66-4,68 (m, 2H) , 5,08-5,21 (m, 2H) , 5.93-6,92 '(τη, 3H) , 7/0Ó (S, IH), 7,03-7,31 (m, 5H) , 7,.40-7.46 (t, IH) , 7.57-7,60 ?(d,
IH), 7,88-7,91 (dd, IH) • · · · · · • · · • · · ··
Příklad 142
Příprava 2-(2-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]p i per i d i η-1-y1>ethoxy)-5-methy1benzoové kyše1 i ny
A. Příprava ethylesteru 2-(2-chlorethoxy)-5-methylbenzoové kysel lny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec C za použití 5 g (27,8 mmol) ethylesteru 2-hydroxy-5-methylbenzoové kyseliny, 7,9 ml (55,5 mmol) l-brom-2chlorethanu a 7,7 g (55,5 mmol) uhličitanu draselného. Po obvyklém zpracování a čištění se získá 4,5 g (68¾ výtěžek) žádaného produktu.
NMR (300 MHz, CDC1J d = 1.37-1,42 (t, 3H) , 2,31 (s, 3H) ,
3,82-3,86 (t, 2H) , 4,24-4j28 (t, 2H) , 4,32-4,39 (g, 2H) ,
6.86-6,89 (d, 1H) , 7,23-7,26 (m, 1H), 7,59-7,60 (d, 1H)
B. Příprava 5-methoxy-3-piperidin-4-y1-lH-indolu
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec A a B za použití 5 g (33,9 mmol) 5-methoxyindolu a 13,2 g (86,2 mmol) 4-piperidonmonohydráthydrochloridu. Po obvyklém zpracování se získá 6,5 g (83¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 231 (M+l)+, C14 H18 N2 01
C. Příprava 2-(2-<4-[ 1-(2-ethoxyethy 1)-5 -methoxy- 1H-i ndo 1-3-y1]piperidin-l-y1>ethoxy)-5-methylbenzoové kyseliny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec B za použití 1,4 g (3,2 mmol) ethylesteru 2-<2-[4-(5-methoxy-lH-indol-3-y1)piperidin-l-y1]ethoxy)-5-met » · · · · • 4 4 4·· hylbenzoové kyseliny, připraveného způsobem podle příkladu 138 odstavec A, 0,17 g <4,2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,43 ml <3,8 mmol) bromethy1ethyletheru. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138. odstavec C a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,47 g <35% výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 144 až 146 C.
ESI/MS m/e = 481 [(M+1)+,C28 H36 N2 05]
NMR (300 MHz, CDCl3) d= 1,02-1,07 (m, 3H) , 1,90-2,05 (m, 4H) , . 2,10-2,25 (m, 3H) , 2.50-2,65 (m, 2H) , ' 2,80-3,05 (m, 3H) ,
3,20-3,23 (d, 2H) , 3 ,36-3 ,29 (m, 2H) , 3.50-3,64 (m, 2H) , 3,80 (S, 3H) , 4,10-4^25 (m, 2H) , 4,30-4.45 (m, 2H) , 6,73-6,76 (d, 1H) , 7,09-7,15 (m, 4H) , 7.31-7,35 (m, 2H)
Příklad 143
Příprava 2-<2-<4-[7-brom-l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoové kyseliny
A. Příprava 7-brom-3-piperidin-4-yl-lH-indolu
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec A a 8 za použití 0,95 g <4,8 mmol) 7-bromindolu a 1,89 g <12,3 mmol) 4-piperidonmonohydráthydrochloridu. Po obvyklém zpracování se získá 1,1 g <89% výtěžek) žádaného produktu .
ESI/MS m/e = 280 <M-»-l)+, C13 H15 Br N2
B. Příprava 2-<2-<4-[7-brom-l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]pipex'idin-l-yl)ethoxy)-5-methy 1 benzoové kysel iny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec B za použití 1,6 g <3,3 mmol) methylesteru 2-í2-[4-<7-brom-lH-indol-3-yl)piperidin-1- y11ethoxy)-5-ethyl benzoové kyseliny, připraveného způsobem podle příkladu 138, odstavec A, 0,17 g <4,2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním • 9 9
9 9 9«
999 9··· oleji a 0,45 ml (4 mmol) bromethylethyletheru. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,26 g (34¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 530 [ (M+l) *, C27 H33 Sr N2 04] NMR (300 MHz, CDC1J d = 1.12-1,18 (t, 3H) , 2f32 (s, 3H), 2,73-3,09 (m, 5H), 3,09-3.13 (q, 2H) , 3,76-3,80 (t, 2H) , 4,38-4,41 (t, 2H), 6,88-6,97 (m, 3H), 7,23-7,25 (m„ ÍH) , 7,73-7,74 (d, ÍH)
1,97-2,00 (m, 4H) , (d, 2H), 3,41-3,48 2H) , 4, 66-4, 70 (t, 7,-50-7,52 (d, ÍH) ,
Příklad 144
Příprava 2-(2-<4-[7-brom-1-(2-ethoxyethyD-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 138, odstavec B za použití 1,4 g (3,1 mmol) methylesteru 2-<2-[4-(7-brom-lH-indol-3-y Dpi per idin-1-yl] ethoxy ) benzoové kysel i ny, př i praveného způsobem podle příkladu 138 oidstavec A, 0,16 g (3,7 mmol) 60¾ hydridu sodného v minerálním oleji a 0,42 ml (3,7 mmol) bromethylethyletheru. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,34 g (28¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS ra/e , 516 t<M+l)-,C26 H31 Br N2 O·
NMR (300 N Hz, CDC13) d = 1.13-1
2,32-2,38 (m, 2H) , 2,78-2,88 3,72-4,42 5,75-5,84 7 ,32-7,.34
3.40-3.48 z (m, 2H) ,
4,66-4,70 (t, 2H) ,
7,05-7.13 ’(m, 2H) ,
7,91-7,95 (d, ÍH)
52 (t, 3H) , 1.98-2.04 / ) (m, 4H) .
(m, 3H) , 3,11-3,14 (d, 2H) ,
(ra, 2H) , 4,42-4,45 (t, 2H) ,
(bs, ÍH) , 6,88-6,97 (m, 2H) ,
(d, ÍH) , 7,49-7,53 (m, 2H) ,
• 4 4
4» 4 * 4 4 4 • 44
Příklad 145
Příprava 2-(2-(4-11- (2-ethoxyet.hy 1) -5-f luor-ΙΗ- indol-3-y 1] p i per i d i η-1-y1)ethoxy)-5-methy1benzoové kyše1 i ny
A. Příprava 5-fluor-3-piperidin-4-yl-lH-indolu
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec A a B za použití 0,7 g (5,5 mmol) 5-fluorindolu a 2,1 g (13,6 mmol) 4-piperidonmonohydráthydrochloridu. Po obvyklém zpracování se získá 0,8 g (67% výtěžek) žádaného produktu .
ESI/MS m/e = 219 (M+1)^, C13 H15 Ε N2
B. Příprava 2-(2-(4-1 l-(2-et.hoxyet.hy 1 ) -5-f 1 uor-ΙΗ- indol -3-y 11 P i per i d i η-1-y1lethoxy)-5-methy1benzoové kyše1 i ny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec B za použití 0,014 g (0,034 mmol) methylesteru 2-(2-14- (5-f luor-ΙΗ - indol -3-y 1 )piperidin-l-y 1] ethoxy) -5-met hylbenzoové kyseliny, připraveného způsobem podle příkladu 138 odstavec A, 0,003 g (0,08 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,046 ml (0,044 mmol) bromethylethyletheru. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,005 g (33% výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 469 [(M+1) + ,C27 H33 F N2 04]
NMR (300MHz, CDCIJ d = 1,02-1,06 (m, 3H), 1,87-2,05 2,15-2,25 (m, 3H) , 2,60-2,73 (m, 2H) , 2,87-3,10
3.20-3,24 (d, 2H) , 3,35-3,38 (m, 2H) , 3,.64-3,67
4.25-4,29 (t, 2H), 4,35-4,42 (m, 2H), 6,95-7,49 (m, (m, (m, (t,
7H) aa a aa a a aa • · a aaa a Φ · a • •••a a a aa aa aa a aaaa aa aaa aaa aaaa aa aaa
Příklad 146
Příprava 2-(2-<4-[1-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoové kyseliny
A. Příprava methylesterů 2-(2-chloret.hoxy)-4-methoxybenzoové kyseliny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec C za použití 5 g <27,4 mmol) methylesterů 2-hydroxy-5-methy1benzoové kyseliny, 9 ml (60,3 mmol) l-brom-2chlorethanu a 5,9 g (42,8 mmol) uhličitanu draselného. Po obvyklém zpracování a čištění se získá 6,6 g (99¾ výtěžek) žádaného produktu.
B. Příprava 2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-ΙΗ-indol-3-y1]Ρ i per id i η-1 -y 1) ethoxy ) -4-met.hoxybenzoové kysel i ny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec B za použití 0,024 g (0,056 mmol) methylesteru 2-(2-14-(5-f1uor-ΙΗ-indol-3-y1)piperidin-l-y1]ethoxy)-4-methoxybenzoové kyseliny, připraveného způsobem podle příkladu 138 odstavec A, 0,005 g (0,12 mmol) 60¾ hydridu sodného v minerálním oleji a 0,076 ml (0,072 mmol) bromethylethyletheru - Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,012 g (44¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 485 [(M+1)+,C27 H33 F N2 05]
NMR (300MHz, DMSO) d= 1,01-1,06 (t, 3H) , 1,81-2,05 (m, 4H), 2.58-2,70 (m, 2H) , 2,81-2,92 (m, 2H) , 2,95-3^08 (m, 3H) 3,293.69 (m, 5H) , 3,77 (s, 3H) , 4,25-4,28 (t, 2H) , 4,38-4,42 (t, 2H), 6,61-6,65 (dd, 1H) , 6,77-6^8 (d, 1H), 7,21 (s, lH) \
7;36-7.40 (dd, 1H), 7,44-7,48 (dd, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H)
« fcfc • fc fc • fc fcfcfc
Příklad 147
Příprava 2-(2-(4-[l-(2-ethoxyet.hyl)-7-methyl-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yllethoxy)benzoové kyseliny
A. Příprava 7-methyl-3-piperidin-4-yl-lH-indolu
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec A a B za použití 1 g (7,6 mmol) 5-methylindolu a 2,9 g (19 mmol) 4-piperidonmonohydráthydrochloridu. Po obvyklém zpracování se získá 0,8 g (50¾ výtěžek) žádaného produktu. ESI/MS m/e = 215 (M+l)+, C14 H18 N2
B. Příprava 2-(2-<4-[l-(2-ethoxyethyl)-7-methyl-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yllethoxy)benzoové kyseliny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec B za použití 0,068 g (0,172 mmol) met-hylesteru 2-Í2-[4-(7-methyl-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny, připraveného způsobem podle příkladu 138, odstavec A, 0,010 g (0,26 mmol) 60¾ hydridu sodného v minerálním oleji a 0,023 ml (0,22 mmol) bromethylethyletheru - Surová směs se hydrolyzuje způsoben podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,074 g (93¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)*,C27 H34 N2 04]
Příklad 148
Příprava 2-<2-[4-(l-buty1-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny
Postupuje se jako podle příkladu 138, odstavec B za použití 0,119 g (0,31 mmol) methylesteru 2-<2-[4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny, 0,022 g (0,53 mmol) 60¾ hydridu sodného v minerálním oleji a 0,044 ml (0,41 mmol) butyljodidu. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografi i na silikagelu, čímž se získá 0,054 g (42¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 421 [(M+1)*,C26 H32 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,86-0, 91 (t, 3H) , 1,21-1,29 (m, 2H) ,
1,68-1,96 (m, 6H) , 3,12-3?16 (d, 2H) , 6^85-7,25 (m, 6H), 7,59-7,61 (d, 1H) 2,32-2,43 (m, 2H) , 2,.80-2.84 Z i (m, 3H) ,
4,08-4,12 (t, 2H) , 4,22-4,26 (t, 2H) ,
7,31-7,33 (d, 1H) , 7.39-7.42 / f (d, 1H) ,
Příklad 149
Příprava 2-(2-[4-(l- -hexy1-1H-indol-3-yl)piperidin-l- yll etho-
xy)benzoové kyše1 i ny
Postupuje se jako podle příkladu 138, odstavec B za použití 0,119 g (0,31 mmol) methylesteru 2-<2-[4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny, 0,022 g (0,52 mmol) 60¾ hydridu sodného v minerálním oleji a 0,058 ml (0,41 mmol) hexyljodidu. Surová směs se hydrolyzuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se chromatografi i na silikagelu, čímž se získá 0,047 g (34¾ výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 449 [(M+1)*,C28 H36 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,81-0,85 (m, 3H), 1,20-1,25 (m, 6H) ,
1,68-1,94 (m, 6H) , 2,29-2,36 (m, 2H) , 2.73-2.84 I / (m, 2H) ,
3,10-3,14 (d, 2H) , 4,06-4,10 (t, 2H) , 4,15-4,21 (m, 2H) ,
6,87-7.,12 (m, 5H) , 7,19-7,25 (m, 1H) , 7,37-7,41 (m, 2H) ,
7,58-7,60 (d, 1H)
···>·· · ·· ·· • · · · · · · * · 4
4 4 9 4 9 4 4 4
444 444 9949 44 444
Příklad 150
Příprava 2-(2-14-(1-cyklopropylmethy1-6-fluor-ΙΗ-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny
A. Příprava methylesteru 2-<2-[4-(6-fluor-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyše1 iny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec A za použití 1,2 g C5.5 mmol) 6-fluorindolu, připraveného způsobem podle příkladu 1, odstavec A a B a 1,53 <3 (7,2 mmol) methylesteru 2-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny, čímž se získá 2,1 g (96% výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 397 CM+1)+, C23 H25 F N2 03
B. Příprava 2-(2-14-(1-cyklopropylmethy1)-6-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl]ethoxy)benzoové kyseliny
Tato sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 138, odstavec B za použití 2 g (5,1 mmol) methylesteru 2-Í2-C4-(6-fluor- lH-indol-3-yl)piperidin-l-y1]ethoxy)benzoové kyseliny, 0,51 g (12,8 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji a 0,99 ml (10,2 mmol) cyklopropylmethylbromidu. Surová směs se hydrolyžuje způsobem podle příkladu 138, odstavec C a čistí se bleskovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,32 g (18% výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 97 C.
ESI/MS m/e = 437 [ (M+l)+, C26 H29 F N2 03]
NMR (300 MHz, CDC13) d = 0,33-0.38 (m, 2H), 0,59-0,66 (m,
2H), 1,21-1,27 (m, 1H) , 1,95-2,10 (m, 4H) , 2,33-2,41 (m, 2H) ,
2,80-2,85 (m, 3H) , 3,13-3,17 (m, 2K) , 3.84-3.86 (m, 2H) ,
4,41-4,44 (t, 2H), 6f50 (bs, 1H) , * 5.80-6,87 (t, 1H) ,
6.96-7^,12 (m, 4H) , 7.41-7,47 (m, 2H) , 7. / 90-7,93 (t, 1H)
·«·♦<· « ♦· ·· · • · · 4 4 4 4 4 4 44
44944 4 9 444 • · 4 4 4 9 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4
444 44 9 4449 « · 944
Příklad 151
Příprava 2-<2-[4-(lH-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny
Roztok 1,33 g (33 mmol) hydroxidu sodného ve 120 ml vody se přidá do suspenze 6,31 g (16,6 mmol) methylesterů 2-<2-[4(1H-indol-3-y1)piperidin-l-y1]ethoxy)benzoové kyseliny (připraveného podle příkladu 1 odstavec D) ve 120 ml ethanolu.
o
Směs se zahříváním udržuje na teplotě 60 C po dobu tří hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po přidání 50 ml vody se surová směs neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vytvořený pevný podíl se izoluje. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 2,6 g (43¾ výtěžek) bílé pevné látky odpovídající žádanému produktu, o teplotě tání 230 C.
ESI/MS m/e = 365 [(M+1)+,C22 H24 N2 03]
NMR (300 MHz, CDCl3) d = 1,91-2,. 07 (m, 4H) , 2,53-2,72 (m, 2H) ,
2,86-2.98 ' / (m, 3H) , 3 >19-3,23 (d, 2H) , 4,38-4,44 (m, 2H) ,
6,93-7,09 (m, 4H) , 7 ,21-7,24 (d, 1H) , 7,33-7,42 (m, 2H) ,
7,54-7,56 (d, 1H) , 7, 62-7,64 (d, 1H)
Příklad 152
Příprava 4-<2-C4-(1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1)piperidin-1-yl]ethoxy)benzoové kyseliny (alternativní příprava)
A. Příprava ethylesteru 4-(ΙΗ-indol-3-y1)-3,6-dihydro-2H-piridin-l-karboxylové kyseliny
Rozpustí se 5 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu, připraveného způsobem popsaným v příkladu 1, odstavec A, ve 25 ml dichlormethanu a do roztoku se přidá 3,22 g triethylaminu. Teplota směsi se udržuje 20 až 25 C a po kapkádh se
♦ · • · · • · ·· * přidá 3,14 g ethylchlorformátu. Směs se míchá po dobu dvou hodin a přidá se 20 ml vody. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 5,22 g bezbarvého oleje.
B. Příprava ethylesteru 4-C1H-Indol-3-y 1 )piper i cl i n-l-karboxylově kyseliny
V uzavřené ocelové nádobě se rozpustí 5,1 g ethylesteru 4- (1H-indol-3-yl) -3,6-dihydro-2H-piridin-1-karboxylově kysel 1ny v 13,5 ml methanolu. Roztok se hydrogenuje za tlaku 0,8 až 1 MPa za použití 0,8 g 1O% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Směs se míchá při teplotě 20 až 25 C po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odstraní a rozpouštědlo se oddestiluje. Přidá se směs methanolu a vody 85=15 a tak se získá 4,12 g (80% výtěžek) bílé pevné látky o teplotě tání 114 až 116 C.
C. Příprava ethylesteru 4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-1-karboxylově kyseliny
0,75 g 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji se suspenduje ve 20 ml suchého dimethylformamidu a 4 g ethylesteru 4-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-karboxylové kyseliny se přidá do směsi. Po kapkách se přidá 1,91 g 2-chlorethylethyletheru při teplotě místnosti a směs se míchá po dobu 16 hodin při o
teplotě 20 až 25 C. Pečlivě se přidá voda a ethylacetát se použije jako extrakční rozpouštědlo. Organická vrstva se oddělí a promyje se vodou. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 4,58 g bezbarvého oleje. Produkt se nechá vykrystalovat ze směsi methyl-terc-but-yletheru a hexanu, čímž se získá bělavá pevná látka o teplotě tání 56 až 58 C.
D. Příprava 4-11-(2-ethoxyethy1)indol-3-yl]piperidinu
Přidá se 4 g ethylesteru 4-[l-(2-ethoxyethyl)-lH-indolΦΦ ΦΦΦΦ φ · · φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ
ΦΦ φφφ φ ·· φ φ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφ» φ ΦΦΦΦ φ φ φφφ φ φφφφφφφ ΦΦ φφφ
3-yl]piperidin-l-karboxylové kyseliny a 3,81 g 85% roztoku hydroxidu draselného do 14 g 2-propanolu a směs se udržuje na teplotě 95 až 100 C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a přidá se voda. Směs se extrahuje toluenem, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a zkoncent-ruje se. Zbytek se rozpustí ve směsi 10 ml 96% ethylalkoholu a 6 ml 2-propanolu a přidá se 1,4 g kyseliny fumarove. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu O až 5
C v průběhu 30 minut se vytvořená pevná látka izoluje filtrací za odsávání- Získá se 4,05 g bílé pevné látky jakožto sůl produktu s kyselinou fumarovou o teplotě tání 166 až 168 C.
E. Příprava 4-<2-[4-<l-<2-ethoxyet-hyl)-lH-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoové kyseliny
Rozpustí se 0,5 g <1,84 mmol) 4-[ l-<2-et.hoxyethy 1) indol -3-yl]piperidinu a 0,55 g <2,4 mmol) ethy1-4-chlorethoxybenzoátu v 6 ml 4-methyl-2-butanonu a přidá se 0,38 g <2,76 mmol) uhličitanu draselného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, po ochlazení se přidá voda, organická vrstva se oddělí a promyje se vodou a solankou. Rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný surový produkt se rozpustí ve 3 ml 96% ethylalkoholu a přidají se 2 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a směs se neutralizuje 10% roztokem kyseliny sírové. Vytvořená pevná látka <0,390 g, 65% výtěžek) se oddělí, promyje se vodou o
a usuší se. Teplota tání je 85 C.
Příklad 153
Příprava 3-<4-[l-<2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y1]propi onové kysel i ny
Do roztoku 0,5 g <1,84 mmol) 4-[ l-<2-et.hoxyethyl ) indol-3-yl3piperidinu, připraveného způsobem podle příkladu 152, od-84 ······ · ·· ·· ♦ * · ···♦ ··· • · · ·· · · « · stávec D, v 6 ml ethylalkoholu se přidá 0,240 g (2,4 mmol) ethy 1 akry látu. směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Rozpouštědlo se odstraní a surový produkt se rozpustí ve 3 ml ethylalkoholu a přidá se 2 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež se neutralizuje 6N kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci chloroformem a po odstranění rozpouštědla se získá 0,420 g (67% výtěžek) žlutého oleje.
ESI/MS m/e = 345 [(M+l)+,C20 H28 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1.,01-1.06 (t, 3H) , 1 83-2 05 (m, 4H) ,
2,61-2,75 (m, 4H) , 2,95-3,15 (m, 3H), 3,29-3,41 (m, 4H) ,
3,63-3,67 (m, 2H) , •4 ,21-4,27 (m, 2H) , 6,93-7,07 (m, 1H) ,
7,11-7,15 (m, 2H) , 7,43 (d, 1H) , 7,.59-7.61 (d, 1H)
Příklad 154
Příprava 2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-y 11 piperidin-1-yl)ethoxy)-5-methylbenzoové kyseliny
Sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 152, odstavec D a E za použití 0,85 g (3,1 mmol) l-(2-ethoxyethyl)-3-piperidin-4-y1-lH-indolu, 0,97 g (4,0 mmol) methylesteru 2-(2-chlorethoxy)-5-methylbenzoové kyseliny, 0,65 g (4,7 mmol) uhličitanu draselného a 0,38 g (2,3 mmol) jodidu draselného. Po zmýdelnění a čištění na silikagelu se získá 0,52 g (36% výtěžek) odpovídající karboxylové kyseliny o teplotě tání 109 až 112 °C.
ESI/MS m/e = 451 [(M+1)+,C27 H34 N2 04]
NMR (300 MHz, CDCIJ d = 1,12-1,19 (t, 3H) , 2/01-2,05 (m, 4H) , 2,31 (s,.3H), 2,36-2,39 (m, 2H) , 2,80.-2,84 (t, 2H) , 2,85-2,90 (m, 1H) , 3.13-3,16 (d, 2H), 3,42-3,49 (q, 2H), 3,72-3,76 (t, 2H) , 4,22-4,.27 (t, 2H) , 4,38-4,42 (t, 2H) , 6,10-6,20 (bs,
1H), 6,94-7,26 (m, 5H), 7,33-7,36 (d, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H),
7,71 (s, 1H) • ♦ · • · fcfcfc • · · ♦ fcfc • fcfc ·« ···
Příklad 155
Příprava 2-[4-<4-<4-C1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y Dbutyryl)fenyl3-2-methylpropionové kysel lny
Sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 152, odstavec D a E za použití 0,1 g (0,37 mmol) l-(2-ethoxyethyl)-3-piperidin-4-y1-1H-indolu, 0,142 g (0,48 mmol) methylesteru 2-[4-(4-chlorbutyryl)feny13-2-methylpropionové kyseliny, 0,07 g <0,48 mmol) uhličitanu draselného a 0,04 g (0,24 mmol) jodidu draselného.
ESI/MS m/e = 505 {(M+1)*,C31 H40 N2 04]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 1,02-1,06 (t, 3H),1,51 (s, 6H) ,
1.98-2,50 (m, 6H) , 2,73-2,96 (m, 5H) , 3.10-3,14 (t, 2H) ,
3,31-3,42 (m, 4H), 3;64-3,67 (t, 2H) , 4,24-4,27 (t, 2H) ,
6,97-7,02 (t, 1H) , 7,09-7,14 (m, 2H) , 7,43-7,62 (m, 3H) ,
7,62-7,64 (d, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H) .
Příklad 156
Př í prava 1-(2-ethoxyethyl)-3-Cl-(3-[4-(2H-tetrazo1-5-y1)f enoxy] propyl)piperidin-4-yl)-lH-indolu
A. Příprava 4-(3-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl3 piperi din-1-yl)propoxybenzon i tr i 1u
Roztok 0,32 g (1,34 mmol) 4-(3-brompropoxy)benzonitrilu v 1 ml isobutylmethy1ketonu se přidá do směsi 0,28 g (1,03 mmol) 1-(2-ethoxyethy1)-3-piperidin-4-yl-lH-indolu, připraveného způsobem podle příkladu 142, odstavec D, 0,21 g (1,6 mmol) uhličitanu draselného a 0,13 g (0,8 mmol) jodidu draselného ve 4,5 ml isobutylmethylketonu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, anorganické soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surová směs se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,31 g (70% výtěžek) 4-(3-(4-El-<2-ethoxyethy1)-1H-indol-3y13 pi peridin-l-yl)propoxybenzonitrilu.
- 86 ·· ···· 4 *· toto
444 4 4 4 · 444
4 444 φ · * ·
NMR (300 MHz, CDC13) d = 1,.12-1,19 (t, 3H) , 1,87-2,26 (m, 8H) , 2,57-2,64 (t, 2H) , 2,80-2,92 (m, 1H) , 3,07-3,13 (d, 2H) , 3,37-3,48 (q, 2H) , 3,69-3,74 (t, 2H) , 4,07-4,13 (t, 2H) ,
4,21-4,27 (t, 2H) , 6,93-7,35 (m, 5H) , 7, 35-7, 65 (m, 4H)
B. Příprava l-<2-ethoxyethyl)-3-<l-<3-[4-<2H-tetrazol-5-yl)f enoxy1propyl>pi per i d i n-4-y1)-1H-i ndo1u
Do roztoku 0,108 g <0,25 mmol) 4-<3-<4-[l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-y13piperidin-l-yl)propoxybenzonitrilu v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,110 g <2 mmol) chloridu amonného a 0,135 g <2 mmol) azidu sodného. Surový produkt se udržuje na teplotě 110 C po dobu 18 hodin, načež se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 1 ml vodného roztoku 2N hydroxidu sodného. Hodnoty pH reakční směsi se upraví na 6 a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Směs se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu, čímž se získá 0,05 g <41% výtěžek) žádaného produktu.
ESI/MS m/e = 475 [(M+1)+,.C27 H34 N6 02]
NMR (300 MHz, DMSO) d= 1.02-1.07 (t, 3H) , 1,92-2,11 (m, 2H) ,
2,14-2,49 (m, 4H) , 2,94-3,02 (tn, 3H) , 3,11-3,16 (t, 2H) ,
3.47-3,51 (d, 2H) , 3.64-3,68 (t, 2H) , 4.12-4,16 (t, 2H) ,
4.25-4,29 (t, 2H) , 6,98-7,18 (m, 5H) , 7,44-7,47 (d, 1H) ,
7,62-7,64 (d, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H)
Příklad 157
Př í prava 2-<2-[4-<l-cyk1opropy1methy1-1H-i ndol-3-yl)pi per idin-1-y13ethoxy)benzoové kyseliny
A. Příprava ethylesteru 4-<1H-indol-3-y1)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Přidá se 17 ml <0,18 mol) ethylchlorformiátu do suspen ·· ···
ze 30 g <0,15 mol) 4-(3-indolyT)piperidinu a 28 ml (0,18 mol) triethylaminu ve 185 ml dichlormethanu za udržování teploty 20 až 25 C. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a přidá se 150 ml vody. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 36 g (88% výtěžek) žádaného produktu.
B. Příprava ethylesteru 4-(l-cyklopropylmethyl-lH-indol-3-yl)Piperidin-1-karboxylové kyseliny
Do suspenze 0,76 g (19 mmol) 60% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 4 g (15 mmol) ethylesteru 4-(lH-indol-3-yl)piperidin-1-karboxylové kyseliny v 5 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se přidá roztok 1,72 g (18 mmol) cyklopropyImethylbromidu v 5 ml bezvodého dimethyIformamidu. Surová směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surová směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak se získá 4,7 g žádaného produktu. ESI/MS m/e = 327 (M+l)-*-, C20 H26 N2 02
C. Příprava l-cyklopropylmethyl-3-piperidin-4-yl-lH-indolu
Roztok 4,95 g <75 mmol) hydroxidu draselného ve 25 ml isopropanolu se přidá do 4,7 g (15 mmol) ethylesteru 4-<l-cyk1opropylmethy1-lH-indol-3-yl)pi per i d i η-1-karboxy1ové kyše1 i ny a směs se udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 95 až 100 C. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surová směs se rozdělí mezi vodu a toluen. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Tak se získá 3,2 g (89% výtěžek) žádaného produktu. ESI/MS m/e = 255 <M+1)+, C17 H22 N2
9 9
9 ·· ···· • · ·
9 9 99
999 9999
D. Příprava 2-<2-[4-<l-cyklopropylmethyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y1]ethoxy)benzoové kyseliny
Suspenze 3,6 g <14 mmol) 1-cyklopropylmethy1-3-piperidin-4-yl-lH-indolu, 3,7 g <18 mmol) methylesteru 2-<2-chlorethoxy)benzoové kyseliny <připraveného způsobem podle příkladu 1, odstavec C), 2,9 g <21 mmol) uhličitanu draselného a 1,7 g <11 mmol) jodidu draselného v 70 ml iso-butylmethy1ketonu se zahříváním udržuje na teplotě 90 C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surová směs se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 6,5 g bezbarvého oleje. Surová směs se rozpustí ve 350 ml ethanolu a 14 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se 50 ml vody. Surová směs se neutralizuje, extrahuje se chloroformem a čistí se bleskovou chromatografii na silikagelu. Získá se 2,27 g <39% výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 145 až 147 *C.
ESI/MS m/e = 419 [(M+1)+,C26 H30 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0.36-0.39 (m, 2H) , 0.47-0.51 (m, 2H) , 0.1.17-1.24 (m, IH) , 1,92-1,99 (m, 4H) , 2,60-2, 69 (m, 2H) ,
2 ,90-2 ,97 (m, 3H) , 3,20-3,24 (d, 2H), 3 ,97-3,99 (d, 2H) ,
4,42-4 .45 1 (t, 2H) , 6,10 (bs, IH), 6. / 97-7,04 (m, 2H) ,
7,09-7 N (fc, IH) , 7,20-7,24 (m, 2H) , 7 ,36-7,47 (m, 2H) ,
7.52-7 z i54 (d, IH) , 7,64-7,66 (d, IH)
Příklad 158
Př í prava 3-[4-<1-cyk 1opropy1methy1-1H-i ndo1-3-yl)pi per i d i n-1-ylmethyl]benzoové kyseliny
Sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 157, odstavec D za použití 1,5 g <6 mmol) 1-cyklopropylmethy1-3-piperidin-4-yl-lH-indolu, 1,8 g <7,8 mmol) methylesteru 389 • · · • · · ·· * ·· ·· ·· · ♦ · · · • · · · • · · ·· ··· »·····♦ ·«
-brommethylbenzoové kyseliny, 1,2 g <9 mmol) uhličitanu draselného a 0,9 g <4,5 mmol) jodidu draselného ve 25 ml iso-butylmethylketonu. Surová směs čistí se bleskovou chromatografií na silikagelu. Získá se 0,63 g ¢27¾ výtěžek) žádaného produktu o teplotě tání 207 C.
ESI/MS m/e = 389 [(M+1)*,C25 H28 N2 02]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,33-0,37 (m, 2H) , 0,46-0,50 (m, 2H) , 1,17-1.25 (m, 1H) , 1,70-1,.78 (m, 2H) , 1, 92-1,97 (d, 2H) ,
2,20-2.27 (t, 2H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,94-2,98 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,95-3,98 (d, 2H), 6,95-7,00 (t, 1H), 7,07-7,12 (t, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,.43-7,62 (m, 4H) , 7,85-7,88 (d, 1H) , 7.96 (s, 1H)
Příklad 159
Příprava <4-<3-[4-(1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-y1)piperi din-l-y11propoxy)feny1)octové kyseliny
Sloučenina se připravuje způsobem popsaným v příkladu 157, odstavec D za použití 1,5 g <6 mmol) 1-cyklopropylmethy1-3-piperidin-4-yl-lH-indolu, 2 g C6,6 mmol) ethylesteru [4-C3-chlorpropoxy)feny11 octové kyseliny, 1,7 g <12 mmol) uhličitanu draselného a 1 g <6,15 mmol) jodidu draselného ve 32 ml iso-butylmethy1ketonu. Surová směs čistí se bleskovou chromatografií na silikagelu. Získá se 1,6 g ¢58¾ výtěžek) žádaného o
produktu o teplotě tání 83 až 85 C.
ESI/MS m/e = 447 [(M+1)*,C28 H34 N2 03]
NMR (300 MHz, DMSO) d = 0,35-0, 37 (m, 2H), 0,47-0,50 (m, 2H) ,
1,13-1,20 (m, 1H) , 1,66-1,76 (m, 2H), 1,89-1,97 (m, 4H) ,
2,05-2,13 (t, 2H) , 2,46-2,50 (m, 2H) , 2,71-2 .,78 (m, 1H) ,
2.97-3.00 1 í (d, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 3,95-4.01 (m, 4H) 6 ,85 -6,88
(m, 2H) , 6,95-7,00 (t, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H) , 7,42-7,45 (d, 1H) , 7,54-7,56 (d, 1H)
Příklad 160
Příprava farmaceutického prostředku: sirup
Připraví se 1000 lahviček <o obsahu 150 ml), přičemž
• fc fcfcfcfc fc «fc fcfc
• • fc • fcfcfc • · • ·
« • fcfcfc • · '· fc
• fc fc • · • •
• fc • fcfc •fcfc···· «· • fc
Připraví se 1000 lahviček Co obsahu 150 ml), přičemž každá obsahuje roztok 750 mg 2-(2-<4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yllethoxylbenzoové kyseliny, následujícím způsobem:
2-(2-<4-[1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y1]pi peridin-l-yllethoxylbenzoová kyselina 750 g glycerin 15000 g hydrogenovaný ricinový olej-ethylenoxid 1500 g natriummethyl-p-hydroxybenzoát 240 g natriumpropy1-p-hydroxybenzoát 60 g natriumsacharin 300 g ochucovací přísada q.s.
hydroxid sodný q.s. do hodnoty pH 4 demineralízovaná voda q.s. 150 1
Do roztoku natriummethyl-p-hydroxybenzoátu a natriumpropyl-p-hydroxybenzoátu a natřiumsacharinu ve 30 litrech demineral izované vody se přidá vodný roztok glycerinu a systém hydrogenovaný ricinový olej-ethylenoxid. Po promíchání se přidá
2-(2-(4-[1-(4-fluorbenzyl1-1H-indol-3-yl]piperidin-l-ylletho xylbenzoová kyselina a směs se homogenizuje k dosažení dokonalého rozpuštění. Do roztoku se vmíchá ochucovací činidlo za intenzivního míchání a objem směsi se upraví na konečný objem demineralizovanou vodou. Roztok se plní do lahviček o obsahu 150 ml ma vhodném plnicím zařízení.
Příklad 161
Příprava farmaceutického prostředku: kapsle
Připraví se 50000 kapslí, přičemž každá obsahuje 50 mg
2-<2-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yllpiperidin-l-y1]ethoxy)benzoové kyseliny, následujícím způsobem:
2-(2-[4-(l-penty1-1Η-indol-3-yl )piperidin-1-y13ethoxy)benzoová kyselina 2500 g stearát horečnatý 225 g laktóza sušená rozprašováním 18350 g zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza 900 g natriumlaurylsulfát 450 g
2-{2-[4-(1-Pentyl-1H-indol-3-y1>piperidin-l-y11ethoxy)benzoová kyselina, natriumlaurylsulfát, laktóza a zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza se mavzájem promísí a vedou se sírám o průměru otvorů 0,6 mm. Přidá se stearát hořečnatý a směs se plní do želatinových kapslí vhodné velikosti.
Příklad 162
Příprava farmaceutického prostředku: tableta
Připraví se 100000 tablet, přičemž každá obsahuje 25 mg
2-C2-<4-[1-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-ylletho xy)benzoové kyseliny, následujícím způsobem:
2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)etho)benzoová kyselina 2500 g mikrokrystalická celulóza 1650 g laktóza sušená rozprašováním 9620 g karboxymethylováný škrob 570 g natriumstearylfumarát 80 g koloidní oxid křemičitý 80 g
Všechny práškovíté hmoty se vedou sítem o průměru otvorů 0,6 mm. Směs se zavede do vhodného mísiče na dobu 30 minut a slisuje se na 145 mg tablety za použití 6 mm disku a plochých razníků. Doba rozptylu tablety je přibližně 60 sekund.
Průmyslová využitelnost
Derivát indolylpiperidinu nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl s antihistaminovou nebo ant-ialergickou účinností se sníženými kardiovaskupárními vedlejšími účinky a se sníženými vedlejšími účinky na centrální nervový systém vhodný pro výrobu farmaceutického prostředku.
A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika
Ρχ - χχχχ

Claims (18)

00 000 » diη-1-y1)ethoxy)-5-methy1benzoová kyselina, Derivát indolylpiperidinu obecného vzorce I A1 - W - A2 - R3 (I) kde znamená A1 skupinu alkylenovou, alkylenoxyskupinu, alkylenthioskupinu, alkanoylovou nebo hydroxyalkylenovou skupinu, A2 jednoduchou vazbu, skupinu alkylenovou nebo alkenylenovou, W jednoduchou vazbu, skupinu fenylenovou nebo furanylenovou, která je nesubstítuovaná nebo je substituována jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinami a/nebo alkylovými skupinami, R1 atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou, alkinylovou, a1koxya1ky1ovou, a1keny1oxya1ky1ovou, a1k i ny1oxya1ky1Ονου, aIkoxyalkoxyalkýlovou, fenylaiky1ovou, přičemž je fenylový kruh nesubstituován nebo je substituován jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovámi skupinami, alkoxyskupinami nebo arylalkoxyskupinami nebo R1 znamená skupinu cykloalkylalkylovou, přičemž cykloalkylové skupina • Φ ·♦·· · ·· φ· φ *·· · · · · φ * φ φ • ♦ ··· · Φ φ 4 φ *· · · · · Φ » ·· ··♦ ·»··♦·♦ ΦΦ je nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovámi skupinami nebo alkoxyskupinami , R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu, R3 skupinu karboxylovou nebo tetrazolylovou, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
1- (2-ethoxyethy1)-3-(1-(3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxy]propy1)p i per i d i n-4-y1)-1H- i ndo1,
1- (3-methylbutyl)-3-Cl-(3-14-C2H-tetrazol-5-yl)fenoxylpropy1>piperidin-4-y1)-1H-indol,
1-(3-methylbutyl)-3-(l-(3-12-(2H-tetrazol-5-yl)fenoxy]propyl)piperidin-4-yl)-lH-indol,
1-(2-ethoxyethy1)-3-(1-(3-12-(2H-tetrazol-5-y 1)fenoxy]propyl)piperidin-4-yl)-lH-indol,
2- í2-[4-(1-cyklopropylmethy1-ÍH-indol-3-y1)piperidin-1-y1]ethoxy)benzoová kysel i na,
2-[4-(4-<4-[l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)butyryl)feny1]-2-methylpropionová kyselina,
2-(2-<4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)-5-methylbenzoová kyselina,
2- <2-[4-(lH-i ndol-3-y1)piperidin-1-y1]ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-[4-(1-cyklopropylmethyl-6-fluor-ΙΗ-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-[4-(l-hexyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy) benzoová kyselina,
2-Í2-[4-(1-butyl-ÍH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy) benzoová kyselina,
2-<2-<4-[ l-C2-et.hoxyethyl )-7-methyl -1H-indol-3-yl 3 piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
105 • 9 • · • 9 • 999 ··
2-C2-<4-[1-<2-ethoxyethy1)-5-fluor-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina,
2-C2-<4-[l-C2-ethoxyethyl)-5-fluor-ΙΗ-indol-3-y13 P i per idin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kysel i na,
2-<2-<4-[7-brom-l-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-<2-<4-C7-brom-l-<2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yllΡ i per idin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kysel i na,
2-C2-<4 - [ 1- C2-ethoxyet.hy 1) -5-met.hoxy-lH-indol-3-y 11 p i per idin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kysel i na,
2-<2-[4-(l-allyl-IH-indol-3-y1)piperidin-l-y13ethoxy)benzoová kyselina,
2-C2-<4-[1-C2-methoxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidiη-1-y1)ethoxy)benzoová kyselina,
2-<2-<4-[l-C3-methylbutyl)-1H-indol-3-y13piperi d i η-1-y1)ethoxy)benzoová kyšelina,
2-C2-{4-[l-C2-ethoxyethy1)-1H-i ndo1-3-y13 p iper i din-l-y1)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-Í4-C1-C2-propoxyethy1)-1H-indol-3-yl3piperi din-1-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-<2-<4-11-<2-prop-2-inyloxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl)ethoxyl)benzoová kyselina,
2-<2-<4-tl-C2-allyloxyethy1)-lH~indol-3-y13 piperi din-1-yl)ethoxy!ethoxybenzoová kyselina,
2-<2-C4-<1-cyklohexylmethyl-1H-indo1-3-yl)piperidin-l-yl3ethoxy)benzoová kyselina,
2- Í4- [ 1-(2-ethoxyethy 1 )-1H-indo1-3-y1]piperidin-l-yl)ethylsulfanyl)octová kyselina, (4-Í4-Í1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl]piperidin-l-yl)buty1sulfanyl)octová kyselina, (3-(3-[4-(1-cyk1opropylmethy1-1H-indo1-3-yl)pi per i d i η-1-yl]propoxy)feny1)octová kyselina, ¢4-(2-[4-(1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-y1)piperi din-l-yl]ethoxy)f eny1)octová kysel i na, (3-(2-[4-(1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-y1)piperi din-l-yl]ethoxy)feny1)octová kyselina,
2-(2-(4-[6-brom-l-(2-ethoxyethyl)-1H-indol-3-y1]piperidi.n-l-yl)ethoxy)-5-methylbenzoová kysel ina,
2-(2-(4-[6-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-7-methyl-1H-indol-3-yl]P i per idin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kysel i na,
2- (2-(4-[4-fluor-1-(2-methoxyethyl)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl) ethoxy)-4-methoxybenzoová kyšelina,
2-(2-(4-[4-f1nor-1-(2-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl) ethoxy)-5-methy1benzoová kyšelina,
2-(2-(4-[4-fluor-1-(2-methoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-¢2-(4-[1-¢2-ethoxyethyl)-4-fluor-ΙΗ-indol-3-y1]piperidin-l-yl )ethoxy ) -4-met.hoxybenzoová kysel i na,
2-(2-(4-[l-(2-ethoxyethy1)-4-fluor-ΙΗ-indol-3-y11piperidin-1 -yl) ethoxy)-5-methy1benzoová kysel i na,
103 ·· ···· • · * • · · *· • 99 · • · · ···· ·· 9
2-(2-í4-11-(2-ethoxyethy1)-4-fluor-ΙΗ-indol-3-yl3 piperidin-l-yl )ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-1l-(3-methoxypropy1)-1H-indol-3-y13piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-1l-(2-isopropoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-15-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl)ethoxy)-5-methy1benzoová kyšelina, 2-(2-(4-I5-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina, 2-(2-[4-(l-propyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3 ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-[5-brom-1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-Í4-E1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-lH-indol-3-y13 piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-1l-(2-ethoxyethyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-( 4-17 - brom -1. - ( 2 - ethoxy ethy 1)-1H- i ndo1-3-y13 p i per idin-l-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyšelina, 2-(2-(4-15-chlor-l-(2-ethoxyethyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-1-y1)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina, 2-(2-(.4-1 l-(2-ethoxyethyl )-5-methoxy-lH-indol-3-yl] piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-15-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidi η-1-y1)ethoxy)-4-methoxybenzoová kysel i na,
2-(2-(4-C5-ehlor-l-(2-ethoxyethy1)-1H-indo1-3-yl3 piperιό 1 n-l-y 1)-ethoxy)-5-methy1benzoová kysellna, 2-(2-(4-1 1- (2-ethoxyethy 1)-5-methoxy-1H-i ndol-3-y 13 p i peridin-l-y 1) ethoxy)-4-methoxybenzoová kysel i na, 2-(2-(4-1 1-(2-ethoxyethy1 )-6-f luor-lH-indol-3-y 13 piperidin-1-yl)ethoxy)-4-methoxybenzoová kyselina,
2-(2-(4-11-<2-ethoxyethy1)-6-fluor-ΙΗ-indo1-3-yl]piperi 102 • · · 0 0 0 • · * · • 0 0 00 • 0 0 0 • 0 0
2-(2-(4-17-brom-1-(2-ethoxyethy 1)-1H- i ndo1-3-y1]piperidin-l-y1)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina, 2-(2-(4-15-chlor-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y11 piperidin-l-y1)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina, 2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
2-(2-(4-15-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indo1-3-yl]piperidin-l-y1)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
2- (2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-lH-indol-3-yl1 piperidin-l-y1)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina, 2-(2-(4-1 l-(2-et.hoxyethyl )-5-fluor-lH-lndol-3-yll piperidin-l-yl)ethoxy)-6-fluorbenzoová kysel i na, 2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl]piperidin-l-y1)ethoxy)-6-fluorbenzoová kyselina,
2-methy1-2-[4-(4-(4-[l-(3-methylbutyl)-ÍH-indol-3-yl3 piperidin-l-yl)butyry1)fenyl3 propionová kyselina,
101 φφφ φ φ φφφφ φ · φ φ • φφφφ φ
2-(2-[4-(l-prop-2-inyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl3 ethoxy)benzoová kyselina,
2- (4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-ylmethy 1) benzoová kyselina,
2-Í4-E1-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl1piperidin-l-ylmethyl) benzoová kyselina,
2-methy1-2-[4-¢4-(4-[l-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-l-yl)but.yryl )fenyl] propionová kysel ina,
2-[4-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy)-lH-indol-3-yl3piperidin-1-y 1) ethy1) feny11-2-methy1prop1onová kyšelina,
2-methyl-2-[4-¢2-(4-[l-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl]p i per idin-l-yl)ethy1) feny1]prop1onová kyšelina,
2- 14-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-y1methy1]benzoová kyselina,
2- (4-(4-14-( 1H- indol -3-y 1 )piper idin-l-y 1] but-yry 1 )f eny 1 ) -2-methylpropionová kyselina,
2-(4-(2-14-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl)fenyl)-2-methylpropionová kyselina,
2-12-(4-(1-12-(4-methoxyfenyl)ethyl1-1H-indol-3-y1)piper idin-l-y1)ethoxy]benzoová kyselina,
2-(2-14-(1-isobutyi-1H-indol-3-y1)piperidin-l-y11 ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-1l-(4-benzyloxybenzyl>-lH-indol-3-y1]piperidin-1-yl)ethoxy)benzoová kyšelina,
2-(2-(4-1l-(4-methoxybenzy1ί-lH-indol-3-yl3piperidin-1-y1)ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-(4-1l-(4-terč-butylbenzyl)-1H-indol-3-y11piperidin-1-y1)-ethoxy)benzoová kysel i na,
2-(2-14-(l-heptyl-1H-indol-3-y1)-piperidin-l-yl]ethoxy)benzoová kyselina,
2-14-(4-(4-11-(4-fluorbenzyl)-1H-indol-3-yl]piperidin-1-y1)-1-hydroxybuty1)fenyl]-2-methy1propionová kyselina,
2-[4-(4-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)-1-hydroxybuty1)feny13-2-methylpropionová kyselina
C2-(4-(l-[2-(2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-i ndol-3-yl>piperidin-l-y1)ethoxy3octová kyselina, (2-<4-[1-(4-fluorbenzy1)-lH-indol-3-y13 piperidin-l-y1)ethoxy)octová kysel i na (2-[4-(l-penty1-1H- i ndo1-3-y1> piper idin-l-yl]ethoxy)octová kyselina, (2-Í4-C1-(2-ethoxyethy1)-1H-i ndol-3-yl]pi per idin-1-yl)ethoxy)octová kyselina,
2-(4-(l-hydroxy-4-[4-(1-pentyl-lH-indol-3-y1)piperidin-1-y13 buty1)feny1)-2-methylpropionová kyselina,
2-(4-[l-hydroxy-4-(4-<1-[2-(2-methoxyethoxy)ethy13-1H- indol -3-y 1 lpi per idin-l-y 1 )but.y 13 f eny 1)-2-methyl propionová kyselina,
2- (3-(4-(1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propoxy)benzoová kysel i na,
2-(3-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-l-y1]propoxy)benzoová kysel i na,
2-(3-(4-[l-(4-fluorbenzy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propoxy)benzoová kyselina,
2-[3-(4-(1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-lH-indol-3-yl)piperidin-l-y1)propoxy]benzoová kyselina,
2- [ 2- (4-< 1 - [ 2- (2-methoxyet.hoxy )ethy 13 - 1H- indo 1-3-yl)P i per idin-l-yl)ethoxy3 benzoová kyselina,
2- <2-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-y1)piperidin-l-y11 -ethoxy)benzoová kyselina,
2-(2-í4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-y13piperidin-l-y1)-ethoxy)benzoová kyselina,
2. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupiny alkylové, alkylenovou, alkenylenové, alkylenoxyskupiny, alkylenthioskupiny, skupiny alkanoylové, hydroxyalkylenové a alkoxyskupiny mají až 7 atomů uhlíku.
3- [4-(1-cyklopropylmethy1-1H-indol-3-y1)piperidin-1-ylmethyl1 benzoová kyselina, (4-<3-[4-(1-cyklopropylmethy1-ÍH-indol-3-y1)piperidin-1-y11propoxylfeny1)octová kyselina.
3- (4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propionová kyselina,
3- <3-[4-<l-cyklopropylmethyl-lH-indol-3-yl)piperidin-1-y13 propoxy)benzoová kyselina,
3-t4-C6-fluor-1-penty1-1H-indol-3-yl)piperidin-l-ylmethy13 benzoová kysel i na,
3- [4-(1-penty 1-1H-indol-3-y Dpi per idi n-l-y lmethy 1]benzoová kysel i na,
3- (3-(4-[l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propoxy)propionová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-17-brom-1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl1piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-15-brom-l-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-t1-(2-ethoxyethy1)-6-fluor-ΙΗ-indol-3-yl]piperidin-l-y1)ethoxy)benzoová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-5-fluor-ΙΗ-indol-3-yl]piperidin-l-y1)ethoxy)benzoová kyselina,
3.5- dibrom-2-(2-(4-t1-(2-ethoxyethy1)-5-methoxy-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)et.hoxy)benzoová kysel ina,
3- (4-[1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl3 piperidin-l-ylmethy 1) benzoová kyselina,
3-(l-(3-13-(lH-tetrazol-5-ylífenoxy]propy1)piperidin-4100 ftft ···· • ftft • ftftftft ft
-yl)-1H-indol,
3- 14-(lH-indol-3-yl)piperidin-l-ylmethyl]benzoová kyselina,
3-[4-(2-<4-El-C2-ethoxyethyD-lH-indol-3-yl3piperidin-l-y1)ethy1)feny13akrylová kyselina,
3-(4-(2-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-y1)piperidin-1-y11 ethy1)feny1)akrylová kyselina,
3-(4-[2-(4-íl-[2-(2-methoxyethoxy)ethy11 -1H-i ndo1-3-y1)piperidin-1-yl)ethyl3 fenyl)akrylová kyselina,
3-[4-(2-(4-[1-(2-ethoxyethyD-1H-indol-3-y13 piperidin-l-yl)ethy1)feny13propionová kysel ina,
3-Í4-E1-(4-fluorbenzy1)-1H-indol-3-y1]piperidin-l-y1)prop i onová kysel i na
3-<4-[2-C4-Í1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-y1)piperidin-l-y1)ethy1]fenyl)propionová kysel ina,
3- (4-(1-pentyl-lH-indol-3-yl)pi per idin-l-yl]prop i onová kyselina,
3- (3-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)propoxy)benzoová kysel i na,
3-(3-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl]propoxy)benzoová kysel i na,
3- (3-(4-(1-(2-(2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-i ndo1-3-yl)piperidin-l-yl)propoxy]benzoová kyselina,
3- (2-(4-(1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kysel i na
3-(2-(4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoová kyselina
3-(2-Í4-C1-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-l-y1)97 • · · ····<.» • ···· · · · · • · ·· · ♦·»· ethoxy)benzoová kyselina
3- [2-(4-(l-[2-(2-methoxyethoxy)ethy1]-1H-i ndo1-3-yl)piperidin-l-yl)ethoxy]benzoová kyselina,
3- (3-(4-[l-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-3-yllpiperidin-l-yl)propoxy)benzoová kysel i na,
3. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená A1 skupinu alkylenovou, alkylenoxyskupinu, hydroxyalkylenovou, nebo alkylenthioskupinu.
4- C2-Í4-Íl-C2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13piperidin-l-yl)ethoxy)benzoová kyselina,
4- Í4-11-(3-methylbutyl)-1H-indol-3-yl3 piperidin-l-ylmethy 1)benzoová kyšelina, [3-(2-(4-[l-(3-methy1buty1)-1H-i ndo1-3-yllpi per idin-1-y1)ethoxy)fenyl1 octová kyselina, [3-(2-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-yl3 piperidin-1-yl)ethoxy)fenyl]octová kyselina, [3-(3-(4-[l-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)propoxy)f eny13 octová kysel i na, [3-(3-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)propoxy)fenyl3 octová kyselina, [4-<2-(4-[1-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1-y1)ethoxy)feny13octová kyselina, [4-(2-(4-11-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y13 piperidin-1-y1)ethoxy)f eny1]octová kysel i na, [4-(3-(4-[l-(3-methylbutyl)-lH-indol-3-yl3piperidin-1-y1)propoxy)feny13 octová kyše1 i na, [4-(3-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl3 piperidin-1-y1)propoxy)feny13octová kyselina,
4- 14-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-ylmethyl]benzoová kyselina, (3-(2-14-(1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)fenyl)octová kyselina, (3-(3-14-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-y13 propoxy)fenyl)octová kyselina, (4-(2-14-(1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl]ethoxy)fenyl)octová kyselina, (4-(3-14-(1H-indo1-3-y1)piperidiη-1-y1]propoxy)feny1)octová kyselina,
4· 44 4
4 4 4
4- [4-(1-penty1-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl]máselná kysel lna,
4-(4-(1-(4-fluorbenzy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)máselná kyselina • · · · ·
4- (4-(l-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl)piperidin-l-ylImáselná kyselina,
4-(3-(1-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yllpiperidin -1-yl)propionová kyselina,
4-(3-(4-[ l-(2-et.hoxyethyl )-lH-indoI-3-yl] piperidin-l-yl )propoxy)benzoová kyselina,
4- [3-(4-(1 —[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indo1-3-yl)piperidin-l-yl)propoxy]benzoová kyselina,
4-(2-[4-(l-pentyl-lH-indol-3-yl)piperidin-l-yl]ethoxy)benzoová kyselina,
4- [2-(4-(l-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-1H-indol-3-yl)piperidin-l-yl)ethoxy]benzoová kysel ina,
4- <3-[4-(1-pentyl-1H-indol-3-y1)piperidin-l-yl3 propoxy)benzoová kyselina,
4-(4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-y1)máselná kyselina,
4. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená A1 skupinu methylenovou, ethylenovou, propy1 enovou, butyl enovou, pen ty lenovou, hexyl enovou, ethy 1 enoxy -skupinu, propylenoxyskupinu, skupinu hydroxybuty1enovou, ethylsulfanylovou nebo butylsulfanylovou
5-[4-(6-fluor-1-penty1-1H-indol-3-y1)piperidin-l-ylmet104 hy13furan-2-karboxylová kyselina,
5- (4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-y1]piperidin-l-yl)pentanová kyselina,
5-(4-[l-(4-fluorbenzyl1)-lH-indol-3-yl]-piperidin-l-ylmethy1)furan-2-karboxylová kyselina,
5-(4-[l-C2-ethoxyethyD-1H-indol-3-yl3-piperidin-1-ylmethy l)furan-2-karboxylová kyselina, • 4444
49 · • · ··
5-C 4-(1-penty1-1H-i ndo1-3-yDpi per idin-l-ylmethy13 f uran-2-karboxylová kyselina,
5- (4-(l-E2-(2-methoxyethoxy)ethy13 -1H-i ndo1-3-y1)p i per i din-l-ylmethyl)furan-2-karboxylová kyselina,
5. Derivát indolylpiperidinu podle nároku í až 4 obecného vzorce I, kde znamená W skupinu furanylenovou nebo fenylenovou, která je nesubstituována nebo je substituována jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylovými skupinami nebo methoxyskupinámi
6- (4-[1-(2-ethoxyethy1)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl)hexanová kyselina,
6. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená V nesubstituovanou skupinu furanylenovou, nesubstituovanou skupinu fenylenovou, skupinu fluorfenyléno95 ·» ··«· vou, dibromfenylenovou, methy1fenylenovou nebo methoxyfenylenovou .
7- (4-[1-(2-ethoxyethy1)-1H-indol-3-y1]piperidin-l-yl)heptanová kyselina,
7. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená A2 jednoduchou vazbu nebo skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku.
8. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde znamená A2 jednoduchou vazbu nebo skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, methylethylenovou, butylenovou mebo ethenylenovou 9. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou alkenylovou nebo alkinylovou vždy s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou se 2 až 5 atomy uhlíku, alkenoxyalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinoxyalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylet-hylovou, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinami nebo benzyloxyskupinámi nebo skupinu cykloalkylalkylovou, přičemž cykloalkylovým podílem je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová nebo dekallnová, které jsou nesubst ituovány nebo jsou substituovány jedním nebo několika atomy halogenu, alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinami a alkylovým podílem skupiny cykloalkylaiky lově je skupina methylenová, ethylenová, propylenová nebo buty1enová.
• · · • · ··· • · · · • · · • ·· ·· 9 ·· • · • · ··· ···· ·· kde R1 , R2, A1, A2, a W mají význam uvedený v nároku 1 a R4 znamená skupinu -COOR5, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
b) nechává se reagovat azid aloučeniny obecného vzorce VI, kde R1, R2, A1, A2, a V mají význam uvedený v nároku 1 a R4 znamená nitrilovou skupinu.
9 9
99 ·
9 9
9 9
9 9999 • 9 ·
9 4 4 • 44
10. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená R1 znamená atom vodíku nebo skupinu propylovou, butylovou, isobutylovou, pentylovou, hexylovou, heptylovou, 2-methylpropylovou, 3-methy1butylovou, allylovou, prope96 • · ·fcfc · k fcfc k · · · · • · fc • · nylovou, propinylovou, methoxyethylovou, methoxypropylovou, ethoxyethylovou, propoxyethylovou, isopropoxyethylovou, prop-2-inyloxyethylovou, prop-2-enyloxyethylovou, methoxyethoxyethylovou, 4-fluorbenzylovou, 4-methoxybenzylovou, 4-(terc-buty1)benzylovou, 4-benzyloxybenzylovou, 4-methoxyfenylethylovou, cyklopropylmethylovou, cyklopropylethylovou nebo cyklopropylpropylovou, cyklohexylmethylovou, cyklohexylethylovou nebo cyklohexy1propylovou skupinu.
11. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu.
12. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I, který má antihistaminovou nebo antialergickou účinnost se sníženými kardiovaskulárními vedlejšími účinky a se sníženými vedlejšími účinky na centrální nervový systém.
13. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 ze souboru zahrnuj ícího
14. Způsob přípravy derivátu indolylpiperidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, podle nároku 1 až 13,vyznačující se tím, že se
a) hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce VI
A1 - W - A2 - R4 /
M
R
106 ·· <··<
15. terč-Butylester 4-(2-chlorethoxyůbenzoové kyseliny, methylester 2-C2-ethoxyethy1)benzoové kyseliny nebo 4-El-(2-ethoxyethy1)indol-3-y1]piperidin.
16. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 až 13 spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
17. Derivát indolylpiperidinu podle nároku 1 až 13 nebo sloučenina podle nároku 16 pro použití při ošetřování lidského nebo zvířecího těla.
18. Použití derivátu indolylpiperidinu podle nároku 1 až 13 nebo sloučeniny podle nároku 16 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování alergických nemocí včetně bronchiálního astma, rýmy, zánětu spojivek, dermatóz a kopřivky.
CZ20014334A 1999-06-04 2000-05-31 Derivát indolylpiperidinu jako antihistaminické a antialergické činidlo CZ20014334A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009901232A ES2165274B1 (es) 1999-06-04 1999-06-04 Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014334A3 true CZ20014334A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=8308707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014334A CZ20014334A3 (cs) 1999-06-04 2000-05-31 Derivát indolylpiperidinu jako antihistaminické a antialergické činidlo

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6683096B2 (cs)
EP (1) EP1183251B1 (cs)
JP (1) JP2003501424A (cs)
KR (1) KR100683454B1 (cs)
CN (1) CN1191246C (cs)
AR (1) AR029640A1 (cs)
AT (1) ATE259362T1 (cs)
AU (1) AU773164B2 (cs)
BG (1) BG106168A (cs)
BR (1) BR0011340A (cs)
CA (1) CA2375985A1 (cs)
CO (1) CO5180556A1 (cs)
CZ (1) CZ20014334A3 (cs)
DE (1) DE60008239T2 (cs)
DK (1) DK1183251T3 (cs)
EE (1) EE04717B1 (cs)
ES (2) ES2165274B1 (cs)
HK (1) HK1040990A1 (cs)
HU (1) HUP0203320A3 (cs)
IL (1) IL146629A0 (cs)
MX (1) MXPA01012425A (cs)
MY (1) MY127033A (cs)
NO (1) NO20015897D0 (cs)
NZ (1) NZ515649A (cs)
PE (1) PE20010208A1 (cs)
PL (1) PL196774B1 (cs)
PT (1) PT1183251E (cs)
RU (1) RU2246493C2 (cs)
SI (1) SI1183251T1 (cs)
SK (1) SK17042001A3 (cs)
TR (1) TR200103490T2 (cs)
TW (1) TWI226889B (cs)
UA (1) UA72517C2 (cs)
WO (1) WO2000075130A1 (cs)
ZA (1) ZA200109676B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU784813B2 (en) * 2000-01-17 2006-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aryl ketones
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
WO2002048105A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-20 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
ES2201899B1 (es) * 2002-04-01 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la azaindolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
ES2201907B1 (es) * 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
KR20060127000A (ko) * 2003-11-17 2006-12-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신규한 피페리딘-치환된 인돌 유도체 또는 이의헤테로유도체 및 케모킨 수용체(ｃｃｒ-3)의 조절자로서의이의 용도
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
AU2005234596B8 (en) * 2004-04-13 2011-06-16 Incyte Holdings Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
ES2340066T3 (es) * 2005-04-26 2010-05-28 Hypnion, Inc. Compuestos de benzisoxazol piperidina y procedimiento de uso de los mismos.
WO2006117314A2 (en) 2005-04-30 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators
US20060275516A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
WO2008030853A2 (en) * 2006-09-06 2008-03-13 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
CA2667547C (en) 2006-10-27 2014-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-propane-thiol ccr3 modulators
EP2137162B1 (en) 2007-03-15 2018-08-01 Novartis AG Organic compounds and their uses
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CN101560179B (zh) * 2009-05-25 2012-04-18 浙江大学 具有h3受体亲和能力的含氮吲哚衍生物和用途
CN101747321B (zh) * 2009-12-22 2013-01-02 浙江大学 吲哚-3-苄胺衍生物及制备方法和用途
EP3040334A1 (en) * 2014-12-29 2016-07-06 Faes Farma, S.A. New benzimidazole derivatives as antihistamine agents
US20240368133A1 (en) * 2021-07-30 2024-11-07 Confo Therapeutics N.V. Compounds for the Treatment of Pain, in Particular, Neuropathic Pain, and/or Other Diseases or Disorders that are Associated with AT2R and/or AT2R Mediated Signaling

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742057A (en) * 1985-12-05 1988-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antiallergic thiazole compounds
JPS63301881A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドリルピペリジン誘導体
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
GB8800795D0 (en) * 1988-01-14 1988-02-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New indolylpiperidine compounds processes for preparations thereof & pharmaceutical composition comprising same
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
PH30434A (en) * 1989-04-07 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxyalkylfuranyl derivatives
WO1993016081A1 (en) * 1992-02-13 1993-08-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
IT1271417B (it) * 1993-10-15 1997-05-28 Erregierre Ind Chim Composti ad attivita' antiistaminica procedimento per la loro preperazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol

Also Published As

Publication number Publication date
ES2211559T3 (es) 2004-07-16
ZA200109676B (en) 2003-02-24
HUP0203320A2 (hu) 2003-02-28
MY127033A (en) 2006-11-30
NO20015897L (no) 2001-12-03
DE60008239T2 (de) 2004-11-18
PL196774B1 (pl) 2008-01-31
JP2003501424A (ja) 2003-01-14
IL146629A0 (en) 2002-07-25
EE04717B1 (et) 2006-10-16
ATE259362T1 (de) 2004-02-15
NZ515649A (en) 2003-08-29
AR029640A1 (es) 2003-07-10
KR20020020721A (ko) 2002-03-15
SK17042001A3 (sk) 2002-04-04
ES2165274B1 (es) 2003-04-01
TWI226889B (en) 2005-01-21
UA72517C2 (uk) 2005-03-15
HK1040990A1 (zh) 2002-06-28
CN1191246C (zh) 2005-03-02
CA2375985A1 (en) 2000-12-14
BR0011340A (pt) 2002-03-05
PL353164A1 (en) 2003-10-20
HUP0203320A3 (en) 2004-01-28
EP1183251A1 (en) 2002-03-06
KR100683454B1 (ko) 2007-02-20
SI1183251T1 (en) 2004-06-30
US6683096B2 (en) 2004-01-27
DK1183251T3 (da) 2004-06-07
MXPA01012425A (es) 2002-06-04
BG106168A (bg) 2002-07-31
DE60008239D1 (de) 2004-03-18
CO5180556A1 (es) 2002-07-30
RU2002100073A (ru) 2004-01-10
CN1368969A (zh) 2002-09-11
RU2246493C2 (ru) 2005-02-20
EE200100653A (et) 2003-02-17
NO20015897D0 (no) 2001-12-03
EP1183251B1 (en) 2004-02-11
TR200103490T2 (tr) 2002-04-22
PE20010208A1 (es) 2001-03-19
ES2165274A1 (es) 2002-03-01
AU5527600A (en) 2000-12-28
US20020147344A1 (en) 2002-10-10
WO2000075130A1 (en) 2000-12-14
PT1183251E (pt) 2004-05-31
AU773164B2 (en) 2004-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU773164B2 (en) Indolylpiperidine derivatives as antihistaminic and antiallergic agents
JP4485353B2 (ja) 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体
RU2182150C2 (ru) Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний
DK2800748T3 (en) CYCLIC AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11-BETA-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND APPLICATIONS THEREOF
HU221434B (en) Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005056550A2 (en) Heterocyclic anti-migraine agents
JPH04230378A (ja) 抗片頭痛アルコキシピリミジン誘導体
HU180517B (en) Process for preparing new derivatives of tetrahydropiridinyl-indole
CZ285369B6 (cs) Derivát 3-indolylpiperidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití pro přípravu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HUT64320A (en) Process for production antiallergic imidazole derivatives and pharmaceutical preparations containing these compounds
NZ590005A (en) Piperidyl acrylamide antogonists of ccr2
JPH08151377A (ja) キナゾリン誘導体
DE60118434T2 (de) Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel
FR2751647A1 (fr) Derives de benzimidazole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
EP1068198A1 (en) 5-heteroaryl substituted indoles
WO2002006272A1 (fr) Derives de polyfluoroalkyltriazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH08231504A (ja) ２−（２−インドリルエチルアミノ）−１−（３−置換フェニル）エタノール誘導体
HK1232542A1 (en) Pyrazolyl-3,4-dihydroquinolin-2-one aldosterone synthase inhibitors