CZ2001939A3 - Pouľití jednoho nebo více dialkylfumarátů k výrobě farmaceutického přípravku a farmaceutický přípravek - Google Patents

Description

Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů k výrobě farmaceutického přípravku a farmaceutický přípravek

Oblast techniky

Tento vynález se týká použiti dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutických přípravků k použití při transplantační medicíně nebo při léčení chorob autoimunity a dále se vynález týká přípravků ve formě mikrotablet nebo mikropelet obsahující dialkylfumaráty.

Dosavadní stav techniky

Z těchto důvodů se použití dialkylfumarátů pro léčení, snižování na jedné straně vynález týká zejména pro přípravu farmaceutických přípravků nebo potlačování odmítavých reakcí příjemce na transplantát, tj . reakcí hostitel-versus-štěp nebo odmítnutí hostitele transplantátem, t j. reakcí-štěp-versus hostitel.

Na druhé straně se tento vynález dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutických £ýká použití přípravků pro léčení chorob poruch autoimunity jako je polyartritida, roztroušená skleróza, diabetes v dětském věku, Hashimotova thyroiditida, Graveova choroba, systemickým Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (« lupoidní) hepatitida.

Jak odmítnutí štěpu, tak i poruchy autoimunity jsou založeny na nežádoucích reakcích na látky nebo na «disregulace autoimunitního systému. Cytokiny jako jsou interleukiny faktor nádorové nekrózy a (tumor necrose factor a (TNF-a)) jsou podstatnými zprostředkovateli ovlivňování imunitního systému. Obecně, obojí se léčí podáváním imunosupresivních látek jako je cyklosporin.

Ve všeobecném smyslu lze říci, že porucha nebo choroba autoimunity se dá definovat jako selhání tolerance na endogenní látky nebo na antigeny. Pravidlem je, že tato tolerance se dá udržet pouze tehdy, jestliže antigeny stále přicházejí do kontaktu s imunologickými buňkami.

ztratí, tvoří se autoprotilátky,

Pokud se tato tolerance tj . dochází k humorální imunitní reakci na protiendogenni tkáni.

Exaktní podstata působení TNF-α není zcela známá.

Transplantáty mohou být tkáňové nebo orgánové, tj. může jít o přenos tkání, jako jsou tkáně rohovky, kůže, kostí (kostních úlomků), cév nebo svazků, orgánů jako jsou ledviny, srdce, játra, plíce, pankreas nebo varlata nebo jednotlivých buněk jako jsou buňky Langerhansových ostrůvků, α-buňky a jaterní buňky, přičemž nej častěji jde o transplantaci ledvin jako transplantovaných orgánů.

Podle rozlišujeme stupně příbuznosti mezi dárcem autotransplantaci (přenos jiné části pří j emcem těla témuž (přenos jinému, geneticky iso-transplantaci jedinci) a alogenní transplantaci (přenos jinému jedinci téhož druhu). V závislosti na místě původu a transplantaci dále rozlišujeme homotopické transplantace (přenos na stejné místo) a heterotopické transplantace (přenos na identickému medicíně významnou roli.

Hlavním problémem při transplantaci je odmítnutí štěpu po transplantaci tkáně, orgánu nebo buňky imunologickými obrannými reakcemi příjemce. Takové odmítnutí štěpu se také nazývá reakce hostitel-versus-štěp. Imunologická obranná reakce organismu proti heteroproteinu má často za následek odmítnutí nebo rozpuštění štěpů. Při reakcích hostitel-versus-štěp se mohou rozlišovat různá stádia. Podle odlišnosti mezi dárcem a příjemcem, probíhá tato reakce různými rychlostmi, takže mluvíme o akutní, subakutní nebo chronické reakci. Akutní odmítnutí je doprovázeno reverzibilni ztrátou implantátu (nekrotizaci), coz je důsledek artritidy nebo arteriózy v průběhu 48 hodin a nemůže se ovlivnit podáváním účinných látek, Subakutní odmítnutí se projevuje jako krize odmítnuti s reverzibilní funkční poruchou transplantátu. Nakonec, ztráta důsledek vaskulárních změn jako j< probíhají v průběhu týdnů nebo ovlivnit účinnými látkami, se nazý od 12. dne do 4. mesice jako důsledkem vaskulopatie funkce transplantátu jako : obliterace arteopatie, které let a prakticky se nemohou rá chronickým odmítnutím.

Naopak odmítnutí transplantátu proti příjemci, tak zvané odmítnutí štěp-versus-hostitel, se projeví, pokud sé transplantují imunokompetentní tkáně, t j. primárně u transplantace kostní dřeně. Opět lze uvést, že závažnost reakce se stupňuje a je v podstatě podobná komplikacím, plynoucím z reakcí hostitel-versus-štěp, zejména se projevuje arteriopatie a nekrózy.

Aby se takovým reakcím, které mají za následek odmítnutí zabránilo, tj . aby se předešlo reakcím, kdy je odmítán štěp hostitelem (hostitel-versus-štěp) a reakcím, kdy je hostitel odmítán štěpem (štěp-versus-hostitel), provádí se při transplantační medicíně imunosuprese, tj. zmírnění normální imunitní reakce. Pro tento účel se často kombinují antilymfotická séra s kortikosteroidy a tak zvanými antimetabolity, např. analogy purinu jako je 6-merkaptopurin a thioguanidin, které ovlivňují syntézu nukleových kyselin a proteinů a tím zabraňují dělení buněk a proliferaci. Toto vede ke snížení produkce protilátek a ke zmírnění buněčné imunitní odpovědi. Imunosupresiva, používaná pro terapii, jsou látky, které zmenšují nebo zmírňují imunitní reakci v organismu buď specificky nebo nespecificky. Nespecifická imunosupresiva jsou cytostatika jako je např. alkylační činidla nebo antimetabolity.

Kromě toho jsou známy aktivní přísady, které způsobují alespoň částečnou specifickou imunosupresi, jako jsou kortikosteroidy, antiséra, protilátky FK-506, takrolimus, mykofenolatemofetil a primárně cyklósporiny jako je cyklosporin A. Jako výsledek použití moderních imunosupresiv, jejichž nejdůležitějšími představiteli jsou cyklosporiny, zejména cyklosporin A, bylo možné vylepšit výsledky transplantace dosti znatelně, což se podařilo v několika posledních letech. V současné době je poměr přežití po jednom roce asi 60 % při transplantacích jater, asi 80 % při transplantacích srdce a přes 90 % při transplantacích ledvin.

Poruchy autoimunity, při kterých endogenní imunitní systém atakuje endogenní orgány, tkáně a buňky, jsou srovnatelné s odmítavými reakcemi štěp-versus-hostitel. Existují také nežádoucí reakce imunitního systému, které se dají léčit pomocí imunosupresiv.

•· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ···· • · ·· ··· · · · • · · ··· · · · · · · • · · · ···· ··· • · · · ·· · · · · · · · ·

Nebezpečí při použití imunosupresiv spočívá ve zmenšení obranyschopnosti těla, které potom hůře odolává infekčním chorobám a zvýšené riziko zhoubných chorob. Z tohoto důvodu je cílem vynálezu poskytnout farmaceutický přípravek, který by se měl používat v transplantační medicíně, který by mohl být použit k léčení, zejména ke snížení, zmírnění a/nebo Odstranění odmítavých reakcí hostitel-versus-štěp a štěp-versus-hostitel, ale neměl by shora uvedenou nevýhodu.

Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutický přípravek, který by se dal používat při léčení nemocí autoimuity, zejména polyartritidy, roztroušené sklerózy, dětské cukrovky, Hashimotovy thyroiditidy, Graveho choroby, systémického Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenova syndromu, zhoubné anemie a chronicky aktivní (= lupoidní) hepatitidy, bez nevýhod imunosuprese.

Podstata vynálezu

Uvedených cílů se podle vynálezu dosahuje použitím jednoho nebo více dialkylfumarátů k výrobě farmaceutických přípravků pro léčení reakcí štěp-versus-hostitel a hostitel-versus-štěp a nemocí autoimuity, zejména ve formě mikrotablet a mikropelet obsahující tyto dialkylfumaráty. Jednotlivé znaky a součásti vynálezu jsou podrobně popsány dále. Přípravky podle vynálezu neobsahují žádné volné fumarové kyseliny jako takové.

Je známo, že farmaceutické přípravky, které podléhají po podání biologické degradaci, vstupují do cyklu kyseliny citrónové nebo jsou součástí jeho jádra, zvyšujícího jeho • * · ·

·· · · ·· · · · · terapeutickou hodnotu - zejména jsou-li podávány ve vysokých dávkách - odstraňují nebo zcela uzdravují pacienta, ale působí kryptogenetlcky.

Tak např. kyselina fumarová inhibuje růst Ehrlichova nádoru u myši, snižuje toxický vliv mitomycinu C a aflatoxinu a prokazuje antipsoriatickou a antimikrobiální účinnost. Pokud je podána parenterálně, transdermálně a zejména perorálně, došlo vždy k připojení vysokých dávek kyseliny fumarové nebo jejich derivátů, známých jako dihydroxyfumarová kyselina, fumaramid a fumaronitril, které mají takovéto nepřijatelné závažné vedlejší účinky a vysokou toxicitu.

Překvapivě, výzkum prováděný přihlašovatelem ukázal, že metylhydrogenfumarát a metabolit dimetylfumarátu, z počátku zvyšují sekreci endotoxinem stimulovaného TNF-α v lidských jednojaderných buňkách periferní krve (dále též PBMC buňky z periphere blood mononuclear cells) a v izolovaných monocytech. Kromě toho byl přihlašovatel schopen prokázat, že kyselina fumarová má vliv na hematoglutinaci in vitro i in vivo, což je srovnatelné s podobným účinkem cyklosporinu.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že dialkylfumaráty jsou výhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro použití při transplantační medicíně a pro terapii nemocí autoimunity. Je to tím, že prostředky obsahující tyto dialkylfumaráty překvapivě dovolují pozitivní modulaci imunitního systému při reakcích hostitel-versus-štěp, štěp-versus-hostitel a při jiných nemocích autoimunity.

Evropská patentová přihláška 0 188 749 již popisuje deriváty kyseliny fumarové a farmaceutické prostředky, které je obsahují, pro léčeni psoriázy. Farmaceutické prostředky pro léčeni psoriázy obsahují směs kyseliny fumarové a jiných derivátů kyseliny fumarové jsou známé z DE-A-25 30 372. U těchto léčiv je obsah volné kyseliny fumarové obligatorní.

DE-A-26 21 214 kyseliny fumarové popisuje léčiva, obsahující monoetylester minerální soli jako aktivní složky její přípravku pro léčení psoriázy.

Publikace „Hautarzt (Dermatologist)

279

285 diskutuje použití monoetylesteru kyseliny fumarové ve formě solí. Farmaceutické přípravky, obsahuj ící směs solí monoalkylesteru kyseliny fumarové a diesteru kyseliny fumarové pro léčení psoriázy, artritidy, neurodermatitidy a Enteritis psoriatické

Crohn jsou známé z EP 0 312 697 Bl.

regionalis

Ve speciálním případě se cíle vynálezu dosahuje použitím jednoho nebo více dialkylfumarátů vzorce

H COO-Ri \/ c = c /\ r₂-ooch kde Ri a R₂, které mohou být stejné nebo odlišné, nezávisle představují lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci_₂o alkylový radikál, který může být po případě substituován halogenem (Cl, F, I, Br) , hydroxy, Ci-₄ alkoxy, nitro nebo kyano pro přípravu farmaceutických přípravků pro použiti při transplantační medicíně nebo pro terapii autoimunitních chorob.

Radikály Ci-₂₀ alkyl, výhodně Ci_₈ alkylové radikály, nejvýhodněji Ci_₅ alkyl radikály, jsou například metyl, etyl, npropyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, cyclopentyl, 2-etyl hexyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxy etyl, 2 nebo 3hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, metoxymetyl nebo 2- nebo 3-metoxypropyl. Výhodně alespoň jeden z radikálů R_x nebo R₂ je Ci_₅ alkyl, zejména metyl nebo etyl. Výhodněji jsou R_x a R₂ stejné nebo různé Ci_₅ alkylové radikály jako je metyl, etyl, n-propyl nebo terc.butyl, metyl a etyl, které jsou zejména výhodné. Nej výhodně ji jsou R_x a R₂ stejné a znamenají metyl nebo etyl. Zejména výhodné jsou dimetylfumarát, metyletylfumarát a dietylfumarát.

Dialkylfumaráty, které se používají podle vynálezu, se připravují postupy známými v oboru (viz např. EP 0 312 697).

Výhodně se aktivní přísady používají pro přípravu orálních preparátů ve formě tablet, mikrotablet, pelet nebo granulátů, popřípadě jako tobolky nebo váčků. Preparáty ve formě mikrotablet nebo pelet, popřípadě plněné v tobolkách nebo váčcích, jsou výhodné a jsou také součástí podstaty tohoto vynálezu. Orální přípravky se rozpustí až ve střevu.

mohou být dodávány s povlakem, který

Tobolky mohou být měkké nebo tvrdé želatinové tobolky.

Dialkylfumaráty, používané podle tohoto vynálezu, se mohou použít samotné nebo jako směs více sloučenin, popřípadě v kombinaci s obvyklými nosiči a excipienty. Množství, které se má použít, se pojí takovým způsobem, aby přípravky, které se získají, obsahovaly aktivní složku množství, odpovídajícímu 10 až 300 mg kyseliny fumarové.

Výhodné přípravky podle vynálezu obsahují celkové množství až 300 mg dimetylfumarátu a/nebo dietylfumarátu.

Podle výhodného provedení je velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet v rozmezí od 300 do 2000 μιη, zejména v rozmezí 500 až 1000 μιη.

Kromě reakcí štěp-versus-hostitel (viz shora), mohou být léčeny následující poruchy autoimunity: polyartritida, roztroušená skleróza, reakce štěp-versus-hostitel, dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditis, Graveho choroba, systémický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anemie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida. Autoimunitní choroby v širokém smyslu také zahrnují psoriázu, psoritickou artritidu, neurodermatitidu a enteritis regionalis Crohn.

Kromě přípravku pro perorální podávání ve formě mikropelet, mikrotablet, tobolek (jako jsou tobolky z pevné a tvrdé želatiny), granulátů a tablet citovaných shora, jsou vhodnými farmaceutickými přípravky také přípravky pro kutání a transdermální podávání ve formě mastí, náplastí, tekutých krémů nebo koupacích přípravků a pro parenterální podávání ve formě

vodných mikrodisperzí, emulzí olej ve vodě nebo olejovitých roztoků pro rektální podávání supositorii nebo mikroklystýry. Farmaceutické přípravky ve formě mikrotablet nebo mikropelet jsou výhodné pro terapii všech autoimunitních chorob, které jsou shora zmíněny, včetně psoriázy, psoriatické artritidy, neurodermatitidy a enteritis regionalis Crohn a jsou také součástí podstaty tohoto vynálezu.

Léčení pomocí přípravků podle vynálezu na bázi dialkylfumarátů se může také provádět v kombinaci s jedním nebo více přípravky ve shodě s terapií třemi látkami, která je obvykle používaná při transplantacích orgánů nebo s cyklosporinem A samotným. Pro tento účel mohou přípravky, které se podávají, obsahovat kombinaci účinných složek ve známých dávkách nebo množstvích. Podle toho pak může terapie sestávat z kombinace paralelních podávaných separátních přípravků, přičemž se může postupovat stejnými nebo různými metodami podávání. Popřípadě, pokud se dávka účinné látky podle vynálezu podává v kombinaci nebo s použitím přípravné látky, která se přidává navíc k dávce derivátu kyseliny fumarové podle vynálezu, může být dávka výhodně snížena.

V jiném provedení se alternuje terapie látkou s imunosupresivním účinkem, jako je cyklosporin v určitém pořadí s aplikací shora zmíněného dialkylfumarátu. To znamená, že aplikace derivátů kyseliny fumarové, jak je definována shora, v průběhu jednoho nebo více týdnů, může následovat po cyklosporinové terapii, která může trvat jeden nebo více týdnů. To umožňuje snížit dávkování cyklosporinu A, což má výsledně za

následek výrazné sníženi stupně vedlejších účinků při dlouhodobé terapii.

Podáváním dialkylfumarátů ve formě mikrotablet, které jsou výhodné, mohou být vedlejší účinky a dráždění zažívacího traktu, které již jsou sníženy při použití obvyklých tablet, které jsou podávány, ale ještě se v malém množství pozorují, snížen použitím derivátů a solí kyseliny fumarové.

Dá se předpokládat, že při podávání obvyklých tablet, se tabletové přísady uvolňují ve střevu v koncentraci, která je příliš vysoká, což způsobuje lokální dráždění střevní sliznicové membrány. Toto lokální dráždění má za následek rychlé uvolněni velmi vysokých koncentrací TNF-α, které mohou být zodpovědné za zažívací potíže, jako za vedlejší účinky. V případě aplikace entericky povlečených mikrotablet v tobolkách, lze na druhé straně dosáhnout velmi nízkých lokálních koncentrací účinných složek ve střevních epitelových buňkách. Mikrotablety se postupně uvolní v žaludku a pokračují do tenkého střeva peristaltickými pohyby, takže distribuce účinných složek se tím zlepší. To znamená, že entericky povlečené mikrotablety ve stejných dávkách jsou distribuovány již v žaludku a projdou do střeva v množstvích, která uvolňují účinné složky v menších množstvích. Tím se dá odstranit lokální dráždění buněk střevního epitelu a uvolňování TNF-α. Dá se předpokládat, že toto má za následek zlepšení tolerance mikrotablet v zažívacím traktu ve srovnání s obvyklými tabletami.

Kromě toho se resorpce zlepší, protože dialkylfumaráty, které se mají používat podle vynálezu, nejsou aktivní přísadou • · · · φφ φ ·· · φφ φφ φ · «φ • •φ · · φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ • · φ φ φφφ ··· · φφφ ··· φφ φφφ jako takové, ale tzv. prodrogou, která se musí na aktivní látku teprve přeměnit v těle pacienta.

Za účelem ilustrace použití podle vynálezu jsou dále uvedeny různé příklady přípravy výhodných látek.

Příklady provedení vynálezu

Příklady výroby.

V podstatě se dají připravit orální přípravky podle vynálezu ve formě tablet nebo mikrotablet klasickými tabletovacími postupy. Místo takovýchto klasických tabletovacích postupů se dají použit pro přípravu tablet jiné metody, jako je přímé tabletování a způsoby přípravy pevných disperzí, které se provádějí s použitím tavení a dále také s použitím metody rozprašovacího sušení.

Tablety mohou být opatřeny enterickým povlakem. Enterický povlak se může aplikovat v klasické povlékací pánvi nebo se může nastřikovat na tabletu nebo se může aplikovat ve fluidním loži, ve speciálním zařízeni. Tableta se může také opatřit povlakem filmu.

Příklad 1

Příprava enterický povlečených mikrotablet v tobolkách, obsahujících 120,0 mg dimetylfumarátu, což odpovídá 96 mg kyseliny fumarové

Φ φ • · φ φ ·· φ φφφφ φ

9Φ

ΦΦΦΦ

S použitím nutných ochranných prostředků (dýchací maska, rukavice, ochranné návleky atd.), se rozdrtí 12,000 kg dimetylfumarátu, promíchá se a homogenizuje se sítem 800. Pak se připraví směs excipientů, která je následující: 17,50 kg derivátu škrobu (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogelu®, 0,25 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) . Aktivní složka se přidává do celé práškové směsi, pak se směs míchá, homogenizuje se na síto 200, zpracuje se obvyklým způsobem s přísadou 2% vodného roztoku polyvidonpyrolidonu (Kollidon® K25), aby se získal granulát pojivá, a pak se míchá v suchém stavu vnější fází. Uvedená vnější fáze sestává z 0,50 kg stearátu hořečnatého a 1,50 kg mastku.

Pak se prášková směs slisuje v obvyklém zařízení, čímž se získají konvexní tablety, které mají hmotnost 10,0 mg a průměr 2,0 mm.

Příkladem dosažení a odolnosti vůči žaludeční kyselině je rozpustit roztok 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) v dílech ve směsi následujících rozpouštědel: 13,00 1 acetonu, 13,50 1 etanolu, (94 hmot. %, denaturovaný 2 % ketonu) a 1,50 1 demineralizované vody. Jako změkčovadlo se použije ricinový olej (0,240 kg), který se přidává, aby se ukončilo rozpouštění a aplikuje se po částech na jádra tablet obvyklým způsobem.

Po ukončení sušení se ve formě filmu ve stejném zařízení aplikuje suspenze následujícího složení: 0,340 kg mastku, 0,400 kg oxidu titanového Cronus RN 56, 0,342 kg barveného roztoku L• · • « • · · · ·

Rot-lack 86837, 4,800 kg Eudragitu E 12,5 % a 0,120 kg polyetylenglykolu 6000, pH 11 XI v roztoku směsi následujícího složení: 8,170 kg 2-propanolu, 0,200 kg demineralizované vody a 0,600 kg glycerintriacetátu (Triacetin).

Pak se tyto entericky povlečené mikrotablety plní do tobolek z tvrdé želatiny při hmotnosti netto 400 mg a uzavřou se.

Příklad 2

Příprava entericky povlečených mikrotablet v tobolkách, obsahujících 120,0 mg dimetylfumarátu, což odpovídá 96 mg kyseliny fumarové.

12,000 kg dimetylfumarátu se rozemele a homogenizuje jako v předešlém případě. Pak se připraví směs excipientů o následujícím složení: 23,20 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel® PH 200), 3,00 kg sodné soli kroskarmelózy (AC-Di-SOLSD-711), 2,50 kg mastku, 0,10 kg bezvodého oxidu křemičitého (Aerosil®) a 1,00 kg stearátu hořečnatého. Účinná složka se pak přidá do celého objemu práškové směsi a míchá se k homogenizaci. Pak se metodou přímého tabletování prášková směs slisuje do konvexních tablet, které mají celkovou hmotnost 10,0 mg a průměr 2,00 mm.

Pak se připraví roztok 0,94 Eudragitu ® L v izopropanolu, který dále obsahuje 0,07 kg dibutylftalátu. Tento roztok se rozprašuje a nastřikuje na tabletová jádra. Poté se připraví disperze 17,32 kg Eudragitu ® L D-55 a směs 2,80 kg

« <r		•	*·
• ·	··	··	• ·	··
	•	•	•	•
• *··· ·	•	•		•
• ·		•	•	•
·· ·	*··		··	•

mikronizovaného mastku, 2,00 kg Macrogolu 6000 a 0,07 kg dimetikonu ve vodě a opět se nastříká na jádra.

Jako další se entericky povlečené mikro.tablety plni do tvrdých želatinových tobolek, přičemž netto hmotnost je 650 mg a uzavřou se.

Přiklad 3

Příprava mikropelet v tobolkách obsahujících 50,0 mg dimetylfumarátu, které odpovídají 40 mg kyseliny fumarové

5,000 kg dimetylfumarátu se rozemele a homogenizuje jako v předchozím případě. Dále se připraví 2 1 20% (hmot./obj) polyvinylpyrolidonu rozpuštěného v etanolu (Kollidon K-30). 7,250 kg nepovlečených pelet se pak povléká částí roztoku Kollidonu K-30 než se stane mírně vlhkým. Pak se přidá aktivní látka v podílech, až jsou pelety suché. Tento postup zvlhčování/sušení pokračuje dokud se nepřidá veškerá aktivní látka. Pak se pelety točí, dokud nejsou úplné suché.

Poté se pelety plní do tobolek z tvrdé želatiny (126,5 mg pelet/tobolka).

Příklad 4

Příprava entericky povlečených tobolek, obsahujících 110,0 mg dimetylfumarátu, což odpovídá 88 mg kyseliny fumarové «9 ·

11,000 kg dimetylfumarátu se intenzivně míchá ve směsi, která sestává z 14,000 kg škrobu, 5,65 kg laktózy, 2,00 kg mikrokrystalické celulózy (Avicel®) , 1,00 kg polyvinylpyrolidonu (Kollidon® 25) a 2,443 kg Primogelu ® a při dodržení nezbytných bezpečnostních opatření (dýchací maska, rukavice, ochranné návleky), se homogenizuje na jemnost síta 800.

Použitím 2% vodného roztoku polyvinylpyrolidonu (Kollidon® K25) se celá prášková směs zpracuje na pojivový granulát obvyklým způsobem a míchá se s vnější fází za sucha. Zmíněná vnější fáze sestává z 0,350 kg koloidní kyseliny křemičité (Aerosil®) , 0, 500 kg stearátu horečnatého a 1,500 kg mastku.

Homogenní směs se plní do vhodných tobolek v množstvích po 4 00 mg a tyto tobolky se pak opatří enterickým povlakem, který sestává z hydroxypropylmetyl stearátu celulózy a ricinového oleje a změkčovadla, přičemž se postupuje obvyklým způsobem. Místo použití tobolek z tvrdé želatiny se může produkt také plnit do vhodných entericky povlečených tobolek, sestávajících ze směsi acetátu ftalátu celulózy (CAP) a hydroxypropylmetyl ftalátu celulózy (HPMCP).

Ve srovnání s látkami podle dosavadního stavu techniky jako je cyklosporin, který může způsobovat závažné poruchy ledvin nebo choroby lymfoproliferativního systému, je terapie deriváty kyseliny fumarové podle vynálezu při indikacích jmenovaných shora jen vzácně doprovázena závažnými vedlejšími účinky.

Mezi jiným je třeba uvést, že imunosupresivní účinek cyklosporinu je způsoben inhibici tvorby buněk Th-1. Jak

prokázal přihlašovatel, při experimentech in vitro fumaráty způsobují posun cytokinového typu Thl na cytokinový typ Th2.

Zejména z hlediska toho, že dlouhodobá terapie a prevence, které jsou vždy nutné při reakcích štěp-versus-hostitel a hostitel-versus-štěp nebo jiných poruchách autoimunity jako je roztroušená skleróza, je neočekávaný účinek při použití látek podle vynálezu maximálně zajímavý. Při kombinační terapii cyklosporinu s deriváty kyseliny fumarové mohou být toxické vedlejší účinky předchozích jmenovaných sloučenin neočekávaně sníženy ve velmi výrazném stupni. Dále, použití sloučenin podle vynálezu je také průkazné při náhradě kortikosteroidové terapie při poruchách autoimunity, o které je známo, že je doprovázena závažnými vedlejšími účinky.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Použiti jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení reakcí hostitel-versus-štěp nebo reakcí štěp-versus-hostitel při transplantaci orgánu nebo buňky.
2. 2. Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho choroba, systémický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.
3. 3. Použiti podle nároku 1 nebo 2 jednoho nebo více dialkylfumarátů vzorce

   H \

   C = /

   r₂-ooc

   COO-R]_ / c \

   H kde Ri a R₂, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle znamenají lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený Ci_₂₀ alkylový radikál, který může být popřípadě substituován halogenem (Cl, F, I, Br) , hydroxyskupinou, C1-4 alkoxylem, nitroskupinou nebo kyanoskupinou pro přípravu farmaceutického přípravku pro použití v transplantační medicíně nebo pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho nemoc, systémický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.

   ·· ····
4. 4. Použití podle nároku 3, kdy Ri a R₂ jsou metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, cyclopentyl, 2-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyetyl, 2- a/nebo 3hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, metoxyetyl nebo 2- nebo 3-metoxypropyl.
5. 5. Použití podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že R_x a R₂ jsou shodné a představují metyl nebo etyl.
6. 6. Použiti podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, při kterém účinné složky jsou formulovány do orálního přípravku ve formě tablet, mikrotablet, pelet nebo granulátů, popřípadě v tobolkách nebo váčcích.
7. 7. Použití podle nároku 6, vyznačující se tím, že velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v rozmezí 300 až 2 000 pm.
8. 8. Použití podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že přípravek je umístěn v tobolkách z měkké nebo tvrdé želatiny.
9. 9. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, kdy přípravek

   obsahuje množství aktivní přísady, které odpovídá 10 - 300 mg kyseliny fumarové. 10. Použití podle nároku 6 až 9, vyznačující se tím, že dávkové jednotky účinné látky j sou opatřeny povlakem, který se

   rozpouští ve střevech.

   • · · · · · • 4
10. 11. Použití podle jakéhokoliv z nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že účinné látky se používají ve formě přípravků pro kutání a transdermální podávání, přípravků pro parenterálni podávání a přípravků pro rektální podávání.
11. 12. Farmaceutický přípravek ve formě mikrotablet nebo pelet, obsahující jeden nebo více dialkylfumarátů vzorce

    H \

    C /

    R2-OOC

    COO-Ri /

    C \

    H ve kterém R_x a R₂, které mohou být stejné nebo odlišné, nezávisle představují lineární, větvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený C1-20 alkylový radikál, který může být po případě substituovaný halogenem (Cl, F, I, Br) , hydroxyskupinu, C1-4 alkoxyskupinu, nitroskupinu nebo kyanoskupinu a po případě vhodné nosiče a excipienty pro použití při transplantační medicíně nebo pro léčení nemocí autoimunity jako je polyartritida, roztroušená skleróza, dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho choroba, systemickým Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie, chronická aktivní (lupoidni) hepatitida, psoriáza, psoriatická artritida, neurodermatitida a enteritis regionalis Crohn.
12. 13. Přípravek podle nároku 12, obsahující dimetylfumarát, dietylfumarát nebo metyletylfumarát.
13. 14. Přípravek podle nároku 12 nebo 13, obsahující množství aktivní přísady, která odpovídá 10 až 300 mg kyseliny fumarové.

    4· ··»·
14. 15. Použití jednoho nebo více dialkylfumarátů pro přípravu farmaceutického přípravku ve formě mikrotablet nebo pelet pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho nemoc, systémický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.
15. 16. Použití podle nároku 15 jednoho nebo více dialkylfumarátů vzorce

    H COO-Ri \/

    C = C /\

    R2-00CH kde Ri a R₂, které mohou být stejné nebo různé, nezávisle znamenají lineární, rozvětvený nebo cyklický, nasycený nebo nenasycený C1-20 alkylový radikál, který může být popřípadě substituován halogenem (Cl, F, I, Br) , hydroxyskupinou, C1-4 alkoxylem, nitroskupinou nebo kyanoskupinou pro přípravu farmaceutického přípravku pro použití v transplantační medicíně nebo pro léčení nemocí autoimunity, vybraných ze skupiny, do které patří polyartritida, roztroušená skleróza, dětská cukrovka, Hashimotova thyroiditida, Graveho nemoc, systémický Lupus erythematoides (SLE), Sjogrenův syndrom, zhoubná anémie a chronická aktivní (lupoidní) hepatitida.
16. 17. Použití podle nároku 16, vyznačující se tím, že radikály Ri a R₂ jsou metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etylhexyl, hexyl, cyklohexyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, φ

    ♦ Φ · • * · φ φ

    ·♦»»

    2-hydroxyetyl, 2- a/nebo 3-hydroxypropyl, 2-metoxyetyl, metoxyetyl nebo 2- nebo 3-metoxypropyl.
17. 18. Použití podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že R_x a R₂ jsou shodné a představují metyl nebo etyl.
18. 19. Použití podle jakéhokoliv z nároků 15 až 18, při kterém jsou účinné složky formulovány do orálního přípravku ve formě tablet, mikrotablet, pelet v tobolkách nebo váčcích.
19. 20. Použití podle jakéhokoliv z nároků 15 až 19, vyznačující se tím, že velikost nebo střední průměr pelet nebo mikrotablet je v rozmezí 300 až 2 000 pm.
20. 21. Použití podle nároku 19, vyznačující se tím, že přípravek je umístěn v tobolkách z měkké nebo tvrdé želatiny.
21. 22. Použití podle jakéhokoliv z nároků 15 až 21, kdy přípravek obsahuje množství aktivní přísady, které odpovídá 10 až 300 mg kyseliny fumarové.
22. 23. Použití podle nároků 19 až 22, vyznačující se tím, že dávkové jednotky účinné látky jsou opatřeny povlakem, který se rozpouští ve střevech.