RS50340B - Supstituisani benzimidazoli - Google Patents

Description

OPIS PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na nove supstituisane benzimidazole, na postupak za njihovu izradu i na njihovu primenu kao leka.

U prijavi WO 94/12478 opisani su, izmešu ostalog, derivati benzimidazola goji sizbijaju nagomilavanje trombocita (krvnih pločica).

NFkB jć jedan heterodimerni faktor transkripcije koji može aktivirati veliki broj gena koji, pored ostalog, kodiraju prozapaljenjske citokine kao što su IL-1, IL-2, TNFcc ili IL-6. NFkB nalazi se u citozolu ćelija u kompleksu sa svojim prirodno poznatim inhibitorom IkB. Stimulisanje ćelija, na primer preko citokina dovodi do fosforisanja a potom i do proteolitskog razlaganja IkB. Ovo proteolitsko razlaganje dovodi do aktiviranja NFkB koji potom dospeva u jedro ćelije i tu aktivira veći broj prozapaljenjskih gena.

Kod oboljenja kao što je reumatoidni artritis (kod zapaljenja), osteoartritis, astma, srčani infarkt, Alchajmerova bolest ili ateroskleroza, NFkB je prekomerno aktiviran u odnosu na normalno stanje. Suzbijanje NFkB i kod terapije raka od koristi, tako da se koristi za pojačanje terapije citostaticima. Može se pokazati da lekovi kao što su glukokortikoidi, salicilati ili soli zlata, koji se koriste kod lečenja reumatizma, na raznim mestima inhibiciono zahvataju signalne nizove koji aktiviraju NFkB ili neposredno ometaju transkripciju gena.

Prvi stepen u pomenutoj signalnoj kaskadi jeste razgradnja IkB. Ovo fosforisanje se reguliše jednom IkB specifičnom kinazom. Do sada nisu poznati inhibitori koji bi inhibirali IkB specifičnu kinazu.

U nastojanjma da se dobiju efikasna jedinjenja za lečenje reumatoidnog artritisa (kod zapaljenja), osteoartritisa, astme, srčanog artritisa, Alchajmerove bolesti, oboljenja od raka (potenciranje citotoksične terapije) ili ateroskleroze, utvrđeno je da su benzimidazoli prema pronalasku jaki i vrlo specifični inhibitori iKB-kinaze.

Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I

i/ili na neki stereoizomerni oblik jedinjenja formule I i/ili na neku fiziološki podnošljivu so jedinjenja formule I, pri čemu jedan od supstituenata Rl, R<2>, R<3>i R<4>predstavlja jedan radikal formule II,

pri čemu

D predstavlja -C(O)-, -S(O)- fli -S(0)2,

R<8>predstavlja vodonikov atom ili (CrC4)-alkil,

R<9>predstavlja

1. karakterističan radikal jedne aminokiseline,

2. aril, pri čemu je aril nesupstituisan ili je supstituisan,

3. heteroaril^sa 5 do 14 članova u prstenu, pri Čemu je heteroaril nesupstituisan ili je supstutuisaUr4. heterociklus sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterociklus nesupstituisan ili je supstituisan, 5. (C1-C6)alkil, pri čemu je alkil pravolinijski ili račvast i nesupstituisan ili

jednon, dva ili tri puta, nezavisno jedan od drugoga, suspstituisan sa 5.1 arilom, pri čemu je aril nesupstituisan ili supstituisan,

5.2 heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril

nesupstituisan ili supstituisan,

5.3 heterociklus sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterociklus

neupstituisan ili je supstituisan,

5.4 -O-R<11>,

5.5 =0,

5.6 halogen,

5.7 -CN,

5.8 -CF3,

5.9 -S(0)x-R<n>, pri čemu x je ceo broj, nula, 1 ili 2,

5.10 -CCCO-O-R<11>,

5.11 -C(OVN(Rn)2,

5.12 -N(Rh)2,

5.13 (C3-C8)cikloalkil,

5.14 radikal formule

ili

5.15 radikal formule

pri čemu

R<11>predstavlja

a) atom vodonika,

b) (CiC^alkil, pri čemu je alkil nesuptituisan ili je supstituisan jednom, dva ili tri puta sa

1. arilom, pri čemu je aril nesupstituisan ili supstituisan,

2. heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu,

3. heterociklom sa 5 do 12 članova u prstenu,

4. halogenom,

5. -N-(CrC6)n-alkilom, gde n označava ceo broj nula, 1 ili 2 a alkil je nesupstituisan, ili je supstituisan jednom, dvaput ili triput sa halogenom ili sa -COOH,

6. -0-(CrQ) alkil ili

7. -COOH,

c) arilom, pri čemu je aril nesupstituisan ili supstituisan,

d) heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu,

e) heterociklom sa 5 do 12 članova* u prstenu, a ;za slučaj (R<n>)2ima R<11>nezavisno jedaiTod drugoga značenje od a) do e), ;Z predstavlja ;1. arilo, pri čemu je aril nesupstituisan ili supstituisan, ;2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril nesupstituisan ili je supstutuisan, 3. heterociklus sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterociklus nesupstituisan ili je supstituisan, ;4. (C1-C6)alkil, pri čemu je alkil nesupstituisan ili je suspstituisan, ili ;5. -C(0)-R10, pri čemu ;R<10>predstavlja ;1. -0-R<u>ili ;2. -N(R<n>)2,ili ;R<8>i R<9>obrazuju zajedno sa azotovim i ugljenikovim atomom na koje su vezani ;jedan heterociklični prsten formule Ha, ; ;pri čemu D, Z i R<10>su kako su definisani u formuli II ;A je atom azota ili radikal -CH2-, ;B je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili radikal -CH2-, ;X je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili radikal -CH2-, ;Z je izostavljen ili je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili ;radikal -CH2-, ;X i Y zajedno obrazuju fenil radikal, 1,2-diazin radikal, 1,3-diazin radikal ili 1,4-diazin radikal, ;pri čemu prstenasti sistem načinjen od N, A, X, Y, B i ugljenikovog atoma ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, X nije ni atom kiseonika, ni sumpora ni azota, a kada je A atom azota ne sadrži više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma pri čemu istovremeno ne sadrži i atom kiseonika i atom sumpora, ;pri čemu je prstenasti sistem načinjen od N, A, X, Y, B i ugljenikovog atoma nesupstituisan ili je jednom, dvaput ili triput nezavisno jedno od drugog supstituisan sa (CrC8)alkilom, pri čemu je alkil nesupstituisan ili je supstituisan jednom ili dva puta sa ;1.1. -OH, ;1.2. (CrQ) alkoksi, ;1.3. halogenom ;1.4. -N02, ;1.5. -NH2, ;1.6. -CF3, ;1.7. -OH, ;1.8. metiledioksi, ;1.9. -C(0)-CH3, ;1.10. -CH(O), ;1.11. -CN, ;1.12. -<±>OH, ;1.13. -C(0)-NH2, ;1.14. (CrC4)alkoksikarbonil, ;1.15. fenil, ;1.16. fenoksi, ;1.17. benzil, ;1.18. benziloksi ili ;1.19. tetrazolil, ili ;R<9>Z obrazuju zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani jedan hetero-ciklični prsten formule IIc, ; ;gde suD,R8i R<11>definisani kao u formuli II, ;T je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili radikal -CH2-, ;W je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili radikal -CH2-, ;V je izostavljen ili je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili ;radikal -CH2-, ;T i V zajedno obrazuju fenil radikal, 1,2-diazin radikal, 1,3-diazin radikal ili 1,4-diazin radikal, ;pri čemu prstenasti sistem načinjen od N, T, V, W i dva ugljenikova atoma ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, ne više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma pri čemu istovremeno ne sadrži i atom kiseonika i atom sumpora, ipri čemu je prstenasti sistem načinjen od N, T, V, W i dva ugljenikova atoma nesupstituisan ili je jednom, dvaput ili triput nezavisno jedno od drugog supstituisan sa pod 1.1 do 1.19 definisanim supstituentima, i što drugi supstituenti R , R2, R3 i R4 predstavljaju nezavisno jedan od drugoga ;1. atom vodonika, ;2. halogen, ;3. (CrC4) alkil ;4. Heteroaril sa 5 do 14 članova prstena, pri čemu je heteroaril nesupstituisan ili je supstituisan, 5. Heterocikl sa 5 do 12 članova prstena, pri čemu je heterocikl nesupstituisan ili je supstituisan, ;6. (CrC6) alkil, ;7. ■ -CN, ;8. -0-(Q-C4)-alkil-aril- ;9. -0-(CrC4) alkil, ;10. -OR<n>, ;11. -N(R<U>)2, ;12. -S(0)xR<n>, pri čemu x je ceo broj nula, 1 ili 2, ;13. -N02ili ;14. -CF3, ;R<5>predstavlja ;1. vodonikov atom, ;2. -OH ili ;3. =0,a ;R<6>predstavlja ;1. aril, pri čemu je aril nesupstituisan ili je supstituisan, ;2. fenil, jednom ili dvaput supstituisan sa 2.1 -Cn, ;2.2 -N02, ;2.3 -0-(CrC4) alkil, ;2.4 -N(R<n>)2, ;2.5 -NH-C(0)-R<n>, ;2.6 -S(0)xR<n>, pri čemu x je ceo broj nula, 1 ili 2, ;2.7 -C(0)-R<u>ili ;2.8. -(CrC4)alkil-NH2, ;4. Heterocikl sa 5 do 12 članova prstena, pri čemu je heterocikl nesupstituisan ili je jednom, dvaput ili triput supstituisan. ;Pogodno je jedno jedinjenje formule I kod koga jedan od supstituenata R1, R<2>, R<3>iR<4>predstavlja jedan radikal formule II, dok ;R<8>predstavlja vodonikov atom, ;R<9>predstavlja ;1. karakterističan radikal jedne aminokiseline ili ;2. (CVCg) alkil, pri čemu je alkil pravolinijski ili račvast i nesupstituisan ili je jednom ili dva puta suspstituisan sa jednim radikalom iz pirol grupe, a pirol je supstituisan jednom ili dva puta sa -(CrQ) alkilom, pirazolom, fenilom, imidazolom triazolom, tiofenom, tiazolom, oksazolom, izoksazolom, piridinom, pirimidinom, indolom, benzotiofenom, benzimidazolom, benzoksazolom, benzotiazolom, azetidinom, pirolinom, pirolidinom, piperidinom, izotiazolom, diazepinom, tiomorfolinom, -CN, morfolinom, azepinom, pirazinom, 1,3,4-oksadiazolom, -N(R<13>)-fenilom, gde je R° kako je niže definisan, ;(C3-C6) cikloalkilom, -OR<11>, -NH(R<U>) gde R<11>je kako je napred definisan, -S(0)x-R<12>, gde x je nula, 1 ili 2, a R<12>označava naftil, pirimidinil, maorfolinil ili fenil. koji su nesupstituisani ili su jednom ili dvaput supstituisani sa -OH, (CrC4) alkilom, -CF3, halogenom, -0-(C1-C4) alkilom, -COOH, -C(0)-0-(C,-C4)alkilom, -NH2ili -NH-C(0)-(Cr;C4) alkilom ili C(0)-R<12>, pri čemu R<12>je kako je napred definisan, ;R<13>je nezavisno jedan od drugog ;a) vodonikov atom, ;b) -(CrQ) alkil, ;c) -(CrC4)alkil-0-(CrC4)alkil, ;d) -(CrC6)-N(R<13>)2, ;e) halogen ili ;f) -(Co-C4)alkil, supstituisan jednom ili dvaput sa arilom, imidazolilom, ;morfolinilom ili fenilom, ili ;R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika na koje su vezani obrazuju jedan priten formule Ha iz grupe koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piriđazin, pirimiđin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, moefolin, izotiazol, tiazol, tetrazol, l,2,3,5-oksatiazol-2oksid, oksadiazolon, izoksazolon, triazolon, oksadiazolidindion, triazol, koji su supstituisani sa F, CN, CF3ili COO-(C1-C4)alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, 1,3,4-oksadiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, purin, pteridin, indol, ;tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin i izohinolin, ili ;R<9>Z zajedno sa ugljenikovim atomima na koje se vezani jedan prsten formule IIc iz grupe koju pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piradizin, pirimiđin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izoziazol, tiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol. benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hioksalin, purin, pteridin, indl, tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin, izohinolin, tetrazol, 1,2,3,5- oksatiadiazol-2-oksid, oksadiazolon, triazolon, oksadiazolidindion, triazol, koji su supstituisani sa F, CN, CF3ili COO-(CrC4)alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 1,3,4-oksadiazol i 5-okso-l,2,4-tiadiazol i ;drugi supstituenti R<1>, R<2>, R<3>i R4 predstavljaju nezavisno jedan od drugog ;1. vodonikov atom, ;2. halogen, ;3. (CrC4)alkil, ;4. -CN, ;5. -N02, ;6. -O-(Ć0-C4)alkil-aril, ;7. -0-(CrC4)alkil ili ;8. -N-(Q,-C4)alkil-aril, ;9. -N-(C,-C4)alkil ili ;10. -CF3, ;R<5>predstavlja ;1. vodonikov atom, ;2. -OH ili ;3. =0, a ;R<6>predstavlja ;1. fenil, supstituisan jednom ili dva puta sa 1.1. -CN, ;1.2. -N02, ;1.3. -0-(CrC4)alkil ;1.4. -NH2ili ;1.5. -(CrC4)alkil-NH2ili ;2. Heteroaril sa 5 do 14 članova prstena, nesupstituisan ili jednom ili tri puta supstituisan, sa -N-R<1>, pri čemu R<4>označava (Cr6)alkil, (C3-C6)cikloalkil ili fenil, halogenom, -OH ili (C]-C4)alkilom, ili 5. Heterocikl sa 5 do 12 članova prstena, nesupstituisan supstituisan, jednom do tri puta sa -N-R<44>, pri čemu R<14>označava (Cr6)alkil, (C3-C6)cikloalkil ili fenil, Tialogenom, -OH ili (CrC4)alkilom. ;Pod izrazom "halogen" podrazumeva se fluor, hlor, brom ili jod. Pod izrazom "(Cr6)alkil" podrazumeva se ugljovodonični radikal liji je ugljenični niza pravolinijski ili račvast i sadrži 1 do 6 ugljenikovih atoma. Pod izrazom "Co-alkil" podrazumeva se jedna kovalentna veza. Ciklični alkil radikali su, na primer, monocikli sa 3 do 6 članova, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. ;Pod izrazom "R<8>i R<9>zajedno sa atomom azota i ugljenikovim atomom na koje su vezani obrazuju jedan heterociklični prsten formule Ha" podrazumevaju se radikali izvedeni od sleđećih heterociklusa iz grupe koju čine pirol, pirolin, pirolidin, imidazol, pirazol, oksazol, tetrazol, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, 1,3,4-oksadiazol, oksadiazolidindion, triazol, koji su supstituisani sa F, CN, CF3ili COO-(CrC4)alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, izoksazol, inđol, izoksazolin, izoksazolidin, purin, izotiazolidin, tiomorfolin, piridin, piperidin, pirazin, piperazin, pirimiđin, piriđazin, izoindol, indazol, bezimidazol, ftalazin, hinolin, izohinilin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, pteridin, imidazolidin, karbolin i benzanovani derivati ovih heterociklusa. ;Pod izrazom Arul podrazumevaju se aromatični ugljenični radikali sa 6 do 14 ugljenikovih atoma u prstenu. (C6-C14)aril radikali su, na primer, fenil, naftil, na primer 1-naftil, 2-naftil, bifenilil, na primer 2-bifenilil, 3-bifenilil i 4-bifenilili, antril ili fluorenil. Bifenil, naftil i naročito fenil radikali su pre svega aril radikali. Aril radikali, naročito fenil radikali, mogu biti supstutisani jednom ili više puta, najbolje supstituisani jednom, dvaput ili triput, sa istim ili različitim rađikalima, pre svega rađikalima iz niza (CrCg)alkil, naročito (C,-C4)aIkilom, (Cr Q)alkoksi, naročito (CrC4)alkoksi, halogenom, nitro, amino, trifluormetilom, hidroksi, hiđroksi-CrC4)alkilom kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksietil ili 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formilom, acetilom, cijano, hidroksikarbonilom, aminokarbonilom, (CrC4)alkoksikarbonilom, fenilom, fenoksi, bcnzilom, benziloksi, tetrazolilom. Odgovarajuće važi, na primer, za radikale kao što su arilalkil ili arilkarbonil. Arilalkil radikali su naročito benzil kao i 1- i 2-naftilmetil, 2-, 3- i 4-bifenilmetil i 9-fluorenilmetil. Supstituisani su arkil radikali u arilnom delu supstituisani benzil radikali i,naftilmetil radikali, na primer sa jednim ili više (CrC8)aril radikala, posebno (C,-C4) alkil radikala, na primer 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobutilbenzil, 4-terc-butilbenzil, 4-oktilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, pentametilbenzil, 2-, 3-, 4-, 5-. 6-, 7- i 8-metil-l-naftilmetil, 1-, 3:, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-2-naftilmetil, u arilnom deli supstituisani benzil radijali i naftilmetil radikali, a sa jednim ili više (CrC8)alkoksi radikala, posebno (C,-C4) alkoksi radikala, na primer 4-metoksibenzil, 4-neopentiloksibenzil, 3,5-dimetoksibenzil, 3,4-metilendioksibenzil, 2,3,4-trimetoksibenzil, nitrobenzil radikali, na primer 2-, 3- i 4-nitrobenzil, halobenzil radikali, na primer 2-, 3- i 4-hlorbenzil i 2-, 3- i 4-fluor benzil, pentafluorbenzil, trifluormetilbenzil radikali, na primer 3- i 4-trifluormetilbenzil ili 3,5-bis(trifluormetil)benzil. ;Kod monosupstituisanih fenil radikala može se supstituent nalaziti u položaju 2, 3 ili 1. Dvostruko supstituisani fenil može biti supstituisan u položaju 2,3, položaju 2,4, položaju 2,5, položaju 2,6, položaju 3,4 ili u položaju 3,5. Kod tri puta supstituisanih fenil grupa mogu se supstitueni nalaziti u položaju 2,3,4, položaju 2,3,5, položaju 2,5,5, položaju 2,4,6, položaju 2,3,6 ili u položaju 3,4,5. ;Objašnjenje za aril radikale važi isto tako i za dvovalentne aril radikale, na primer za fenilen grupe, koje mogu, na primer, postojati kao 1,4-fenilen ili kao 1,3-fenilen. ;Fenilen-(CrQ)alkil posebno je fenilenmetil (-C6H4-CH2-) i fenilenetil, (C1-Q)alkilen-fenil posebno je metilenfenil (-CFI2-C6H4-). Fenilen^Cj-Cg) je naročito fenilenetenil i fenilenpropenil. ;Izraz "heteroaril sa 5 so 14 članova prstena" odnosi se na jedan radikal jednog sistema monocikličnih ili policikličnih aromatičnih sistema si 5 do 14 članova prstena, koji sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5 heteroatoma kao članove prstena. Primeri heteroatoma su N, O i S. Ako ima više heteroatoma, oni mogu biti isti ili različiti. Hteroarilni radikali mogu takoće biti jednom ili više puta, najbolje jednom, dva puta ili tri puta biti supstituisani, sa istim ili sa različtim rađikalima iz niza (CrC8)alkila, posebno (CrC4) alkila, (CrQ)alkoksi, posebno(CrC4)alkoksi, halogena, nitro, -N(N<U>)2, trifluormetilom, hidroksi, hiđroksi-(Cr C4)alkilom, kao što je hidroksimetil ili 1-hidroksietil-ili 2-hidroksietij, metilendioksi, formilom, acetilom, cijano, hidroksikarbonilom, aminokarbonilom, (CrC4) alkoksikarbonilom, fenilom, fenoksi, benzil, benziloksi, tetrazolil. Posebno predstavlja heteroaril sa 5 do 14 članova prstenajednu monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu grupu, koja sadrži 1, 2, 3 ili 4, naročito 1, 2 ili 3, jednaka ili različita heteroatoma iz niza N, O i S i može biti supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4, naročito sa 1 do 3, istih ili različitih supstituenata iz grupe koju čine (C1-Q)alkil, (C,-C6) alkoksi, fluor, hlor, nitro, -N(R<n>)2, trifluorometil, hidroksi, hidroksi-(C,-C4)alkil, (CrC4) alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil. Psebno je pogodno kada je heteroaril jedan monociklični ili biciklični aromatični radikal sa 5 do 10 članova prstena, naročito jedna petočlana ili šestočlana monociklična aromatična grupa, koja sadrži 1, 2 ili 3, naročito 1 ili 2, ista ili različita heteroatoma iz niza N, O i S i može se supstituisati sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta iz niza (C,-C4) alkil, halogenm hidroksi, -N(Rn)2, (CrC4) alkoksi, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil. ;Izraz "heterociklus sa 5 do 14 članova prstena" odnosi se na jedan monociklični ili bicilđični petočlani do 12-člani heterociklićni prsten, koji je delimično ili potpuno zasićen. Primeri heteroatoma su N, O i S. Heterociklu je nesubstituisan ili je na jednom ili više ugljenikovih atoma ili na jednom ili više heteroaroma supstituisan istim ili različitim supstituentima. Ovi su supstituenti definisani napred kod heteroarilne grupe. Naročito se heterociklićni prsten može supstituisati jednom ili više puta, na primer jednom, dva, tri ili četiri puta, sa istim ili različitim rađikalima iz niza koji čine (CrQ) alkil, na primer CrC4) alkilom, (CrC8) alkoksi, na primer (C,-C4) alkoksi kao stoje metoksi, fenil-(CrC8)alkoksi, na primer benziloksi, hidroksi, okso, halogen. nitro, amino ili trifluormetil i/ili je na prstenu atom azota, ili atomi azota, u heterocikličnom prstenu supstituisan sa (Q-C8) alkilom, na primer (CrC4)alkilom ka što je metil ili etil, sa eventualno supstituisanim fenilom ili fenil-(CrC4) alkilom, na primer benzilom. Azotni heterocikli mogu postojati i kao N-oksidi ili kao kvaternarne soli. ;Primeri jza pojmove heteroaril sa 5 do 14 članova prstena ili heterociklus sa 5 do 12 članova prstena jesu radikali koji se izvode od -karbolin i benzanovanih, ciklopente-, cikloheksa-ili cikloheptanovanih derivata sledećih heterociklusa koji su u grupi koju čine pirol, furan, tiopen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tettrazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, oksadiazolon, izoksazolon, oksadiozolidindion, triazol, koji su supstituisani sa F, CN, CF3ili COO-(CrC4)aIkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dion, 5-okso-l,2,4-tiadiazol, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin. Posebno su pogodni radikali 2- ili 3-pirolil, fenilpirolil kao 4- ili 5-fenil-2-pirolil, 2-furil, 2-tienil, 4-imidazolil, metil-imidazolil, na primer l-metil-2-, -4- ili -5-imidazolil, l,3-tiazol-2-il, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-, 3- ili 4-piridil-N-oksid, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-, 3- ili 5-indolil, supstituisan 2-indolil, na primer 1-metil-, 5-metil-, 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-hlor- ili 4,5-dimetil-2-indolil, l-benzil-2- ili -3-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil, ciklohepta[b]-5-pirolil, 2-, 3- ili 4-hinolil, 1-, 3- ili 4-izohinolil, l-okso-l,2-dihidro-3-izohinolil, 2-hinoksalinil, 2-benzofuranil, 2-benzotienil, 2-benzoksazolil ili benzotiazolil ili dihidropiridinil, pirolidinil, na primer 2- ili 3-(N-metilpirolidiniI), piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahiđrotienil ili benzodioksolanil. ;Opšta je strukturna formula a-aminokiselina ; ;a-aminokiseline se mešusobno razlikuju po radikalu R koji će u oviru ove prijave biti označen kao "karakterističan radikal" neke aminokiseline. U slučaju da R<9>predstavlja karakterističan radikal jedne aminokiseline, podrazumevaće se karakteristični radikali sledećih prirodnih a-aminokiselina: glicina. alanina, valina, leucina, izoleucin, fcnilalanina, tirozina, triptofana, serina, treonina, cisteina, metionina, aspargina, glutamina, lizina, histidina, arginina, glutaminske kiseline i asparaginske kiseline. Posebno su pogodne histidin, triptofan, scrin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin, glutaminska ;kiselina i asparginska kiselina. Dalje su pogodni karakteristični radikali jedne amino kiseline koja se unosi kao radikal R<9>aminokiseline koja se ne javlja kao prirodna, kao što su 2-aminoadipinska kiselina, 2-aminobuterna kiselina, 2-aminoizobuterna kiselina, 2, 3-diamino-propionska kiselina, 2.4-diaminobuterna kiselina, 1,2,3,4-tetraizohinolin-l-karbonska kiselina, l,2,3,4-tetraizohinolin-3-karbonska kiselina, 2-aminopimelinska kiselina, fenilglicin, 3-(2-tienil)-alanin, 3-(3-tienil)-alanin, sarkozin, 2(2-tienil)-glicin, 2-amino-heptanska kiselina, pipekolinska kiselina, hidroksilin, N-metilizoleucin, 6-N-metilsilin, N-metilvalin, norvalin, norleucin, ornitin, allo-izoleucin, 4-hidroksiprolin, allo-hidroksilizin, allo-treonin, 3-hidroksiprolin, 3-(2-naftil)-alanin, 3-(l-naftilalanin), homofenilalanin, homocistein, 2-amino-3-fenilaminoetilpropionska kiselina, homocisteinska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piridil)-alanin, 3-(3-piridil)-alanin, 3-(4-piridil)-alanin, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilaIanin- 2-fluorfenilalanin, 4-hlorfenilalanin, 4-nitrofenilalanin, 4-aminofenilalanin, cikloheksilalanin, citrulin, 5-fluortriptofan, 5-metoksitriptofan, 2-amino-3-fenilaminopropionska kiselina, metiohin-sulfon, metionin-sulfoksid ili -NH-NRlI-CON(R )2, koje eventualno mogu biti i supstituisane. Kod prirodnih ili neprirodnih postojećih amino kiselina koje imaju jednu funkcionalnu grupu kao što je amino, hidroksi, karboksi, merkapto, gvanidil, imidazolil ili indolil, mogu se te grupe zaštititi. ;Kao za to pogodne grupe mogu se koristiti N-zaštitne grupe koje se koriste u herniji peptida, na primer zaštitne grupe uretanskog tipa, benziloksikarbonil (Z) tipa, t-butiloksikarbonil (Boe) tipa, 9-fluorenilkarbonil (Fmoc) tipa, Aliloksikarbonil (Aloc) tipa ili tipa amida kiseline, naročito formil, acetil ili trifluoracetil, kao i alkil tipa, na prime benzil. U slučaju jednog imidazol radikala u R<9>služi, na primer, derivat sulfonske kiseline formule IV, korišćen za obrazovanje sulfonamida, kao zaštitna grupa imidazol-azota, koji se može ukloniti u prisustvu baza kao što je natrijumova lužina. ;Polazni su materijali za hemijske reakcije poznati ili se mogu prema postupcima poznatim iz literature lako pripremiti. ;Pronalazak se dalje odnosi na jedan postupak za pripremanje jedinjenja formule I i/ili jednog stereoizomernog oblika jedinjenja formule I i/ili jedne fiziološki ponošljive soli jedinjenja formul 1, naznačena time, što se ;a) jedno jedinjenje formule IV, ; pri čemu Pg predstavlja neku odgovarajuću zaštitnu grupu (na primer metilestar), neku amidnu grupu ili neku hidroksi-grupu, a Z, R i R su kao što su definisani u formuli II, reaguje sa jednim hloranhidriđom kiseline ili jednim aktiviranim estrom jedinjenja formule III, ;pri čemu Dl je -COOH ili sulfonilhalogen, a R<5>i R<6>su kako su definisani u formuli I, u prisustvu neke baze ili eventualno nekog sredstva za uklanjanje vode u rastvoru i po uklanjanju zaštitne grupe prevodi se u jedno jedinjenje formule I, ili ;b) jedno jedinjenje formule IVa, ; gde su R<8>i R<9>onakvi kako su definisani u formuli II a E je jedna N-amino-zaštitna grupa koja se preko svoje karboksil grupe preko jednog međuniza L vezuje na jednu polimernu smolu opšte formule PS, pri čemu nastaje jedno jedinjenje formule V, koje se nakon selektivnog izdvajanja zaštitne grupe E pomoću jednog jedinjenja formule III, pri čemu su R5 i R takvi kako su definisani u formuli I, prevode u prisustvu neke baze ili eventualno nekog sredstva za uklanjanje vode u jedno jedinjenje formule VI, a jedinjenje VI se posle izdvajanja nosećeg materijala prevodi u jedno jedinjenje formule VI, ili c) jedno jedinjenje formule V se, posle selektivnog izdvajanja zaštitne grupe E pomoću jednog jedinjenja formule VII, u kome Djpredstavlja -COOH ili sulfonilhalogen a RX je halogen i RY je radikal -NOaili -NH-E, pri čemu E označava jednu zaštitnu grupu, prevodi u jedno jedinjenje formule VIII ;a potom se jedinjenje formule VIII prevodi pomoću jednog jedinjenja formule ;IX ; gde je R<6>definisano kao u jedinjenju formule I, u jedan međuproizvod formule Via, ;posle čega se međuproizvod formule VI bilo nakon izdvajanja nosećeg materijala prevodi u jedno jedinjenje formule I, ili se, na primer, pomoću tributilfosfina redukuje u jedno jedinjenje formule VI pa se nakon izdvajanja nosećeg amterijala prevodi u jedno jedinjenje formule I, ili ;d) jedno se jedinjenje formule prevodi u jednu fiziološki podnošljivu so. ;U varijanti a) postupka kiselinskim je funkcijama jedinjenja formule IVa ;dodana zaštitna grupa Pg, pri čemu se to selektivno derivatizovanje karbonske kiseline izvodi prema postupcima opisanim u Houben-Weyl-ovoj knjizi "Methoden der Org. Chemie", sveska 15/1. U varijanti b) postupka pridodana je amino funkcionalnim grupama polaznog materijala formule IVa jedna zaštitna grupa E pri čemu se selektivno derivatizovanje amino grupe izvodi prema postupcima opisanim u Houben-Weyl-ovoj knjizi "Methoden der Org. Chemie", sveska 15/1. ;Kao pogodne zaštitne grupe Pg koriste se karboksi zaštitne grupe koje se koriste u herniji peptida, na primer zaštitne grupe tipa alkilestra, kao što su metilestar, etilestar, terc.-butilestar, izopropilestar, benzilestar, fluorcnilmetilestar, alilestar, tipa arilestra kao što je fenilestar, tipa amida kao što su amidhidrilamin ili benzhidrilamin. Kao pogodne zaštitne grupe E koristiće se N-zaštitne grupe koje se koriste u herniji peptida, na primer zaštitne grupe tipa uretana, kao što su benziloksikarbonil (Z), t-butiloksikarbonil (Boe), 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc) i aliloksikarbonil (Aloc) ili tipa amida kiseline, naročito formil, acetil ili trifluoracetil, ili tipa alkila kao što je benzil. ;Posebno se pogodnom pokazala (trimetil-silil)etoksikarbonil (Teoc) grupa (P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994). ;Kao polazni proizvodi za dobijanje derivata benzimidazola formule III služe 2,3- i 3,4-diaminobenzojeve kiseline i arilaldehid ili heteroarilaldehiđ, koji reaguju u prisustvu nitrobenzola kao rastvarača na 145°C. Potom se navedene kiseline reaguju sa metilimidatima ili etilimidatima koji su pripremljeni u jednoj Pinner-ovoj reakciji od odgovarajućih arilnitrila ili heteroarilnitrila. ;Za kondenzovanje jedinjenja formule IV sa jedinjenjima formule III koriste se stručnjaku dobro poznati postupci spajanja iz hernije peptida (videti, na primer, Houben-Weyl, "Methoden der Org. Chemie", sveske 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Kao kondenzaciona sredstva ili kao reagensi za povezivanje u obzir dolaze jedinjenja kao što je karbonilđiimidazol, karbodiimidi kao što su dicikloheksilkarbodiimid ili diizopropilkarbodiimid (DIC), 0-((cijano(etoksikarbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum-tetrafluoroborat (TOTU) ili anhidrid ureje propanfosfonske kiseline ;(PPA). ;Kondenzovanja se mogu izvoditi pod standardnim uslovima. Kod kondenzovanja po pravilu je potrebno da se postojeće amino grupe koje ne reaguju zaštite pomoću reverzibilnih zaštitnih grupa. Isto važi za karboksilne grupe koje nisu izdvojene za reakciju, koje se tokom kondenzovanja nalaze u u vidu (CrQ) alkilestra, benzilestra ili terc-butilestra. Zaštita amino grupa uspostavlja se još dok su amino grupe u fazi pripreme kao nitrogrupe ili cijano grupe i tek se posle kondenzovanja hidratovanjem obrazuju. Posle kondenzovanja se postojeće zaštitne grupe na pogodan način uklanjaju. Tako se, na primer, mogu N02grupe (gvanidinska zaštita kod aminokiselina), benziloksikarbonilske grupe i benzilske grupe dehidrirati u benzilestrima. Zaštitne grupe tipa terc-butila uklanjaju se kiselo, dok se 9-fluorenilmetiloksikarbonilski radikal otklanja pomoću sekundarnih amina. ;Polimerni nosač, označen u formulama V i VI sa PS, jeste jedna poprečno umrežena polistirenska smola sa jednim linkerom označenim kao umetnut niz L. Taj linker nosi jednu odgovarajuću funkcionalnu grupu, na primer amin pozna kao, na primer, Rink-amidna smola, ili jednu OH grupu, poznatu, na primer, kao VVang-smola ili Kaiser-ova oksim-smola. Alternativno se mogu koristiti drugi polimerni nosača kao što je staklo, pamuk ili celuloza za raznim umetnutim nizovima L. ;Umetnut niz označen sa L kovalentno je vezan na polimernom nosaču i omogućuje jednu reverzibilnu, amidnu uku estarsku vezu sa jeđinjenjem formule IVa, koje tokom dalje reakcije na vezano jedinjenje formule IVa ostaje stabilno. Ipak, pod jako kiselim uslovima reakcije, na primer mešavinama sa trifluorsirćetnom kiselinom, grupe koje se nalaze na linkeru se ponovo oslobađaju. ;Oslobađanje željenog jedinjenja opšte formule I sa linkera može se izvesti u različitim tačkama u toku reakcije. ;A. Opšti postupak za povezivanje zaštićenih aminokarbonskih kiselina formule IVa na čvrstom nosaču prema postupku b): Sinteza je izvođena u reaktorima reagujuće zapremine od po 15 ml. U svaki je od reaktora uneto 0,179 g Rink-Amid-AM smole (Fmoc-Rink-Amiđ AM/ Nova-Biochem; punjenje 0,56 mmol/g; tj. 0,1 mmol.reaktor). Za izdvajanje Fmoc-zaštitne grupe od smole u svaki je reaktor dodan 30% piperidin/DMF rastvor i mešavina je vibrirana 45 min. Potom je filtrirana a smola je 3 puta ispirana dimetilformamidom (DMF). ;Kod vezivanja zaštićene aminokiseline dodavan je tako pripremljenoj smoli jedan 0,5 molarni rastvor odgovarajuće Fmoc-aminokiseline (0,3 mmol u DMF), rastvor HOBT (0,33 mmol u DMF) i rastvor D1C (0,33 mmol u DMF) pa je mešavina vibrirana 16 h na 35°C. Potom je smola više puta isprana sa DMF. ;Za proveru vezivanja uzeto je nekoliko kuglica smole i podvrgnuto jednom KAISER-testu. U svim slučajevima test je bio negativan. ;Uklanjanje Fmoc-zaštitne grupe izvedeno je kako je gore navedeno sa 39% rastvorom piperidin/DMF. ;Kod vezivanja benzilimidazolkarbonskih kiselina dodani su 0,1 molarni rastvor odgovarajuće 4- ili 4-supstituisane kiseline (0,4 mmol u DMF), 0,5 molarni rastvor sredstva za vezivanje TOTU (0,44 mmol u DMF) i 0,5 molarni rastvor DIPEA (0,6 mmol u DMF) pa je mešavina vibrirana 16 časova na 40°C. Potom je više puta isprana sa DMF. ;Kod odvajanja željene supstance sa čvrstog nosača, smola je više puta ispirana dihlormetanom. Potom je dodan rastvor za odvajanje (50% dihlormetana i 50% mešavine 95% TFA, 2% H20, 3% triizopropilsilana) pa je mešavina vibrirana 1 čas na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirannnnna a filtrat je kondenzovan do suvog. Ostatak je rastvoren dietiletrom i filtriran. ;Čvrst ostatak je sadržao željene proizvode većinom vrlo velike čistoće ili je razložen na frakcije, na primer, pripremnom tečnom hromatografijum visokog pritiska na jednog reverznoj fazi (ispiranje: A: H2O/0,l% TFA, B: acetonitril/ 0,1% TFA). Liofilizovanje dobijenih frakcija dalo je željene proizvode. ;Pripremanje fiziološki podnošljivih soli od jedinjenja formule I pogodnih za obrazovanje soli, uključujući njihove steroizomerne oblike, vrši se na inače poznat način. Karbonske kiseline obrazuju sa baznim reagensima kao što su hidroksidi, karbonati, hidrokarbonati, alkoholati kao štoje amonijak, ili sa organskim bazama, na primer trimetilaminom ili trietilaminom, etanolaminom ili trietanolaminom, ili sa baznim aminokiselinama, recimo lizinom, ornitinom ili argininom, stabilne alkalne soli, zemnoalkalne soli ili eventualno supstituisane amonijumove soli. Ako jedinjenja formule I sadrže bazne grupe, mogu se sa jakim kiselinama obrazovati stabilne adicione soli kiselina. Tu dolaze u obzir i neorganske i organske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovođonična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, benzolsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, 4-brombenzol-sulfonska kiselina, cikloheksilamidosulfonska kiselina, trimetilsulfonska kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina ili trifluorsirćetna kiselina. ;Pronalazak se odnosi i na lekove, naznačene time što sadrže jednu efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili jedne fiziološki podnošljive soli jedinjenja formule I i/ili jednog eventualno stereoizomernog oblika formule 1, zajedbo sa jednim farmaceutski prihvatljivim i fiziološki podnošljivim nosačem, dodatnim materijama i.ili drugim aktivnim i pomoćnim materijama. ;Na osnovu farmakoloških svojstava jedinjenja prema pronalasku pogodna su za profilaksu i za terapiju oboljenja na čiji tok utiče pojačano đelovanjc IkB-kinaze. Tu spadaju, na primer, astma, reumatoidni artritis (kod zapaljenja), osteoartritis, Alchajmerova bolest, oboljenja od raka (pojačavanje terapije citotoksicima), srčani infarkt, srčana insuficijencija, akutni koronarni sindrom (nestabilna angina pektoris), sptični šok, akutan i hroničan otkaz bubrega, moždana kap ili ateroskleroza. ;Lekovi prema pronalasku uglavnom se daju oralno ili parenteralno. Moguće je i rektalno, inhalaciono ili transdermalno davanje. ;Pronalazak se odnosi i na postupak za pripremanje leka, naznačen time, što se najmanje jedno jedinjenje formule I sa jednim farmaceutski prihvatljivim i fiziološki podnošljivim nosačem i eventualno drugim pogodnim aktivnimm materijama, dodatnim ili pomoćnim materijama, pripremi u neki pogodan oblik za davanje. ;Čvrsti ili galenski preparati su, na primer, granulati, praškovi, dražeje, ;tablete, (mikro)kapsule, supozitorijumi, sirupi, sokovi, suspenzije, emulzije, kapljice ili rastvori'za ubrizgavanje kao i preparati sa produženim ispuštanjem aktivne materije, kod čije se izrade koriste" uobičajena pomoćna sredstva, kao što su nosači, sredstva za razlaganje, veziva, sredstva za oblaganje, sredstva za izazivanje bubrenja, sredstvaza izazivanje klizavosti ili maziva, sredstva za davanje ukusa, zaslađivači i sredstva za rastvaranje. Kao često korišćena pomoćna sredstva mogu se navesti magnezijum karbona, titanoksid, laktoza, manit i drugi šećeri, mlečna belančevina, želatini, škrobovi, celuloze i njihovi derivati, životinjska i biljna ulja kao što je ulje od bakalara, suncokretovo ulje, ulje od kikirikija i susamovo ulje, polietilenglikol i rastvarači kao što je sterilisana voda i jednovalentni ili viševalentni alkoholi kao što je glicerin. ;Pogodno je da se farmaceutski preparati izrađuju u vidu doznih jdinica i tako daju, pri čemu svaka jedinica sadrži kao aktivnu komponentu jednu određenu dozu jedinjenja formule I prema pronalasku. Kod čvrstif doznih jedinica kao što su tablete, kapsule, dražeje ili supozitorijumi, može ta doza iznositi do oko 1000 mg, najbolje od oko 50 mg do 300 mg, a kod rastvora za ubrizgavanje u amulama može iznositi do oko 300 mg, najbolje od oko 10 mg do 100 mg. ;Za lečenje odraslog pacijenta, težine oko 70 kg, indicirana je dnevna doza, u zavisnosti od efikasnosti jedinjenja formule I, od oko 20 mg do 1000 mg aktivne materije, najbolje od oko 100 mg do 500 mg. Prema okolnostima mogu se davati i veće ili manje dnevne doze. Davanje dnevne doze može se izvesti jednokratnim davanjem u vidu jedne jedine dozne jedinice, ili u vidu više manjih doznih jedinica putem višekratnog davanja podeljenih doza u određenim vremenskim intervalima. ;Krajnji proizvodi se po pravilu proveravaju postupcima masene spektoskopije (FAB-ESI-MS). Podaci o temperaturama su u °C, RT označava sobnu temperaturu (22-26°C). Primenjene skraćenice su ili objašnjene ili odgovaraju uobičajenim konvencijama. ;Primeri prema varijanti b) postupka i prema opštem uputsvu za rad ;HPLC (RP 18; UV 210 nm): gradijent 0-15 min, B=5070% (A= 100% H2=/01 trifluorsirćetne kiseline; B=100% acetonitril/trifluoro sirćetna kiselina). Primeri u sledećj Tabeli 1 anlogni su varijanti b) postupka i pripremljeni prema opštem uputstvu za rad. ; ;(2-piriđil-4-il)-lH-benzoimidazol-4-karbonska kiselina (ld). 700 ml (4,6 mmol) 2,3-diamino-benzojeve kiseline (lc) i 0,47 ml (4,95 mmol) 4-piridilalđehida rastvoreno je u 40 ml nitrobenzola i uz mešanje je u toku 2 h zagrejano na 145°C. Najzad je smeša ohlađena a talog isfiltriran. Talog je ispran sirćetnom kiselinom i osušen u isušivaču. Prinos: 800 mg (73%). ;(2-(piridil-4-il)-lH-benzoimiđazol-4-karbonil-(L)-leucin-metilestar (1). 120 mg (0,5 mmol) (2-piridil-4-iI)-lH-benzoimidazol-4-karbonska kiseline (ld) i 84 mg (0,5 mmol) H-(L)-leucin-metilestra rastvoreno je u 5 ml DMF. Dodano je 164 mg (0,5 mmol) TOTU (0-[(eijano(etoksikarbonil)metil)amino]-l,1,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat) i 0,086 ml diizopropiletilamina pa je sve mešano 3 h na sobnoj temperaturi. Talog je isfiltriran a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini, ispran vodom, organska je faza osušena preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovana. Prinos: 180 mg (98%). ;(M+H)<+>= 363,1 (Cl +) ;Primer 92: ((2-piridil-4-il)-lH-benzimidazol-4-karbonil-(L)-valin-amid (2) ; ;120 mg (0,5 mmol) (2-piridil-4-il)-lH-benzoimidazol-4-karbonske kiseline (ld) i 76,4 mg (0,5 mmol) H-(L)-valin-amida rastvoreno je u 5 ml DMF. Dodano je 164 mg (0,5 mmol) TOTU (0-[(eijano(etoksikarbonil)metil)amino]-l, 1,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoroborat) i 0,086 ml diizopropiletilamina pa je sve mešano 3 h na sobnoj temperaturi. Talog je isfiltriran a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini, ispran zasićenim rastvorom natrijumhlorida, organska je faza osušena preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovana. ;Prinos: 168 mg (99%). (M+H)<+>- 338,2 (Cl<+>) ;Primer 93 ((2-piridil-4-il)-lH-benzimidazol-4-karbonil)-(S)-histidin-metilestar ;(3) ; ;((2-piridil-4-il)-lH-benzimidazol-4-karbonil)-(L)-histidin(Trt)-mctilestar (3a) ;120 ml (0,5 mmol) (2-piridil-4-il)-lH-benzoimidazol-4-karbonske kiselina (ld) i 242 mg (0,5 mmol) H-(L)-Histidin(Trt) metilestra rastvoreno je u 5 ml DMF. Dodano je 164 mg (0,5 mmol) TOTU i 0,172 ml diizopropiletilamina i sve je mešano 3 h na sobnoj temperaturi. Bistar je rastvor koncentrovan. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini, ispran vodom, organska je faza sušena preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentrovana. Prinos: 380 mg sirovog proizvoda. ;(M+H)<+>= 633,3 (ES<+>). ;Primar 94 ((2-piridil-4-il)-lH-benzimidazol-4-karboniI-(L)-metionin-amid (4) ; ;120 ml (0,5 mmol) (2-piridil-4-il)-lH-benzoimidazol-4-karbonske kiselina (ld) i 74,2 mg (0,5 mmol) II-(L)-metionin-amida rastvoreno je u 5 ml DMF. Dodano je 164 mg (0,5 mmol) TOTU i 0,086 ml diizopropiletilamina i sve je mešano 3 h na sobnoj temperaturi. Bistar je rastvor koncentrovan. Ostatak je rastvoren u sirćetnoj kiselini, ispran vodom, organska je faza sušena preko bezvodnog natrijumsulfata i koncentrovana. Prinos: 149 mg (81%). (M+H)<+>= 370,2 (ES<+>). ;Primeri navedeni u sledećoj tabeli 2 pripremljeni su analogno primerima 91 do 94. ; ;(CH2C12: MeOH kao 9:1) daje 5,10 g (40 mmol) željenog proizvoda. Prinos: 45%. ;c) Izrada 2-fluor-piridin-4-karbaldehida ;Rastvoru 4,6 ml (54 mmol) oksalilhlorida i 7,6 ml (106 mmol) dimetilsulfoksida ;(DMSO) u 459 ml dihlormetana dodan je ukapavanjem na -78°C rastvor 5 g (39 mmol) (2-fluor-piridin-4-il)-metanol u dihlormetanu, pa je sve mešano još 15 min. Potom je dodano 24 ml (180 mmol) trietilamina i reagujući je rastvor lagno zagrejan na sobnu temperaturu. Sipan je u 500 ml vode i ispran je jednom sa 10% limunovom kiselinom (200 ml) i jednom sa 10% rastvorom natrij'umkarbonata. Dihlormetanska je faza sušena preko magnezijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prinos 4,60 g (37 mmol) 94%. ;d) Izrada 2-(2-fluor-piridin-4-il)-lH-benzoimidazol-5-karbonska kiselina: ;2,00 g (15 mmol) 2-fluor-piridin-4-karbaldehida je sa 2,40 g (15 mmol) 3,4-diaminbenzojeve kiseline suspendovanorfilOO ml nitrobenzola i mešano je 3 h na 145°C. Potom je reagujuća smeša ohlađena na 0°C i isfiltrirani su kristali koji su se lagano obrazovali. Dobijeno je 2,53 g (9,8 mmol) željenog benzimidazola. Prinos 62%. e) Izrada 2-(2-metilamino-piridin-4-il)-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline: 100 mg (0,38 mmol) 2-(2-fluor-piridin-4-il)-lH-benzoimidazoI-5-karbonske kiseline rastvoreno je u u 5 ml metanola. Potom je metanski rastvor zasićen gasovitim metiaminom pa je reagujuća smeša mešana 10 h u autoklavu pod sopstvenim pritiskom i na 120°C. Hromatografija srednjeg pritiska (CH2C12: MeOH = 2:1) dala je 56 mg (0,21 mmol) proizvoda supstitucije. Prinos: 55%, f) Izrada trifTuoracetata 2-(S)-{[2-(2-metilamino-piridin-4-il)-lH-benzoimidazol-5-karbonil]-amino}-4-pirol-l-il-buterne kiseline: 50 mg (0,186 mmol) 2-(2-fluor-piridin-4-iI)-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline rastvoreno je u 3 ml DMF i ohlađeno na 0°C. Potom je dodano 100/xl(0,58 mmol) diizopropiletilamina i 64 mg (0,195 mmol) TOTU. Zatim je dodano 33 mg (0,196 mmol) 2-(S)-amino-4-pirol-l-il-buterne kiseline i reagujuća je smeša puštena da dođe na sobnu temperaturu. Smeša je mešana 18 h, a zatim je sipana na 20 ml 10% rastvora natrijumhidrokarbonata i tri puta ekstrahovana sa n-butanolom (50 ml). Posle isparavanja butanola ostatak je prečišćen preko pripremne HPLC (acetonitril, 0,1% trifluorsirćetna kiselina). Dobijeno je 40 mg (0,075 mmol) spojenog proizvoda. Prinos 42%. ;Primeri navedeni u sledećoj Tabeli 3 izrađeni su na analogan način. ;Primer 163 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prena varijanti a) postupka. ;a) Izrada etilestra 2-(S)-amino-3-fenilsulfanil-propionske kiseline ;Rastvoru 1,00 g (5 mmol) 2-(S)-amino-3-fenilsulfanil-propionske kiseline u 10 ml ;metanola dodano je ukapavanjem na -10°C 1,7 mk (13 mmol) tionilhlorida. Potom je reagujući rastvor pušten da dostigne sobnu temperaturu i dodano mu je 5 ml DMF. Potom se 23 h grejao na 70<Č>C pa mu je posle hlađenja na -10°C ponovo dodan 1 ml (13,5 mmol) tionilhiorida. Zatim je ponovo mešan još 14 h na 70°C. Posle isparavanja tečne faze ostatak je sipan u vodu i sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka podešen je da bude bazičan i tri puta je ekstrahovan sa sirćetnom kiselinom (po 75 ml). Posle sušenja preko magnezijumsulfata i isparavanja proizvod je dobijen u vidu ulja koje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno za spajanje sa komponentom karbonske kiseline. Prinos 830 mg (3,7 mmol) 74%. ;b) Izrada etilestra 3-fenilsulfanil 2 (S)-[(2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonil)-amino]-propionske kiseline ;Standardno povezivanje TOTU sa 188 mg (0,83 mmol) etilestra 2-(S)-amino-3-fenilsulfanil-propionske kiseline i 200 mg (0,83 mmol) 2-piridin-4-il-lIi-benzoimidazol-5-karbonske kiseline daje željeni proizvos. Prinos 43% (160 mg, 0,36 mmol). ;Primeri navedeni u sledećoj tabeli izvedeni su na anlogan način. ;Die in der folgenden Tabelle 4 genannten Beispiele wurden analog hergestellt: ;Primer 168 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) postrupka: ;0hira I ;i ;U.,?A??;a) Izrada [l-(2-mprfolin-4-il-etilkarbamoil)-2-fenilsulfanil-etil]-amida 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline. ;100 mg (0,24 mmol) 3-fenilsulfairil-2-[(2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonil)-amino]-propionske kiseline rastvoreno je u 10 ml DMF. Rastvoru se dodaje na 0°C 68 jul (0,39 mmol) diizopropiletilamina i 248 mg (0,48 mmol) benzotriazol-l-iloksi-tripirolidin-fosfonijumheksafluorofosfata. Smeša se pusti da dođe na sobnu temperaturu i meša se 24 h. Rastvarač se uklanja pod visokim vakuumom na sobnoj temperaturi a ostatak se prečišćava hromatografijom srednjeg pritiska (CH2C12: MeOH = 8:2). Prinos 73 mg (0,1376 mmol) 57%. ;Primeri navedeni u sledećoj Tabeli 5 pripremljeni su na analogan način; ;Tabela 5 ;Primer Struktura Skupna formula MS ( M+ H) Prim. ;169 q « C^H3oN603S 531,2 a) ;i ; ;Primer 180: ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) postupka: ;a) Izrada Z-homofenilalaninhidrazida ;5 g (16 mmol) Z-homofenilalanina rastvorena je na sobnoj temperaturi u 100 ml ;metil-tercbutil-etra, pomešano sa 3,3 g (16 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i 50 mg đimetilaminopiridina i mešano 2 h na sonnoj temperaturi. Potom je reagujuća smeša viltrirana preko naboranog filtra, a filtrat je izapran sa IM rastvorom kalijumhidrosulfata, zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata i vodom. Organska je faza sušena preko magnezijumsulfata, filtrirana i kondenzovana na sniženom pritisku. Ostatak je rastvoren u 20 ml bezvodnog etanola, dodano je 0,78 ml (16 mmol) hiđrazinhidrata i sve je mešano 2 časa na sobnoj temperaturi. Tok reakcije je praćen preko tankoslojne hromatografije (DC) i po završetku reakcije smeša je pod sniženim pritiskom koncentrovana. Ostatak je rekristalisan iz etilestra sirćetne kiseline/nphcptana 1:1 i dobijen je Z-homofenilalaninhidrazid koji je kao takav dalje korišćen. ;b) Izrada benzilestra [l-(5-amino-[l,3,3]oksadiazol-2-il)-fenil-propil] karbaminske kiseline ;0,66 g Z-homofenilalaninhidrazida suspendovano je na sobnoj temperaturi u 10 ml vode, dodano je 200 mg kalijumhidrokarbonata a potom je ukapavanjem dodato 0,4 ml jednog bromcijan rastvora (5M u acetonitrilu). Mešavina je na sobnoj temperaturi mešana 3 h, a potom je više puta ekstrahovana ctilestrom sirćetne kiseline. Objedinjene su organske faze isprane zasićenim rastvorom ;natrijumhlorida, sušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je pomešan sa metil-tervšbutil-etrom, usisan i pod sniženim pritiskom sušen. Tako dobijen benzilestar [l-(5-amino-[l,3,3]oksadiazol-2-il)-fenil-propil] karbaminske kiseline korišćen je bez daljeg prečišćavanja u sledećem stepenu. ;c) Izrada benzilestra 5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksadiazol-2-ilamina: 0,33 g [l-(5-amino-[l,3,3]oksadiazol-2-il)-fenil-propil] karbaminske kiseline ;rastvoreno je na sobnoj temperaturi u 50 ml bezvodnog metanola, i u atmosferi argona sa katalizatorm hidratovanja (10% paladijum na uglju) 3 h je hidratovano. Reagujuća je smeša filtrirana preko celita, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom a ostatak je sušen pod visokim vakuumom. Dobijen je 5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksadiazol -2-ilamin koji je bez daljeg prečišćavanja upotrebljen u sledećem stepenu. ;d) Izrada [l-(5:amino-[l,3,4]oksadiazol^2-ila)-3-fenil-propil]-amida 2-piriđin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline: 0,18 g 5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksadiazol-2-ilamina rastvoreno je na ssobnoj temperaturi u 10 ml bezvodnog dimetilformamida, pomešano sa 200 mg 2-piridin-4-iI-lH-benzimidazo,-5-karbonskom kiselinom, 270 mg TOTU i 0,12 ml diizopropilamina i 4 h mešano na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovana, ostatak je sipan u etilestar sirćetne kiselina i ispiran redom sa vodom, zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata, vodom i zasićenim rastvorm natrijumhlorids. Organska je faza sušena preko magnezijumsulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je mešan sa metil-terc-butil-etrom mešan, filtriran i koncentrovan. Dobijen je [l-(5-amino-[l,3,4]oksadiazol-2-ila)-3-fenil-propil]-amid 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline, koji se na 160°C topi uz razlaganje. ;Primer 181 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) procesa: ; ;a) Z-homofenilalaninhidrazid pripremljen je kako je opisano u primeru 180. ;b) Izrada benzilestra (l-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil-propil)-karbaminske kiseline: lg Z-homofenilakaninhidrazida suspendovan je na sobnoj temperaturi u 8 ml ;etilestra ortomravlje kiseline i grejan je 4 h na temperaturi rcfluksovanja. Ohlađena reagujuća smeša pomešana je sa metil-terc-buri-etrom, talog je izfiltriran i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je hromatografisan preko silikagela sa etilestrom sirćetne kiseline/npheptanom 1/1 i ;dobijen je benzilestar (l-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil-propil)-karbaminske kiseline koji je odmah korišćen u sledećem stepenu. ;c) Izrada l-[l,3,4]oksadiazol-2-il-3-fenil-propilamina izvodi se analogno izradi 5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksađiazol-2-ilamina kako je opisano u primeru ;180. ;d) Izrada (l-[l,3,4]oksadiazol-2-il-3-fenil-propil)-amida 2-piridin-4-il-lH-benizimidazol-5-karbonske kiseline: 220 mg l-[l,3,4]oksadiazol-2-il-3-lenil-propilamina rastvoreno je na sobnoj temperaturi u 10 ml bezvodnog dimetilformamida, pomešano sa 260 mg 2-piridin-4-il-lHšbenzimiđazol-5-karbonske kiseline, 350 mg TOTU i 0,15 ml diizopropilamina i mešano 4 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncentrovanam ostatak je sipan u etilestar sirćetne kiseline i redom ispiran sa vodom, zasićenim • rastvorom natrijumhidrokarbonata, vodom i zasićenim rastvorm natrijumhlorids. Organska je faza sušena preko magnezij umsulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je hromatografisan preko silikagela sa etilestrom sirćetne kiseline/npheptanom 1/1 i dobijen je (l-[l,3,4]oksadiazol-2-il-3-fenil-propil)-amid 2-piridin-4-il-lH-benizimidazol-5-karbonske kiseline, koji se topio na 103°C uz razlaganje. ;Primer 182 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) postupka: ; a) Izrada L-N-benziloksikarbonil-4-([1.3.4]oksadiazol-2-il)-2-aminobutanske kiseline 1 g gama-hidrazida Z-glutaminske kiseline bili je sa 30 mg para-toluensulfonske kiseline suspendovano u 20 ml etilestra ortomravlje kiseline i mešano na sobnoj temperaturi. Suspenzija se izbistrila u roku od 30 min, dobijen je rastvor filtriran i razređen sa 100 ml vode. posle dodavanja 20 ml 2N sone kiseline ekstrahovan je 5 puta sa etilacetatom pa su objedinjene organske faze sušene preko natrijum sulfata. Posle filtriranja rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijena je jedna žilava neprovidna masa. ;b) Izrada morfolida L-N-benziloksikarbonil-4-([l,3,4]oksadiazol-2^il)-2-amino-butanske kiseline ;300 mg L-N-benziloksikarbonil-4-([l,3,4]oksadiazoI-2-iI)-2-amino-butanske kiseline i 200 mg EDC-hidrohlorida rastvoreno je u 20 ml dihlormctana i pomešano sa 2 ml morfolina, Posle dva dana mešanja na sobnoj temperaturi ;rastvor je ispran 3 puta sa zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata, 3 puta sa vodenim rastvorom limunove kiseline i jednom sa zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata. Organska je faza sušena preko natijumsulfata i posle filtriranja je koncentrovana pod sniženim pritiskom, Dobijen je žućkast neprovidan ostatak. c) Izrada morfolida L-4-([l,3,4]oksadiazol-2-il)-2-amino-butanske kiseline 70 mg morfolida L-N-benziloksikarbonil-4-([l,3,4]oksadiazol-2-il)-2-amino-butanske kiseline rastvoreno je u 20 ml metanola i pomešano je sa količinom paladijuma na aktivnom uglju (5%) koja staje na vrh spatule, pa je suspenzija mešana u atmosferi vodonika. Posle 3 časa katalizator je isfiltriran preko celita a filtrat je posle filtriranja kroz jedan 0,45/xm-filtar koncentrova pod sniženim pritiskom. d) Izrada [l-(morfoMn-4-karbonil)-3-[l,3,4]oksadiazol-2-il-propil]-amid 2-piridin-4-il-lH-benžimidazol-5-karbonske kiseline 43 mg 2-piridin-4-il-lH-benzimiđazol-5-karbonske kiseline, 75 mg HATU i 51 mg diizopropiletilamina rastvoreno je u 1 ml N,N-dimetilformamida i posle 10 min mešanja pomešano je sa 40 mg morfolida L-4-([l,3,4]oksadiazol-2-il)-2-amino-butanske kiseline u 0,4 ml N,N-dimetilformamida. Posle 7 h mešanja na sobnoj temperaturi dodano je 200 mg aminometilpolistirena (1,37 mmol/g) i 20 ml N,N-dimetilformamida. Posle 1 časa smeša je filtrirana a N,N-dimetilformamid je isparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren hladnim acetonitrilom.Nerastvorljiv je ostatak bačen a acetonitrilski rastvor je podvrgnut jednoj gradijentnoj filtraciji preko RP 18 silikagela sa mešavinom voda/acetonitril. Dobija se staklasta žućkasta čvrsta materija. Primer 183 Hidroacetat 3-fenoksi-2-[(2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5- karbonil)-amino]-propionske kiseline a) 2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonska kiselina (u daljem tekstu jedinjenje 1) 15,2 g (0,1 mol) 3,4-diaminobenzojeve kiseline suspendovano je u 1 1 nitrobenzola i pomešano sa 11,2 g (0,104 mol) piridin-4-aldehida. Mešavina se grejala uz intenzivno mešanje 8 h na 145°C do 155°C. Posle hlađenja rastvora dobijen je proizvod obrašen u vakuumu i detaljno ispran etilacetatom i dihlormetanom. Radi čišćenja se sirov proizvod zagrevao u mcšavini 300 ml metanola, 100 ml dihlormetana i 10 ml DMF do ključanja. Posle hlađenja izfiltriran je nerastvoren proizvod i ispran dihlormetanom. Dobijcni je materijal sipan u oko 200 ml DMSO, potom se mešavina zagrcvala do obrazovanja homogenog rastvora, ohladila na oko 50° i pomešala sa 200 ml metanola, a prizvod je kristlisao posle oko 30 min na sobnoj temperaturi. Talog je isfiltriran i detaljno ispran metanolom. Prinos: 19,4 g. ;b) Hidrohlorid (S) 2-amino-3-fenoksipropioske kiseline (M.M. 217,6) ;2,8 g Trt-Ser-OMe (Bachen), 0,75 g fenola i 2,25 g trifenilfosfina zajedno je ;rastvoreno u 60 ml apsolutnog THF i pri 0°C je ukapavnjem u toku 30 min dodano 1,49 g etilestra azodikarbonske kiseline. Reagujuća je smeša mešana još 30 min na 0°C, pa je zagrejana na sobnu temperaturu (oko 1 h). Za preradu se rastvarač uklanja pod sniženim pritiskom a sirov se proizvod prečišćava hromatografijom na silikagelu (hepzan : EE = 1,5:1). Tako dobijen metilestar (S)-2-tritilamino-3-fenoksi-propionske kiseline lagano kristališe u vidu dugačkih iglica i za uklanjanje zaštitnih grupa grejan je 1 h u 5 M HC1 na temperaturi refluksovanja. Reagujući je rastvor pod sniženim pritiskom putem višekratnog isparavanja sa toluenom isparen do suvoga a ostatak je rekristalisan iz malo terc-butanola. ;Stepen c) postupka ;239 mg 2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonske kiseline iz a) suspendovano je u 10 ml DMF pa je redom dodavano 328 mg TOTU i 0,17 ml etildiizopropilamina. Mešano je 45 min na sobnoj temperaturi pa je dobijenom bistrom rastvoru dodano 217,6 mg hidrohlorida (S) 2-amino-3-fenoksipropioske kiseline pripremljene pod b) kao i 0,34 ml etildiizopropilamina. Posle 4 h mešanja koncentruje se pod sniženim pritiskom i izdvaja se nazivno jedinjenje impulsnom hromatografijom na silikagelu (DCM:MeOH:AcOH:voda = 70:10:1:1). Dobijeno nazivno jedinjenje ima molekulsku masu 402,41, molarnu masu 402, zbirnu formulu C22H18N4O4. ;Primer 184 Hidroacetat 3-fenilamino-2-[(2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonil)-amino]-propionske kiseline ; ;a) L-2-amino-3-fenilaminopropionska kiselina ;2,74 g trifenilfosfina rastvoreno je uz zagrevanje u 30 ml acetonitrila i uz ;uklanjanje vlage ohlađeno na -35°C do -45°C (pri tome se fosfin fino sitni) pa se potom na toj temperaturi tokom 40 min ukapanjem dodalo 1,82 g dictilestra azodikarbonske kiseline. Mešano je još 15 min na -35°C. Toj je mešavini ukavanjem dodan rastvor 2,5 g N-benziloksikarbonil-L-serina u 5 ml acetonitrila i 2 ml THF, pri tome je temperatura držana na -35°C. Potoni se sačekao 1 h na - 35°C da se reakcija završi pa se smeša zagrejala na sobnu temperaturu. ;Reagujući je rastvor pođ sniženim pritiskom oslobođen od rastvarača a sirov je proizvod odmah očišćen hromatografijom srednjeg pritiska na silikagelu. ;(DCM/AcCN : 20/1). Posle uklanjanja rastvarača dobijeno je 1,4 g čistog N-benziloksikarbonil-L-serin-if-laktona (videti Org. Synth. 1991 (70) Iff) u vidu finih iglica. 1,2 g laktona rastvoreno je u 10 ml acetonitrila i zagrevano sa 0,51 g anilina 2 h na temperaturi refluksovanja. Posle uklanjanja rastvarača izdvojen je proizvod hromatografijom na silikagelu (DCM/MeOH/AcOH = 100/5/1). Dobijeno je 1,1 g (68%) L-2-benziloksikarbonilamino-3-fenilaminopropionske kiselina. ;Kod uklanjanja zaštitne grupe rastvaran je Z-zaštićen derivat u metanolu, dodano mu je pod inertnim gasom 80 mg katalizatora (10% Pd-C), i uvođen je vodonik do potpunog uklanjanja Z-zaštitne grupe. Posle isfiltriranja katalizatora i isparavanja filtrata, dobijeno je 0,58 g L-2-amino-3-fenilamino-propionske kiseline (92%) u vidu žućkastih mekih iglica. ;Stepen b) postupka ;239 mg 2-piridin-4-il-lH-benzoimidažol-5-karbonske kiseline, dobijene kao primeru 183, suspendovano je u 10 ml DMF pa je dodano 328 mg TOTU i 0,17 ml etildiitopropilamina. Mešano je 45 min na sobnoj temperaturi pa je dobijenom bistrom rastvoru dodano 180,2 mg (S) 2-amino-3-fenilaminopropionske kiseline pripremljene pod b) kao i 0,34 ml etildiizopropilamina. Posle 4 h mešanja koncentruje se pod sniženim pritiskom i izdvaja se nazivno jedinjenje impulsnom hromatografijom na silikagelu (DCM:MeOPI:AcOFI:voda = 70:10:1:1). Dobijeno nazivno jedinjenje ima molekulsku masu 401,43, zbirnu formulu C22H19N503. ;Primer 185 ; 239,2 mg (1 mmol) jedinjenja 1 pripremljenog kao u primer 183 u oko 8 ml DMF mešano je redom sa 182,7 mg (1 mmol) FI-leu-OMe HC1, 328 mg TOTU i 0,34 ml (2 mmol) etildiizopropilamina. Posle 6 h na sobnoj temperaturi isparen je rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak je sipan u EE i po tri puta je ispran vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organska je faza sušena i pod sniženim pritiskom isparena do suvog. Ostatak je prečišćen impulsnom hromatografijom na silikagelu (DCM/MeOFl : 15/1). Prinos: oko 200 mg. Primer 186 ;239,2 mg (1 mmol) jedinjenja 1 pripremljenog kao u primeru 183 u oko 8 ml DMF mešano je redom sa 166,6 mg (1 mmol) H-leu-NH2HC1, 328 mg TOTU i 0,34 ml (2 mmol) etildiizopropilamina. Posle 6 h na sobnoj temperaturi isparen je rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak je sipan u EE i jednom je ispran vodom. Vodena je faza zasićena sa Na Cl i dva puta ekstrahovana sa EE/THF = 1/1. Objedinjene su organske je faze isprane zasićenim Na Cl rastvorom, sušene i pod sniženim pritiskom isparene do suvbg. Ostatak je istaložen dihlormetanom i isfiltriran. Radi čišćenja je sirov proizvod zagrejan sa DCM/EE=1/1, isfiltriran i detaljno ispran sa DCM/etrom. Prinos: oko 200 mg. ;Primer 187 ; ;239,2 mg (1 mmol) jedinjenja 1 pripremljenog kao u primer 183 u oko 8 ml DMF mešano je redom sa 152,6 mg (1 mmol) H-val-NH2HC1, 328 mg TOTU i 0,34 ml (2 mmol) etildiizopropilamina. Posle 6 h na sobnoj temperaturi isparen je rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak je sipan u EE i jednom je ispran vodom. Vodena je faza zasićena sa NaCl i dva puta ekstrahovana sa EE/THF = 1/1. Objedinjene su organske je faze isprane zasićenim NaCl rastvorom, sušene i pod sniženim pritiskom isparene do suvog. Ostatak je istaložen dihlormetanom i isfiltriran. Radi čišćenja je sirov proizvod zagrejan sa DCM/EE=1/1, isfiltriran i detaljno ispran sa DCM/etrom. Prinos: oko 200 mg. ;Primer 188 ; ;239,2 mg (1 mmol) jedinjenja 1 pripremljenog kao u primeru 183 u oko 8 ml DMF mešano je redom sa 247,7 mg (1 mmol) Ff-đopa-OMe HC1, 328 mg TOTU i 0,34 ml (2 mmol) etildiizopropilamina. Posle 6 h na sobnoj temperaturi isparen je rastvarač pod sniženim pritiskom, ostatak je sipan u EEi po tri puta je ispran vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organske je faza sušena i pod sniženim pritiskom isparena do suvog. Ostatak je istaložen dihlormetanom i isfiltriran. Radi čišćenja je sirov proizvod zagrejan sa DCM/EE=1/1, isfiltriran i detaljno ispran sa DCM/etrom. Prinos: oko 200 mg. ;Primer 189 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti c) postupka ; ;2,0g polistiren-AM RAM, 160-200 mikrona (0,64 mmol/g; Rpp polimer)-smole stavljeno je u jednu plastičnu brizgalicu, ostavljeno 20 min u DMF da bubri pa je sa jednim rastvorom DMF/piperidina (1:1) obrašivano 20 minuta, Posle pranja sa DMF, DCM i još jednom sa DMF smola je koriščena u sledečem stepenu sinteze. ;Stepen a) postupka ;Rastvoru Fmoc-homoPhe=H (0,71 g, 3,84 mmol) i HOBt-hidrata (0,59 g, 3,84 mmol) u DMF dodan je DIC (0,59 mL, 3,84 mmol). Dobijen se rastvor uvlašio u pomenute brizgalice i mešavina je vibrirana 16 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa DMF (10x15 mL), DCM (4x15 mL) i DMF (2x15 mL), pa je čuvana na 4°C. Za kontrolu reakcije izvršen je jedan KAISER test na nekoliko kuglica smole. ;Stepen b) postupka ;Smola je, kako je napred opisano, oslobođena i isprana. Rastvoru 4-fluor-3-nitro-benzojeve kiseline (0,71 g, 3,84 mmol) i HOBt hidrata (0,59 g, 3,84 mmol) u DMF (oko 15mL) dodan je DIC (0,59 mL, 3,84 mmol). Taj je rastvor uvučen u brizgalice sa pripremljenom smolom i mešavina je vibrirana 16 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa DMF(10xl5 mL) i pohranjena na 4°C. Za kontrolu reakcije izvršen je jedan KAISER test na nekoliko kuglica smole. ;Stepen c) postupka ;Rastvor 4-(aminometil)piridina (1,4 ml, 12,8 mmol) u DMF (10 mL) dodan je pripremljenoj smoli i mešavina je 2 dana vibrirana na sobnoj temperaturi. Smola isprana sa DMF (8x15 mL), DCM (4x15 mL) i DMF (2x15 mL). ;Napomena: Zapaženo je da se jednostavnim zagrevanjem mešavine smola u DMA (dimetilacetamid umesto DMF) dobija željeni hidroksibenzimidazol, za 16 h, tako da se sinteza može ubrzati. ;Stepen d) postupka ;Rastvor smole u DMA sipan je stakleni reaktor koji se rnože zatvoriti i reagujuća je mešavina grejana 16 h uz blago kretanje na 125°C Potonje se ciklizovanje može potvrditi preko GC/MS (posle odvajanja jednog alikvota supstance od smole). Posle pranja sa DMA (5x15 mL) smola se koristi u stepenu e) sinteze. ;Stepen e) postupka ;Rastvoru smole (0,5 g) iz stepena d) postupka u DMA (5,0 mL) dodan je tributilfosfin (0,6 mL) pa je mešavina lagano mešana 6 h na 150°C. Potom je smola prana sa DMF (20x10 mL), MeOH (10x10 mL) i DCM (10x10 mL). ;Stepen f) postupka Otklanjanje i prečišćavanje ;Smola dobijena u stepenu e) postupka obrađivana je sa TFA/H20 (95/5) 3 h na sobnoj temperaturi. TFA/H20 je uklonjen pri sniženom pritisku i dobijena je kao sirov proizvod staklasta čvrsta materija mrke boje. Sirov je proizvod hromatografisan na sulikagelu (Flash-hromatografija; rastvarač: 95/5 DCM/2,0 M NH3u MeOH, pa zatim 92/8 DCM/2.0 M NH3u MeOH). Željene su frakcije sakupljene a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta materija. MS (ES: M+H<+>= 400) 1H-NMR odgovarala je napred pomenutim strukturnim formulama. ;Primer 190 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijant c) postupka: ; ;A) Sinteza 3(R/S)-vinil-2(S)-azido-3-fenolpropionske kiseline ;a) U rastvor etilestra 3-vinil-4-fenilbuterne kiseline (0,129 mol) u vodenom THF (160 mL/20 mL H20) dodan je litijumhidroksid (monohidrat, 21g, 645 mmol). ;Reagujuća je smeša mešana preko noći a potom je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između AcOEt i vodene HC1 (IM), faze su razdvojene a vodena je vaza dva puta isprana sa AcOEt. Objedinjene organske faze su isprane sa zasićenim slanim rastvorom, sušene preko MgS04, filtrirane i pod sniženim pritiskom isparene, Dobijeno je 15,6 g kiseline (prinos 62%), koja je odmah uključena u sledeću reakciju. ;b) U ohlađen (-78°C) rastvo pomenute kiseline (1,74 g, 9,16 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) dodan je trictilamin (1,27 mL) a 15 minuta kasnije pivalojhlorid (1,18 mL). Mešavina je mešana 1 h na 0°C pa je ohlađena na -78"C, U posebnoj je boci rashlađenom (-78°C) rastvoru S-fenil-oksazolininona (1,64 g) u THF (36 mL) lagano dodavan n-butil-litijum (5,7 mL, 1,6 M u heksanu). Rastvor je mešan 1 h na -78°C, zagrejan na 0°C i preko jedne cevčice ukapavanjem dodavan u napred pomenuti rastvor. Po završenom dodavanju rastvor je preko nići mešan na sobnoj temperaturi. Dodan je zasićen rastvor NH4C1 (20 mL) pa je rastvor pod sniženim pritiskom redukovan na 1/3 zaprcmin. Vodeni je rastvor 3 puta ekstrahovan dihlormetanom, kombinovane su organske faze isprane sa vodenom natrijumovom lužinom isprane, sušene preko MgS04, filtrirane i isparene. Ostatak je prečišćen pomoću Flash-hromatografije (silikagel, 5-20% AcOEt/ heksan). Dobijeno je 2,06 g (prinos 67%) Imida kao mešavine oba diastereomera. ;c) Ohlađenom (-78°C) rastvoru imida (1,88 g, 5,61 mmol) u bezvodnom THF (15 mL) ukapavanjem je dodana l,l,l,3,3,3šheksametildisilazan kalijumova so (14,6 ;mL, 0,5 molaran rastvor u toluenu). Posle 40 min dodan je ohlađen (-78°C) rastvortrimetilsilil aziđa (2,51 g) u THF:'Posle sledećih 35 min dodana je sirćetna kiselina (1,47 mL) i rastvor je preko noći mešan na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša podeljena između dihlormetana i zasićenog slanog rastvora, organske su faze sušene preko MgS04, filtrirane i isparene. Ostatak je Flash-hromatografisan preko silikagela (ispiranje: a) DCM/MeOG vodeni amonijak = 95/5/1; b)DCM; početni odnos a:b = 1:10, do čistog DCM). Dobijeno je 2,5 g (prinos 95%) azidoproizvoda. ;d) Ohlađenom rastvoru (0°C) navedenog azido jedinjenja (2,5 g) u THF (20 mL), H20 (4 mL) i litijumhidroksiđ monohidrata (558 mg) dodano je 3 mL ;vodonikperoksida (30%). Mešavina je mešana 2 h na sobnoj temperaturi pa je potom dodano 19 mL jednog 10% rastvora natrijumsulfata. Rastvor je pod sniženim pritiskom redukovan na 1/10 početne zapremine, dobijeni je ostatak 3 puta ekstrahovan etilacetatom, objedinjene organske faze su sušene preko MgS04, filtrirane i pod sniženim pritiskom koncentrovane do suvog. Ostatak je prečišćen preko silika gela (Flash-hromatografija, ispiranje: 1-5% MeOH u 1% vodenom rastvoru amonijaka/99% DCM), Dobijeno je 912 mg željene kiseline (prinos 74%). ;B) Sinteza 2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonil-3-R,S-benzil-S-prolinamida ;0,4 g polistiren-Knorr smole (0,61 mmol/g) -smole sipano je u jednu plastičnu brizgalicu, pušteno 20 min da u DMF bubri pa je jednim rastvorom DMF/ piperidina (1:1) obrađivana 20 min, Posle ispiranja sa DMF, DCM i ponovo sa DMF, smola je korišćena u sledećem stepenu sinteze. ;Stepen a) postupka ;Pomenutoj je smoli dodan rastvor 3(R/S)-vinil-2(S)-aziđo-3-fenilpropionske kiseline (viđeti stepene a) - d), 0,30 mmol), PyBOP (0,28 mmol) i DIPEA (0,32 mmol). Dobijena je mešavina vibrirana 16 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa MeOH (3 puta 15 mL) i DCM (4 puta 15 mL) i sušena na sniženom pritisku. Radi kontrole reakcije izveden je jedan KAISER-Test na nekoliko kuglica smole. ;Stepen b) postupka ;Cikloheksen (23 mmol) dodan je jednom 2 M rastvoru dicikloboran/dimetilsulfid kompleksu (11,6 mmol) u bezvodnom dietiletru u atmosferi inertnog gasa. Posle jednog Časa obrazovana je bela čvrsta materija. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a dodana je navedena smola i 10 mL DCM. Heterogena mešavina je 2,5 h lagano mešana sve dok nije prestalo razvijanje gasa. Smola je isprana sa MeOH i sušena pod sniženim pritiskom. Potom je 1 h mešana sa jednom 50/50 (zapreminski)mešavinom etanolamina i DMF a potom je isprana sa MeOFI i DCM (po 3 puta), zatim sušena. ;Stepen c) postupka ;Rastvoru 4-fluor-3-nitro-benzojeve kiseline (0,69 mmol) i HOAt (0,69 mmol) u DMF (oko 5 mL) dodan je DIC (0,69 mmol). Ovaj je rastvor uvučen u brizgalice a pripremljenom smolom i mešavina je 16 h vibrirana na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa DMF (10x15 mL) i sušena u vakuumu. Radi kontrole reakcije izveden je jedan KAISER-Test na nekoliko kuglica smole. ;Stepen d) postupka ;Rastvor 4-(aminometil)piriđina (4,6 mmol) u DMF (4 mL) dodan je pripremljenoj smoli pa je mešavina vibrirana 32 dana na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa MeOH i DCM (po 3x15 mL) i sušena. ;Stepen e) postupka ;Rastvor smole u DMA sipan je stakleni reaktor koji se može zatvoriti i reagujuća je mešavina grejana 16 h uz blago kretanje na 125°C. Potonje se ciklizovanje može potvrditi preko GC/MS (posle odvajanja jednog alikvota supstance od smole). Smola je isprana sa MeOH i DCM (po 3x15 mL) i sušena. ;Stepen f) postupka ;Rastvoru smole (0,021 mmol) iz stepena e) postupka u DMA (3,0 mL) dodan je tributilfosfin (0,5 mL) pa je mešavina lagano mešana 5 h na 125°C. Potom je smola prana sa DMF (2 puta 10 mL), MeOH (2 puta 10 mL) i DCM (1 puta 10 mL) i sušena pod sniženim pritiskom. ;Stepen g) postupka Otklanjanje i prečišćavanje ;Smola dobijena u stepenu f) postupka obrađivana je sa TFA/H20 (97/3) 1 h na sobnoj temperaturi. TFA/ILO je uklonjen pri sniženom pritisku i dobijena je kao sirov proizvod staklasta čvrsta materija mrke boje. Sirov je proizvod hromatografisan na sulikagelu (Flash-hromatografija; rastvarač: 95/5 DCM/2,0 M NH3u MeOH, pa zatim 92/8 DCM/2.0 M NH3u MeOH). Željene su frakcije sakupljene a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Proizvod je dobijen kao bela čvrsta materija. ;MS (ES: M + II+=426) 1H-NMR odgovarala je napred pomenutim strukturnim formulama. ;Primer 191 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti c) postupka: ;1,5 g polistiren-Knorr smole (0,64 mmol/g) -smole sipano je u jednu plastičnu brizgalicu, pušteno 20 min da u DMF bubri pa je jednim rastvorom DMF/ piperidina (1:1) obrađivana 20 min. Posle ispiranja sa DMF, DCM i ponovo sa DMF, smola je korišćena u sledećem stepenu sinteze. ;Stepen a) postupka • ;Pomenutoj je smoli dodan rastvor Fmoč-3R,S-fenil S-polina (1,5 mmol), PyBOP (1,5 mmol) i DIPEA (2,1 mmol). Dobijena je mešavina vibrirana 16 h na sobnoj temperaturi. Smola je isprana sa DCM (4 puta 15 mL), MeOH (2 puta 15 mL) i DCM i sušena na sniženom pritisku. Radi kontrole reakcije izveden je jedan KAISER-Test na nekoliko kuglica smole. ;Smola je, kako je u primeru 190 pod postupkom B opisano,prevedena u željeno jedi<n>jenje. ;MS (ES: M+H<+>=412) 1H-NMR odgovarala je napred pomenutim strukturnim formulama. ;Primer 192 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) postupka: ; ;a) Izrada Z-homofenilalaninhidrazida: ;Z-homofenilalaninhidrazid izrađen je kako je opisano u primeru 180a. ;b) Izrada benzilestra [l-(5-amino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil] karbaminske kiseline: Benzilestar [l-(5-amino-[l,3,4]oksađiazol-2-il)-3-fenil-propil] karbaminske kiseline izrađen je kako je opisano u primeru 180b. c) Izrada benzilestra [l-(5-benzolsulfonilamino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propilj-karbaminske kiseline 0,35 g jedinjenja prema primeru 192b rastvoreno je na sobnoj temperaturi u 5 ml piridina, pomešano sa 0,13 ml bcnzolsulfonilhlorida i mešano 4 h na 80°C. Još jednom je dodano 0,13 ml benzolsulfonilhlorida i mešno još 2 h na 80°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, a ostatak je sipan u etilestar sirćetne kiselina, ispran dva puta sa vodom i jednom sa zasićenim slanim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijen je benzilestar [l-(5-benzolsulfonilamino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propilj-karbaminske kiseline koja je bez daljeg prečišćavna dalje korišćena. d) Izrada N-[5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksadiazol-2-il]-benzosulfonamida 0,18 g jedinjenja 192c rastvoreno je na sobnoj temperaturi u 30 ml bezvodnog metanola, dodan Pd/C katalizator u atmosferi argona, i hidratovano je 4 h na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja, ispiranja ostatka sa metanolom i koncentrovanja filtrata dobijen je N-[5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksadiazol-2-il]-benzosulfonamid koji je korišćen u sledećem stepenu. e) Izrada [l-(5-benzolsulfonamino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amida 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline 70 mgjedinjenja prema primeru 192d rastvoreno je na sobnoj temperaturi u 5 ml bezvodnog DMF, pa pomešano sa 30/Adiizopropilamina, 48 mg 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline i 66 mg TOTU. Posle 4 časa mešanja na sobnoj temperaturi reakcija je dovršena a reagujuća je smeša koncentrovana. Ostatak je obrađen etilestrom sirćetne kiseline i vodom. Rastvarač je istaložen, uljasti je ostatak obrašen toplim acetonom, ohlađen a kristalan je proizvod sakupljen na filtru, ispran acetonom i sušen, dobijen je [l-(5-benzolsulfonamino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amid 2-piriđin-4-il-lH-benzimiđazol-5-karbonske kiseline, koji se na preko 220°C topi uz razlaganje. ;Primer 193 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) procesa: ; ;a) Izrada Z-I lomofenilalaninhidrazida: ;Z-homofenilalaninhidrazid načinjen je kako je opisano u primeru 180a. b) Izrada benzilestra [l-(5-amino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil] karbaminske kiseline: Benzilestar [l-(5-amino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil] karbaminske kiseline izrađen je kako je opisano u primeru 180b. c) Izrada benzilestra {l-[5-(3-metil-ureido)-[l,3,4]oksadiazol-2-ilj-3-fenil-propil}-karbaminske kiseline: 350 mg benzilestra [l-(5-amino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil] karbaminske kiseline rastvoreno je u 5 ml bezvodnog dimetilsulfoksida, pomešano sa 140 mg kalcijum karbonata i 140 mg metilizocijanata i mešano 16 h na 80°C. Reagujuća je smeša ohlađena, pomešana sa etilestrom sirćetne kiseline, dva puta isprana vodom i jednom zasićenim slanim rastvorom, sušena preko magnezijum sulfatom, filtrirana u kondenzovana u vakuumu. Dobijen je benzilestar [l-(5-amino-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil] karbaminske kiseline koji je bez daljeg prečišćavanja korišćen u sledećem stepenu (hidroliza). ;d) Izrada l-[5-(l-amino-3-fenil-propil)-[l,3,4]oksadiazil-2-il]-3-metil-ureje ;120 mg prethodnog jedinjenja bilo je na sobnoj temperaturi rastvoreno u 20 ml ;bezvodnog metanola, pa mu je u atmosferi argona dodan Pd/C katalizator i hidratovan je 4 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša filtrirana, ostatak ispran u metanolu a filtrat je koncentrovan u vakuumu. l-[5-(l-amino-3-feniI-propil)-[l,3,4]oksadiazil-2-il]-3-metil-urea korišćena je bez daljeg prečišćavanja u sledećem stepenu. e) Izrada {l-[5-(3-metil-ureido)-[l,3,4]oksadiazol-2-il]-3-fenil-propil}-amida 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline: 40 mg prethodnog jedinjenja rastvoreno je na sobnoj temperaturi u 3 ml bezvodnog metanola, pa su mu redom dodavani 33 mg 2-piridin-4-ii-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline, 20/xl diizopropil amina i 40 mg TOTU i sve je to mešano 4 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša koncebtrovana u vakuumu, a ostatak je sipan u etilestar sirćetne kiseline/tetrahidrofuran 1/1, ispran vodom, zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata i zasićenim slanim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijen je {l-[5-(3-metil-ureido)-[l,3,4]oksadiazol-2-il]-3-fenil-propil}-amid 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline, koji u masenom spektru ima m/z = 497,3 ( = MH+). ;Primer 194 ;Sledeće je jedinjenje pripremljeno prema varijanti a) postupka: ;[l-(5-acetilamino-[13,4]oksadiazol-2-il)-3-fenil-propil]-amid 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline izrašen je u principu na analogan način ali sa razlikom da je umesto sa metilizocijanatom obrađen sa acetilhloridom. Jedinjenje ima tačku topljenja od 183-186°C uz razlaganje. ;Primer 195 ;Sledeće jedinjenje pripremljeno je prema varijanti a) postupka: ; ;a) Izrada benzilestra (l-cijano-3-fenil-propil)-karbaminske kiseline: ;2,78 g benzilestra (l-karbamoil-3-feml-propil)-karbaminske kiseline, načinjene ;od L-homofenilalaninamid hidrohlorida i N-Cnz-sukcinimida, rastvoreno je u 30 ml bezvodnog piridina i dodano mu je 6 ml acetanhidriđa. Reagujuća je smeša mešana 24 h na 75°C. Ohlađeni je rastvor koncentrovan u vakuumu, pomešan sa 100 ml etilestra sirćetne kiseline pa je potom ispran tri puta sa po 50 ml 5% rastvora limunove kiseline i zasićenog slanog rastvora. Organski je ekstrak sušen preko magnezijum sulfata, filtriran koncentrovan u vakuumu i hromatografisan preko silikagela sa n-heptanom/etilestrom sirćetne kiseline 1/1. Dobijen je benzilestar (l-cijano-3-fenil-propil)-karbaminske kiseline koji je bez daljeg prečišćavanja korišćen u sledećem stepenu. ;b) Izrada benzilestra [3-fenil-l-(lH-tetrazol-5-il)-propil] karbaminske kiseline: 0,15 g jedinjenja iz primera 195a suspendovano je sa 0,115 trimetilziazida u 5 ml ;bezvodnog toluena i mešano je 6 h na temperaturi refluksovanja. Ohlađena reagujuća smeša okiseljena je eteričnom sonom kiselinom i ostavljena preko noći u zamrzivaču. Sledećeg je dana smešan koncentrovana u vakuumu i hromatografisana preko silikagela sa dihlormetanom/metanolom9/l. Tako dobijen benzilestar [3-fenil-l-(lH-tetrazol-5-il)-propil] karbaminske kiseline korišćen je bez daljeg prečišćavanja u sledećem stepenu. ;c) Izrada 3-fenil-l-(lH-tetrazol-5-il)-propilamina: ;337 mg jedinjenja iz primera 195b rastvoreno je u 2 ml acetonitrila, pa je dodano 0,477 trietilsilana, jedna kap trietilamina i na vrhu spatuke paladijum-II-hlorid i sve je mešano 3 h na temperaturi refluksovanja. Ohlađeni je rastvor filtriran, koncentrovan u vakuumu a ostatak je sušen pod visokim vakuumom. Tako dobijen 3-fenil-l-(lH-tetrazol-5-il)-propilamin odmah je dalje korišćen. d) Izrada [3-fenil-l-(lH-tetrazol-iI)-propil]-amida 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline: 0,9 mmol jedinjenja iz primera 195c rastvoreno je u 5 ml bezvodnog DMF i pomešano sa 0,9 mmol 2-piridin-4-il-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline, 0,365 ml diizopropilamina i 415 mg TOTU, pa je mešano 20 h na sobnoj temperaturi i sledeća 4 h na 50°C. Reagujuća je smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je sipan u etilestar sirćetne kiseline, ispran vodom, zasićenim rastvorom natrijumhidrokarbonata i zasićenim slanim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i u vakuumu koncentrovan. Ovako dobijen sirov proizvod hromatografisan je preko silika gela sa dihlormetanom/vodom/ledenom sirćetnom kiselinom 60/10/1/1. Dobijen je [3-fenil-l-(lH-tetrazol-il)-propil]-amid 2-piridin-4-iI-lH-benzimidazol-5-karbonske kiseline koja se topi na 87°C uz razlaganje i ima maksimum kod m/z=425,2 (MPI+). Primer 196 Trifluoracetat 3-fenilaminoetil-2-[(2-piridin-4-il-lFf-benzoimidazol- 5-karbonil)-amino|-propionske kiseline ;a) L-2-amino-3-fenilaminoacetilpropionska kiselina ;54,8 g (0,209 mol) trifenilfosfina suspendovano je u 600 ml acetonitrila iz radi ;iskljulivanja vlage ohlaćeno na -35°C do -45°C. Potom se na toj temperaturi tokom 50 min ukapavanjem dodaje 36,4 (0,209 mol) etilestra azodikarbonske kiseline. Potom se 15 min meša na -35°C. Toj se mešavini ukapavanjem dodaje rastvor 50 g (0,209 mol) N-benziloksikarbonil-L-serina u 500 ml acetonitrila, pri čemu se ne dozvoljava da temperatura bude viša od -35°C. Zatim ostavi 12 h na 5°C da se dovrši reakcija i zagreje na sobnu temperaturu. Reagujući se rastvor oslobađa rastvarača pod sniženim pritiskom a sirov se proizvod prečišćava na silika gelu. (DCM/AcCN : 25/1). Po uklanjanju rastvarača dobija a 20n8 g (prinos 45%) čistog N-benziloksi-karbonil-L-serin-B-laktona (videti u Org. Synth. 1991 (70) 1 ff.) u vidu finih iglica. Zbirna formula: CnHnN04, M.M. - 221,2, MS M+H) 222,1. ;U 7,3 ml (57,36 mmol) u 250 ml acetonitrila dodano je u zaštitnoj atmosferi argona 15,5 ml (63,1 mmol) N,0-bis-(trimetilsilil)acetamida i sve je mešano 3 h na 50°C. Potom je dodan na 20°C jedan rastvor pomenutog laktona (10,7 g, 48,37 mmol) u 250 ml acetonitrila i sve je grejano 17 h na temperaturi refluksovanja. Posle uklanjanja rastvarača ostatak je pomešan sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata pri čemu pH vrednost rastvora od 9 nije prekoračena. Vodena je suspenzija isprana sa malo dietiletra pa je potom sa koncentrovanom sonom kiselinom podešena pl I vrednot od 6 do 7 a a NaIIP04puferom podešena na pH vrednost 5. Vodeni je rastvor više puta ekstrahovan estrom sirćetne kiselina. Posle isparavanja rastvarača dobija se željeni proizvod sa prinosom od 45% (7,4 ;g). Zbirna formula: Ci9H22N204; M.M = 342, 4; MS (M+H) 343,2. ;U 75 ml metanola ukapavanjem je na -10°C dodano 6,5 ml (89,1 mmol) tionilhlorida pa je mešano 30 min. Potom je dodano 8,6 g (25,12 mmol) L-20aminoetil-3-fenilaminopropinske kiseline rastvorene u 75 ml metanola, pa je mešanp 30 min na -10°C a potom 3 h na sobnoj temperaturi. Posle isparavanja rastvarača ostatak je sipan u estra sirćetne kiseline i ispran rastvorom natrijum karbonata. Posle isparavanja rastvarača i prečišćavanja pomoću Flash-hromatografije (n-hepta/estar sirćetne kiseline 7:3) dobijeno je 4,43 g (prinos 50%) metilestra L-2-aminoetil-3-fenilaminopropionske kiseline. Zbirna formula je: C20H24N2O4; M.M = 356,4; MS (M+S) 357,3. ;Za uklanjanje zaštitne grupr rastvori se 4,4 g (13,25 mmol) Z-zaštićenog derivata u 500 ml metanola, pod inertnim gasom se doda 100 mg katalizatora (10% Pđ(OH)2-C), i dovodi se vodonik sve do potpunog uklanjanja Z-zaštitne grupe. Posle isfiltriranja katalizatora i isparavanja filtrata, dobije se 2,8 g L-2-aminoetil-3-fenilamino-propionske kiseline (kvant.). Zbirna formula: Ci2H18N202; M.M. = 222,3; MS (M+H) 223,1. ;Stepen b) postupka ;2,4 g (10,03 mmol) 2-piridin-4-il-lH-benzoimidazol-karbonske kiseline, načinjene kao u primeru 183 suspendovano je u 350 ml DMF pa je redom mešano sa 4,2 g (12,80 mmol) TOTU i 2,3 ml (13,52 mmol) vvetildiizopropilamina. Meša se 20 min na sobnoj temperaturi pa se dobienom bistrom rastvoru doa 2,8 g (12,60 mmol) metil estar (S) 2-amino-3-fenilamimetilpropionskeske kiseline izrađene prema a), Posle 2 h mešanja koncentruje se pod sniženim pritiskom i izđvoki se metilestar nazivnog jedinjenja Flash-hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOG = 9:1). Prinos 4,36 g (98%). Zbirna formula C^H^Oj; M.M = 443,5; MS (M-H) 444,3. ;4,3 (9,7 mmol) ovako dobijenog metilestra hidrolizovano 2 časa na sobnoj temperaturi u 400 ml metanola uz dodavanje 200 ml natrijumove lužine. Posle isparavanja metanola dobijena je suspenzija podešena rastvorom NaH2P04na pH=5. Pri tome se proizvod izdvaja iz rastvora. Prečišćavanje Flash-hromatografijom na silika gelu (DCM:MeOH=4:l) i pripremnom HPLC (acetonitril/0,1 TFA) dalo je 2,92 (prinos 70%) Trifluoracetat 3-feniIaminoetil-2-[(2-piriđin-4-il-lH-benzoimidazol-5-karbonil)-amino]-propionske kiseline. ;Zbirna formula;C24H23N50} ;M.M=429,5; MS (M + H) 430,3, tačka topljenja oko 258°C (uz razlaganje). ;Farmakološki primeri ;Filtarski test IicB-kinaze ;Aktivnost IicB-kinaze odrešena je sa "Sigmas TECT™ Protein Kinase Assay Svstem" (Promega Katalog 1998, S.330 analoga sa SigmaTECT™-Dependent Protrin Kinase Vorschrift), Kinaze je bila prečišćena prema Z..I. Chcn (Cell 1996, Vol 84, S 853-862) od HcLa šeliskih ekstrakta i inkubiraba sa Substratpeptridom (Biotin-(CH2)-DRHDSGLDSMKD-CNH2) (20 ixM). Reakcioni pufcr sadržao je 50 mM HEPES, ph 7,5, 10 mM MgCl2. 5 mM ditiotreitola (DTT), lo mM B-glicerofosfata, 10 mM 4-nitrofenilfosfata, 1fiNMikrocistin-LR u 50/jM ATP (sadrži1 >iCiy<33>P-ATP). ;Postupak PKA, PKC, CKII ;Proteikainaaza (PKA), proteinkinaza C (PKC) u kazinkinara II (CK FF) koje zabise od cAMP bile su određene pomoću odgovarajućih kompleta za isptivanje firme Upstate Buotechnologv a prema uputstvu proizvođača pri ATP koncentraciji od 50/xM. Izuzetni nisu korišćeni fodfocelulozni filtri več MultiScreeb Ploče (Millipore, Phosphocelluse MS-PH, Kat. MAPHNOB 10) sa orgovarajućim vakuumskim sistemom. Ploče ili membrane (MB-kinaze) bile su potom merene u jednom Wallac MicrBeta stintilacionom brojaču, Uvek je uzimano 100 jlaM ispitivane supstance. ;Svaka je supstanca bila ispitivana po dva puta. Od srednjih vrednostu )enzim sa i bez supstance( oduzimana je srednja vrednost praznig uroraka (bez enzima) i proračunata %' inhibicija, Proračun IC55* vrednostu vfšen je pomoću sftverskog paketa GraFit 3.0. Sledeća tabela 6 prikazuje rezultate.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule I i/ili stereoizomerni oblik jedinjenja formule I i/ili na neku fiziološki podnošljiva so jedinjenja formule I, pri čemu jedan od supstituenata R<1>, R<2>, R<3>i R4 je radikal formule II, pri čemu Dje -C(O)-, -S(O)- ili -S(0)2, R8 je vodonikov atom ili (C|-C4)-alkil, R<9>je 1. karakterističan radikal nativne a-amino kiseline iz grupe koju čine alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin. tirozin. triptofan, serin, treonin, cistein, metionin. asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin i glutaminska kiselina,

2. karakterističan radikal nenatvine amino iz grupe koju čine 2-aminoadipinska kiselina, 2- aminobuterna kiselina, 2-aminoizobutema kiselina, 2,3-diaminopropionska kiselina, 2,4-diaminobuterna kiselina,, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-l-karboksilna kiselina, l,2,3,4-tetraizohinolin-3- karboksilna kiselina, 2- amino-pimelinska kiselina, lenilglicin, 3-(2-tienil)-alanin, 3-(3-tienil)-alanin, sarkozin, 2-(2-tineil)-glicin, 2-aminoheptanska kiselina, pipekolinska kiselina, hidroksilizin, N-metilizoleucin, 6-N-metil-!izin, N- metilvalin, norvalin, norleucin, ornitin, aloizoleucin, 4-hidroksiprolin, alohidroksilizin, alotreonin, 3-hidroksiprolin, 3- (2-naltil)-alanin, 3-(l- naftilalanin), homofenilalanin, homocistein, 2-amino-3-fenilaminoctilpropionska kiselina, homocisteinska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piridil)-alanin, 3-(3-piridil)-alanin, 3-(4-piridil)-alanin, fosfinotricin, 4-fluorfenilalanin, 3-fluorfenilalanin, 2-flourfenilalanin, 4-hlorfenilalanin, 4-nitrofenilalanin, ciklo-heksilalanin, citrulin, 5-tluortriptofan, 5-metoksitriptofan, 2-amino-3- fenilaminopropionska kiselina, metionin-sulfon, metionin-sulfoksid ili -NH-NR"-CON(R")2,

3. (Ci-Cfi)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i mono-, di- ili tri-supstituisan nezavino jedan od drugog sa: 3.1 arilom, pri čemu je aril aromatični ugljenikov radikal sa 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, iz grupe koju čine fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, antril i fluorenil, gde je aril nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva ili tri ista ili različita radikala iz grupe koju čine (Ci-Cg)alkil, (C|-C<s)alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, metilendioksi, etilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi ili tetrazol i 1, 3.2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril radikal iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,3,4- oksadiazol, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksiđi, triazoloni, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazolidindioni, triazoli, 3-hidroksipiro-2,4-dioni, 5-okso-l,2,4-tiadiazoli, piridini, pirazini, pirimidini, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, -karbolin i benzo-kondenzovani, eiklopenta-, cikloheksa- ili -ciklohepta-kondenzovanih derivata ovih heterocikla, heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva ili tri ista ili različita radikala iz grupe koju čine (C|-C8)-alkil, (Ci-C8)-alkoksi, halogen, nitro, N(R<n>)2, trifluorometil, hidroksil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, metilendioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Ci-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi ili tetrazolil, 3.3. (radikal iz grupe koju ćine azetidin, pirolidin, pirolin, pirolidin, piperidin, izotiazol, diazepin, tiomorfolin, morfolin ili azepin, 3.4 -O-R", 3.5 =0, 3.6 halogen, 3.7 -CN. 3.8 -Cl;.. 3.') -S(0)x-R<n>. pri čemu xje ceo broj. nula, I ili 2, 3.10 -QO)-N(R"):. 3.11 -N(R"):. 3.12 HVO. leikloalkil. 3.13 radikal formule ili 3.14 radikal formule gde RMje a) atom vodouika, b) (CiC„)alkii, pri čemu je alkil nesuplituisan ili je mono-. di- ili trisupstituisan 1. arilom, pri čemu je aril kao što jc prethodno definisan i nesupstituisan je ili supstituisan kao sto je prethodno dato. 2. heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu gde je heteroaril kao šio je prethodno definisano. 3. halogenom, 5. -N-(Ci-C6)n-alkilom, gde n označava ceo broj nula. 1 ili 2 a alkil je nesupstituisan, ili je mono-, di- ili trisupstituisan halogenom ili sa -COOH, 6. -0-(C|-C6) alkil ili 7. -COOH, c) arilom, pri čemu je aril nesupstituisan ili supstituisan kao što je prethodno deiinisano, d) heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril kao što je prethodno deiinisano, e) halogenom ili fj -N(R! ' h gde je svaki R<13>nezavisno f)a) vođonik, f)b) -(C,-C6)-alkil, i)c) -(C, -C4)-alkil-0-(C, -C4)-alkil, f)d) -(C|-Ct,)-alkil-N-(C,-C())n-aikil, gde nje nula, 1 ili 2 i svaki alkil je nesupstituisan ili nezavisno mono-, di- ili trisupstituisan halogenom ili sa -COOH, f)e) halogen, ili f)f) -(Co-C4)-alkil, mono- ili disupstituisan fenilom, 1-naftilom, 2-naftilom, 2-bifenililom, 3-bifenililom, 4-bifenililom, antrilom, fluorenilom, imidazolilom ili morfolinilom, i za slučaj (R<1>')?gde R<11>nezavisno jedan od drugoga značenje od a) do f), Z predstavlja : 1. aril, pri čemu je aril kao što je prethodno definisano i nesupstituisan je ili supstituisan kao sto je prethodno definisano, 2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril je kao Što je prethodno definosano i nesupstituisan je ili supstituisan kao što je prethodno definisano, 3. heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterocikl je monociklični ili biciklični 5-ćlani do 12-člani heterociklični prsten koji je delimično zasićen ili potpuno zasićen i odabran iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol 2-oksid, triazoloni, oksađiazoloni, izoksazoloni, oksadiazolidinedioni, triazoli, 3-hidroksipiro-2,4-dioni, 5-okso-l,2,4-tiađiazoli, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoinđol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, -karbolin i benzo-konđenzovan, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-kondenzovani derivati ovih hcterocikla, pri čemu je heterocikl nesupstituisan ili supstituisan sa jedan, dva, tri ili četiri ista ili različita radikala iz grup ekoju čine (C|-C,s)-alkil, (Ci-Cg)-alkoksi, fenil-(Ci-C4)-alkoksi, hidroksil, okso, halogen, nitro, amino ili trifluorometil, takođe je moguće za heterocikle sa azotom da budu u obliku N-oksida ili kao kvaternarne soli, 4. 1,3,4-oksadiazol, gde je 1,3,4-oksadiazol nesupstituisan ili monosupstituuisan sa -NH-C(0)-(C,-C4)-alkiiom, -NH-C(0)-NH-(C,-C4)-aIkilom, -NH-C(0)-NH-(C3-C7)-cikloalkilom, -NH-C(0)-NH-arilom, gde je aril kao što je prethodno definisano, -NH-C(0)-NH-fenilom, -NH-S02-arilom. gde je aril kao što je prethodno ■deifnisano.ili -NH-S02-(Cl-C4)-alkil, 5. -(Ci-C(,)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i nesupstituisan ili mono- ili disupsttuisan fenilom ili -OH, ili 6. -C(0)-R10, gde R H> predstavlja

1 -0-R"ili

2. -N(R")2,iIi

3. fenil,

4. pirimidinil ili

5. inorfolinil, ili R<s>i R<9>zajedno sa azotovim i ugljenikovim atomom na koje su vezani formiraju heterociklićni prsten formule Tla, Gde su D i Z kao što su definisani u formuli II A je atom azota ili -CH2- radikal, B je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -CH2- radikal, X je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili-CH2- radikal, Y je izostavljen ili je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -CI I2-radikal, X i Y zajedno formiraju fenil, 1,2-diazin, 1,3-diazin ili 1,4-diazin radikal, pri čemu prstenasti sistem formiran od N, A, X, Y, B i ugljenikovog atoma ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, X nije atom kiseonika, sumpora ili azota ako je A atom azota. ne sadrži više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota pri čemu istovremeno ne sadrži i atom kiseonika i sumpora, pri čemu je prstenasti sistem formiran od N, A, X, Y, B i ugljenikovog atoma nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedno od drugog, sa( C\-C;s)alkilom, pri čemu je alkil nesupstituisan ili je mono- ili disupstituisan sa 1.1. -OH, 1.2. (Ci-Cs) alkoksi, 1.3. halogenom 1.4. -N02. 1.5. -Ml:. 1.6. -Cl\. 1.7. -OH. 1.8. metiledioksi.1.9. -( ((»-( II;. 1.10. -CH(O), 1.11. -CN, 1.12. -COOH, LI 3. -O0)-Nlk 1.14. (Ci-Cjialkoksikarbonil. 1.15. fenil. 1.16. fenoksi, 1.17. benzil, 1.18. benziloksi ili 1.19. tetrazol i I. ili R9 i Z zajedno sa ugljenikovim atomima na koje su vezani formiraju heterociklićni prsten formule 11c, gde su D, R<8>i RM definisani kao u formuli II. T je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -Cl I - radikal, W je atom kiseonika. atom sumpora, atom azota ili- CM2-radikal, V je izostavljen ili je atom kiseonika. atom sumpora, atom azota ili -(" II - radikal, T i V ili V i W zajedno formiraju fenil, 1,2-diazin, 1,3-diazin ili 1,4-diazin radikal. pri čemu prstenasti sistem formiran od N, T, V, W i dva ugljenikova atoma ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, ne više od jednog atoma sumpora i 1, 2, 3 ili 4 atoma azota pri čemu istovremeno ne sadrži i atom kiseonika i atont sumpora, i pri čemu je prstenasti sistem formiran od N, T, V. W i dva ugljenikova atoma nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedno od drugog supstituentima đefinisanim pod l.l do 1.19, i drugim supstituentima R<1>, R\ R~ i RA u svakom slulaju predstavljaju nezavisno jedan od drugoga 1. atom vodonika, 2. halogen, 3. (Ci-C4) alkil 4. Heteroaril sa 5 do 14 članova prstena, pri čemu je heteroaril kao što je prethodno definisano i nesupstituisan je ili je supstituisan kao što je prethodno dato, 5. Heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu jc heterocikl kao što je prethodno deinisan i nesupstituisan je ili je supstituisan kao što je prethodno dato, 6. (d-( Vi alkil. 7. -CN, 8. -0-(Co-C4)-alkil-aril- gde je aril kao što je prethodno definisano 9. -CM.C1-C4) alkil, 10. -OR", 11. -N(R<n>)2, 12. -S(0)xR", pri čemu x jc broj nula, 1 ili 2, 13. -NO2ili 14. -Cl •„ R<5>je

1. vodonikov atom,

2. -OH ih

3. O. i R('je

1. aril, gde je aril kao što je prethodno definisan i nesupstituisan je ili je supstituisan kao što je prethodno dato,

2. fenil, mono- ili disupstituisan sa 2.1-N(R<n>b, 2.2 -NH-C(0)-RM. 2.3 -S(()),RH, pri čemu x je ceo broj nula, 1 ili 2, 2.4 -a())-R" ili 2.5. -(CVC4)alkil-NH>.

3. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril kao što je prethodno definisano i nesupstituisan je ili je supstituisan sa -N-(C}-Q,)-cikloalkilom ili je supstituisan kao stoje prethodno dato, ili

4. heterocikl sa 5- do 12 članova u prstenu, gde je heterocikl kao što je prohodno definisan i nesupstituisan je ili je supstituisan sa -NH-(C|-C(,)-alkitom, -NI 1-fenilom, -NH-(CrC6)-eikIoalkilom ili je monosupstituisan, disupstituisan ili trisupstituisan kao što je prethodno dato. 2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedan od supslituenata R<1>, R<2>, R" i R4 predstavlja radikal formule 11, gde R<8>je vodonikov atom, R°je

1. karakterističan radikal aminokiseline koji je izveden iz prirodne o-amino kiseline iz grupe čine histidin, serin, triptofan, treonin, cistein, metionin, asparagin. glutamin, lizin, arginin i glutaminska kiselina, ili

2. (CfCft) alkil, pri čemu je alkil linearan ili račvast i nesupstituisan je ili je pirol mono- ili pirol mono- ili disupstituisan radi kalom iz grupe koju čine pirol, pirol mono- ili disupstituisan sa -(C[-C4) alkilom, pirazolom, fenilom, imiđazolom, triazolom, tiotenom, tiazolom, oksazolom, izoksazolom, piridinom, pirimidinom, indolom, bcuzotiofenom, benzimidazolom, benzoksazolom, benzotiazolom, azetidinom, pirolinom, pirolidmom, piperidinom, izotiazolom, diazepinom. tiomorfotinom, -CN, morfolinom, azepinom, 1,3,4-oksadiazolom, pirazinom, -N(R|<J>)-fenilom, ((';•( <,) cikloalkilom, -OR<1>',- -NH(R<n>) gde R<11>je u svako slučaju kao sto je deiinisnao u zahtevu I, -S(0)x-R'% gde x je nula, 1 ili 2, a R<12>označava naftil, pirimidinil, morfolinil ili fenil, koji su nesupstituisani ili mono-ili disupstituisan sa -OH, (C|-C4) alkilom. -CF3, halogenom, -0-(CrC4)alkilom, -COOH. -C(0)-0-(C,-Gijalkilom, -NH?ili -NH-C(0)-(C,- Q) alkilom Z je -C (O) -R<1>", tetrazol, (C|-Q>)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i unsupstituisan je ili mono- ili disupstituisan fenilom ili -OH. ili 1,3,4-oksadiazol, gde 1,3,4-oksadiazol je nesupstituisan ili monosupstituisan sa -NIL, tNHfCi-GO-alkil, -N-[(C,-C4)-alkil]2, -NH-C(O)- (C,-C4) -alkil, -NH-C(O) -NH-(C,-C4)-alkil, -NH-C(0)-NH-(C3-C7)-cikloalkil, -NH-C(0)-NH-aril, gde je ari odabran iz grupe koju čine fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, antril i fluorenil, -NH-C(0)-NH-fenil, -NH-S02-aril, in whieh aril is as defineđ above, -NH-S02-(CrC4)-alkil, -OH ili -(C-CO-alkil, gde R<i0>je -O-R<11>, fenil. pirimiđin, -OH, morfolinil, -N(R' ')2 ili -NH2, R"je

1. -(C|-C4)-alkil.

2. R13 ili

3. -N(R| !)2, gde R! J je nezavisno jedan od drugog a) vodonikov atom, b) -(Ci-C()) alkil, c) -(Ci-C4)alkil-0-(C,-C4)alkil, d) -(C|-C6)-N-(C|-C6)n-alkil gde nje broj nula, 1 ili 2 i alkil je nesupstitusan ili mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedan od drugog halogenom ili sa -COOH, e) halogen ili f) -(Co-C4)alkil, mono- ili disupstituisan arilom, gde je aril kao što je prethodno definisano. imidazolilom, ili morfolinilom, ili R<*>i R<9>zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika za koje su vezani formiraju prsten formule Ha iz ginpe koju Čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piriđazin, pirimiđin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin. imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, tetrazol, l,2,3,5-oksadiazol-2-oksidi, oksadiazoloni, izoksazoloni, triazoloni, oksadiazolidindioni, triazoli koji su supstituisani sa F, CN, CFjili COO-(Ci-C4)alkilom, 3-hidroksipiro-2,4-dionima, 5-okso-1,2,4-tiadiazolima, 1,3,4-oksadiazol ima, izotiazolidinom, tiomorfol inom. indazolom, tiadiazolom. benzimidazolom, hinolinom, triazol om, ftalazinom, hinazolinom, hinoksalinom, purinom, pteridinom, indolom, tetrahidrohinolinom, tetrahidroizohinolin i izohinolin, ili R * i Z zajedno sa ugljenikovim atomima za koje se vezani formiraj« prsten formule IIc iz grupe koju pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piradizin, pirimiđin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfoiin, izotiazol, tiazol, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol. tiadiazol, benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hioksalin, purin, pteridin, inđol, tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin, izohinolin. tetrazol, 1,2,3,5- oksatiadiazol-2-oksidi. oksadiazoloni, triazoloni. oksadiazolidindioui, triazoli. koji su supstituisani sa F, CN. CF3ili COO-(Cr C^alkilom. 3-hiđroksipiro-2,4-dion, 1,3,4-oksadiazol i 5-oksol,2,4-tiadiazol i drugi supstituenti R<1>, R\R~i R4 u svakom slučaju su nezavisno jedan od drugog

1. vodonikov atom.

2. halogen,

3. (Cl-C4)alkil,

4. -CN,

5. -NO?.,

6. -0-(C{)-C4)alkil-aril, gde je aril kao što je prethodno defmsano,

7. -0-(C,-C4)alkil

8. -N-(Co-C4)alkil-aril, gde je aril kao što je prethodno definisano,

9. -N-(C,-C4)alkil ili

10. -CF3, R'je

1. vodonikov atom,

2. -OH ih

3. =0, i R<6>je

1. fenil, mono- ili disupstituisan sa 1.1. -CN, 1.2. -N02. 1.3. -0-(C|-C4)alkil ili 1.4. -NH2ili 1.5 «C,-C4l-alkii-Nil.

2. heteroaril sa 5 do 144 članova u prstenu, gde jc heteroaril radikla iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen. imidazol. pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol. izotiazol, tetrazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3,5- oksatiadiazol-2-oksid, triazolon, aksadiazatan, izoksazolon,..oksadiaz-olidindion, triazol, 3--hidroksipiro-2-.4Td.ioa 5-Mkso-1.2.4-tiadiazol. piridin,.pirazin, pirimiđin. indol, izoindol, indazol,.tfalazin. hinolin. izohinolin, hinoksalia hinazolin. cinolin, -karboiin i benzanelirovanih, ciklopenta- cikloheksa- ili ciklchepta-kondenzovanih derivata lih ovih heterocikl a, i ude je heteroaril nesupstituisan ili mono- do trisupstituisan sa -NRU, gde Ru je -(<'i - ...ulkii. -k\-i .-j-eikluaikii ili fenil, halogen, -OH ili -(< .-<'.;)alki! ili

3. beterosikl sa 5 do 12-elanova u prstenu, gde je heterocikl. monocikličan ili bicikličan 5-ćlani do 12-elani heterociklićni prsten, koji je delimično ili potpuno zasićen, iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol. oksazol. izoksazol, tiazol. izotiazol, tetrazol, 1,3.4-oksadiazol, 1,2.3,5-oksatiađktzol-2-oksidim triazolon i, oksadiazolona, izoksazolona, oksadiazolidinđiona, triazola, 3-hidroksipiro-2,4-dioni, 5-okso-1,2,4-ttadiazoli, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolm. izohinolin, hinoksalia hinazolin. cinolin, -karboiin i benzo-kondenzovan, cikk>penta-, cikloheksa- ili ciklohepta-koneenzovani derivati ovih heterocikala i gde jc heterocikl nesupstituisan ili mono- do tri-supstituisan sa - N-R N. pri čemu k" je ••!<. ,-i ..) ..ikil. -!('-(',,! cskloalkil ili lemi, halogenom. -OH ili i( '-.- i 'irđi- dom. 3. Postupak za dobijanje jcdinjei ia fonnule 1 prema jednom od /.ahteva i i 2. naznačen lime, .što obuhvata a) reakciju jedinjenja formule IV. gde Pg predstavlja odgovarajuću zaštitnu grupu (na primer: metilestar), amiđnu grupu ili hidroksi-grupu, i Z, Rs i R" su kao što su definisano u formuli II. reaguje sa hloroanhidridom kiseline ili aktiviranim estrom jedinjenja formule III, gde Dl je -COOH ili sulfbnilhalogen, a R5 i R<6>su kako su definisani u formuli I, u prisustvu baze ili po izbom, đchidratacionog agensa u rastvoru i posle uklanjanja zaštitne grupe, konverziju ujedinjenje formule I, ili b) reakciju jedinjenja formule IVa. gde su R8 i R<y>kao što je definisano u formuli II i E je N-amino-zaštitna grupa koja se karboksilnom grupom preko intermedijernog lanca L vezuje na polimemu smolu opštc formule PS, dobi ja se jedinjenje formule V, koje nakon selektivnog izdvajanja zaštitne grupe E, reaguje sa jeđinjcnjem formule 111, gde R5 i R<6>su kao što je definisano u fonnuli I , u prisustvu baze ili po izboru đchiđratacionog agensa, dajući jedinjenje formule VI, ( konverziju jedinjenja formule VI posle uklanjanja nosećeg materijala, u jedinjenje formule VI, ili c) reakciju jedinjenja formule V, posle selektivnog uklanjanja zaštitne grupe E, sa jedinjenjem formule VII, gde D| predstavlja -COOH ili sulfonilhalogen, i RX je halogen i RYje -N02radikal ili -NH-E, t E je zaštitna grupa, dajući jedinjenje formule Vili 1 zatim jedinjenje formule VIII reaguje sa jedinjenjem formule IX NH .-iC (IX) gde je R6 kao što je definisano ujedinjenju formule I, dajući intcnnedijerno jedinjenje formule Via, posle čega se intcnnedijerno jedinjenje formule Via konvertuje u jedinjenje formule 1 posle uklanjanja nosećeg materijala prevodi njegove redukcije, na primer tributilfosfinom dajući jedinjenje formule VI i konvertovanje u jedinjenje formule I posle uklanjanja nosećeg materijala, ili d) konver/uju jedinjenja formule I u fiziološki podnošljivu so.

4. Lck, naznačen time, što sadrži efikasnu količinu bar jednog jedinjenja formule I prema jednom ili više od zahteva i i 2, zajedno sa jednim farmaceutski prihvatljivim i fiziološki podnošljivim eksipijensom, aditivom i/ili drugim aktivnim jedinjenjima i pomoćnim supstancama.

5. Upotreba naj manje jednog od jedinjenja formule I i/ili stereoizomernog oblika jedinjenja formule I i/ili fiziološki podnošljive soli jedinjenja formule 1, za đobijanje lekova za profilaksu ili lečenje poremećaja odabranih od astme, reumatoidnog artritisa, osleoartritisa, Alzheimer-ove boelsti, kareinomatoznih poremećaja, srčanog infarkta, srčane insuficijcncije, aktunog koronargno sindroma, nestabilne angine petoris, septičnog šoka, akutne i hronične renatne insuficijencije, šloga ili ateroskleroze, gde jedan od supstituenata R<1>, R<2>, R<J>i R4 je jedan radikal formule II, gde D je -C(O)-, -S(O)- ili -S(0)2, R<8>je vodonik ili (C|-C4)-alkil, R<9>je 1. karakteristčni radikal amino kiseline, nativne a-amino kiseline iz grupe koju čine glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, fenilalanin, tirozin, triptofan, serin. treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, histidin, arginin i glutaminska kiselina, ili nenativna amino kiselina iz grupe koju čine 2-aminoadipnska kiselina, 2-aminobutema kiselina, 2-aminoizobutema kiselina, 2.3-diaminopropionska kiselina, 2,4-diaminobuterna kiselina, L2,3,4-tetrahidroizohinolin -1-karboksilna kiselina, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin -34carboksilna kiselina, 2-aminopimelinska kiselina, fenilglicin , 3-(2-tienil)alanin, 3-(3-tienil)alanin, sarkozin, 2-(2-tienil)glicin, 2-aminoheptanska kiselina, pipekolinska kiselina, hidroksil-lizin, N-metilizoleucin, 6-N-metil-lizin, N-metilvalin, norvalin, norleucin, omitin, aloizoleucin, 4-hidroksiprolin, alohiđroksilizin, alotreonin, 3-hidroksiprolin, 3-(2-naftil)alanin, 3-(l-naftl-alanin), homo fenilalanin, homocistein, 2-amino-3-fenilaminoetilpropionska kiselina, homocisteinska kiselina, homotriptofan, cisteinska kiselina, 3-(2-piridtl)alanin, 3--<3-piridil)-alamn, 3-(4-piridil)alanm, fosfinotricin, 4-fiuorofenilalanin, 3-fiuorofeniialanin, 2-fluorofenilalanin, 4-hlorofenilalanin, 4-nitrofeinlalanin. 4-aminofenilaIanin, eikloheksilalanin, citrulin, 5-fluorotriptofan, 5-metoksitriptofan, 2-amino-3-fenilaminopropionska kiselina, metionin sullbn. metionii sulfoksiđ ili -NH-NR<ll->C:ON(R<n>)2, 2. aril. gde je aril aromatični uljenični radikal sa 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu iz grupe koju čine 1 -naftil, 2-naftil. 2-bifeniliI. 3-bifenilil, 4-bitenilil, antril ifluorenil, aril je nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva ili tri ista ili različita radikala iz grupe koju čine (CYCs)-alkil, (C|-Cx)-alkoksi, halogen, nitro. amino, trifluorometil. hidroksil. hidroksimethil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil. metilenedioksi. etilenedioksi, formil, acetil, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi. benzil, benziloksi ili tetrazoil, 3. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde heteroaril je radikal iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol. oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,3,4-oksadiazol, l,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksidi, triazoloni, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazoiidmeđioni, triazoli, 3-hidroksipiro-2,4-dioni, 5-okso-l,2,4-tiad.iazoli, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalia, hinazolin, cinolin, -karboiin i benzo-kondenzovan, ciklopcnla-, cikloheksa- ili eiklohepta-kondenzovani derivati ovih heteroeikala, heteroaril je nesupstituisan ili supstituisan jednim, dva ili tri ista ili različita radikala i> grupe koju čine (C|-Q)-alkil, (Ci-Cgi-alkoksi, halogen, nitro, -N(R' ')2, trifluorometil, hidroksil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil. metilenedioksi. formil, acetil. cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (Cj-C})-alkoksikarbonil, fenil. fenoksi, benzil, benziloksi ili tetrazolil, 4. heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, gde jc heterocikl, monocikličan ili bicikličan 5-člani do 12-člani heteroeiklični prsten koji je delimično ili potpuno zasićen i odabran iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen. imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tia/ol, izotiazol, tetrazol, J ,3,4-oksadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksidi, triazoloni, oksadiazoloni. izoksazoloni, oksadiazolidineđioni, triazoli, 3-hidroksipiro- 2,4-diom. 5-okso-l,2,4-tiadiazoli, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, -karboiin i. benzo-koncenzovani, ciklopcnta-, cikloheksa- ili ciklohepta-kondenzovani deri vati vi ovih heterocikala, gde je heterocsikl nesupstituisan ili je supstituisan jednim, dva, tri ili četiri ista ili različita radikala iz grupe koju čine (Ci-Cs)-alkil, (Cj-C8)-alkoksi, fenil-(C|-C4)-alkoksi, hidroksil, okso, halogen, nitro, amino ili tritluoromethil, takođe je moguće za azotne hterocikle da budu u obliku N-oksida ili kao kvateneme soli, 5. (Ci-Cf,)-alki1, gde je alkil linearan ili razgranat i nesupstituisan ili nezavisno mono-, di- ili trisupstituisan sa: 5.1 arilom, pri čemu jc aril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan je ili je supstituisan kao što je prethodno dato, 5.2 heteroarilom sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan je ili je supstituisan kao što je prethodno dato, 5.3 heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterocikl kao što je prethodno definisano, i neupstituisan je ili je supstituisan kao stoje prethodno dato, 5.4 radikal iz grupe koju čine azetidin, pirolin, piperidin, izotiazol, diazepin, tiomorfolin, morfolin ili azepin, 5.5 -O-R<11>, 5.6 =0, 5.7 halogen, 5.8 -CN, 5.9 -CF3, 5.10 -S(0)x-R' ', pri čemu x je broj, nula, 1 ili 2, 5.11 -C(0)-N(R")2, 5.12 -N(R<n>)2, 5.13 (C3-C6)eikloalkil, 5.14 radikal formule ili 5.15 radikal formule gde R<11>predstavlja a) atom vođonika, b) (Ci-C(,)-alkil, gde jealkil, nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan sa 1. arilom, gde je aril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao što je prethodno dato, 2. heteroaril sa 5 do 14 atoma u prstenu gde je heteroaril kao stoje prethodno definisano, 3. halogen, 4. -N-(C|-C6),,-alkil, gde je n broj nula, 1 ili 2 i alkil je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedan od drugog halogenom ili sa -COOH, 5. -0-(Ci-C6)-alkiI ili 6. -COOH, c) aril, gde je aril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao stoje prethodno dato, d) heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu gde je heteroaril kao što je prethodno definisano, e) halogen ili 0-N(R,3)2, gde je svaki R13 nezavisno f) a) vodonik, f)b) -(C,-C6)-alkil, f)c) -(Ci-C4)-alkil-0-(C|-C,)-alkil, f)d) -(C|-C6)-alkil-N-(Ci-C6)n-alkil, gde je n , nula, 1 ili 2 i svaki alkil je nesupstituisan ili nezavisno mono-, di- ili trisupstituisan halogenom ili sa -COOH, f)e) halogen, ili t)t) -(CVCO-alkil, mono- ili disupstituisan fenilom, 1-naftilom, 2-naftilom, 2-bifenililom. 3-bifeniliIom, 4-bifenililom, antrilom, fluorenilom, imidazolilom ili morfolinilom, i u slučaju (R1 ">2, R11 nezavisno jedan od drugog ima značenje a) do f) Z je 1. aril, ade je aril kao što je prethodno deiinisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao stoje prethodno dato, 2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu gde je heteroaril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao što je prethodno dato, 3. heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu gde je heterocikl kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao što je prethodno dato, 4. 1,3,4-oksadiazol, gde 1,3.4-oksađiazo! je nesupstituisan ili monosupstituisan sa -NH-C(0)-(C|-C4)-alkil, -NH-C(0)-NH-(C,-C4)-aikil, -NH-C(0)-NH-(C3-C7)-cikloalkil, -NH-C(0)-NH-aril, gde je aril kao što je prethodno definisano,-NH-C(0)-NH-fenil, -NH-SOi-aril, gde je aril kao što je prethodno definisano, ili -NH-SCVfCi-CO-alkil, 5. -{Ci-Cej-alkil, gde je alkil, linearan ili razgranat i nesupstituisan je ili mono- ili disupstituisan sa fenilom ili -OH, ili 6. -C(0)-R<10>, gde R,<0>je 2. -N(Rll)2, 3. fenil, 4. pirimiđinil ili 5. morfolinil, ili R i R formriraju zajedno sa azotovim i ugljenikovim atomom za koje su vezani heterociklićni prsten formule Ha, gde D i Z su kako su definisani u formuli II A je atom azota ili radikal -CH2~, B je atom kiseonika. atom sumpora, atom azota ili -CH2- radikal, X je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -CH2- radikal, Y je izostavljen ili je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili - CH2-radikal, X i Y zajedno Formiraju fenil radikal, 1,2-diazin , 1.3-điaz.in ili 1,4-điazin radikal pri čemu prstenasti sistcnrfonniran od N. A,~X, Y, B i ugljenikovog atoma ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, X nije atom kiseonika, sumpora ili azota ako je A atom azota, ne sadrži više od jednog atoma sumpora, sadrži 1, 2, 3 ili 4 atoma azota pri čemu istovremeno ne sadrži i atom kiseonika i atom sumpora, pri čemu prstenasti sistem formiran od N, A, X, Y, B i ugljenikovog atoma je nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedno od drugog sa (Ci-Q)alkilom, gde je alkil nesupstituisan ili je mono-ili disupstituisan sa 1.1. -OH, 1.2. (C,-Cs)alkoksi, 1.3. halogenom 1.4. -N02, 1.5. -NH2, 1.6. -CF3, 1.7. -OH, 1.8. metilendioksi, 1.9. -C(0)-CH ,, 1.10. -CH(O), 1.11. -CN, 1.12. -COOH, 1.13. -C(0)-N'H2, 1.14. (Ci-C4)alkoksikarbonil, 1.15. fenil, 1.16. fenoksi, 1.17. benzil, 1.18. benziloksi ili 1.19. tetrazolil, ili R<9>i Z zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani formiraju heterociklični prsten formule llc, gde su D,R<x>i R11 definisani kao u formuli II, T je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -CH2- radikal, W je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -CH?- radikal, V je izostavljen ili je atom kiseonika, atom sumpora, atom azota ili -CH2- radikal. Ti Vili V i W zajedno fonnriaju fenil, 1,2-diazin, 1,3-diazin ili 1,4-diazin radikal, pri čemu prstenasti sistem formiran od N, T, V, W i dva ugljenikova atoma ne sadrži više od jednog atoma kiseonika, ne više od jednog atoma sumpora, i 1, 2, 3 ili 4 atoma azota pri čemu istovremeno nc sadrži i atom kiseonika i atom sumpora, i pri čemu je prstenasti sistem formiran od N, T, V, W i dva ugljenikova atoma nesupstituisan ili je mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedno od drugog sa supstituentima definisanim pod 1.1 do 1.19, i dragi supstituenti R1, R2, R' i R4 u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog su t. atom vodonika, 2. halogen, 3. (C,-C4) alkil 4. Heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao što je prethodno dato, 5. Heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterocikl kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao sto je prethodno dato, ili 6. (C,-C6) alkil, 7. -CN, 8. -0-(Co-C4)-alkil-aril-, gde je aril kao što je prethodno definisano, 9. -0(C,-C4) alkil, 10. -OR", 11. -N(R")2, 12. , -S(0)xR' ', pri čemu x je ceo broj nula, 1 ili 2, 13. -NO 2 ili 14. -CF3J R<5>je 1. vodonikov atom, 2. -OH ili 3. -0,i R(,je 1. aril, pri čemu je aril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan kao što je prethodno dato, 2. fenil, mono- ili disupstituisan sa 2.1 -N(R")2, 2.2-NH-C(0)-R", 2.3 -S(0)xR' ', pri čemu x je ceo broj nula, 1 ili 2, 2.4 -C(0)-R" ih 2.8. -(C|-C4)alkil-NH2, 3. Heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, pri čemu je heteroaril kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili supstituisan sa -N(C3-C6)cikloalkilom ili supstituisan kao što je prethodno dato ili 4. Heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu, pri čemu je heterocikl kao što je prethodno definisano, i nesupstituisan ili je supstituisan sa -NH(C|-C6)-alki, -NH-fenil, -NH(C3-C<,)cikloalkil ili mono-, di- ili trisupstituisan kao što je prethodno dato.

6. Upotreba prema zahtevu 5, naznačena time, što jedan od supstituenataR1,R2, R<3>i R4 je jedan radikal formule 11, gde R<8>je vodonikov atom, R<9>je 1 karakterističan radikal nativne u-amino kiseline iz grupe koju čine histidin, triptofan, serin, treonin, cistein, metionin, asparagin, glutamin, lizin, arginin i glutamnska kiselina ili 2. (Ci-C6)-alkil, gde alkil je linearan ili razgranat o nesupstituisan je ili mono-ili disupstituisan radikalom iz grupe koju čine pirol, pirole mono- ili disupstituisan sa -(C|-C,)-alkil, pirazol, fenil, imidazol, triazol, tiofen, tiazol, oksazol, izoksazol, piridin, pirimiđin, indol, benzotiofen, benzimidazol, bcnzoksazol, benzotiazol, azetidin, pirolin. nirolidin,--piperidiivJzofiazolrdiazepin, tiomorfolin, -CN, morfolin, azepin, 1,3,4-oksađiazol, pirazin, -N( R'■ Venil, <C <-C())-cikloalkil, -OR11, -NH(R''), gde R!l je u svakom slučaju kao što je definisano u zahtevu 1 -S(0)x- R12, gde x je nula, 1 ili 2 i R<1>"je naftil, pinmiđinil, morfolinil ili fenil, koji je nesupstituisan ili mono- ili disupstituisan sa -OH. (Ci-C4)-alkil. -Cl-\, halogenom. -0-{C|-C4)-alkii. - COOH, -C(())-0-{C|-C4)-alkil, -Nlf ili -NH-C(OHCi-C4)-alkil. Z je -C(0)-R<10>, tetrazol, (Ci-Ch)-alkil, gde je alkil linearan ili razgranat i nesupstituisan je ili mono- ili disupstituisan fenilom ili -OH, ili 1,3,4-oksadiazol, gde 1.3.4-oksađiazol je uncsupstituisan ili monosupstituisan sa -NHk -NH(C|-C.))-alkil, - N-|tCrC4)-alkd]2, -Nll-C(O) (C,-C4) -alkil, -NH-C(0}-NH-(Cj-C4)-alkil, -NH-C(O)-NI i-(C.;-C7)-cikloalkil, -NH-C(0)-NH aril, gde jc aril odabran iz grupe koju čine fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, anthril i tluorenil, -NH-C(O)-Nl !-fenil, -NI l-S02-aril, gde je aril kao što je prethodno definisai«»,-NH-S02-(Ci-C4)-alkil, -011 ili -(CrC4) -alkil, gde R" je -O-R", fenil, pirimiđin, -OH, morfolinil, -N(R")2 ili -NH?, R"je 1. -(CrC4)-alkil. 2. R 1 ,li 3. -N(R' ');, gde Rlj nezavisno jedan od drugog je a) atom vodonika, b) -iCVO-alkii, c) -(C1 -C4)-alkil-0-(Ci-C4)-alkil, d) -(Ci-CV,)-alkil-N-(C|-C„)n-alkil. gde je n broj nula, 1 ih 21alkil je nesupstituisan ili mono-, di- ili trisupstituisan nezavisno jedan od drugog halogenom ili sa -COOH, e) halogen ili t) - (Co-C4)-alkil, mono- ili disupstituisan arilom, gde je aril kao što je prethodno definisano, imiđazolil ili morfolinil, ili RK i RQ zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika za koji su vezani, formira prsten formule Ila iz grupe koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piriđazin, pirimiđin, pirazin, piperazin. pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin. imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazDlidin,;morrblinvizotiazol, tiazol, tetrazol, l,2,3,5-oksatiadiazoF2-oksiđi, oksadiazoloni, izoksazoloni, .tirazoloni, oksadiazolidinedioni, triazoli koji su supstituisani sa F. CN, CFjili CQO-(Cj-C4)-atkrl, 3-hidroksipiro- 2,4-dioni. 5-okso-1,2,4-tiadiazoli, 1,3,4-oksadiazoli, izotiazolidin, tiomorfolin, indazol, tiadiazol, benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, purin, pteridin. indol, tetrahidrohinolin, tetrahidroizohinolin i izohinolin, ili R9 i Z. zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju prsten fonnule 11c iz grupe koju čine pirol, pirolin, pirolidin, piridin, piperidin, piperilen, piriđazin, pirimiđin, pirazin, piperazin, pirazol, imidazol, pirazolin, imidazolin, pirazolidin, imidazolidin, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolidin, izoksazolidin, morfolin, izotiazol, tiazol, izotiazolidin. tiomorfolin, indazol, thiadiazol, benzimidazol, hinolin, triazol, ftalazin, hinazolin, hinoksalin, purin, pteridin, indol, tctrahidroqhinolin, tetrahidroizohinolin, izohinolin, tetrazol, l ,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksidi, oksadiazoloni, izoksazoloni, triazoloni, oksadiazolidinedioni, triazoli koji su suptituisan sa F, CN, CF3ili COO-(CrC4)-alkil, 3-hidroksipirol-2,4-dioni, 1,3,4-oksadiazol i 5-okso-l,2,4-tiadiazoli i drugi supstituenti R<1>, R<2>, R<3>i R<4>u svakom slučaju nezavisno jedan od drugog su 1. atom vod oni ka, 2. halogen, 3. (CrC4)-alkil, 4. -CN. 5. -N02, 6. -0-(C()-C4)-alkil-aril, gde je aril kao što je prethodno definisano, 7. -0-(C,-C4)-alkil 8. -N-(Co-C4)-alkil-aril, gde je aril kao što je prethodno definisano, 9. -N-(C,-C4)-alkil ili 10. -CI-\. R<5>je 1. atom vodonika, 2. -OM ili 3. O, i R('je 1. fenil, mono- ili disupstituisan sa 1.1 -CN, 1.2-N02, 1.3 -O- (C1-C4) -alkil, 1.4 -NH2 ili 1.5 -(C,-C4)-alkil-Nil2 2. heteroaril sa 5 do 14 članova u prstenu, gde je heteroaril, radikal iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol. 1,3.4-oksadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksidi, triazoloni, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazolidinedioni, triazoli, 3-hidroksipiro-2,4-dioni, 5-okso-l ,2,4-tiadiazoli, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, hinolin, izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, -karboiin i benzo-kondenzovan, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-kondenzovani derifati ovih heterocikla, i gde je heteroaril nesupstituisan ili mono- do trisupstituisan saN-R<14>, gde R<14>je -(Ci-Csj-alkil, -(C3-C(,)-cikloalkil ili fenil, halogen, -OH ili -(Ci-GO-alkil, ili 3. heterocikl sa 5 do 12 članova u prstenu gde je heterocikl, monocikličan ili bicikličan 5-člani do 12-člani heterociklićni prsten, koji je delimično zasićen ili potpuno zasićen, iz grupe koju čine pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,3,5-oksatiadiazol-2-oksidi, triazoloni, oksadiazoloni, izoksazoloni, oksadiazolidinedioni, triazoli, 3-hidroksipiro-2,4-dioni, 5-oksoo-l,2.4-tiadiazoIi, piridin, pirazin, pirimiđin, indol, izoindol. indazol, ftalazin, hinolin. izohinolin, hinoksalin, hinazolin, cinolin, - karboline i benzo-kondenzovan, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-kondenzovcani derivati ovih heterocikla, i gde je heterocikl nesupstituisan ili mono- do trisupstituisan sa -N-R<14>, gde R14 je -(C,-C6)-alkil, -(C3-C6)-cikloaIkiI ili fenil, halogen, -OH ili (Cr C4)-alkiI.

7. Postupak za dobijanje leka, koji obuhvata pripremu najmanje jednog jedinjenja formule 1 prema jednom od zahteva 1 i 2 u oblik pogodan za administraciju, pomoću farmaceutski pogodnog i fiziološki podnošljivog eksipijensa i po izboru, drugih pogodnih aktivnih jedinjenja, aditiva i pomoćnih supstanci. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5