CZ20014526A3 - Substituované benzimidazoly - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných benzimidazolú, způsobů jejich výroby a využití těchto sloučenin jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

V přihlášce WO 94/12478 byly mimo jiné popsány benzimidazolové deriváty, které inhibují agregaci krevních destiček. NF^B je heterodimerní transkripční faktor, který může aktivovat geny, které mimo jiné kódují proinflamatorní cytokiny jako jsou IL-1, IL-2, TNF_a nebo IL-6. NF^B se nachází v buněčném cytosolu, kde je komplexován s jeho přírodně se vyskytujícím inhibitorem I_AB. stimulace buněk, například pomocí cytokinů, vede k fosforylaci a konečné proteolytické výstavbě I_AB. Tento proteolytický rozklad vede k aktivaci NF^B, který nakonec migruje do buněčného jádra a tam mnohonásobně aktivuje proinflamatorické geny.

Při onemocněních jako jsou revmatická artritida (při zánětech), osteoartritida, astma, srdeční infarkt, Alzheimerova nemoc nebo arteoskleroza je NF_kB aktivován více než za normálního stavu. NF_kB je také využíván při rakovinové terapii, kde se nasazuje pro zesílení léčebných účinků cytostatik. Bylo prokázáno, že léčiva jako jsou glukokortikoidy, salicylát nebo soli zlata, které se nasazují při revmatické terapii, zasahují inhibičně v různých etapách do NFfcB aktivovaných signálových cest nebo interferují přímo při transkripci genů.

Prvním krokem jmenované signálové kaskády je rozklad IJ3. Tato fosforylace je regulována pomocí specifické I^B kinázy. Až dosud nejsou známy žádné inhibitory, které by specificky inhibovaly I*B-kinázu.

Během snahy o přípravu aktivních sloučenin pro léčení revma tické artritidy (při zánětech), osteoartritidy, astmatu, srdečního infarktu, Alzheimerovy nemoci, rakovinového onemocnění (zesilování cytotoxické terapie) nebo artherosklerozy bylo nalezeno, že benzimidazoly podle tohoto vynálezu silně a specificky inhibují Ι*Β kinázu.

Podstata vynálezu

Vynález tedy popisuje sloučeniny vzorce I

a/nebo stereoizomerní formy sloučenin vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli sloučenin I, kde substituenty R¹, R², R³ a R⁴ označují zbytek vzorce II,

kde D znamená -C(0)-, -S(0)- nebo -S(0)₂-,

R⁸ označuje vodíkový atom nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

R⁹ označuje

1. charakteristický zbytek aminokyseliny,

2. substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, • · · ·

3. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, který může být substituovaný nebo nesubstituovaný,

4. 5-ti až 14-ti členný heterocyklus, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný,

5. (Ci-C₆)alkyl, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený nebo je substituován jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty

5.1 aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný

5.2 heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, který může být substituovaný nebo nesubstituovaný,

5.3 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný,

5.4 -O-R¹¹,

5.5 =0,

5.6 halogen,

5.7 -CN,

5.8 -CF₃,

5.9 -SÍOJx-R¹¹, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

5.10 -C(O) -0-R¹¹,

5.11 -C(0) -N(R^X1)₂,

5.12 -N(R¹²)2,

5.13 (C₃-C₆) -cykloalkyl,

5.14 zbytek vzorce

R

R

5.15. zbytek vzorce kde

R¹¹ označuje

a) vodíkový atom, •9 ··· ·· · ··· · · · · · · ·· • · · · ···· ······ · · · · · · • · · · · · · ··· · ··· ···· ·· »··

b) (Ci-C₆) alkyl, kde alkyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný,

1. aryl, kde aryl je substituovaný nebo nesubstituovaný,

2. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem,

3. heterocyklus s 5-ti až 12-ti členným kruhem,

4. halogen,

5. -N-(Ci-C₆) n-alkyl / Kde n je celé číslo nebo 2 a alkyl je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty halogen nebo -COOH,

	6. -0- (Ci-C6) -alkyl nebo 7. -COOH,	nebo
c)	aryl, kde aryl j e	nesubstituovaný
substituovaný,	d)	5-ti až 12-ti členný heterocyklus a	pro
případy (R11^	má	R11 nezávisle význam a^	) až e)
Z je 1.	aryl, kde aryl j e	nes ub s t i t uovany	nebo
substituovaný,

2. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl může být substituovaný nebo nesubstituovaný,

3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus může být nesubstituovaný nebo substituovaný,

4. - (Ci-C₆) -alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

5. -C(O)-R¹⁰, kde R¹⁰ označuje

1. -0-R¹¹ nebo

2. -NCR¹¹) ₂ nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, heterocyklický kruh vzorce Ha,

(Ha) kde D, Z a R¹⁰ jsou definovány stejně jako ve vzorci II,

A označuje dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

B označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -0Η₂-,

X označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -0Η₂-,

Y chybí nebo označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH2-, nebo

X a Y společně tvoří fenyl, 1,2-diazin, 1,3-diazin nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem neobsahuje více než jeden kyslíkový atom, X nepředstavuje kyslíkový, sírový nebo dusíkový atom, když A je dusík, neobsahuje více než jeden atom síry, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a kde se zároveň nevyskytuje atom kyslíku a síry, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty (Ci-Cg)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo je jednou či dvakrát substituovaný následujícími substituenty

1.1. -OH,

1.2. (Ci-Cs)-alkoxy,

1.3. halogen,

1.4. -NO2,

1.5. -NH₂,

1.6. -CF₃,

1.6. -OH,

1.7. methylendioxy,

1.8.	-C(O)-CH3,
1.9.	-CH(O),
1.10.	-CN,
1.11.	-COOH,
1.12.	-C(O)-NH2,
1.13.	(Ci-C4) -alkoxykarbonyl,
1.14.	fenyl,
1.15.	fenoxy,
1.16.	benzyl,
1.17.	benzyloxy nebo
1.18.	tetrazolyl nebo
Z tvoří	společně s uhlíkovým

připojeny, heterocyklický kruh vzorce atomem, líc k němuž jsou

(He) kde D, R⁸ a R¹¹ jsou definovány stejně jako ve vzorci II,

T označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

W označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

V chybí nebo označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

T a V nebo V a W společně tvoří fenyl, 1,2-diazin, 1,3-diazin nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém, tvořený Ν, T, V, W a dvěma uhlíkovými atomy, neobsahuje více než jeden kyslíkový atom, neobsahuje více než jeden atom síry a 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy, kde zároveň neobsahuje atom kyslíku a síry a kde kruhový systém, tvořený Ν, T, V, W a dvěma uhlíkovými atomy, je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty, které jsou definovány stejně jako výše uvedené substituenty 1.1 až 1.18, a kde ostatní substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě

1. vodíkový atom

2. halogen

3. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy

4. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl může být substituovaný nebo nesubstituovaný,

5. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus může být nesubstituovaný nebo substituovaný,

6. (Cx-Ce)-alkyl,

7. -CN,

8. -0- (C_o-C₄) -alkyl-aryl, . -O- (Ci-C₄) -alkyl,

10. -OR¹¹,

11. -N(R^u)₂,

12. -SÍOJx-R¹¹, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

13. -N0₂ nebo

14. -CF₃,

R⁵ označuje

1. vodíkový atom,

2. -OH nebo

3. =0, a

R⁶ označuje

1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

2. fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty

2.1 -CN,

2.2 -N0₂,

2.3 -O- (C1-C4) -alkyl,

2.4 -N(Rh)₂, • · 4 4· 44 • 4 · 4 4 4 4 *44

4 · 4 4 4 4 ······ 4 4 «4 4 • · · 4 4 4

444 4 444 4444 44 4

2.5 -NH-C(O) -R¹¹,

2.6 -S(O)_x-R^i:l, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

2.7 -C (O) -R¹¹ nebo

2.8 - (Ci-C₄) -alkyl-NH₂,

4. heterocyklus s 5-ti až 12-ti členným kruhem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde substituenty Rl, R2, R3 a R4 jsou stejné jako ve sloučenině vzorce II, kde R⁸ je vodíkový atom,

R⁹ je 1. charakteristický zbytek aminokyseliny, nebo

2. (Cl-C6)alkyl, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující pyrol jedenkrát nebo dvakrát substituovaný alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomyem, pyrazol, fenyl, imidazol, triazol, thiofen, thiazol, oxazol, isoxazol, pyridin, pyrimidin, indol, benzothiofen, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, azetidin, pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, isothiazol, diazepin, thiomorfolin, CN, morfolin, azepin, pyrazin, 1,3,4-oxadiazol, -N(R¹³)fenyl, kde R¹³ je stejný jako v níže uvedené definici, (C3C6)-cykloalkyl, -OR¹¹, -NHÍR¹¹), kde R¹¹ je stejný jako ve výše uvedené definici, -S(O)X-R¹², kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2 a R¹² je naftyl, pyrimidinyl, morfolinyl nebo fenyl, které jsou nesubstituované nebo substituované -OH, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, -CF_3í halogen, -0-(C1-C4)-alkyl, -COOH, C(0) -0- (C1-C4) -alkyl, NH₂ nebo -NH-C (0) - (C1-C4) -alkyl, nebo C(O)-R¹², kde R¹² je definován výše,

Z označuje -C(O)-R¹⁰, tetrazol, (Ci-C₆) -alkyl, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo substituovaný • · « « · ·· » · · · · « ♦ 9 · • · · 9 9 9 9

999999 · · ·· · • · · · ·

9 · ······· 9 9 · jedním nebo dvěma substituenty fenyl nebo -OH, nebo 1,3,4oxadiazol, kde 1,3,4- oxadiazol je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahující -NH₂, -NH(Ci-C₄)-alkyl, -N-[ (Ci-C₄)-alkyl] ₂, -NH-C (0) - (Ci-C₄) alkyl, -NHC (O)-NH-(Ci-C₄)-alkyl, -NH-C (O)-NH-(C₃-C₇) cykloalkyl, -NH-C(0)-NH-aryl, -NH-C(0)-NH-fenyl, -NH-SO₂aryl, -NH-SO₂-(Ci-C₄)-alkyl, -OH nebo - (Ci-C₄)-alkyl,

R¹⁰ označuje -0-R¹¹, fenyl, pyrimidin, -OH, morfolinyl, NCR¹¹) ₂ nebo -NH_2í

R¹¹ označuje 1. -alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

2. R¹³ nebo

3. -N(R¹³)₂, kde R13 je nezávisle na jiných

a) vodíkový atom,

b) - (Ci-C₆)-alkyl,

c) - (Ci-C₄) -alkyl-O- (Ci-C₄) -alkyl,

d) - (Cx-Ce) -alkyl-N (R¹³) ₂,

e) halogen nebo

f) -(C0-C4)-alkyl, jednou nebo dvakrát substituovaný substituentem aryl, imidazolyl, morfolinyl nebo fenyl, nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně s atomem dusíku a uhlíkovým atomem, ke kterým jsou vázány, kruh vzorce Ha, vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, který je substituovaný F, CN, CF₃ nebo C00-(Ci-C₄)-alkylem, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, isothiazolidin,

thiomorpholin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin a isochinolin, nebo

R⁹ a Z tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, kruh obecného vzorce líc, vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, isothiazolidin, thiomorpholin, indazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, isochinolin, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, které mohou být substituovány s F, CN, CF₃ nebo COO- (Ci-C₄) -alkyl substituenty, 3-hydroxypyrro~2,4-dion, 1,3,4-oxadiazol a 5oxo-1,2,4-thiadiazol a kde ostatní substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě thiadiazol, chinazolin,

1. vodíkový atom,

2. halogen,

3. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

4. -CN,

5. -N0₂,

6. —0-(C_o - C₄)-alkyl - aryl,

7. -0- (Ci-C₄) -alkyl,

8. -N- (C₀-C₄) -alkyl-aryl,

9. -N-(Ci-C₄)-alkyl, nebo

10. CF₃,

R⁵ označuje

1. vodíkový atom, • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · * • · ·« · · · ·· · • · · · ·

2. -OH nebo

3. =0 a

R^e označuje

1. fenyl, jedenkrát nebo dvakrát substituovaný pomocí

1.1 -CN,

1.2 -N0_2í

1.3 -O-(Ci-C₄)-alkyl,

1.4 -NH₂ nebo

1.5 -0-(Ci-C₄)-alkyl-NH₂ nebo

2. 5-ti až 14-ti členný heteroaryl, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty -N-R¹⁴, kde R¹⁴ je - (Ci-C₆) -alkyl, - (C₃-C₆)-cykloalkyl nebo fenyl, halogen, -OH nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty -N-R¹⁴, kde R¹⁴ je - (Ci-Cg) -alkyl, - (C₃-C₆) -cykloalkyl nebo fenyl, halogen, -OH nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy.

Pod pojmem „halogen rozumíme fluor, chlor, brom nebo jod. Pod pojmem „-(Ci-C_s)-alkyl je třeba rozumět uhlovodíkový zbytek, jehož uhlovodíkový řetězec je rovný nebo rozvětvený a obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů. Pod pojmem „C_o-alkyl se rozumí kovalentní vazba. Cyklické alkylové zbytky jsou například 3 až 6-ti členné monocykly jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Pod pojmem „R⁸ a R⁹ tvoří společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem, k němuž jsou připojeny, heterocyklický kruh obecného vzorce Ha rozumíme zbytek jakým je např. pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, oxazol, tetrazol, 1,2,3,5oxathiadiazol-2-oxid, triazolon, oxadiazolon, isoxazolon, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, CN, CF₃ nebo C00- (C_x-C₄) -alkyl substituenty, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4thiadiazol, isoxazol, indol, isoxazolin, isoxazolidin, morfolin, thiazol, isothiazol, isothiazolin, purin, isothiazolidin, thiomorfolin, pyridin, piperidin, pyrazin, piperazin, pyrimidin, pyridazin, isoindol, indazol, benzimidazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, imidazolidin, karbolin a benzanelované deriváty těchto heterocyklů.

Pod pojmem aryl rozumíme aromatické uhlovodíkové zbytky se 6ti až 14-ti členným kruhem. (C₆-C_X4)-Arylové zbytky jsou například fenyl, naftyl, například 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl, například 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a 4-bifenylyl, anthryl nebo fluorenyl. Bifenylové, naftylové a obzvláště fenylové zbytky jsou preferované arylové zbytky. Arylové zbytky, obzvláště fenylové zbytky, mohou být jedenkrát nebo vícekrát substituované, s výhodou jednou, dvakrát nebo třikrát stejnými nebo různými substituenty, s výhodou substituenty jako jsou (C_x-C₈)-alkyl, obzvláště alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, (Ci-C₈) -alkoxy, obzvláště (C1-C4) alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy-(Ci-C₄)-alkyl jako třeba hydroxymethyl nebo 1hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formyl, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (C_x-C₄)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Odpovídajícím způsobem totéž platí pro zbytky jako jsou alkylaryl nebo arylkarbonyl. Arylalkylové zbytky jsou obzvláště benzyl jako třeba 1- a 2-naftylmethyl, 2-, 3- a 4-bifenylylmethyl a 9-fluorenylmethyl. Substituované arylalkylové zbytky jsou například substituovány s jedním nebo více (Ci-C₈) -alkylovými zbytky, obzvláště (C_x-C₄) 13 alkylovými zbytky, benzylové nebo naftylmethylové zbytky, například 2-, 3- a 4-methylbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 4terc.butylbenzyl, 4-oktylbenzyl, 3,5-dimethylbenzyl, pentamethylbenzyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1naftylmethyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2naftylmethyl, v arylové části substituované jedním nebo více (Ci-C₈) -alkoxyzbytky, obzvláště (Ci-C₄) -alkoxyzbytky, v arylové části substituované benzylové zbytky a naftylmethylové zbytky, například 4-methoxybenzyl, 4neopentyloxybenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 3,4-methylendioxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, nitrobenzylovy zbytek, například 2-, 3- a 4-nitrobenzyl, halobenzylový zbytek, např.

2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4-fluorbenzyl, 3,4dichlorbenzyl, pentafluorbenzyl, trifluormethylbenzylový zbytek, např. 3- a 4-trifluormethylbenzyl nebo 3,5bis(trifluormethyl)benzyl.

U monosubstituovaných fenylových zbytků se mohou substituenty nacházet v poloze 2-, 3- nebo 4-. Dvojnásobně substituované fenyly mohou být substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. U trojnásobně substituovaných fenylových zbytků mohou být substituenty v polohách 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5, 2,4,6, 2,3,6 nebo 3,4,5.

Vysvětlení arylových zbytků platí odpovídajícím způsobem pro dvojvazné arylové zbytky, jako jsou např. 1,4-fenylen nebo 1,3-fenylen.

Fenylen-(C1-C6)-alkyl je s výhodou fenylenmethyl (-C₆H₄-CH₂-) a fenylenethyl, (Ci-C₆) -alkylenfenyl je s výhodou methylenfenyl (-CH₂-C₆H₄-) . Fenylen- (C₂-C₆) -alkenyl je s výhodou fenylenethenyl a fenylenpropenyl.

• · • fc * ·4 fcfc • · · · · fc · · · · · · fc ··«· fc fc fc fc fc fc • * » · fcfc ··· · fcfcfc ·«·· fcfc fc

Termín „5-ti až 14-ti členný heteroaryl označuje monocyklický nebo polycyklický aromatický systém s 5-ti až 14-ti členy, obsahující 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů jako členy kruhu. Příklady heteroatomů jsou N, 0 a S. Pokud obsahuje více heteroatomů, mohou být stejné nebo rozdílné. Heteroarylové zbytky mohou být jednou nebo vícenásobně, s výhodou jednou, dvojnásobně nebo trojnásobně substituovány se stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze skupiny obsahující (Ci-Cg)-alkyl, obzvláště alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, (Ci-C₈)-alkoxy, obzvláště (C1-C4)-alkoxy, halogen, nitro, -N(R^i:l)2, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy(C1-C4)-alkyl jako jsou hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxy, formyl, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy, tetrazolyl. Obzvláště preferovány jsou 5-ti až 14-ti členné heteroaryly jako monocyklické nebo bicyklické aromatické zbytky, mající 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou 1, 2 nebo 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy ze skupiny obsahující N, 0 a S a které jsou substituovány 1, 2, 3 nebo 4, s výhodou 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny obsahující (Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6)-alkoxy, fluor, chlor, nitro, -N(R¹¹)2< trifluormethyl, hydroxy, hydroxyalkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, {C1-C4)alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Obzvláště výhodné jsou heteroaryly mající monocyklický nebo bicyklický zbytek s 5 až 30 členy kruhu, obzvláště výhodné jsou 5-ti nebo β-ti členné monocyklické aromatické zbytky, mající 1, 2 nebo 3, s výhodou 1 nebo 2, stejné nebo rozdílné heteroatomy ze skupiny obsahující N, O a S a které jsou substituovány s 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty ze skupiny obsahující alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, halogen,

Λ·» *· · ··«» ··· • · * · * » ·

A «··· · · * · · · • · * · · · ♦ »· * »·· ·«»· ·· · hydroxy, -N(R^i:l)2, (C1-C4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl.

Termín „5-ti až 12-ti členný heterocyklus označuje monocyklický nebo bicyklický 5-ti až 12-ti členný heterocyklický kruh, který je částečně nasycený nebo zcela nasycený. Příklady heteroatomů jsou N, 0 a S. Heterocyklus je nesubstituován nebo je substituován na jednom nebo více uhlíkových atomech nebo na jednom nebo více heteroatomů stejnými nebo rozdílnými substituenty. Tyto substituenty byly definovány výše u definice heteroarylových zbytků. S výhodou je heterocyklický kruh jednou nebo vícekrát, např. jednou, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát substituován na uhlíkových atomech pomocí stejných nebo rozdílných substituentů ze skupiny obsahující (Ch-Cg)-alkyl, například alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, (Ci-C₈) -alkoxy, například (C3.-C4) -alkoxy jako např. methoxy, fenyl- (C1-C4) -alkoxy, například benzyloxy, hydroxy, oxo, halogen, nitro, amino nebo trifluormethyl a/nebo je substituován na dusíkovém atomu heterocyklického kruhu alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, např. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy jako je methyl nebo ethyl, případně substituovaným fenylem nebo fenyl-(C1-C4) alkylem, např. benzyl. Heterocykly obsahující dusíkové atomy mohou být také ve formě N-oxidů nebo kvartérních solí.

Příklady 5-ti až 14-ti členných heteroarylů nebo 5-ti až 12ti členných heterocyklů jsou pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, triazolon, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány s F, CN, CF₃ nebo C00-(C_xC₄)-alkyl, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol,

ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, -karbolin a benzo-anelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů. Obzvláště výhodné jsou zbytky jako 2- nebo 3pyrrolyl, fenylpyrrolyl jako 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2furyl, 2-thienyl, 4-imidazolyl, methyl-imidazolyl, například

1- methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid,

2- pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5indolyl, substituovaný 2-indolyl, například 1-methyl-, 5methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5dimethyl-2-indolyl, l-benzyl-2- nebo -3-indolyl, 4,5,6,7tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo

4-chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochinolyl, 1-oxo-l,2-dihydro-3isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl,

2-benzoxazolyl nebo benzothiazolyl nebo dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl nebo benzodioxolanyl.

Obecný strukturní vzorec a-aminokyseliny je:

H

R-C—COOH I nh₂

Aminokyseliny se odlišují navzájem substituenty R, který je v rámci této přihlášky označován jako „charakteristický zbytek aminokyseliny. V případě, že R⁹ označuje charakteristický zbytek aminokyseliny, označuje s výhodou charakteristický zbytek následujících přírodně se vyskytujících a-aminokyselin: glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, • · histidin, arginin, glutamová kyselina a asparagová kyselina. Obzvláště výhodné jsou histidin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, glutamová kyselina a asparagová kyselina.

R⁹ označovat charakteristické zbytky které nepatří mezi přírodní aminokyseliny 2-aminoadipová kyselina, 2-aminomáselná 2-aminoisobutanová kyselina, 2,3-diaminoDále mohou aminokyselin, j ako třeba kyselina, hydroxyprolin, homofenylalanin, propionová propionová kyselina, 2,4-diaminomáselná kyselina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-l-karboxylová kyselina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 2-aminopimelinová kyselina, fenylglycin, 3-(2-thienyl)-alanin, 3(3-thienyl)-alanin, sarkosin, 2-(2-thienyl)-glycin, 2aminoheptanová kyselina, pipekolinová kyselina, hydroxylysin, N-methylisoleucin, 6-N-methyllysin, Nmethyivalin, norvalin, norleucin, ornithin, allo-isoleucin, 4-hydroxyprolin, allo-hydroxylysin, allo-threonin, 33-(2-naftyl)-alanin, 3-(1-Naftylalanin), homocystein, 2-amino-3-fenylaminoethylkyselina, homocysteinová kyselina, homotryptofan, cysteinová kysleina, 3-(2-pyridyl)alanin, 3(3-pyridyl)alanin, 3-(4-pyridyl)alanin, fosfinothricin, 4fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 4-fluorfenylalanin,

3- fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluorfenylalanin,

4- chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, cyklohexylalanin, citrullin, 5-fluortryptofan, 5methoxytryptofan, 2-amino-3-fenylaminopropionová kyselina, methionin-sulf on, methionin-sulfoxid nebo -NH-NR^i:l-CON (R¹¹) ₂, které mohou být také případně substituované. U přírodních nebo nepřírodních aminokyselin mohou být funkční skupiny jako je amino, hydroxy, karboxy, merkapto, guanidyl, imidazolyl nebo indolyl také případně ochráněny.

Jako vhodné chránící skupiny jsou především takové, které se používají jako chránící skupiny v peptidové chemii, například chránící skupiny typu urethan, benzyioxykarbonyi (Z), t-butoxykarbonyl (Boc), 9-fluorenyloxykarbonyl (Fmoc), allyloxykarbonyl (Aloe), nebo typ amidu kyseliny, obzvláště formyl, acetyl nebo trifluoracetyl stejně jako alkylový typ, např. benzyl. V případě imidazolových zbytků je R⁹ např. sulfonový derivát vzorce IV tvořící sulfonamid jako chránící skupina imidazolového dusíku, který může být opět odštěpen v přítomnosti bází jako je třeba hydroxid sodný. Výchozí sloučeniny pro chemické přeměny jsou známé nebo je lze snadno připravit pomocí publikovaných postupů.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I a/nebo stereoizomerní formy sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelných solí sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že

a) sloučenina obecného vzorce IV, ^P9

R*

R⁹ (IV) kde Pg je vhodná chránící skupina (např. methylester), amidová skupina nebo hydroxyskupina a Z, R⁸ a R⁹ jsou definovány stejně jako u sloučeniny obecného vzorce II se nechá reagovat s chloridem kyseliny nebo aktivovaným esterem sloučeniny obecného vzorce III

kde Dl označuje COOH nebo sulfonylhalogenovou skupinu a R⁵ a R⁶ jsou definovány stejně jako ve sloučenině vzorce I, • · · · v přítomnosti báze nebo případně v roztoku bezvodého rozpouštědla a po odštěpení chránící skupiny se převede na sloučeninu I, nebo

b) sloučenina obecného vzorce IVa

kde R8 a R9 jsou definovány stejně jako ve vzorci II a E označuje N-aminochránící skupinu, se připojí přes její karboxylovou skupinu a spacer L na polymerní pryskyřici obecného vzorce PS, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce

která se po selektivním odštěpení chránící skupiny E nechá reagovat se sloučeninou vzorce III, kde R⁵ a R⁶ jsou definovány stejně jako ve vzorci I, v přítomnosti báze nebo popřípadě v bezvodých rozpouštědlech za vzniku sloučeniny vzorce VI,

a sloučenina vzorce VI se po odštěpení od nosiče převede na sloučeninu vzorce I, nebo

c) se sloučenina vzorce V po selektivním odštěpení chránící skupiny E nechá reagovat se sloučeninou vzorce VII,

(VII)

-COOH halogen a RY je skupina, za vzniku nebo sulfonylhalogenová zbytek -NO₂ nebo -NHE sloučeniny vzorce VIII skupina a RX je a E je chránící

a na závěr se sloučenina vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX

NH₂-R⁶ (IX) kde R⁶ je stejné jako v definici sloučeniny vzorce I, za vzniku meziproduktu obecného vzorce Via,

(Via) a poté se meziprodukt vzorce Via buď převede po odštěpení od nosiče na sloučeninu vzorce I nebo se např. působením tributylfosfinu redukuje na sloučeninu VI a po odštěpení od nosiče se převede na sloučeninu vzorce I, nebo

d) se sloučenina vzorce I převede na fyziologicky přijatelnou sůl.

Podle varianty provedení a) se kyselé funkce sloučeniny vzorce IVa opatří chránící skupinou Pg, přičemž tato selektivní derivatizace karboxylových kyselin se provádí pomocí metod popsaných v Houben-Weyl „Methoden der Org.

♦ ·

Chemie, díl 15/1. Podle varianty způsobu výroby b) se aminofunkce výchozích sloučenin vzorce IVa opatří chránící skupinou E, přičemž tyto selektivní derivátizace aminoskupiny se provádí podle metod popsaných v Houben-Weyl „Methoden der Org. Chemie, díl 15/1.

Jako vhodné chránící skupiny Pg jsou zejména použitelné chránící skupiny karboxylové funkce, např. chránící skupiny alkylesterového typu, jako třeba methyl-, ethyl-, terč.butyl, isopropyl-, benzyl-, fluorenylmethyl-, allyl-, arylesterového typu, jako třeba fenyl-, amidového typu jako třeba amid- nebo benzhydrylamin. Jako vhodné chránící skupiny E se používají především N-chránící skupiny používané v peptidové chemii, například chránící skupiny urethanového typu, jako třeba benzyloxykarbonyl (Z), terč.butoxykarbonyl (Boc), 9-fluorenylmethoxykarbonyl (Fmoc) a allyloxykarbonyl (Aloe) nebo typu amidu kyselin, obzvláště formyl, acetyl nebo trifluoracetyl nebo alkylového typu jako třeba benzyl.

Jako obzvláště vhodná se také osvědčila (trimethylsilyl)ethoxykarbonylová (Teoc) skupina (P. Kocienski, Protécting Groups, Thieme Verlag 1994).

Jako výchozí sloučeniny k přípravě benzimidazolových derivátů vzorce III slouží především 2,3- a 3,4-diaminobenzoová kyselina a aryl- nebo heteroarylaldehyd, které se spolu nechají reagovat v přítomnosti nitrobenzenu jako rozpouštědla při teplotě 145 °C. Dále byly jmenované kyseliny nechány reagovat s methyl- nebo ethylimidátem, získaným Pinnerovou reakcí z odpovídajících arylnitrilů nebo heteroarylnitrilů.

Ke kondenzaci sloučenin vzorce IV se sloučeninami vzorce III se s výhodou používají dobře známé kaplovací metody z oboru ··« · · · · « · · • · · · · ♦ ······ · · «· · • · · · · · *·« < ··· ···· ·· · peptidové chemie (viz. např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . Jako kondenzační činidlo nebo kaplovaci činidlo přicházejí v úvahu sloučeniny jako jsou karbonyldiimidazol, karbodiimidy jako třeba dicyklohexylkarbodiimid nebo diisopropylkarbodiimid (DIC), 0((kyano(ethoxykarbonyl)-methylen)amino)-Ν,Ν,Ν',N'tetramethyluronium-tetrafluoroborát (TOTU) nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny (PPA).

Kondenzace mohou být provedeny za standardních podmínek. Při kondenzacích je nezbytné pravidlo, že přítomná nereagující aminoskupina musí být ochráněna reversibilní chránící skupinou. Totéž platí o karboxylových skupinách, které se nezúčastňují na reakci, jež se převádí na alkylestery mající 1 až 6 uhlíkových atomů, benzylester nebo terč.butylester. Chránění aminoskupiny můžeme ušetřit, když použijeme sminoskupinu ve formě předstupně jako je nitroskupina nebo kyanoskupina a poté se po kondenzaci hydrogenaci vytvoří aminoskupina. Po kondenzaci se existující chránící skupiny odštěpí odpovídajícím způsobem. Například N0₂ skupiny (guanidinové chránící skupiny u aminokyselin), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylové skupiny v benzylesterech mohou být odhydrogenovány. Chránící skupiny terč.butylového typu se odštěpují kysele, zatímco 9fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek může být odstraněn sekundárními aminy.

Polymerní nosič PS znázorněný ve vzorcích V a VI je příčně zesíúovaná polystyrénová pryskyřice se spojovacím řetězcem označeným jako L. Tento spojovací řetězec nese vhodnou funkční skupinu, například amin, pryskyřice je pak známa

I» Β Β · · · Β například jako Rinkova-amidová pryskyřice, nebo nese hydroxyskupinu, což je Wangova pryskyřice nebo Kaiserova oximová pryskyřice. Alternativně mohou být použity další polymerní nosiče jako je sklo, bavlna nebo celulosa s různými spojovacími řetězci L.

Spojovací řetězec L je připojen kovalentně na polymerní nosič a dovoluje reversibilní, amidické nebo esterové spojení se sloučeniou vzorce IVa, které během dalších přeměn na vázané sloučenině vzorce IVa zůstává stabilní; avšak za silně kyselých reakčních podmínek, např. mícháním s kyselinou trifluoroctovou, se skupina nacházející se na spojovacím článku opět odštěpí.

Odštěpení požadované sloučeniny obecného vzorce I od spojovacího řetězce může být provedeno v různých stupních reakčního schématu.

Příklady provedení vynálezu

A. Obecný postup připojování chráněných aminokyselin vzorce IVa k pevnému nosiči postupem b):

Syntéza byla prováděna v reaktorech s reakčním objemem 15 ml. Každý reaktor byl naplněn s 0,179 g Rink-Amid-AM pryskyřice (Fmoc-Rink-Amid AM/Nova-Biochem; zatížení 0,56 mmol/g, to jest 0,1 mmol/reaktor). Kvůli odštěpení Fmoc-chránící skupiny od pryskyřice byl do každého reaktoru nadávkován 30% piperidin/DMF roztok a směs byla míchána 45 minut. Na závěr byla směs zfiltrována a pryskyřice byla promyta třikrát s dimethylformamidem (DMF).

Ke spojování chráněných aminokyselin na předem připravenou pryskyřici bylo přidáno 0,5 molární roztok odpovídající Fmocaminokyseliny (0,3 mmol v DMF), roztok HOBt (0,33 mmol v DMF) a roztok DIC (0,33 mmol v DMF) a směs byla míchána 16 h při teplotě 35 °C. Na závěr byla pryskyřice několikanásobně promyta s DMF.

K přezkoušení kaplingu byl odebrán jeden kužílek pryskyřice a byl podroben KAISER testu, ve všech případech byl test negativní.

Odštěpení Fmoc-chránící skupiny bylo provedeno podle výše uvedeného postupu pomocí 30% roztoku piperidin/DMF.

Pro kapling benzimidazolových karboxylových kyselin byl nadávkován 0,1 molární roztok odpovídající 4- nebo 5substituované kyseliny (0,4 mmol v DMF), 0,5 molární roztok kaplovacího činidla TOTU (0,44 mmol v DMF) a 0,5 molární roztok DIPEA (0,6 mmol v DMF) a směs byla 16 hod míchána při teplotě 40 °C. Na závěr byla pryskyřice promyta několikanásobně pomocí DMF.

Kvůli kontrole reakce byl odebrán jeden kužílek pryskyřice a byl podroben KAISER testu.

K odštěpní požadované látky od pevného nosiče byla pryskyřice několikanásobně promyta dichlormethanem. Poté byl přidán štěpící roztok (50% dichlormethan a 50% směs z 95% TFA, 2% H2O a 3% triisopropylsilanu) a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Směs byla zfiltrována a filtrát byl odpařen do sucha. Zbytek byl převeden do diethyletheru a zfiltrován.

Pevný zbytek obsahuje požadovaný produkt většinou ve vysoké čistotě nebo může být čištěn například pomocí preparativní ♦ · 0 0 0 0 ·

00000· 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0

000 0 0000000 00 vysokotlaké kapalinové chromatografie na reverzní fázi (Eluční činidlo: A:H2O/0,l% TFA, B: acetonitril/O,1% TFA). Lyofilizace získaných frakcí poskytla požadovaný produkt.

Příprava fyziologicky přijatelných solí ze sloučenin obecného vzorce I popřípadě z jejich stereoizomerů se provádí známým způsobem. Karboxylové kyseliny tvoří stabilní alkalické soli, soli alkalických zemin popř. substituované amoniové soli reakcí s bazickými činidly jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoholáty popř. amoniak nebo organické báze, například trimethyl- nebo triethylamin, ethanolamin nebo triethanolamin nebo bazické aminokyseliny jako jsou Lysin, orhithin nebo arginin. pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bazické skupiny, mohou poskytovat se silnými kyselinami stabilní adiční soli kyselin. Zde přicházejí v úvahu anorganické popř. organické kyseliny jako jsou chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.

Vynález popisuje také léčiva, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo popřípadě stereoizomerní formu sloučeniny obecného vzorce I, společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přídavnou látkou a/nebo další aktivní a pomocnou látkou.

« · • *

Na základě farmakologických vlastností se sloučeniny podle tohoto vynálezu hodí pro profylaxi a terapii takových onemocnění, na jejichž průběh má vliv zvýšená aktivita I_kB kinázy. K těm patří například astma, revmatická artritida (při zápalu), osteoartritida, Alzheimerova nemoc, rakovinné omemocnění (potenciování cytotoxických látek), srdeční infarkt, srdeční nedostatečnost, akutní koronární syndrom (nestabilní angína pectoris, septický šok, akutní a chronické nervové selhání, mrtvice nebo atherosklerosa.

Léčiva podle tohoto vynálezu je obecně možné podávat orálně nebo parenterálně. Rektální, inhalační nebo transdermální podávání je také možné.

Vynález se také zabývá způsobem výroby léčiv, vyznačujícím se tím, že se vytvoří vhodná dávková forma tak, že se spojí alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě s další vhodnou aktivní látkou, přídavnou látkou nebo pomocnou látkou.

Vhodné pevné nebo galenické lékové formy představují např. granule, prášky, dražé, tabletové (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injektovatelné roztoky, stejně jako preparáty s prodlouženým uvolňováním aktivní látky, při jejichž přípravě se používají obvyklé pomocné látky jako jsou nosiče, rozrušovací činidla, pojivá, povlakotvorné látky, bobtnací činidla, klouzky nebo mazadla, chuťové látky, sladidla a rozpouštědla. Jako hojně používané pomocné látky lze jmenovat uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktosu, mannitol a další cukry, talek, želatina, škrob, celulosu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje

9 9 99 99 9

9 9 9 9 · 9 9 999 • 9 9 9 9999

999999 9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 * • 99 9 999 9999 99 999 jako jsou rybí tuk, slunečnicový olej, podzemnicový olej nebo sesamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla jako jsou sterilní voda a jednoduché nebo vícenásobné alkoholy jako je glycerín.

S výhodou se farmaceutické preparáty připravují a podávají v takových dávkových formách, kde každá jednotka obsahuje jako aktivní složku známé množství sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu. U tuhých dávkových forem jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky může být tento obsah až 1000 mg, s výhodou od 50 do 3 00 mg a u injektovatelných roztoků v ampulové formě až 300 mg, s výhodou 10 mg až 100 mg.

Při léčení dospělých, 70 kg těžkých pacientů, se indikuje podle účinnosti sloučeniny vzorce I podle tohoto vynálezu, denní dávka mezi 20 mg a 1000 mg aktivní látky, s výhodou 100 mg až 500 mg. Podle okolností mohou být podávány vyšší nebo nižší denní dávky. Podávání denní dávky může být prováděno pomocí jedné dávkové formy nebo pomocí několika menších dávek několikrát denně v odpovídajících intervalech.

Koncové produkty byly určovány pomocí hmotověspektroskopických metod (FAB, ESI-MS). Teplotní údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia, RT označuje pokojovou teplotu (22-26 °C) . Použité zkratky jsou buď vysvětleny nebo odpovídají obvyklým konvencím.

Příklad obecného postupu provedení podle varianty b)

HPLC (RP 18, UV 210 nm) : gradient 0-15 min, B = 5-75% (A =

100% H₂O/0,l% trif luoroctová kyselina, B = 100% acetonitril/0,1% trifluoroctová kyselina).

V tabulce 1 jsou uvedeny příklady sloučenin připravených analogicky podle obecného postupu provedení varianty b).

• · »94 44 • 4 · ······· • 4 · · 4 4 0 • 4444 · 4 4 44 4

4 4 4 4 4

44· 0 444 4404 ·4 4

TABULKA 1

Přiklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
1	CH. o_-CHj AM			chirálni	C24H23N5O4	446,12	b)
	o
	o	VN JL #— ' N	Cm
2				chirálni	C22H18FN5O2	403,89	b)
	CT
	\ 0 : II
	VŮY	-N U
3				chirálni	C23HiaF3NgO2	453,90	b)
	\ o
	ύΑ:	r^N N	O-
4				chirálni	C25 H24 N4 Οβ	476,1	b)
	/0v A ΗΟ.χ.0 Ml Ϊ!						*
		Mr		/=\
	I CH,		~~N	“V/
5	ΜΎί			chirálni	C22H16F2N4O3	422,03	b)
		M	N	_/=\
	I I	A	λ	Á7
6	Ck HO. >0 A o			chirálni	C22H17CIN4O3	421,88 419,94	b)
	UkXAx	M	N
	l	A	Z

• · > toto ·· • · · · · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · · · • · ·· · · »·· · ······· ·· ·

Přiklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
7	YA	0			chirálni	C22H17FN4O3	403,87	b)
		ď	€	^-Ν L 7	-Ο
8					chirálni	C23H18P3N5O2	453,91	b)
	d, Ά·“· O	O lf	χ	.Ν •Ν	~4~^ν
9	o osd=\				chirálni	C22 H18 Ng O4	430,84	b)
	o	Λ	C	_^-Ν L -ζ ^*Ν	d/
10	OH O%z	ο				C22 H22 N4 O3	389,87	b)
			0	_^-Ν Μ	YDn
11		0			chirálni	θΣοΗιγΝδΟζβ	391,79	b)
	0	|Γ	Χγ-	Ν ζ/~ Ν	O
12					chirálni	C21 Hia Νβ O2	387,22	b)
	o		'Ϊ!5γ-'	Ν Ν	-Cl/'
13	A	ο			I chirálni	C19 H19 N5 O2	349,79	b)
	H!NYáK o	ιΓ	''Ύ' ^Α	-Ν -Ν	~d)N

· · 4 • 4 4

4444 « 4 • 4 4 4

44 >4

4 4 4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 • 44444« 4 4 ·

Přiklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
14				chirální	C23 H19 N5 O4	430,04	b)
	Cl
	\ o
	o	Ό	I & ^“N	-d/1
15					C26 H21 N5 O2	435,89	b)
cV			chirální
	X o
			M -Z“ M	dy
16					C23 H18 Νβ Ος	410,4352	b)
		chirální
	Cl
	\ o
	o		^•N	-dy
18					C22 H25 N5 O2	392,18	b)
Q			chirální
			-N
	Ϊ I		y~ -N	dy
19	o				C22 H17 N5 O2	383,86	b)’
h2n^z> o		^-N
	o	Λ -N	--dy
	o
20					C25 H20 Νε θ2	437,10	b)
			chirální
	Mk o * P
	^nY<nA o	V	>/ -N	~dy

» • ·<** ·

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	pozn.
21	H0 P chirální ϊ ΙλΜυ	C22 Η·)7 Βγ2 Ns 03	559,94 561,82	b)
22	0 II chirální Y Y 'Y «.γψ CXyC °OI	C24 H23 N5 O4	446,12	b)
23	o Á hX γ QCCXbO	C22 Η-ie F N5 02	403,96	b)
24	j? chirální -yO* OC/^O4 F	C23 H18 F3 Ng 02	454,08	b)
25	9 chirální HjN Y (ýa>-O·	C23 His F3 N5 02	453,99	b)
26	0 I || chirální X XY) CHj HjN Y ,όςτ am 0. CH,	C25 H2s N5 O5	476,17	b)

• ·

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
27	0		chirální	C22 H17 F2 Ns O2	421,31	b)
		r°
	xx/		w
28	0	r	chirální	C22 Η-ia d N5 O2	419,94	b)
	jXí	i	w
29	z z	^>0	chirální	C22 Η,β F Ns O2	403,80	b)
	,&í		ΧΌ-
30	o		chirální	C22 H18 Ne O4	431,07	b)
	Η,Ν γ Y
	O..XX	0	^-N /=\ -\l7N '-~N '
	II 0
31				C22 H17 N5 O2	383,74	b)
		NH,
		ť
			X>
32	o h.2n η<^	r°	chirální	C23 H18 F3 N5 Č>2	453,97	b)
	ď ( T F	Z	ZO
	F^^F

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
33	9 chirální Η,Ν γ^ γ	C22 H18 Ne O4	430,83	b)
	A II 0	Ά
34	A	A	C22 H23 Ns O2	389,95	b)
	ry
	(í	5ao
35	fí	chirální	Č20 H17 N5 O2 S	392,20	b)
		r°
	CT í	ÍK>
36	0 ||	chirální	C21 H18 Ne O2	387,04	b)
		.N.^0
	ď N	OK
37	0 II	chirální	C19 H19 Ns O2	349,98	b)
	A	.0
		A
38	0 A	chirální	C23 H19 N5 O4	429,74	b)
	Η,νΆ
	[1Ί HOyV	AA
	Π 0

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS {M+ H)	Pozn.
39	O	chirální	C26 H2i N5 O2	435,90	b)
	κ,ι/γ
	ΤΊ	v_?N
	Μ
40	0	chirální	C23 Hia Ne o2	410,44	b)
	HjN^^
	uu	ΟΟΌ»
41	χ	chirální	Ca H17 Βγ2 N5 Oj	559,99 561,85	b)
	Η,Ν'-'^γ'
	Br
42	O		Ca H2s N5 O2	391,83	b)
II chirální h2n
	cr
43		o chirální	Ca Hie F N5 O2	404,17	b)
				•
	<x	xS*t? F
44		j? chirální	Ca Hu F N5 O2	404,08	b)
		___ nh,
	<x	F
45		9 chiráliíí	Ca His F Ns O2	403,88	b)
		NHj
	m:	ÓXl.

·· • · · · · ·· • · «

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	pozn.
46	9 chirální -N. JL NH, O-W	C2e H23 Ns 02	462,18	b)
47	o chirální <X___„NL ΝΗ, O-€Q YX, 1. o	C22 K18 Νβ 04	431,03	b)
48	N	C23 His Ne 02	411,1	b)
49	ů chirální <XÓ ΧΧς	C2g H23 N5 O3	489,93	b)
50	9 chirální O<s=rN'-'Y-^NH, <xo	C24 H19 Ns 02 S	442,1	b)
51	o <MO g ď'''	C^HieCI NsO2S	475,98	b)
52	9 chirální <xo X	C» H2i Ns O3	416,27	b)

• · * · · · ·· • · · · · · · · • · · · 9 · · ·····« · · « · * • · · · · · ·6· · ······· · · «

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
53	O.	9 chirální zONH!	C22 His Cl Ns 02	421,88 419,84	b)
	<HX	j) LC a
54	°T	í? chirální -NO-nhi	C22 Hia Cl Ns O2	421,91	b)
	o-xx	í jo
55		o chirální ,n. 3X NH,	C22 H20 Ne O2	400,94	b)
	o-xx
56	°γ	0 chirální ΛΟ	C22 H18 I N5 O2	510,72	b)
		X
57		Γ \ chirální	C22 H22 N4 O3	389,85	b)
	c
	0X3 XjttttZ n-^	ÓH°
58		o	C24 H20 N4 O3	411,88	b)
	o	. JL Ox°H		413,14
	oo	óxb
59		Q chirální	C24 H21 N5 O2	412,01	b)
	ΌΧ	3 Ci. 1} 1
		O

«· · « · • · · · »

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
60	π chirální mou α	C22 H17 Cl2 N5 O2	456,02 454,13	b)
61	o chirální °*γχ'Ν'χγ^χΝΗ, O-WU	C23 H21 Ng 02	400,14	b)
62	O chirální /N, JL NHj o-w^	C23 H27 Ns O2	406,21	b)
63	Q chirální /N__UL ‘Ύ'^νη, <xo	C23 H27 N5 O2	406,12	b)
64	% ) 0 chirální	C28 H23 N5 O2	462,21	b)
65	f? chirální νη, ΟΗ»‘O	C22 H19 Ng O2	385,67	b)
66	chirální . Λ <χχΛν	C22 Hia F N5 O2	403,92	b)

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
67	chirální OxXa °	C22 H18 F N5 O2	404,02	b)
68	χΧ chirální o nC>-</nXjj 8	C22 H18 F N5 O2	404	b)
69	o chirální . X cxoMr	C22 His N6 O4	430,96	b)
70	οχΟ^Ν	C23 Hie Ng O2	411,04	b)
71	chirální	C24 H-I9 N5 O2 s	441,81	b)
72	CL / s	C24 H18 Cl Ns O2 S	477.96 475.97	b)
	<xxM~
73	?H chirální	C23 H21 N5 O3	416,13	b)
	o-ecAr

• ·

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
74					chirální	C22 H18 Cl N5 O2	419,98	b)
					o		421,90
	c		N-^	3	0
75					chirální	C22 His Cl Ns O2	420,12	b)
					o
	<		N- N-	C	JL X ^-nh, J O
76					I |l chirální 0	C22HI8IN5O2	512,06	b)
	v		ί'Ν N	LtzJ	A»V 0
77					o chirální	C22 H17 N5 O2	384,1	b)
	<		N -L N·	•γί^ --L^	Jj
					o
78					|Ά>ι	C24 H21 Ns O2	412,1	b)
					J<!^J
					o Γ J
	<		N _3 N	—	^JLn3><CJx NHa Jl °
79					chirální	C24 H21 N5 O2	412,07	b)
					A%J
					o ς
	c			θ'	zL J^^NHJ N II o
80					chirální o A^a	C22 H17 CI2 Ns O2	456,05 453,89	b)
	v			3	0

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
81	o SX/ chirální ,Γκγγ'»;ϊ^	C23 H21 Ns O2	399,95	b)
82	. 9“	C23 H27 N5 O2	406,04	b)
83	>·-^o	C23 H27 N5 O2	405,87	b)
84	chirální . Xi -SHXúr	C22 H19 N5 O2	385,78	b)
85	chirální θ fi o	C22 H19 N5 O2	385,78	b)
86	OYYAV’	C29 H23 N5 O3	490,1	b)
87	rr”· L. H chirální oWA	C22 H20 Ng O2	400,44	b)

4

4 4

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
88	chirální OVU o	C30 H27 N5 O2	490,3	b)
89	0 chirální	C30 H27 N5 O2	490,27	b)
90	0 chirální <KX)A AA	C30 H27 N5 O2	490,22	b)

Příklad 91 (2-(Pyrid-4-yl)-lH-benzoimidazol-4-karbonyl)-(L)leucin-methylester (1)

Amonná sůl 3-nitroftalamidové kyseliny (la)

Anhydrid 3-nitroftalové kyseliny (100 g, 518 mmol) byl při laboratorní teplotě rychle smíchán se 170 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Sraženina byla zfiltrována a sušena v exsikátoru. Výtěžek: 95,6 g (88%).

2-Amino-3-nitrobenzoová kyselina (lb) v · ·· • * · 4 • · <

···· ·*

Amonná sůl 3-nitroftalamidové kyseliny (la) (22 g, 105,2 mmol) byla smíchána se 165 ml roztoku natrium-hypochloritu. Po 5 minutách byl přidán roztok 8,8 g hydroxidu sodného ve 22 ml vody a směs byla zahřívána 1 h na teplotu 70 °C. Suspenze byla za míchání nalita do 500 ml vody. Vzniklý čirý roztok byl okyselen pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sraženina byla odfiltrována a sušena v exsikátoru. Výtěžek: 9,68 g (51%).

2.3- diaminobenzenová kyselina (lc)

2-amino-3-nitrobenzoová kyselina (lb) (14 g, 76,9 mmol) byla rozpuštěna v 500 ml methanolu a směs byla hydrogenována pomocí Pd/C a vodíku. Po 4 h byla směs zfiltrována od katalyzátoru a byla odpařena. Byla získána tuhá látka tmavě hnědé barvy. Výtěžek: 11,67 g (99%).

(2-pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4-karboxyiová kyselina (ld)

2.3- diaminobenzoová kyselina (lc) (700 mg, 4,6 mmol) a 0,47 ml (4,95 mmol) 4-pyridylaldehydu byly rozpuštěny ve 40 ml nitrobenzenu a byly zahřívána 2 h na teplotu 145 °C. Poté byla směs ochlazena a sraženina byla zfiltrována. Sraženina byla poté promyta octanem ethylnatým a sušena v exsikátoru. Výtěžek: 800 mg (73%).

((2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4-karbonyl)-(L)-leucinmethylester (1).

120 mg (0,5 mmol) ((2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4karboxylová kyselina (ld) a 84 mg (0,5 mmol) H-(L)-leucinmethylester bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Pak bylo přidáno 164 mg (0,5 mmol) TOTU (0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methyliden)amino-1,1,3,3,tetramethyl]uroniumtetrafluoro-borát) a 0,086 ml diisopropylethylaminu a směs byla 3 h míchána při laboratorní teplotě. Sraženina byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt s vodou,

organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem sodným a byla odpařena. Výtěžek: 180 mg (98%). (M+H) ⁺ = 367,1 (Cl⁺)

Příklad 92 ((2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4-karbonyl)-(L)-valinamid

O

120 mg (0,5 mmol) ((2-pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4karboxylové kyseliny (ld) a 76,4 mg (0.05 mol) H-(L)valinamidu bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Pak bylo přidáno 164 mg (0,5 mmol) TOTU (0-[(kyano(ethoxykarbonyl)methylíden)amino-1,1,3,3,-tetramethyl]uroniumtetrafluorborát) a 0,086 ml diisopropylethylaminu a směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Sraženina byla zfiltrována a filtrát byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena bezvodým síranem sodným a odpařena. Výtěžek: 168 mg (99%). (M+H) ⁺ = 338,2 (Cl') .

Příklad 93 ((2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4-karbonyl)-(S)-histidinmethylester (3)

N

NH « · • · ··♦·

((2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4-karbonyl)-(L)histidin(Trt)-methylester (3a).

120 mg (0,5 mmol) (2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4karboxylové kyseliny (ld) a 242 mg (0,5 mmol) H-(L)histidin(Trt)-methylesteru bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Pak bylo přidáno 164 mg TOTU a 0,172 ml diisopropylethylaminu a směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Čirý roztok byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodou, organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Výtěžek: 380 mg surového produktu. (M+H)⁺ = 633,3 (ES⁺) .

Příklad 94 ((2-Pyridyl-4-yl)-1 H-benzimidazol-4-karbonyl)-(L)-methioninamid (4)

120 mg (0,5 mmol) (2-Pyridyl-4-yl)-lH-benzimidazol-4karboxylové kyseliny (ld) a 74,2 mg (0,5 mmol) H-(L)methioninamidu bylo rozpuštěno v 5 ml DMF. Pak bylo přidáno 164 mg TOTU a 0,086 ml diisopropylethylaminu a směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Čirý roztok byl odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze byla sušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena. Výtěžek: 149 mg (81%). (M+H)⁺ = 370,2 (ES⁺) .

Příklady uvedené v následující Tabulce 2 byly připraveny analogicky k příkladům 91 až 94.

fcfcfc • 4 • fc

4 • fcfc 4 · 4 ·

Tabulka 2

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
95	O	N H		0 !	AA Η II o	M.W. = 366.42 C20H22N4O3	367.1	varianta postupu přípravy a)
96			N. N- H		o JJ	0	M.W. a 351.41 C19H21N5O2	352.2	a)
97	c		—4 N- H		I)	'x A\^XNH2 Η O 0	M.W. = 337.38 C18H19N5O2	338.2	a)
98					0, o	Y°\	M.W. = 451.49 C26H21N5O3	452.2	a)
	v		Ν'*” H	o		8~O			-
99							M.W. = 436.48 C25H20N6O2	437.2	a)
	C		N^. N** H	o	'''ίΤ	8-0
100					°. O	y°\	M.W. = 465.52 C27H23N5O3	466.2	a)
	v		Ν'*” H	o		Ύτ=\ 8-0

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
101			9	M.W. β 400.44 C23H20N4O3	401.2	a)
	H o-cc	I H	0 0 H
102		γκ'	¢3 H, 0	M.W.= 399.46 C23H21N5O2	400.2	a)
103			x	M.W. = 501.55 C27H27N5O5	502.3	a)
		e
	\—z VX H	VtOOM· ^00 H
104			x>	M.W. = 444.49 C25H24N4O4	445.3	a)
		áZ ^^N^^COOEe H
105			P	M.W. = 454.49 C25H22N6O3	455.1	a)
			Ν,κ,,ΝΗ
	oxx H	JJ H	/ o
106			Q	M.W. = 439.48 C24H21N7O2	440.2	a)
			N^. -NH
	oxx H	J H	A^h, o

• · • · · · · • ·· • · · φ

Φ

ΦΦΦΦ

Příklad	Struktura	Sumární vzorce	MS (M+ H)	Pozn.
107	OH π° Η	M.W. = 432.44 C23H20N4O5	433.2	a)
108	ηχ»-ο Η	M.W. = 369.45 C18H19N5O2S	370.1	a)
109	Ο ΗΝ^ / Η	M.W. = 384.46 C19H20N4O3S	385.1	a)
110	0 ^γ^γΑ0Μβ ην^ζ ίγΧ^ C^/	M.W. = 390.40 C20H18N6O3	391.1	a)
111	>\/ΝΗ2 ΗΝ ><	M.W. = 337.38 C18H19N5O2	338.2	a)
112	jT \η JL -ΝΗ- Η	M.W.» 424.47 C24H20N6O2	425.2	a)

• ·· ·· *· 9 · · « · • · · 9 • 9 9 9 9

9 9 9

9999999 9 9 9

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
113				0	chirální rí .S CH, 1	M.W. = 474,59 C26 H26 N4 O3 S	476	a)
	/y	N- Λ	0		Λ.ΟΗ 0
114				Fx	f chirální	M.W. = 486,48	487	a)
				r		Czs H17 f3 n4 o3 s
					U
				0	1 .s
			Λ	JL .OH N 0
115					H,C^ ✓CH,,	M.W. = 460,56	462	a)
					1 chirální	C25 H24 N4 O3 s
					Lx
				0	.s
	ΖΛ-	N		J	JL ✓OH n 0
116					_ chirální	M.W. = 452,92	454	a)
					ý.	C22 H17 Cl N4 O3 S
				0	.s
	O-	N^. X N·	0	JL ✓OH I N II 0
117					F^ ✓^ chirální	M.W. = 436,47	437	a)
					Ό	Ca H17 F N4O3 S
				0	T .s
	O	N N	γΧ	J	I o z /

• · • ·· · ·

AA A • ··

AA A A • · • A

A A • A A AAAA

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
118	7 chirální .s CHtr1 i=	M.W. = 452,92 C22 Hn Cl N4 O3 S	454	a)
119	Q“ S CH, ,__ m Jk. .OH	M.W. = 448,50 C23 H20 N4 O4 S	449	a)
120	o^ 1 chirální Ψ O f -» fd Xx, X θΗ <KCr n nr	M.W. = 448,50 C23 H20 N4 O4 s	449	a)
121	T*3 chirální o / ._, M JL .OH OiXj n i	M.W. = 446,53 C24 H22 N4 O3 S	447	a)
122	chirální ΤΓ'^ ^XT^T	M.W. = 476,51 C24 H20 N4 O5 S	477	a)

fc* β

• fc ♦

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
123	f chirální .s	M.W. = 436,47 C22 h,7 f n4 O3 S	437	a)
124	?H chirální Φ ,s ΟζΧΤΎ	M.W. - 434,48 C22 Hie N4 O4 S	435	a)
125	AA chirální o A .—< A/0H n j	M.W. = 433,49 C22 H19 N5 O3 S	434	a)
126	nA-q chirální V .s <xMr	M.W. = 475,53 C24 H21 N5 O4 S	476	a)
127	I chirální A » f /—ι κι /X xA χθΗ	M.W. = 448,50 C23 H20 n4 O4 s	449	a)

• · 0400 ···

0* • 4 « 0 • 0 4

4

4 4 « 0 4

4» 4

Přiklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
128	.CH, Γ chirální ó o ._. M JL ^OH <XV n S	M.W. = 446,53 C24 H22 N4 O3 s	447	a)
129	í? chirální A mxAv	M.W. = 462,49 C23 H18 N4 O5 S	463	a)
130	pp. chirální TT .S CHj mxM	M.W. = 446,53 C24 Ha N4 O3 S	447	a)
131	ΎΧ T chirální o /S ,__ M ___ JL JL .OH OáXj n 5	M.W. = 487,37 Ca Η-ie Cl2 N4 O3 S	488	a)
132	F chirální Φ CHJO^	M.W. = 435,48 Ca His F N5 O2 S	436	a)

9 »

• · 9

9999 9

9

999 fc .»♦ 99 • · · fc • fcfcfc • fc · fc · fcfc· fcfc

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
133			o	Wi chirální Φ .S	M.W. = 431,52 C23 H21 Ns O2 S	432	a)
	o-<	o		YNHJ 0
134				_ chirální	M.W. = 467,55	468	a)
					C26 H21 N5 O2 S
			o	A
	m	o	^S‘NX'	Ε,νη, 0
135				.Jú. chirální	M.W. = 432,50 C23 H20 N4 O3 S	433	a)
			o	.s
	m	JO		Z_0H O
136				>l chirální	M.W. = 529,71 C30 N35 N5 O2 S	531	a)
		0		CH, ’
		u	0
137				chirální	M.W. = 468,54	469	a)
				jD	C26 H20 N4 O3 S
				.s
	<x	θ'		o

• ·

Příklad	Struktura	Sumární vzorce	MS (M+ H)	Pozn.
138			.. chirální	M.W. = 433,49	434	a)
			Cl	C22 H19 Ns O3 S
			A^NHj -S 0 1
	n \=Z	Qr	X A^oh N II o
139	o=A 1 O		-XK Λ	M.W. = 417,47 C23 H23 N5 O3	418,3	a)
	íTA //' HN Ό-\ \=/ N- H	-Ά,	AV
140	9		chirální	M.W. = 418,48 C22H18N4O3S	419,2	a)
	“γψ	o	:X> H
141				M.W. = 400,44	401,2	a)
	0=/ 1 O		9 .NH O {	C22 H20 Ng O2
	ZU1' \=/ Ν' H	0	Avy™1 o
142	Q		chirální	M.W. = 448,50 C23 H20 N4 O4 S	449,3	a)
	oC< ch, r 9 1 3 5 I
	< o		-N zr-^ /*—\ N H

• ·

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
143	in			chirálni	M.W. = 434,48 C2i Η-ie Ne O3 S	435,5	a)
	ch, 7S Q j 3 » |
	YT 0	o	^-N _ Ά H	Z	Λ
144					chirálni	M.W. = 386,46	387,2	a)
	y.	°% F F			C23 H22 N4 O2
	ηο^ΛνΛ H	O	'λ_ N H	/Γ	XNřT
145				r		M.W. = 401,43	402,2	a)
	A			L	r ^.NH	C22 H-jg N5 O3
	ΓΛ //' HN \ \=/ N- H	'Ύ'	jj H		^x-0H O
146	Π HN^N ^-NHO	HaC	o Ao-		chirálni	MW. = 403,40 C20 H17 N7 O3	404,2	a)
	o	O	^-N V“ H	z	Λ
147	Q				chirálni	M.W. = 389,42 C2i K19 Ns O3	390,2	a)
	Y* j?
	ηΆηλ 0	€	H		Λ

• · • *

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
148	N j O		chirální	M.W. = 349,35 C-ia His N5 O3	350,3	a)
	Th	H
149	fi^l	0“ °=( CHj	chirální	M.W. = 436,49 C22 H20 N4 O4 S	437,0	a)
	M
	H	0 τχ >- H	TT
150	9 o	0 °=< CH,	chirální	M.W. = 402,41 C22 H18 N4 O4	403,0	a)
	hoyV 0	XX Ή H	Oh'
151	9	0“ °=K CH,	chirální	M.W. = 401,43 C22 H19 Ng O3	402,0	a)
	r^0 O a η
	W o	W-Nv TT >- H
152		0' T		M.W. = 370,46 C23 H22 N4 0	371,2	a)
	H’c a χ	vw H	\h*

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
153	S o F 0V^nA^V1/==\ ♦ ll 7—(\ ,NH NHj CH3 H	M.W. = 413,48 C24 H23 Ns O2	414	a)
154	9 'X í? F oYVyYV/=\ . 1 1 [ 7~\\ ,NH OH CH3 H	M.W. = 414,47 C24 H22 N4 O3	415,2	a)
155	HaC^N^CHa 0 O HaC^O H	M.W. = 416,49 C23 H24 Ne O2	417,3	a)

Příklad 156

Následující sloučeniny byly připraveny pomocí varianty přípravy a):

a) Příprava 2-fluorisonikotinové kyseliny

5,00 g (45 mmol) 2-Fluor-4-methylpyridinu a 1,00 g (17 mmol) KOH bylo vloženo do 50 ml pyridinu a bylo zahříváno k refluxu. Pak bylo při této teplotě během 3 0 minut po částech přidáno 20,00 g (127 mmol) manganistanu draselného a směs byla zahřívána k refluxu další 1,5 hod. Nakonec byla směs ochlazena v ledové lázni, bylo přilito 100 ml vody a směs byla okyselena na pH 1 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 100 ml ethylacetátu byl

nerozpuštěný zbytek odfiltrován a vodná fáze byla dvakrát extrahována se 100 ml ethylacetátu. Spojené ethylacetátové fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým byly odpařeny za sníženého tlaku, bylo získáno 2,70 g 2-fluorisonikotinové kyseliny. Výtěžek: 42%.

b) Příprava (2-fluorpyridin-4-yl)methanolu

12,60 g (89 mmol) 2-fluorisonikotinové kyseliny bylo uvedeno společně se 13,3 ml (95 mmol) triethylaminu do 300 ml toluenu a bylo přidáno 9,08 ml (95 mmol) ethylchlormravenčanu a směs byla 1 h míchána při teplotě 20 °C až 23 °C. Poté byl odfiltrován triethylamonium chlorid a toluenová fáze byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl dán do 2 00 ml absolutního THF a byl ochlazen na -78 °C. Při této teplotě byla přikapána suspenze lithiumaluminum hydridu (3,55 g, 95 mmol) v THF a směs byla míchána dalších 30 minut. Poté byla reakční směs ponechána zahřát na laboratorní teplotu a byla nalita do 1 1 studené vody. Směs byla extrahována 4 x 300 ml ethylacetátu, ethylacetátové extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým a byly odpařeny. Surový produkt byl čištěn střednětlakou chromatografií (CH₂Cl₂:MeOH 9:1) za vzniku 5,10 g (40 mmol) požadovaného produktu. Výtěžek: 45%.

c) Příprava 2-fluorpyridin-4-karbaldehydu

K roztoku 4,6 ml (54 mmol) oxalylchloridu a 7,6 ml (106 mmol) dimethylsulfoxidu (DMSO) ve 450 ml dichlormethanu byl při -78 °C přikapán roztok 5 g (39 mmol) (2-fluorpyridin-4yl)methanolu v dichlormethanu a směs byla poté míchána 15 minut. Na závěr bylo přidáno 24 ml (180 mmol) triethylaminu a reakční směs byla pomalu zahřáta na laboratorní teplotu. Směs byla vylita do 500 ml vody a byla promyta 10% citrónovou kyselinou (200 ml) a 10% roztokem uhličitanu sodného. Dichlormethanové vrstvy byly sušeny nad síranem hořečnatým a • · • · poté odpařeny do sucha za sníženého tlaku. Výtěžek: 4,60 g (37 mmol) 94%.

d) Příprava 2-(2-fluorpyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5karboxylová kyselina

2,00 g (15 mmol) 2-Fluorpyridin-4-karbaldehyd byl suspendován společně s 2,40 g (15 mmol) 3,4-dDiaminobenzoovou kyselinou ve 100 ml nitrobenzenu a směs byla 3 h zahřívána na 145 °C. Pak byla reakční směs ochlazena na 0 °C a pomalu vzniklé krystaly byly odfiltrovány. Bylo získáno 2,53 g (9,8 mmol) požadovaného benzimidazolu. Výtěžek 62%.

e) Příprava 2-(2-methylaminopyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5karboxylové kyseliny:

100 mg (0,38 mmol) 2-(2-fluorpyridin-4-yl)-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml methanol. Poté byl roztok sycen plynným methylaminem a reakční směs byla zahřívána 10 h pod tlakem v autoklávu na teplotu 120 °C. Středně-tlaková chromatografie (CH₂Cl₂:MeOH = 2:1) poskytla 56 mg (0,21 mmol) substitučního produktu. Výtěžek 55%.

f) Příprava 2-(S)-{ [2-(2-methylamino-pyridin-4-yl)-1Hbenzoimidazol-5-karbonyl]-amino}-4-pyrrol-1-yl-másledná kyseliny-trifluoracetátu:

mg (0,186 mmol) 2-(2-fluorpyridin-4-yl)-1HBbenzimidazol-5-karboxylové kyseliny bylo rozpuštěno ve 3 ml DMF a bylo ochlazeno na 0 °C. Pak bylo přidáno 100 μΐ (0,58 mmol) diisopropylethylaminu a 64 mg (0,195 mmol) TOTU. Poté bylo přidáno 33 mg (0,196 mmol) 2-(S)-amino-4-pyrrol-l-yl máselné kyseliny a směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu. Směs pak byla míchána 18 hodin a byla vylita do 20 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byla třikrát extrahována s n-butanolem (50 ml) . Po odpaření butanolu byl zbytek čištěn pomocí preparativní HPLC (acetonitril, 0,1% trifluoroctová kyselina). Bylo získáno 40 mg (0,075 mmol) skaplovaného produktu. Výtěžek 42%.

V následující Tabulce 3 jsou uvedeny příklady sloučenin připravených analogicky:

Tabulka 3

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
157		0	chirálni	C24H23F3N6O5	419,2	a)
	O N	Moh
	C 0 Σ II	F HjC N
	ΗΟγ\^	ακ	/
158		HLC.		C29H33F3N6O5	489,3	a)
		o 1	chirálni
	o N	Ά
	O	F	N
	o	XaM	M

• ·

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
159	0 chirální v- J F HjC f j? 'n-ch, vAjutí·	C25H2SF3N6OS	433,0	a)
160	chirální Λ θ^· 'rAccvA-	C30H28N6O2	505,2	a)
161	chirální '? 3	C29H26N6O2	491,2	a)
162	O Λ A V-Aayd	C26H28N6O3	473,3	a)

• · • · • * • ♦ fc · • · · · · ·

Sloučeniny uvedené v následující Tabulce 4 byly připraveny analogicky:

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
164	A	chirální	C24H22N4O3S	447,1	a)
	V
	xs o \	JKy N
165	A	chirální	C25H24N4O3S	461,3	a)
	V
	ť o : II
	YyS Ar CH) 0 Ιζ	x>-c-
166	9	chirální	C26H26N4O3S	475,2	a)
	CH, 4S 0	«-o
167	A	chirální	C25H24N4O4S	477,3	a)
	u
	I /S : §
	Η,%ζνζθγ\/	uw·

• ·

Příklad 163

Následující sloučenina byla připravena způsobem přípravy a):

a) Příprava [1-(2-morfolin-4-yl-ethylkarbamoyl)-2fenylsulfanyl-ethyl]amidu 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5karboxylové kyseliny

100 mg (0,24 mmol) 3-Fenyldulfanyl-2-[(2-pyridin-4-yl-lHbenzimidazol-5-karbonyl)amino]propionové kyseliny bylo rozpuštěno v 10 ml DMF. Pak bylo při 0 °C přidáno 68 μΐ (0,39 mmol) diisopropylethylaminu a 248 mg (0,48 mmol) benzotriazol-l-yloxy-tripyrrolidinfoafonium hexafluorofosfát. Pak byla reakční směs nechána zahřát na laboratorní teplotu a byla míchána 24 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vysokém vakuu při laboratorní teplotě a zbytek byl čištěn pomocí středně-tlakové chromatografie (CH₂Cl₂:MeOH = 8:2). Výtěžek mg (0,1376 mmol), 57 %.

Sloučeniny uvedené v následuj ící Tabulce 5 byly připraveny analogicky:

Tabulka 5

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
169		C28H30N6O3S	531,2	a)

• 9 • · • 99

9 9 9

9 9

9999999

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	pozn.
170	YY chirální γ s. CH, Y 0	C26H27N5O2S	474,2	a)
171	Y % chirální Y CHj CHj Y 0 ΎΥ>ό	C29H34N6O2S	531,2	a)
172	chirální	C28H31N5O3S	518,2	a)
173	YY chirální Y oYYxw-	C30H27N5O2S	522,7	a)

·· ·· · ··

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
174	0	chirální	024Η22ΡΝ5θ2θ	464,1	a)
175	9	chirální	C27H27N5O3	470,2	a)
	S 0	w
176	0	chirální	C29H29N7O2	508,2	a)
	Λη S o 0 \
177	0	chirální	C28H32N6O2S	517,3	a)'
	xs s 0 : II
	HjC	5>O-	-

Příklad	Struktura	Sumární vzorec	MS (M+ H)	Pozn.
178		chirální '	C26H25NsO3S	488,2	a)
	T
	K'') K 0	A
179			C28H27N7O2S	526,2	a)
	9	chirální
	/γ N 0	xw-

Příklad 180:

Následující sloučenina byla připravena postupem a):

a) Příprava Z-homofenylalaninhydrazidu g (16 mmol) Z-homofenylalaninu bylo rozpuštěno při laboratorní teplotě ve 100 ml methyl-terč.butyletheru, bylo přidáno 3,3 g (°6 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 50 mg dimethylaminopyridinu a směs byla 2 h míchána při laboratorní teplotě. Na závěr byla reakční směs zfiltrována přes skládaný filtr a filtrát byl promyt 1M hydrogesÍránem draselným, ♦ · ·· nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým zfiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml suchého ethanolu, bylo přidáno 0,78 ml (16 mmol) hydrazinhydrátu a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Průběh reakce byl sledován pomocí tenkovrstvé chromatografie (DC) a po ukončení reakce byla směs odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován ze směsi ethylacetát/n-heptan = 1:1 za vzniku Zhomofenylalaninhydrazidu, který byl použit do další reakce.

b) Příprava benzylesteru [1-(5-amino-[1,3,4]-oxadiazol-2-yl)3-fenyl-propyl]karbamové kyseliny:

0,66 g Z-Homofenylalaninhydrazidu bylo suspendováno při laboratorní teplotě v 10 ml vody, bylo přidáno 200 mg hydrogenuhličitanu draselného a poté byl přikapán roztok bromkyanu (5 M roztok v acetonitrilu). Směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě a poté byla několikanásobně extrahována s ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Zbytek byl míchán s methyl(terč.butyl)etherem, odsát a sušen za sníženého tlaku. Takto získaný benzylester [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]-karbamové kyseliny byl použit bez dalšího čištění v následujícím kroku.

c) Příprava 5-(l-Amino-3-fenylpropyl)-[1,3,4]oxadiazol-2ylaminu:

0,33 g benzylesteru [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3fenyl-propyl]-karbamové kyseliny bylo rozpuštěno při laboratorní teplotě v 50 ml suchého methanolu, pak byl pod • ·· 4» * · · 4 4 · >

• · 4 · • * · 4 4 • · 4 4

4444444 · * » argonovou atmosférou přidán hydrogenační katalyzátor (10% paladium na uhlíku) a směs byla hydrogenována 3 hod za laboratorní teploty. Reakční směs byla zfiltrována přes cellit, filtrát byl odpařen za sníženého tlaku a zbytek byl sušen ve vysokém vakuu. Byl získán 5-(l-amino-3-fenylpropyl)[1.3.4] oxadiazol-2-ylaminu, který byl použit v dalším kroku bez následného čištění.

d)Příprava [1- (5-amino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]-amidu 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny:

0,18 g 5-(l-Amino-3-fenylpropyl)-[1,3,4]oxadiazol-2ylaminu bylo rozpuštěno za laboratorní teploty v 10 ml suchého dimethylformamidu, bylo přidáno 200 mg 2-pyridin4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny, 270 mg TOTU a 0,12 ml diisopropylethylaminu a směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena, zbytek byl dán do ethylacetátu a postupně promyt s vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organické fáze byly sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny. Zbytek byl míchán s methyl(terč.butyl)etherem, zfiltrován a sušen ve vysokém vakuu. Byl získán [1-(5-amino[1.3.4] oxadiazol-2-yl)-3-fenyl-propyl]-amidu 2-pyridin-4yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny, který tál za rozkladu při 160 °C.

Příklad 181

Následující sloučenina byla připravena postupem a):

a) Z-homofenylalaninhydrazid byl připraven podle postupu v příkladu 180.

b) Příprava benzylesteru (1-[1,3,4] oxadiazol-2-yl-3fenylpropyl)karbamové kyseliny g Z-homofenylalaninhydrazid byl za laboratorní teploty suspendován společně s 8 ml orthomravenčanu ethylnatého a byl 4 h zahříván k varu. Ochlazená reakční směs byla zpracována s methyl(terč.butyl)etherem, sraženina byla zfiltrována a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatograficky na silikagelu s využitím ethylacetát/nheptan 1/1 za vzniku benzylesteru (1-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-3fenylpropyl)karbamové kyseliny, který byl použit do dalšího kroku.

c) Příprava 1-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropylaminu byla provedena analogicky k přípravě 5-(l-amino-3-fenylpropyl)[1,3,4]oxadiazol-2-ylaminu jak bylo popsáno v příkladu 180.

d) Příprava 1-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropyl)amidu 2pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny:

220 mg 1-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-3-fenylpropylaminu bylo při pokojové teplotě rozpuštěno v 10 ml suchého dimethylformamidu, pak bylo přidáno 260 mg 2-pyridin-4-yl-lHbenzimidazol-5-karboxylové kyseliny, 350 mg TOTU a 0,15 ml diisopropylethylaminu a směs byla 4 h míchána při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena, zbytek byl dán do ethylacetátu a byl postupně promyt s vodou, nasyceným

A • A

A A A «

A· roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrována a odpařena. Zbytek byl směsí dichlormethan/methanol 8/1 na vzniku (1-[1,3,4]oxadiazol-2-yl-32-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5chromatografován se silikagelu za fenylpropyl)amidu karboxylové kyseliny, který taje za rozkladu při 103 °C,

Příklad 182

Následující sloučenina byla připravena podle postupu a):

a) Příprava L-N-benzyloxykarbonyl-4-([1,3,4]oxadiazol-2-yl)2-aminobutanové kyseliny ¹ 9 γ-hydrazidu Z-glutaminové kyseliny byl společně se 30 mg p-toluensulfonové kyseliny suspendován ve 20 ml orthomravenčanu triethylnatého a byl míchán při laboratorní teplotě. Suspenze se vyčeřila po 30 min, takto vzniklý roztok byl zfiltrován a naředěn se 100 ml vody. Po přidání 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové byla směs pětkrát extrahována s ethylacetátem a spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným. Filtrací byl získán roztok, který odpařením za sníženého tlaku poskytl vážkou průsvitnou hmotu.

b) Příprava morfolidu L-N-benzyloxykarbonyl-4-([1,3,4]oxadiazol -2-yl)-2-aminobutanové kyseliny

300 mg L-N-benzyloxykarbonyl-4-([1,3,4]oxadiazol-2-yl)2-aminobutanové kyseliny a 200 mg EDC-hydrochloridu bylo • · ·· · • · « • ···* rozpuštěno ve 20 ml dichlormethanu a poté bylo přidáno 2 ml morfolinu. Po dvoudenním míchání při laboratorní teplotě byl roztok 3x promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 3x promyta roztokem kyseliny citrónové a jednou promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena síranem sodným a po filtraci byla odpařena za sníženého tlaku. Byl získán žlutavý průhledný zbytek.

c) Příprava morfolidu L-4-( [1,3,4]Oxadiazol-2-yl)-2-aminobutanové kyseliny mg morfolidu L-N-benzyloxykarbonyl-4-([1,3,4]oxadiazol-2yl)-2 aminobutanové kyseliny bylo rozpuštěno ve 20 ml methanolu a bylo přidáno 5% paladium na aktivním uhlí (na špičku špachtle)a suspenze byla míchána pod vodíkovou atmosférou. Po třech hodinách byl katalyzátor zfiltrován přes celit a filtrát byl po filtraci přes 0,45 μηι filtr odpařen za sníženého tlaku.

d) Příprava [1-(morfolin-4-karbonyl)-3-[1,3,4]oxadiazol-2yl-propyl]-amid 2-Pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5karboxylové kyseliny mg 2-Pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny, 75 mg HATU a 51 mg diisopropylethylaminu bylo rozpuštěno v 1 ml N,N-dimethylformamidu a směs byla míchána 10 min a bylo přidáno 40 mg morfolidu L-4-([1,3,4]oxadiazol-2-yl)-2-aminobutanové kyseliny ve 0,4 ml N,N-dimethylformamidu. Po 7 h míchání při laboratorní teplotě bylo přidáno 200 mg aminomethylpolystyrenu (1,37 mmol/g) a 20 ml N,Ndimethylf ormamid. Po 1 h byla směs zfiltrována a N,Ndimethylformamid byl oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozmíchán se studeným acetonitrilem. Nerozpuštěný zbytek byl rozdrcen a acetonitrilový roztok byl podroben gradientově

4

4 • · Μ • 4444 · • 4 ··♦ ·

44 « « • 4

4 • 4 • 99 4444 ··

4 ·

4

4 4

4 «

fitraci přes RP18-silikagel se směsí voda/acetonitril. Byla izolována sklovitá žlutavá pevná látka.

Příklad 183

Příprava hydrogenacetátu 3-fenoxy-2-[(2-pyridin-4-yl-lHbenzimidazol-5-karbonyl)-amino]propionové kyseliny

a) 2-Pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyselina (dále nazývaná sloučeninou I)

15,2 g (0,1 mol) 3,4-diaminobenzenové kyseliny bylo suspendováno vil nitrobenzenu a bylo přidáno 11,2 g (0,104 mol) pyridin-4-aldehydu. Směs pak byla zahřívána za silného míchání na teplotu 145 °C až 155 °C po dobu 8 h. Po ochlazení roztoku byla vzniklá sraženina odsáta a velmi dobře promyta s ethylacetátem a dichlormethanem. Kvůli čištění byl surový produkt zahříván k varu ve směsi 3 00 ml methanolu, 100 ml dichlormethanu a 10 ml DMF. Po ochlazení byl nerozpuštěný produkt zfiltrován a promyt s dichlormethanem. Získaný materiál byl dán do 200 ml DMSO a zahříván až ke vzniku homogenního roztoku, poté ochlazen na 50 °C a bylo přidáno 200 ml methanolu. Produkt vykrystalizoval po přibližně 30 minutách při laboratorní teplotě. Sraženina byla zfiltrována a promyta dobře s methanolem. Výtěžek: 19,4 g.

b) Hydrochlorid (S) 2-amino-3-fenylpropionové kyseliny (M.w. 217,6) •fc • « fc ki fcfcfcfc «

fcfcfc • · • fc « fc · fcfc ·

2,8 g Trt-Ser-OMe (Bachem), 0,75 g fenolu a 2,25 g trifenylfosfinu bylo rozpuštěno v 60 ml absolutního THF a při 0 °C bylo během 30 minut přikapáno 1,49 g diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Reakční směs byla 30 min míchána při 0°C, pak byla zahřáta na laboratorní teplotu (asi 1 h) . Ke zpracování bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn chromatograficky na silikagelu (heptan:EE = 1,5:1). Takto získaný methylester kyseliny (S) 2- tritylamino-3-fenoxypropionové vykrystalizoval pomalu ve formě dlouhých jehlic a chránící skupina byla odštěpena zahříváním s 5H HCl pod refluxem po dobu 5 hod. Reakční roztok byl pod vakuem opakovaně odpařen s toluenem dosucha a zbytek byl krystalizován z malého množství terč.butanolu.

reakční krok c)

239 mg 2-Pyridin-4-yl-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny z kroku a) bylo suspendováno v 10 ml DMF a poté bylo přidáno 32 8 mg TOTU a 0,17 ml ethyldiisopropylaminu. Směs byla míchána 45 minut při laboratorní teplotě a ke vzniklému čirému roztoku bylo přidáno 217,6 mg hydrochloridu (S)-amino3- fenoxypropionové kyseliny z kroku b) a 0,34 ml ethyldiisopropylaminu. Po 4 h míchání byla směs odpařena za sníženého tlaku a titulní sloučenina byla izolována pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM:MeOH:AcOH:voda = 70:10:1:1). Získaná titulní sloučenina vykazovala molekulovou hmotnost 402,41, molekulová hmotnost 402; Sumární vzorec C22H3.8N4O4.

Příklad 184

Hydrogenacetát 3-fenylamino-2-[(2-pyridin-4-yl-lHbenzimidazol-5-karbonyl)-amino]propionové kyseliny • · · · ·

NH

O

N

N COOH H

a)L-2-Amino-3-fenylaminopropionová kyselina

2,74 g Trifenylfosfínu bylo rozpuštěno po zahřátí ve 30 ml acetonu a s vyloučením vzdušné vlhkosti byl roztok ochlazen na -35 °C až -45 °C (kvůli tomu byl trifenylfosfin jemně namlet) a pak bylo při této teplotě přikapáno 1,82 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs byla míchána 15 min při teplotě -35 °C. K této směsi byl přikapán roztok 2,5 g N-benzyloxykarbonyl-L-serin v 5 ml acetonitrilu a 2 ml THF, přičemž teplota nepřesáhla -35 °C. Pak byla směs míchána 1 h při teplotě -35 °C a poté byla teplota zvýšena na laboratorní teplotu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn pomocí středně tlakové chromatografie na silikagelu. (DCM/AcCN:20/1) Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 1,4 g čistého N-benzyloxykarbonylL-serin-p-laktonu (viz. také Org. Synth. 1991 (70) 1) ve formě jemných jehliček. Tento lakton (1,2 g) byl rozpuštěn v 10 ml acetonitrilu a byl zahříván s 0,51 g anilinu pod refluxem. Po odstranění rozpouštědla byl produkt izolován pomoci chromatografie na silikagelu (DCM/MeOH/AcOH 100/5/1). Bylo získáno 1,1 g (68%) L-benzyloxykarbonylamino3-fenylaminopropionové kyseliny.

K odstranění chránící skupiny byl tento Z-chráněný derivát rozpuštěn v methanolu, pod inertním plynem bylo přidáno 80 mg katalyzátoru (10%Pd-C) a poté byl zaváděn vodík až do úplného ·· ·· « · · · · odštěpení Z-chránící skupiny. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu bylo získáno 0,58 g L-2-amino-3fenylaminopropionové kyseliny (92%) ve formě žlutavých jemných jehliček.

Reakční krok b)

239 mg 2-Pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny získané v příkladu 183 bylo suspendováno v 10 ml DMF a poté bylo přidáno 328 mg TOTU a 0,17 ml ethyldiisopropylaminu. Směs byla míchána 45 min při laboratorní teplotě a ke vzniklému čirému roztoku byl přidán roztok 180,2 mg (S) 2-amino-3-fenylaminopropionové kyseliny a 0,34 ml ethyldiisopropylaminu. Po 4 hod byla směs odpařena za sníženého tlaku a titulní sloučenina byla izolována pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM:MeOH:AcOH:voda 70:10:1:1). Vzniklá titulní sloučenina vykazovala m. hm. 401,43. Sumární vzorec C₂2Hi₉N₅O₃.

Příklad 185

239,2 mg (1 mmol) sloučeniny I připravené jako v příkladu 183 bylo rozpuštěno v 8 ml DMF, poté bylo přidáno 182,7 mg (1 mmol) H--Leu-OMe.HCl, 32 8 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) ethyldiisopropylaminu. Po 6 hod míchání při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl dán do ethyletheru a směs byla promyta třikrát s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM/MeOH : 15/1). Výtěžek: asi 200 mg.

Příklad 186

239,2 mg (1 mmol) sloučeniny I připravené jako v příkladu 183 bylo rozpuštěno v 8 ml DMF, poté bylo přidáno 166,6 mg (1 mmol) H-Leu-NH₂.HC1, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) ethyldiisopropylaminu. Po 6 hod míchání při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl dán do ethyletheru a směs byla promyta s vodou. Vodná fáze byla promyta dvakrát promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a EE/THF = l/l. Spojené organická fáze byly promyty jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Zbytek byl zpracován s dichlormethanem a zfiltrován. Surový produkt byl povařen s DCM/EE = 1:1, zfiltrován a pořádně promyt s DCM/ether. Výtěžek: asi 200 mg.

Příklad 187

239,2 mg (1 mmol) sloučeniny I připravené jako v příkladu 183 bylo rozpuštěno v 8 ml DMF, poté bylo přidáno 152,6 mg (1 mmol) H-Val-NH₂.HC1, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) ethyldiisopropylaminu. Po 6 hod míchání při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl dán do ethyletheru a směs byla promyta s vodou. Vodná fáze byla promyta dvakrát promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného a EE/THF = 1/1. Spojené organická fáze byly promyty jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Zbytek byl zpracován s dichlormethanem a zfiltrován. Surový produkt byl povařen s DCM/EE = 1:1, zfiltrován a pořádně promyt s DCM/ether. Výtěžek: asi 200 mg.

Příklad 188

OH

N .

OH

H

239,2 mg (1 mmol) sloučeniny I připravené jako v příkladu 183 bylo rozpuštěno v 8 ml DMF, poté bylo přidáno 247,7 mg (1 mmol) H-Dopa-OMe.HCl, 328 mg (1 mmol) TOTU a 0,34 ml (2 mmol) ethyldiisopropylaminu. Po 6 hod míchání při laboratorní teplotě bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl dán do ethyletheru a směs byla promyta třikrát s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena a odpařena za sníženého tlaku do sucha. Zbytek byl zpracován s dichlormethanem a zfiltrován. Surový produkt *··· byl povařen s DCM/EE = 1:1, zfiltrován a pořádně promyt s DCM/ether. Výtěžek: asi 200 mg.

Příklad 189

Následující sloučenina byla připravena postupem c):

2,0 g polystyrénové pryskyřice-Am RAM, 160-200 mikronu (0,64 mmol/g; Rapp Polymere)bylo dáno do plastové stříkačky, byla ponechána máčet 20 min v DMF a poté byla ponechána 20 minut s roztokem DMF/piperidin (1:1). Po promytí s DMF, DCm a ještě jednou s DMF byla pryskyřice uvedena do dalšího syntetického kroku.

Reakční krok a)

K roztoku Fmoc-homoPheOH (0,71 g, 3,84 mmol) a HOBt-hydrát (0,59 g, 3,84 mmol) v DMF byl přidán DIC /0,59 ml, 3,84 mmol). Vzniklý roztok byl převeden do výše zmíněné stříkačky a směs byla třepána 16 h při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla poté promyta s DMF (10x15 ml) , DCM (4 x 15 ml) a DMF (2 x 15 ml) a byla uchovávána při 4 °C. Kvůli kontrole reakce byl pro KAISER test odebrán jeden kousek pryskyřice.

Reakční krok b)

Pryskyřice byla podle výše uvedeného postupu odchráněna a promyta. K roztoku 4-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny (0,71 g, 3,84 mmol) a HOBt hydrát (0,59 g, 3,84 mmol) v DMF (asi 15 ml) byl přidán DIC (0,59 ml, 3,84 mmol). Tento roztok byl přidán do stříkačky k připravené pryskyřici a směs byla 16 hodin třepána při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla promyta s DMF (10x15 ml) a uchována při 45 °C. Pro kontrolu reakce byl pro KAISER test odebrán malý kousek pryskyřice. Reakční krok c)

Roztok 4-(aminomethyl)pyridinu (1,4 ml, 12,8 mmol) v DMF (10 ml) byl přidán k připravené pryskyřici a směs byla nechána třepat 2 dny při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla promyta S DMF (8 x 15 ml), DCM (4 x 15 ml) a DMF (2 x 15 ml). Poznámka: Dále bylo shledáno, že jednoduché zahřívání pryskyřice v DMA (dimethylacetamid namísto DMF) po dobu 16 h dává požadovaný hydroxybenzimidazol, čímž lze urychlit danou syntézu.

Reakční krok d)

Roztok pryskyřice v DMA byl naplněn do uzavíratelného skleněného reaktoru a reakční směs byla 16 h zahřívána na teplotu 125 °C za pomalého míchání. Následná cyklizace může být sledována pomocí GC/MS (po odštěpení alikvotu látky od pryskyřice) . Po promytí s DMA (5 x 15 ml) byla pryskyřice uvedena do reakčního kroku e).

Reakční krok e)

K roztoku pryskyřice (0,5 g) z reakčního kroku d) v 0,5 ml DMA byl přidán tributylfosf in (0,6 ml) a směs byla 6 h zahřívána na 150 °C za slabého míchání. Pryskyřice byla promyta s DMF (20 x 10 ml), MeOH (10 x 10 ml) a DCM (10 x 10 ml) .

Reakční krok f)

Odštěpení a čištění

Pryskyřice z bodu e) byla zpracována s TFA/H₂O (95/5) 3 h při laboratorní teplotě. TFA/H₂O byla odstraněna za sníženého tlaku a byla získána hnědá sklovitá látka jako surový produkt. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (flash-chromatografie, eluent: 95/5 DCM/2,0 M NH₃ v MeOH, potom 92/8 DCM/2,0 M NH₃ v MeOH. Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt byl získán ve formě bílé tuhé látky. MS (ES, M+H⁺ = 400) . ¹H NMR odpovídá výše uvedené struktuře.

Příklad 190

Následující sloučenina byla připravena postupem c):

A) Syntéza 3(R/S)-vinyl-2(S)-azido-3-fenylpropionové kyseliny

a) K roztoku ethylesteru 3-vinyl-4-fenylmáselné kyseliny (0,129 mol) ve vodném THF (120 ml/20 ml vody) byl přidán hydroxid lithný (monohydrát, 21 g, 645 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc a poté byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi AcOEt a vodný HCI (1M), fáze byly odděleny a vodná fáze byla dvakrát promyta s AcOEt. Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Bylo získáno 15,6 g (výtěžek 62%) kyseliny, která byla použita v následujícím kroku.

b) K ochlazenému roztoku (-78 °C) výše získané kyseliny (1,74 g, 9,16 mmol) ve vodném THF (10 ml) byl přidán triethylamin (1,27 ml) a po 15 min byl přidán pivaloylchlorid (1,18 ml). Směs byla 1 h míchána při 0 °C a byla ochlazena na -78 °C. V oddělené baňce byl k ochlazenému roztoku (-78 °C) S-fenyloxazolidinonu (1,64 g) v THF (36 ml) pomalu přidán roztok b-butyllithia (5,7 ml, 1,6 M v hexanu). Roztok byl míchán 1 h při -78 °C, zahřát na 0 °C a pomocí kanuly přikapán k výše získanému roztoku. Po ukončení přídavku byl roztok míchán přes noc při laboratorní teplotě a roztok byl odpařen na 1/3 objemu za sníženého tlaku. Vodný roztok byl extrahován třikrát s dichlormethanem, spojené organické fáze byly promyty hydroxidem sodným, sušeny nad MgSO₄, zfiltrovány a odpařeny. Zbytek byl čištěn pomocí flash-chromatografie (silikagel, 5-20% AcOEt/hexan). Bylo získáno 2,06 g (67% výtěžek) imidu jako směs obou diastereoizomeru.

c) K ochlazenému roztoku (-78 °C) imidu (1,88 g, 5,61 mmol) ve vodném THF (15 ml) byla po kapkách přidána draselná sůl 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu (14,6 ml, 0,5 M roztok v toluenu) . Po 40 min byl přidán ochlazený (-78 °C) roztok trimethylsilylazidu (2,51 g) v THF. Po dalších 35 min byla přidána kyselina octová (1,46 ml) a roztok byl ponechán míchat přes noc při laboratorní teplotě. Poté byla reakční směs rozdělena mezi dichlormethan a nasycený roztok chloridu sodného, organická fáze byla sušena nad MgSO₄, zfiltrována a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu pomocí flash-chromatografie (eluent: a) DCM/MeOH/vodný amoniak = 95/5/1; b) DCM; počáteční obsah a:b = 1:10 až do čistého DCM). Bylo získáno 2,5 g (95% výtěžek) azidového derivátu.

d) K ochlazenému roztoku (0 °C) výše získaného azidoderivátu (2,5 g) v THF (20 ml) bylo přidáno 4 ml vody a hydroxid lithný monohydrát (558 mg) a 3 ml peroxidu vodíku (30%) . Směs byla 3 h míchána při laboratorní teplotě a pak bylo přidáno 19 ml 10% roztoku síranu sodného. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku na 1/10 původního objemu, získaný zbytek byl třikrát extrahován s ethylacetátem, spojené organické fáze byly sušeny nad MgS0₄, zfiltrovány a odpařeny dosucha za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie na silikagelu (eluent: 1-5% MeOH v 1% vodném amoniaku/99% DCM) . Bylo získáno 912 mg požadované kyseliny (74% výtěžek).

• β ·· • · · · • 9 · • · · · • · · • · · · · · ·

Β) Syntéza 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidszol-5-karbonyl-3-R,S~ benzyl-S-prolinamidu

0,4 g Polystyrénové Knorr-pryskyřice (0,61 mmol/g) bylo dáno do plastové stříkačky, bylo ponecháno 20 minut bobtnat s DMF a poté bylo 20 minut ponecháno s roztokem DMF/piperidin (1:1). Po promytí s DMF, DCM a ještě jednou s DMF byla pryskyřice převedena do dalšího kroku.

Reakční krok a)

K výše získané pryskyřici byl přidán roztok 3(R/S)vinyl-2(S) -azido-3-fenylpropionová kyselina (viz též kroky a) až d); 0,28 mmol), PyBOP (0,28 mmol) a DIPEA (0,32 mmol). Vzniklá směs byla třepána 16 h při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla promyta (3 x 15 ml) a DCM (4 x 15 ml) a sušena ve vakuu. Pro kontrolu reakce pomocí KAISER testu byl odebrán kousek pryskyřice.

Reakční krok b)

Cyklohexen (23 mmol) byl přidán pod inertní atmosférou k 2M roztoku dicyklohexylboran/dimethylsulfid komplexu (11,6 mmol) ve vodném diethylatheru. Po jedné hodině byla získána bílá tuhá látka. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a byla přidána výše získaná pryskyřice společně s 10 ml DCM. Heterogenní směs byla lehce míchána 2,5 h až do ukončení vývoje plynu. Pryskyřice byla promyta s MeOH a odpařena za sníženého tlaku. Pryskyřice byla promyta s methanolem a sušena za sníženého tlaku. Poté byla pryskyřice míchána 1 h s 50/50 (obj./obj.) směsí ethanolaminu a DMF a poté byla promyta s MeOH a DCM (každý třikrát), na závěr byla vysušena. Reakční krok c)

K roztoku 4-fluor-3-nitrobenzoové kyseliny (0,69 mmol) a HOAt (0,69 mmol) v DMF (asi 5 ml) byl přidán DIC (0,69 mmol). Tento roztok byl přidán do stříkačky k výše připravené pryskyřici a směs byla 16 hodin třepána při laboratorní

teplotě. Pryskyřice byla promyta s DMF (10x15 ml) a vysušena za vakua. Pro kontrolu reakce byl pro KAISER test odebrán malý kousek pryskyřice.

Reakční krok d)

Roztok 4-(aminomethyl)pyridinu (4,6 mmol) v DMF (4 ml) byl přidán k výše připravené pryskyřici a směs byla třepána 32 dní při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla promyta s MeOH a DCM (každý 3 x 15 ml) a byla vysušena.

Reakční krok e)

Roztok pryskyřice v DMA byl naplněn do uzaviratelného skleněného reaktoru a reakční směs byla 16 h zahřívána na teplotu 125 °C za pomalého míchání. Následná cyklizace může být sledována pomocí GC/MS (po odštěpení alikvotu látky od pryskyřice) . Po promytí s MeOH a DMA (každý 3 x 15 ml) byla pryskyřice vysušena.

Reakční krok f)

K roztoku pryskyřice (0,021 mmol) z reakčního kroku e) v DMA (3,0 ml) byl přidán tributylfosfin (0,5 ml) a směs byla 5 h mírně míchána při teplotě 125 °C. Pryskyřice pak byla promyta s DMF (2 x 10 ml), MeOH (2 x 10 ml) a DCM (3 x 10 ml) a byla sušena za sníženého tlaku.

Reakční směs g)

Odštěpení a čištění

Pryskyřice z bodu f) byla zpracována s TFA/H₂O (97/3) 1 h při laboratorní teplotě. TFA/H₂O byla odstraněna za sníženého tlaku a byla získána hnědá sklovitá látka jako surový produkt. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (flash-chromatografie, eluent: 95/5 DCM/2,0M NH₃ v MeOH, potom 92/8 DCM/2,0M NH₃ v MeOH. Požadované frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt byl získán jako bílá tuhá látka.

• 9

9···

9 • ·

··

MS (ES, M+H⁺ = 426) ¹H NMR odpovídá výše uvedenému strukturnímu vzorci.

Příklad 191

Následující sloučenina byla připravena postupem c):

O

N

O

1,5 g Polystyrénové Knorr pryskyřice (0,64 mmol/g) bylo dáno do plastové stříkačky, bylo ponecháno bobtnat s DMF po dobu 20 min a poté bylo zpracováno 20 min směsí DMF/piperidin (1:1) . Po promytí s DMF, DCM a ještě jednou s DMF byla pryskyřice použita v dalším reakčním kroku.

Reakční krok a)

Roztok Fmoc-3R,S-fenyl-S-prolinu (1,5 mmol), PyBOP (1,5 mmol) a DIPEA (2,1 mmol) v DCM byl přidán k pryskyřici. Vzniklá směs byla 16 h třepána při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla promyta s DCM (4 x 15 ml) , MeOH (2 x 15 ml) a DCM a byla sušena za sníženého tlaku. Pro kontrolu reakce byl proveden KAISER test na odebraném kousíčku pryskyřice.

Reakční krok b)

Pryskyřice byla převedena na požadovanou sloučeninu podobně jako bylo popsáno v Příkladu 190.

MS (ES, M+H⁺ =412) ’Ή NMR odpovídá výše uvedené struktuře.

Příklad 192

Následující sloučenina byla připravena postupem a):

a) Příprava Z-homofenylalalninhydrazidu

Z-Homofenylalaninhydrazid byl připraven podle popisu v Příkladu 180a.

b) Příprava benzylesteru [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)3-fenylpropyl]karbamové kyseliny

Benzylester [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3fenylpropyl]karbamové kyseliny byl připraven podle popisu v Příkladu 180b.

c) Příprava benzylesteru [1- (5-benzensulfonylamino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbamové kyseliny

0,35 g sloučeniny z příkladu 192b bylo rozpuštěno za laboratorní teploty v 5 ml pyridinu, bylo přidáno 0,13 ml benzensulfonylchloridu a směs byla 4 h míchána při 80 °C. Pak bylo přidáno dalších 0,13 ml benzensulfonylchloridu a směs byla míchána další 2 h při 80 °C. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a byl promyt dvakrát s vodou a jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Byl získán benzylester [1-(5-benzensulfonylamino[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]karbamové kyseliny, který byl použit bez dalšího čištění do následné reakce.

·♦ 99

9 9 9 9

9 9

9 9 9

9 9

9999 99 9

d) Příprava N-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[1,3,4]oxadiazol-2yl)-benzensulfonamidu:

0,18 g sloučeniny 192c bylo rozpuštěno za laboratorní teploty ve 30 ml suchého methanolu, pod argonem byl přidán katalyzátor Pd/Ca směs byla hydrogenována 4 h. Po filtraci, promytí zbytku s methanolem a odpaření filtrátu byl získán N[5-(l-amino-3-fenylpropyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-benzensulfonamid, který byl použit do dalšího kroku.

e) Příprava [1-(5-benzensulfonylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)3 -fenylpropyl]amidu 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5karboxylové kyseliny mg sloučeniny podle příkladu 192d bylo rozpuštěno při laboratorní teplotě v 5 ml suchého DMF, bylo přidáno 30 μΐ diisopropylaminu, 48 mg 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5karboxylové kyseliny a 66 mg TOTU. Po 4 h míchání při laboratorní teplotě byla reakce ukončena a reakční směs byla odpařena. Zbytek byl zpracován s ethylacetátem a vodou. Rozpouštědlo bylo dekantováno, olejový zbytek byl zpracován s horkým acetonem, ochlazen a krystalický produkt byl oddělen filtrací, promyt s acetonem a vysušen. Byl získán [1-(5benzensulfonylamino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3-fenylpropyl]amid 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny, který taje při 220 °C za rozkladu.

Příklad 193

Následující sloučenina byla připravena postupem a):

« • 9

9» 99

9 9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9 • 9 «9

999 9999 99 9

a) Příprava Z-homofenylalalninhydrazidu

Z-Homofenylalaninhydrazid byl připraven podle popisu v Příkladu 180a.

b) Příprava benzylesteru [l-(5-amino-[l,3,4]oxadiazol-2-yl)3-fenylpropyl]karbamové kyseliny

Benzylester [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-3fenylpropyl]karbamové kyseliny byl připraven podle popisu v Příkladu 180b.

c) Příprava benzylesteru {1-[5-(3-Methylureido) [1,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyl}karbamové kyseliny

350 mg Benzylesteru [1-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)3-fenylpropyl]karbamové kyseliny bylo rozpuštěno v 5 ml suchého dimethylsulfoxidu, bylo přidáno 140 mg uhličitanu draselného a 140 mg methylisokyanátu a směs byla 16 h míchána při 80 °C. Reakční směs byla ochlazena, byl přidán ethylacetát a směs byla promyta dvakrát s vodou a jednou s nasyceným roztokem chloridu sodného. Roztok byl pak sušena nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Byl získán benzylester {l-[5-(3-methylureido)[1,3,4]-oxadiazol-2yl]-3-fenylpropyl}karbamové kyseliny, který byl bez dalšího čištění použit v následujícím kroku (hydrogenolýza).

····*»· »4 » • · ·· • * 4 • 44

4 9 ·· 4« 4

d) Příprava 1-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)[1,3,4]-oxadiazol-2yl]močoviny

120 mg sloučeniny z předchozího kroku bylo při laboratorní teplotě rozpuštěno ve 20 ml suchého methanolu, pod argonovou atmosférou byl přidán katalyzátor Pd/C a směs byla 4 h hydrogenována za laboratorní teploty. Reakční směs byla zfiltrována, zbytek byl promyt methanolem a filtrát byl odpařen ve vakuu. Byla získána 1-[5-(l-amino-3-fenylpropyl)[1,3,4]-oxadiazol-2-yl]močovina, která byla použita bez dalšího čištění v následném kroku.

e) Příprava {1-[5-(3-methylureido)-[1,3,4] oxadiazol-2-yl]-3fenylpropyl}amidu kyseliny 3-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5karboxylové mg sloučeniny z předchozího kroku bylo za laboratorní teploty rozpuštěno ve 3 ml suchého DMF a bylo přidáno 33 mg 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny, 20 μΐ diisopropylaminu a 4 0 mg TOTU a směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl zpracován se směsí ethylacetát/tetrahydrofuran 1/1, roztok byl promyt s vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen nad síranu hořečnatého, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Byl získán {1-[5-(3-methylureido)-[1,3,4]oxadiazol2-yl]-3-fenylpropyl}amid kyseliny 3-pyridin-4-yl-lHbenzimidazol-5-karboxylové, který vykazoval hmotnostní spektrum m/z = 497,3 (=MH⁺) .

Příklad 104

Následující sloučenina byla připravena postupem a):

• 0

[1-(5-acetylamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-3-fenylpropyl]amid kyseliny 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové byl připraven v podstatě analogickým způsobem, s tou výjimkou, že byl použit acetylchlorid namísto methylisokynátu. Sloučenina vykazuje bod tání 183-186 °C za rozkladu.

Příklad 195

Následující sloučenina byla připravena postupem a):

a) Příprava benzylesteru (l-kyano-3-fenylpropyl)-karbamové kyseliny:

2,78 g Benzylesteru (l-karbamoyl-3-fenylpropyl)karbamové kyseliny, vyrobené z L-homofenylalaninamid hydrochloridu a NCbz-sukcinimidu, bylo rozpuštěno ve 30 ml suchého pyridinu a bylo přidáno 6 ml acetanhydridu. Reakční směs byla míchána 24 h při teplotě 75 °C. Ochlazený roztok byl odpařen ve vakuu, bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a roztok byl promyt třikrát s 50 ml 5% roztoku kyseliny citrónové a nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt byl sušen nad síranem horečnatým, zfiltrován, odpařen ve vakuu a chromatografován na silikagelu se směsí n-heptan/ethylacetát 1/1. Byl získán benzylester (l-kyano-3-fenylpropyl)-karbamové kyseliny, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

b) Příprava benzylesteru [3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5yl)propyl]-karbamové kyseliny:

0,15 g sloučeniny z příkladu 195b bylo společně s 0,115 g trimethylzinkazidu suspendováno v 5 ml suchého toluenu a byl míchán 6 h pod refluxem. Ochlazená reakční směs byla okyselena etherickým chlorovodíkem a byla ponechána stát pře noc v lednici. Druhý den byla směs odpařena ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu s využitím směsi dichlormethan/methanol 9/1. Takto získaný benzylester [3fenyl-1-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]-karbamové kyseliny byl použit v dalším reakčním kroku bez následného čištění.

c) Příprava 3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)propylamin:

337 mg sloučeniny z příkladu 195b bylo rozpuštěno ve 2 ml acetonu, bylo přidáno 0,477 ml triethylsilanu, jedna kapka triethylaminu a špička špachtle chloridu paladnatého a směs byla míchána 3 h pod refluxem. Ochlazený roztok byl zfiltrován, odpařen ve vakuu a zbytek byl sušen ve vysokém vakuu. Takto získaný 3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)propylamin byl použit v další syntéze.

d) Příprava [3-fenyl-l-(1H-tetrazol-5-yl)propyl]amidu kyseliny 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové:

0,9 mmol sloučeniny z příkladu 195c bylo rozpuštěno v 5 ml suchého DMF a bylo přidáno 0,9 mmol 2-pyridin-4-yl-lH• · · · • ·

benzimidazol-5-karboxylové kyseliny,

0,365 ml diisopropylaminu a 415 mg TOTU a směs byla míchána 2 0 h při laboratorní teplotě a další 4 h při 50 °C. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, zbytek byl dán do ethylacetátu, promyt s vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen ve vakuu. Takto získaný surový produkt byl chromatografován na silikagelu pomocí směsi dichlormethan/methanol/voda/kyselina octová 60/10/1/1. Byl získán [3-fenyl-l-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]amid kyseliny 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karboxylové, který se rozkládal při 87 °C a který vykazoval molekulový pík m/z = 425,2 (MH⁺) .

Příklad 196 Trifluoracetát 3-fenylaminoethyl-2-[(2-pyridin-4yl-lH-benzoimidazol-5-karbonyl)-amino]propionové kyseliny

a) L-2-amino-3-fenylaminoethylpropionová kyselina

54,8 g (0,209 mol) Trifenylfosfinu bylo suspendováno v 600 ml acetonitrilu a s vyloučením vlhkosti byla směs ochlazena na 35 °C až -45 °C. Poté bylo při této teplotě během 50 min přikapáno 36,4 g (0,209 mol) diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs byla míchána 15 min při -35 °C. K této směsi byl přikapán roztok 50 g (0,209 mol) N-benzyloxykarbonyl-Lserinu v 500 ml acetonitrilu, tak aby přitom teplota nepřestoupila -35 °C. Směs pak byla ponechána 12 h při teplotě 5 °C a poté byla zahřáta na laboratorní teplotu. Reakční roztok byl odpařen za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn na silikagelu pomocí středně tlakové chromatografie. (DCM/AcCN : 25/1). Po odstranění rozpouštědla bylo získáno 20,8 g (výtěžek 45%) čistého Nbenzyloxykarbonyl-L-serin-β-laktonu (viz také Org. Synth. 1991 (70), 1) ve formě jemných jehliček. Strukturní vzorec:

ChHhN0₄; Mol.hm. = 221,2; MS (M+H) 222,1.

K 7,3 ml (57,36 mmol) N-ethylanilinu ve 250 ml acetonitrilu bylo pod argonovou atmosférou přidáno 15,5 ml (63,51 mmol) N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamidu a směs byla míchána 3 h při 50 °C. Poté byl k roztoku při 20 °C přidán roztok výše uvedeného laktonu (10,7 g, 48,37 mmol) ve 250 ml acetonitrilu a směs byla 17 h zahřívána k refluxu. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek zpracován s nasyceným roztokem uhličitanu sodného tak, aby hodnota pH nepřestoupila 9. Vodná suspenze byla promyta trochou diethyletheru a poté bylo pH nastaveno na hodnotu 6 až 7 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a s NaHPOý bylo pH nastaveno na hodnotu 5. Vodný roztok byl několikrát extrahován s ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 45% (7,4 g) . Sumární vzorec: C19H22N2O4; Mol. hm. =

342,4; MS (M+H) 343,2

K 75 ml methanolu bylo při -10 °C přikapáno 6,5 ml (89,1 mmol) thionylchloridu a směs byla míchána 3 0 min. Pak byla přidána L-2-aminoethyl-3-fenylaminopropionová kyselina (8,6 g, 25,12 mmol) rozpuštěná v 75 ml methanolu během 30 min při -10 °C a směs byla míchána další 3 h při laboratorní teplotě. Po odpaření rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu a byl promyt s roztokem uhličitanu sodného. Po odpaření rozpouštědla a čištění pomocí flash-chromatografie (nheptan/ethylacetát 7:3) bylo získáno 4,43 g (50% výtěžek) methylesteru L-2-aminoethyl-3-fenylaminopropionové kyseliny. Sumární vzorec: C20H24N2O4; Mol. hm. = 3 56,4; MS (M+H) 357,3.

K odštěpení chránící skupiny bylo rozpuštěno 4,4 g (12,35 mmol) Z-chráněného derivátu v 500 ml methanolu. Pak bylo pod inertním plynem přidáno 100 mg katalyzátoru (10% Pd(OH)₂-C) a byl přiváděn vodík až do úplného odštěpení Z-chránící skupiny. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu bylo získáno 2,8 g L-2-aminoethyl-3-fenylaminopropionové kyseliny (kvant.). Sumární vzorec: Ci2Hi₈N₂O2; Mol. hm. = 222,3; MS (M+H) 223,1.

Reakční krok b)

2,4 g (10,03 mmol) 2-pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5 karboxylové kyselina připravená podle Příkladu 183 bylo suspendováno ve 350 ml DMF a poté bylo přidáno 4,2 g (12,80 mmol) TOTU a 2,3 ml (13,52 mmol) ethyldiisopropylaminu. Směs byla míchána 20 min při laboratorní teplotě a ke vzniklému čirému roztoku bylo přidáno 2,8 g (12,60 mmol) methylesteru (S)-2-amino-3-fenylaminethylpropionové kyseliny z bodu a). Směs byla míchána 2 h a poté byla odpařena za sníženého tlaku a methylester titulní sloučeniny byl izolován pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM:MeOH = 9:1). Výtěžek: 4,36 g (98%). Sumární vzorec: C25H25N5O3; Mol. hm. - 443,5; MS (M+H) 444,3.

4,3 g (9,7 mmol) takto získaného methylesteru byl hydrolyzován ve 400 ml methanolu přídavkem 200 ml 1M hydroxidu sodného 2 h při laboratorní teplotě. Po odpaření • · · · fc methanolu bylo pH získané suspenze nastaveno pomocí NaH₂PO₄ na hodnotu 5. Při tom se produkt vyloučil z roztoku. Čištění pomocí flash chromatografie na silikagelu (DCM:MeOH = 4:1) a preparativní HPLC (acetonitril/O,1%/TFA) poskytlo 2,92 g (výtěžek 70%) trifluoracetátu 3-fenylaminoethyl-2-[(2pyridin-4-yl-lH-benzimidazol-5-karbonyl)-amino]propionové kyseliny. Sumární vzorec: C2₄H2₃N₅O₃; Mol. hm. = 429,5; MS (M+H) 430,3. Bod tání: přibližně 258 °C (za rozkladu).

Farmakologické příklady

Filtr-test I^B-kinázy

Aktivita IkB-kinázy byla určena pomocí „Signa TÉCT™ Protein Kinase Assay System (Promega katalog 1998, str. 330; analogický k Signa TÉCT™ DNA-Dependent Protein Kinase předpis). Kináza byla čištěna podle Z. J. Chen (Cell 1996, vol. 84, str. 853-862) z HeLa buněčného extraktu a byla inkubována se substrátovým peptidem (Biotin-(CH₂) ₆DRHDSGLDSMKD-CONH₂) (20 μΜ) . Reakční pufr obsahoval 50 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 5 mM dithiothreitol (DTT), 10 mM β-glycerofosfát, 10 mM 4-nitrofenylfosfát, 1 μΜ mikrocystinLR a 50 μΜ ATP (obsahující 1 mCi γ-³³Ρ-ΑΤΡ) .

Metoda PKA, PKC, CK II cAMP-závislé Proteinkináza A (PKA), proteinkináza C (PKC) a kaseinkináza II (CK II) byly určeny pomocí odpovídajících testovacích souprav Upstate Biotechnology podle předpisu výrobce při koncentraci ATP 50 μΜ. Rozdíl spočívá v tom, že byla namísto fosfocelulosového filtru použita MultiScreen destička (Millipore, Phosphocellulose MS-PH, Kat. MAPHNOB10) s odpovídajícím odsávacím systémem. Destičky nebo membrány (I^B-kináza) byla nakonec proměřena na Wallac MicroBeta scintilačním počítači. Bylo nasazeno 100 μΜ testované sloučeniny.

Každá sloučenina byla testována v dvojitém pokusu. Od střední hodnoty (enzym se sloučeninou nebo bez ní) byla odečtena střední hodnota slepého pokusu (bez enzymu) a byla spočtena % inhibice. Výpočet IC₅₀ byl proveden pomocí softwarového paketu GraFit 3.0. Následující Tabulka 6 shrnuje výsledky.

Tabulka 6: Kinázová inhibice sloučeninou o koncentraci 100 μΜ nebo IC₅₀ v μΜ.

Příklad číslo:	ΙκΒ-Kináza IC50	PKA %- inhibice	PKC %- inhibice	CK'! %- inhibice
5	25	0	16	19
6	72	0	46	14
7	22	0	15	10
8	4	0	9	7
11	7	0	16	0
12	42	0	16	0
14	7	0	0	0
16	9	0	11	4
20	1	36	63	70
21	34	26	31	60
35	16	n.b.	n.b.	n.b.
37	36	n.b.	n.b.	n.b.
108	1	0	13	92
113	25	24%	7%	17%
180	0,43	n.b.	n.b.	n.b.
181	0,62	n.b.	n.b.	n.b.
192	0,12	n.b.	n.b.	n.b.
193	0,36	n.b.	n.b.	n.b.
196	0,07	31	40	50

n.b. = nebylo stanoveno

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina vzorce I (1) a/nebo stereoizomerní forma sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny I, kde substituenty R1, R2, R3 a R4 označují zbytek vzorce II, (Π) D označuje -C(0)-, -S(0)- nebo -S(0)2-, R8 označuje vodíkový atom nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, R9 označuje

1.5 - (C1-C5)-alkyl-NH₂ nebo

1.4 —NH₂ nebo

1.3 -O- (C1-C4) -alkyl,

1.2 -N0₂,

1.1 -CN,

1. vodíkový atom,

1. fenyl,

1. vodíkový atom,

119 • · • · · · fc

1. charakteristický zbytek aminokyseliny,

1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

1. vodíkový atom,

1. vodíkový atom

1.5. -nh₂, 1.6. -cf₃, 1.6. -OH, 1.7. methylendioxy, 1.8. -C(O)-CH₃, 1.9. -CH(O) , 1.10. -CN, 1.11. -COOH, 1.12. -C(O)-NH₂, 1.13. (C1-C4) -alkoxykarbonyl 1.14. fenyl, 1.15. fenoxy, 1.16. benzyl, 1.17. benzyloxy nebo 1.18. tetrazolyl nebo Z tvoří společně s uhlíkovým

R a připojeny, heterocyklický kruh vzorce líc

R (Uč) kde D, R⁸ a R¹¹ jsou definovány stejně jako ve vzorci II,

T označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

W označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

V chybí nebo označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

T a V nebo V a W společně tvoří fenyl, 1,2-diazin, 1,3-diazin nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém, tvořený N, Τ, V, W a dvěma uhlíkovými atomy, neobsahuje více než jeden kyslíkový atom, neobsahuje

115 více než jeden atom síry a 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy, kde zároveň neobsahuje atom kyslíku a síry a kde kruhový systém, tvořený Ν, T, V, W a dvěma uhlíkovými atomy, je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty, které jsou definovány stejně jako výše uvedené substituenty 1.1 až 1.18, a kde ostatní substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě

1.4. -N0₂,

114

1.3. halogen,

1.2. (Ci-Cg) -alkoxy,

1.1. -OH,

1. -0-R¹¹ nebo

1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

1. charakteristický zbytek aminokyseliny,

1.4 -NH₂ nebo

1.3 -0-(C1-C4)-alkyl,

1.2 -NO2,

1.1 -CN,

1. vodíkový atom,

1. fenyl,

1. vodíkový atom,

1.

1. charakteristický zbytek aminokyseliny, vybraný ze skupiny histidin, serin, tryptofan, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, arginin, glutamová kyselina a asparagová kyselina.

104

1. aryl, ze skupiny obsahující naftyl, 1-naftyl, 2naftyl, fenyl, bifenylyl, 2-bifenylyl, 3-bifenylyl, 4bifenylyl, anthryl nebo fluorenyl, kde aryl je nesubstituovaný nebo jedenkrát, dvakrát nebo třikrát substituovaný stejnými nebo různými substituenty, ze skupiny obsahující (Ci-C₈)-alkyl, (Ci-C₈)-alkoxy, halogen, nitro, amino, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy-(C1-C4)-alkyl jako hydroxymethyl nebo 1-hydroxyethyl nebo 2-hydroxyethyl, methylendioxy, ethylendioxy, formyl, acetyl, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl, benzyloxy nebo tetrazolyl.

1. vodíkový atom,

1. vodíkový atom

1,3-diazin nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém, tvořený N, Τ, V, W a dvěma uhlíkovými atomy, neobsahuje více než jeden kyslíkový atom, neobsahuje více než jeden atom síry a 1, 2, 3 nebo 4 dusíkové atomy, kde zároveň neobsahuje atom kyslíku a síry a kde kruhový systém, tvořený N, Τ, V, W a dvěma uhlíkovými atomy, je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty, které jsou definovány stejně jako výše uvedené substituenty 1.1 až 1.18, a kde ostatní substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě

1.18. tetrazolyl nebo atomem, k němuž jsou líc

R (Uč) kde D, R⁸ a R¹¹ jsou definovány stejně jako ve vzorci II,

101 φ φφ ·· *· · · · · ♦

Τ označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

W označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

V chybí nebo označuje atom kyslíku, atom síry, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

T a V nebo V a W společně tvoří fenyl, 1,2-diazin,

1.17. benzyloxy nebo

1.16. benzyl,

1.15. fenoxy,

1.14. fenyl,

1.13. (C1-C4) -alkoxykarbonyl,

1.12. -C(O)-NH₂,

1.11. -COOH,

1.10. -CN,

1.9. -CH(O),

1.8. -C(O)-CH₃,

1.7. methylendioxy,

1.6. -OH,

1.6. -CF₃,

1.5. -NH₂,

1.4. -NO₂,

1.3. halogen,

1.2. (Ci-Cg) -alkoxy,

1.1. -OH,

1. -0-R¹¹ nebo

1. aryl, kde aryl je substituovaný nebo nesubstituovaný,

1,3-thiazol-2-yl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, jako 1-methyl-, 5-methyl-, 5methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, l-benzyl-2- nebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochinolyl, 1-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl, piperazinyl, benzothiazolyl, dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, jako 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl), morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl nebo benzodioxolanyl.

1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, triazolon, oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, 3-hydroxypyrro-2,4dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, -karbolin a benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů, nebo zbytek 2- nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl jako 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl, 4-imidazolyl, • ♦ methyl-imidazolyl, jako l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolyl,

1. charakteristický zbytek aminokyseliny, vybraný ze skupiny přirozeně se vyskytujících a-aminokyselin alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, serin, threonin, cystein, methionin, asparagin, glutamin, lysin, histidin, arginin, glutamová kyselina a asparagová kyselina.

2. Heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát substituovaný pomocí -N-R¹⁴, kde R¹⁴ je - (Οχ-Οβ)-alkyl, - (0₃-0β)-cykloalkyl nebo fenyl, halogen, OH nebo -(C1-C4)-alkyl, nebo

2. -OH nebo

2. halogen,

2,

2. (Ci-Cg) alkyl, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující pyrol, pyrol jedenkrát nebo dvakrát substituovaný alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, pyrazol, fenyl, imidazol, triazol, thiofen, thiazol, oxazol, isoxazol, pyridin, pyrimidin, indol, benzothiofen, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, azetidin, pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, isothiazol, diazepin, thíomorfolin, -CN, morfolin, azepin, pyrazin, 1,3,4-oxadiazol, -N (R¹³)-fenyl, kde R¹³ je definován výše, (C3-C6) -cykloalkyl, -OR¹¹, -NHÍR¹¹), kde R¹¹ je stejný jako ve výše uvedené definici, -S(O)_X-R¹², kde x je 0, 1 nebo 2 a

117

R je naftyl, pyrimidinyl, morfolinyl nebo fenyl, které jsou nesubstituovaná nebo substituované s jedním nebo dvěma substituenty -OH, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, -CF₃, halogen, -0-(C_x-C₄)-alkyl, -COOH, -C (0)-0-(C_x-C₄)-alkyl, NH₂ >12 nebo -NH-C (0) - (C_x-C₄)-alkyl, nebo C(O)-R¹², kde R definován výše,

Z označuje -C(O)-R¹⁰, tetrazol, alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty fenyl nebo -OH, nebo 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4oxadiazol je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahující

-NH₂, -NH(Ci-C₄) -alkyl, -N-[ (C_x-C₄)-alkyl]₂, -NH-C (0) - (C_x-C₄) alkyl, -NHC (0) -NH- (C_x-C₄) -alkyl, -NH-C (0) -NH- (C₃-C₇) cykloalkyl, -NH-C (0)-NH-aryl, -NH-C(0)-NH-fenyl, -NH-SO₂aryl, -NH-SO₂- (C_x-C₄) -alkyl, -OH nebo - (C_x-C₄) -alkyl,

De

R¹⁰ označuje -0-R¹¹, fenyl, pyrimidin, -OH, morfolinyl,

-N(Rⁿ)₂ nebo -NH₂,

R¹¹ označuje

-alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

2.8 - (C1-C4) -alkyl-NH₂,

2.7 -C(O)-R¹¹ nebo

2.6 -SÍOJx-R¹¹, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

2.5 -NH-C (O) -R¹¹,

2.4 -N(Ru)₂,

2.3 -O-(Ci-C₄)-alkyl,

2.2 -N0₂,

2.1 -CN,

116 • 4 · ·· 44 • · 4 * 4 ··· • 4 · 4 · · ·

444··· · · ·· · • 4 4 4 4 4 ··· · 44 4 444 4 · · ·

2. fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty

2. -OH nebo

2. halogen

2. -N(R^u)₂ nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh vzorce Ha, kde D, Z a R¹⁰ jsou definovány stejně jako ve vzorci II,

A označuje dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

B označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

X označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

Y chybí nebo označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-, nebo

X a Y společně tvoří fenyl, 1,2-diazin, 1,3-diazin nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem neobsahuje více než jeden kyslíkový atom, X nepředstavuje kyslíkový, sírový nebo dusíkový atom, když A je dusík, neobsahuje více než jeden atom síry, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a kde se zároveň nevyskytuje atom kyslíku a síry, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty (Ci-C₈)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo je jednou či dvakrát substituovaný následujícími substituenty

2. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

2. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem,

2. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný, heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

2. Zbytek vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, oxadiazolon, 1,2,3,5• ·

107 oxathiadiazol-2-oxid, triazolon, isoxazolon, ftalazin, oxadiazolidindion, triazol, které jsou substituovány F, CN, CF₃ nebo COO- (C1-C4) -alkyl, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo1,2,4-thiadiazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, -karbolin a benzo-anelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů, nebo 2- nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl jako 4- nebo 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4imidazolyl, methyl-imidazolyl, například l-methyl-2-, -4nebo -5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl,

2. -OH nebo

2. halogen,

2.

2. (Ci-Cé) alkyl, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující pyrol, pyrol jedenkrát nebo dvakrát substituovaný alkylem majícím 1 až 4 uhlíkové atomy, pyrazol, fenyl, imidazol, triazol, thiofen, thiazol, oxazol, isoxazol, pyridin, pyrimidin, indol, benzothiofen, benzimidazol, benzoxazol, benzothiazol, azetidin, pyrrolin, pyrrolidin, piperidin, isothiazol, diazepin, thiomorfolin, -CN, morfolin, azepin, 1,3,411 oxadiazol, pyrazin, -N (R¹³)-fenyl, (C₃-C6)-cykloalkyl, -OR »11

NH(R^X1), kde R¹¹ je stejný jako v definici v nároku 1, -S(O)_XR^ je naftyl, pyrimidinyl, jsou nesubstituované nebo

R^1Z, kde x je 0, 1 nebo 2 a morfolinyl nebo fenyl, které substituované -OH, alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy, -CF₃, halogen, -O-(C1-C4)-alkyl, -COOH, -C (O)-O-(C1-C4)-alkyl, NH₂ nebo -NH-C (O) - (C1-C4)-alkyl, nebo C(O)-R^1Z, kde R¹² je definován výše, Z označuje atomů uhlíku, nesubstituovaný

-C(O)-R¹⁰, tetrazol, alkyl mající 1 až 6 kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty fenyl nebo -OH, nebo 1,3,4-oxadiazol, kde 1,3,4oxadiazol je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem vybraným ze skupiny obsahující

-NH₂, -NH(Ci-C₄) -alkyl, -N-[ (C1-C4)-alkyl] ₂, -NH-C (O) - (Ci-C₄) alkyl, -NHC (O)-NH-(C1-C4)-alkyl, -NH-C (O)-NH-(C₃-C₇)cykloalkyl, -NH-C(O)-NH-aryl, -NH-C(O)-NH-fenyl, -NH-SO₂aryl, -NH-SO₂- (C1-C4) -alkyl, -OH nebo - (C1-C4) -alkyl,

R¹⁰ označuje -O-R¹¹, fenyl, pyrimidin, -OH, morfolinyl,

-N(Rⁿ)₂ nebo -NH₂,

R¹¹ označuje alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R^{4 * * *} představuje zbytek vzorce II, kde

R⁸ označuje vodíkový atom,

R⁹ označuje

2- nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl jako 4- nebo 5-fenyl-2pyrrolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4-imidazolyl, methylimidazolyl, jako l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolyl, 1,3thiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-, 3- nebo 4pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-,

2.7 -C (0) -R¹¹ nebo

2.6 -SÍOJx-R¹¹, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

2.5 -NH-C (0) -R¹¹,

2.4 -N(R¹¹)₂,

2.3 -O-(Ci-C₄)-alkyl,

2.2 -N0₂,

2.1 -CN,

2. fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty

2. -OH nebo

2. halogen

2. -N(R^X1)₂ nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně s dusíkovým a uhlíkovým atomem, ke kterým jsou připojeny, heterocyklický kruh vzorce Ha,

A 'Dl

B

I

Ύ (Ha) kde D, Z a R¹⁰ jsou definovány stejně jako ve vzorci II,

A označuje dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

B označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

X označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-,

Y chybí nebo označuje kyslíkový, sírový, dusíkový atom nebo zbytek -CH₂-, nebo

X a Y společně tvoří fenyl, 1,2-diazin, 1,3-diazin nebo 1,4-diazinový zbytek, kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem neobsahuje více než jeden kyslíkový atom, X nepředstavuje kyslíkový, sírový nebo dusíkový atom, když A je dusík, neobsahuje více než jeden atom síry, 1, 2, 3 nebo 4 atomy dusíku a kde se zároveň nevyskytuje atom kyslíku a síry, «4

100

R9 a Z tvoři spolecne s uhlíkovým připojeny, heterocyklický kruh vzorce kde kruhový systém tvořený N, A, X, Y, B a uhlíkovým atomem je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými alkyly mající mi jeden až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je nesubstituovaný nebo je jednou či dvakrát substituovaný následujícími substituenty

2. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

2. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem,

2,3-diamino-propionová kyselina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-karboxylové kyselina, 1,2,3,4tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, 2-amino96 isoleucin, threonin,

2. charakteristický nepatří mezi přírodní aminoadipová kyselina, zbytek aminokyseliny, která aminokyseliny jako třeba 22-aminomáselná kyselina, 2aminoisobutanová kyselina, 2,4-diaminomáselná kyselina,

3. Heterocyklus s 5-ti až 12-ti členným kruhem, nesubstituovaný nebo jedenkrát až třikrát substituovaný pomocí -N-R¹⁴, kde R¹⁴ je - (Cx-Οβ)-alkyl, - (0₃-0β) -cykloalkyl nebo fenyl, halogen, OH nebo -(C1-C4)-alkyl.

3. =0 a jedenkrát nebo dvakrát substituovaný pomocí

3. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

3,

R¹³ nebo

-N(R

13,

2r kde

R¹³ je nezávisle na jiných

a) vodíkový atom,

b) - (Ci-C₆)-alkyl,

c) - (Ci-C₄) -alkyl-O- (C_x-C₄) -alkyl,

d)

e)

f)

- (C_x-C₆) -alkyl-N (R¹³) ₂, halogen nebo

- (Co-C₄)-alkyl, jednou nebo dvakrát substituovaný substituentem aryl, imidazolyl, morfolinyl nebo fenyl, nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně s atomem dusíku a uhlíkovým

118

9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 999 9999 99 9 9

atomem, ke kterým jsou vázány, kruh vzorce Ha, vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, ímidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, který je substituovaný F, CN, CF3 nebo COO-(C1-C4)-alkylem, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, isothiazolidin, thiomorfolin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin a isochinolin, nebo

R⁹ a Z tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, kruh obecného vzorce líc, vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, isothiazolidin, thiomorfolin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, isochinolin, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, které mohou být substituovány F, CN, CF3 nebo COO-(C1-C4)-alkyl substituenty, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 1,3,4-oxadiazol a 5oxo-1,2,4-thiadiazol a kde ostatní substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě

3. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty,

3. -O, a

R⁶ označuje

3. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy

3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,

3. heterocyklus s 5-ti až 12-ti členným kruhem,

3. Použití sloučeniny vzorce I podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že

a) sloučenina obecného vzorce IV, fc ·

108 • fcfc fcfcfc I

-Pg

R« (IV)

R® kde Pg je vhodná chránící skupina (např. methylester), amidová skupina nebo hydroxyskupina a Z, R⁸ a R⁹ jsou definovány stejně jako ve vzorci II se nechá reagovat s chloridem kyseliny nebo aktivovaným esterem sloučeniny obecného vzorce III kde Dl označuje -COOH nebo sulfonylhalogenovou skupinu a R⁵ a R⁶ jsou definovány stejně jako ve vzorci I, v přítomnosti báze nebo případně v roztoku bezvodého rozpouštědla a po odštěpení chránící skupiny se převede na sloučeninu I, nebo

b) sloučenina obecného vzorce IVa (IVa) kde R⁸ a R⁹ jsou definovány stejně jako ve vzorci II a E označuje N-aminochránící skupinu, se připojí přes její karboxylovou skupinu a spojovací řetězec L na polymerní pryskyřici obecného vzorce PS, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce V, která se po selektivním odštěpení chránící skupiny E nechá reagovat se sloučeninou vzorce III, kde R⁵ a R⁶ jsou

109 definovány stejně jako ve vzorci I, v přítomnosti báze nebo popřípadě v bezvodých rozpouštědlech za vzniku sloučeniny vzorce VI, a sloučenina vzorce VI se po odštěpení od nosiče převede na sloučeninu vzorce I, nebo

c) se sloučenina vzorce V po selektivním odštěpení chránící skupiny E nechá reagovat se sloučeninou vzorce VII, halogen a skupina, za (VII)

-COOH

RY je vzniku nebo sulfonylhalogenová zbytek -N0₂ nebo -NH-E sloučeniny vzorce VIII skupina a E je a RX je chránící a na závěr se sloučenina vzorce VIII nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX

NH₂-R⁶ (IX) kde R⁶ je stejné jako v definici sloučeniny vzorce I, za vzniku meziproduktu obecného vzorce Via,

R6

N /

HO

O

L-( PS ) (Via)

110 a poté se meziprodukt vzorce Via buď převede po odštěpení od nosiče na sloučeninu vzorce I nebo se např. působením tributylfosfinu redukuje na sloučeninu vzorce VI a po odštěpení od nosiče se převede na sloučeninu vzorce I, nebo

d) se sloučenina vzorce I převede na fyziologicky přijatelnou sůl.

3. =0 a jedenkrát nebo dvakrát substituovaný pomocí

3. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

3. -N(R¹³)₂, kde

R¹³ nebo *

to to to • *··« to to to ··· ·

105 ► · * to ·· ·

R¹³ je nezávisle na jiných

a) vodíkový atom,

b) - (Ci-C₆)-alkyl,

c) - (C1-C4) -alkyl-O- (C1-C4) -alkyl,

d) - (Ci-C₆) -alkyl-N (R¹³) ₂,

e) halogen nebo

f) - (C0-C4)-alkyl, jednou nebo dvakrát substituovaný substituentem aryl, imidazolyl, morfolinyl nebo fenyl, nebo

R⁸ a R⁹ tvoří společně s atomem dusíku a uhlíkovým atomem, ke kterým jsou vázány, kruh vzorce Ha, vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, tetrazol, 1,2,3, 5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, který je substituovaný F, CN, CF3 nebo COO-(C1-C4)-alkylem, 3-hydroxypyrro-2,4-dion,

3- nebo 5-indolyl, substituovaný 2-indolyl, jako např. 1methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, l-benzyl-2- nebo -3-indolyl, 4,5,6,7tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo

3. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný, a je vybrán ze skupiny obsahující pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, triazolon,

103 oxadiazolon, isoxazolon, oxadiazolidindion, triazol, 3hydroxypyrro-2,4-dion, 5-oxo-l,2,4-thiadiazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, karbolin a benzo-anelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cyklohepta-anelované deriváty těchto heterocyklů, nebo zbytek

3. =0, a

R⁶ označuje

3. alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy

3. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,

3. heterocyklus s 5-ti až 12-ti členným kruhem,

3. Aryl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, a je vybrán ze skupiny obsahující naftyl jako třeba 1-naftyl, 2-naftyl, bifenylyl jako 2-bifenylyl, 3-bifenylyl a 4bifenylyl, anthryl a fluorenyl,

4. -CN,

4. heterocyklus s 5-ti až 12-ti členným kruhem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty.

4. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

4. -(Ci-C₆)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

4. halogen,

4. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,

4. Léčivo, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahuje alespoň jednu sloučeninu vzorce I podle nároků 1 až 2, společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem, přídavnými látkami a/nebo dalšími účinnými a pomocnými látkami.

4- pyridyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituovaný 2indolyl, například Ι-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5benzyloxy-, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, l-benzyl-2nebo -3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]5- pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolyl, 1-, 3- nebo 4isochinolyl, 1-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl nebo benzothiazolyl nebo dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, například 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl), piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl nebo benzodioxolanyl, kde zbytek je nesubstituovaný nebo jednou až dvakrát substituovaný -N-R¹⁴, kde R¹⁴ je alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl mající 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenyl, halogen, -OH nebo alkyl mající 1 až 4 atomy uhlíku.

4. -CN,

4- chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochinolyl, 1-oxo-l,2-dihydro-3isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl nebo benzothiazolyl nebo dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, např. 2- nebo 3-(N-methylpyrrolidinyl) , piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydrothienyl nebo benzodioxolanyl, kde zbytek je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou, dvakrát nebo třikrát.

• 4 • 44 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 444 4444 4 4 44

14. -CF₃,

R⁵ označuje

4. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

4. alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a je jednou nebo dvakrát substituovaný s fenylem nebo OH,

4. halogen,

4. heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný, a je vybrán ze skupiny obsahující pyrrol, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol,

4-chlorfenylalanin, 4-nitrofenylalanin, cyklohexylalanin, citrullin, 5-fluortryptofan, 5methionin-sulfon, methionin-sulfoxid, nebo -NH-NR¹¹-CON (R¹¹) ₂, kde Rll je definováno níže,

4-aminofenylalanin, me t hoxyt rypt o f an, pimelinová kyselina, 3-(2-thienyl)-alanin, 3 -(3-thienyl)alanin, sarkosin, pipekolinová kyselina, 2-aminoheptanová kyselina, hydroxylysin, N-methylisoleucin, 6-N-methyllysin, norleucin, N-methylvalin, norvalin, ornithin, allo4-hydroxyprolin, allo-hydroxylysin, allo3-hydroxyprolin, 3-(2-naftyl)-alanin, 3-(1-naftylalanin), homocystein, homofenylalanin, homocysteinová kyselina, 2-amino-3-fenylaminoethyl-propionová kyselina, 2amino-3-fenylaminopropionová kyselina, homotryptofan, cysteinová kyselina, 3-(2-pyridyl)alanin, 3-(3pyridyl)alanin, 3-(4-pyridyl)alanin, fosfinothricin, 4fluorfenylalanin, 3-fluorfenylalanin, 2-fluorfenylalanin,

5. -N0₂,

5. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,

5. -C(O)-R¹⁰, kde R¹⁰ označuje ··

113 «

5. -N-(Ci-C₆)_n-alkyl, kde n je celé číslo 0, 1 nebo 2 a alkyl je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty halogen nebo -COOH,

5.15. zbytek vzorce

112 kde

R¹¹ označuje

a) vodíkový atom,

b) (Ci-C₆) alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný s jedním , dvěma nebo třemi substituenty:

5.14 zbytek vzorce

R

R π

nebo

5.13 (C₃-C6)-cykloalkyl,

5.12 -N(Rⁿ)2,

5.11 -C(O)-N(R¹¹)₂,

5.10 -CÍOj-O-R¹¹,

5.9 -S(O)_x-R^1:l, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

5.8 -CF₃,

5.7 -CN,

5.6 halogen,

5.5 =0,

5.4 -0-R¹¹,

5.3 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,

5.2 heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, kde heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

5.1 aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný

5. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty

5. Použití alespoň jedné sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiv pro profylaxi a terapii onemocnění, na jejichž průběh má vliv aktivita NF_kB, kde sloučenina vzorce I je definována následovně a/nebo stereoizomerní formu sloučeniny vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelná sůl sloučeniny I, kde jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ označuje zbytek vzorce II, kde D znamená -C(0)-, —S(0)— nebo -S(0)2-_z

R⁸ označuje vodíkový atom nebo alkyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy,

R⁹ označuje

111 ♦ · « · · · · · ·

5. -NO2,

5-oxo-l,2,4-thiadiazol, 1,3,4-oxadiazol, isothiazolidin, thiomorfolin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin a isochinolin, nebo

R⁹ a Z tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, k nimž jsou připojeny, kruh obecného vzorce líc, vybraný ze skupiny obsahující pyrrol, pyrrolin, pyrrolidin, pyridin, piperidin, piperylen, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin, pyrazol, imidazol, pyrazolin, imidazolin, pyrazolidin, imidazolidin, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolidin, isoxazolidin, morfolin, isothiazol, thiazol, isothiazolidin, thiomorfolin, indazol,

106 thiadiazol, benzimidazol, chinolin, triazol, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, purin, pteridin, indol, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, isochinolin, tetrazol, 1,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid, oxadiazolon, isoxazolon, triazolon, oxadiazolidindion, triazol, které mohou být substituovány F, CN, CF₃ nebo COO-(C1-C4)-alkyl substituenty, 3-hydroxypyrro-2,4-dion, 1,3,4-oxadiazol a 5oxo-1,2,4-thiadiazol a kde ostatní substituenty R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě

5. 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, kde heterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný,

5. -C(O)-R¹⁰, kde R¹⁰ označuje

5. -N-(Ci-C₆)_n-alkyl, kde n je celé číslo 1 nebo 2 a alkyl je nesubstituovaný nebo je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty halogen nebo -COOH,

5.15. zbytek vzorce kde

R¹¹ označuje

a) vodíkový atom,

b) (Ci-C₆) alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty:

5.14 zbytek vzorce

5.13 (C₃-C₆)-cykloalkyl,

5.12 -N(R^X1)₂,

5.11 -C(0)-N(R¹¹)₂,

5.10 -CCOJ-O-R¹¹,

5.9 -SfOJx-R¹¹, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

5.8 -CF_3ř

5.7 -CN,

5.6 halogen,

5.5 =0,

5.4 -0-R¹¹,

5.3 5-ti až 12-ti členný heterocyklus, který je být nesubstituovaný nebo substituovaný,

5.2 heteroaryl s 5-ti až 14-ti členným kruhem, který je nesubstituovaný nebo substituovaný,

5.1 aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný

5. (Ci-C₆) alkyl, kde alkyl je rovný nebo rozvětvený a nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi navzájem nezávislými substituenty:

6. -0- (C0-C4) -alkyl-aryl,

6. Použití sloučeniny podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m, že ve sloučenině vzorce I jeden ze substituentů R¹, R², R³ a R⁴ představuje zbytek vzorce II, kde

R^{6 * 8} označuje vodíkový atom,

R⁹ označuje

6. (Ci-C₆)-alkyl,

6. -O-(Ci-C₆)-alkyl nebo

6. -0-(C0-C4)-alkyl-aryl,

6. alkyl mající 1 až 6 atomů uhlíku,

6. -0- (Ci~C₆) -alkyl nebo

7. Použití sloučeniny podle nároků 5 až 6 pro léčení arthritidy, osteoarthritidy, astmatu, srdečního infarktu, Alzheimerovi nemoci, rakovinového onemocnění nebo arteriosklerosy.

120 •

9 ·

9 · · ·

7. -0- (C1-C4) -alkyl,

8. -N-(C0-C4)-alkyl-aryl,

9. -N-(C1-C4)-alkyl, nebo

10. CF₃, R⁵ označuje

R⁶ označuje

7. -CN,

8. —O—(Co—C4)—alkyl—aryl,

9. -O-(C_X-C4)-alkyl,

10. -OR¹¹,

11. -N(R^u)₂,

12. -S(O)_X-R¹¹, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

13. -NO2 nebo

14. -CF₃,

R⁵ označuje

7. -COOH,

c) aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

d) 5-ti až 14-ti členný heteroaryl,

e) 5-ti až 12-ti členný heterocyklus a pro případy (R¹¹)2 má R¹¹ nezávisle význam a) až e)

Z je 1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

7. -0-(C1-C4)-alkyl,

8. -N- (C0-C4) -alkyl-aryl,

9. -N-(C1-C4)-alkyl, nebo

10. CF₃,

R⁵ označuje

R⁶ označuje

7. -CN,

8. -O-(C0-C4)-alkyl-aryl,

9. -O- (C1-C4) -alkyl,

10. -OR¹¹,

11. -N(R^u)₂,

12. -S(O)_X-R^1X, kde x je celé číslo 0, 1 nebo 2,

13. —NO₂ nebo

102

7. -COOH,

c) aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný,

d) 5-ti až 14-ti členný heteroaryl,

e) 5-ti až 12-ti členný heterocyklus a pro případ (R¹¹)₂ má R¹¹ nezávisle význam a) až e)

Z je 1. aryl, kde aryl je nesubstituovaný nebo substituovaný, fcfc • fc • fcfc • · • ·

8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny vzorce I podle nároku 1 až 2 společně s farmaceuticky vhodným a fyziologicky přijatelným nosičem a popřípadě další aktivní látkou, přídavnou nebo pomocnou látkou vyrobí vhodná dávková forma.