NO20121479L - Anvendelse av dialkylfumarater - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse omhandler anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller terapien av autoimmune sykdommer og farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter eller mikropellets inneholdende dialkylfumarater.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller terapien av autoimmune sykdommer og farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter eller mikropellets inneholdende dialkylfumarater.

Pa den andre side omhandler den derfor spesielt anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for behandlingen, reduksjonen eller undertrykkelsen av rejeksjonsreaksjoner av transplantatet ved resipienten, dvs. vert-mot-transplantat reaksjoner eller rejeksjon av resipienten av transplantatet, dvs. transplantat-mot-vert reaksjoner. På den andre side omhandler den anvendelsen av dialkylfumarater for å fremstille preparater for å behandle autoimmune sykdommer slik som polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjø-grens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (=lupoid) hepatitt.

Bade transplantatrejeksjon og autoimmune sykdommer er basert på medisinsk uønskelige reaksjoner eller dysregulering av immunsystemet. Cytokiner slik som interleukiner eller tumor nekrosefaktor a (TNF-a) er grunnleggende mediatorer som påvirker immunsystemet. Generelt blir begge behandlet ved administrasjon av immunsuppresive midler slik som ciklosporin.

I totalt resultat kan autoimmune sykdommer defineres som en svikt i toleransen av endogene substanser eller antigener. Som en regel kan denne toleransen opprettholdes kun hvis antigenet fortsetter å komme i kontakt med immunologiske celler. Når denne toleransen tapes, blir antistoffer dannet, dvs. en humoral immunrespons mot endogent vev. Den eksakte naturen til involveringen av TNF-a er ikke kjent.

Transplantasjoner er vev- eller organtransplantasjoner, dvs. overføringen av vev slik som kornea, hud, ben (ben biter), kar eller fascia av organer slik som nyre, hjerte, lever, lunge, bukspyttkjertel eller tarmene eller av individuelle celler slik som celleøyer, a-celler og leverceller, nyrene har den største signifikansen som et transplantert organ.

Ifølge graden av slektskap mellom donoren og resipienten differensierer vi mellom auto-transplantasjon (overføring til en annen del av kroppen til det samme individet), iso-transplantasjon (overføring til et annet, genetisk identisk individ) og allogen transplantasjon (overføring til et annet individ av den samme spesien). Avhengig av opphavs- og transplantasjonsstedet, differensierer vi videre mellom homotopisk transplantasjon (overføring til det samme stedet) og heterotopisk transplantasjon (overføring til et forskjellig sted). De ovennevnte transplantasjoner spiller en viktig rolle i moderne medisin.

Et hovedproblem i transplantasjonsmedisin er transplantatrejeksjon etter transplantasjon av vevet, organet eller cellen ved immunologiske forsvarsreaksjoner av resipienten. Slike transplantatrejeksjoner blir også kalt vert-mot-transplantat reaksjon. Den immunologiske forsvarsreaksjonen til organismen mot heteroproteinet resulterer ofte i rejeksjon eller oppløsning av transplantatene.

I vert-mot-transplantatreaksjoner kan ulike trinn adskilles. Avhengig av forskjellsgraden mellom resipienten og donoren skjer denne reaksjonen ved forskjellige hastigheter, slik at vi snakker om en akutt, sub-akutt eller kronisk reaksjon. Den akutte rejeksjonsprosessen er fulgt av det irreversible tapet av transplantet (nekrotisering) som et resultat av arteritt eller arteriolitt innen 48 timer og kan ikke påvirkes ved legemiddeladministrasjon. Den sub-akutte rejeksjonsreaksjonen viser seg som en rejeksjonskrise fra dag 12 til måned 4 med reversible funksjonelle forstyrrelser som et resultat av en transplantat vaskulopati. Til slutt blir funksjonstapet til transplantet som et resultat av vaskulære endringer slik som oblitererende arteriopati, som forløper over uker eller år og praktisk ikke kan påvirkes av legemidler, betegnet som en kronisk rejeksjonsreaksjon.

Vice-versa kan rejeksjonsreaksjoner av transplantet mot resipienten, de såkalte transplantat-mot-vert reaksjonene, forekomme når immunkompetent vev transplanteres, dvs. primært i benmargstransplantasjon. Igjen blir alvorligheten til reaksjonen gradert, og vesentlig lignende komplikasjoner resulterer som i vert-mot-transplantat reaksjoner nemlig arteriopatier og nekroser.

For å unngå slike rejeksjonsreaksjoner, dvs. vert-mot-transplantat reaksjonen og transplantat-mot-vert reaksjonen, benytter transplantasjonsmedisin grunnleggende immunsuppresjon, dvs. en svekkelse av den normale immunresponsen. For dette formål blir antilymfosyttsera ofte anvendt i kombinasjon med kortikosteroider og såkalte antimetabolitter, f.eks. purin analoger slik som 6-merkaptopuron og tioguanin som påvirker nukleinsyre- og proteinsyntesen og slik forhindrer celledeling og proliferasjon. Dette fører til suppresjon av produksjonen av antistoffer og den cellulære immunresponsen. De immunsuppresive midler anvendt for terapi er substanser som undertrykker eller svekker immunreaksjonen i kroppen enten spesifikt eller ikke-spesifikt. Ikke-spesifikke immunsuppressive midler er cytostatiske midler slik som, for eksempel alkyleringsmidler eller antimetabolitter.

I tillegg er kjent aktive ingredienser som forårsaker i det minste delvis spesifikk immunsuppresjon, slik som kortikosteroider, antisera, antistoffer FK-506, tacrolismus, mykofenolatemofetil og primære ciklosporiner slik som ciklosporin A. Som et resultat av å anvende moderne immunsuppresive midler, er de viktigste representantene for disse ciklosporinene, spesielt ciklosporin A, var det mulig å forbedre transplantasjonsresultatene betraktelig over de siste få årene. På nåværende tidspunkt er overlevelsesraten etter ett år omkring 60% for levertransplantasjoner, omkring 80% for hjertetransplantasjoner og over 90% for nyretransplantasjoner.

Autoimmune sykdommer hvor det endogene immunsystemet angriper endogene organer, vev og celle er sammenlignbare med transplantat-mot-vert reaksjoner. Disse er også medisinsk uønskelig reaksjoner av immunsystemet som også kan behandles med immunsuppresive midler.

Faren ved å anvende immunsuppresive midler ligger i svekkelse av kroppens forsvar mot infektiøse sykdommer og den økede risiko for maligne sykdommer. Derfor, er det et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som skal anvendes i transplantasjonsmedisin som kan anvendes for å behandle, spesielt å undertrykke, svekke og/eller lindre vert-mot-transplantat reaksjoner og transplantat-mot-vert reaksjoner, men har ikke de ovennevnte ulemper.

Det er et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som kan anvendes for å behandle autoimmune sykdommer, spesielt polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (=lupoid) hepatitt, uten ulempene av immunsuppresjon.

Formålet med oppfinnelsen blir oppnådd ved å anvende visse dialkylfumarater for å fremstille farmasøytiske preparater for anvendelse i transplantasjonsmedisin og for terapien av autoimmune sykdommer og farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter og mikropellets inneholdende disse dialkylfumaratene. De individuelle gjenstander for oppfinnelsen blirkarakteriserti detalj i kravene. Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder ikke noen frie fumarinsyrerperse.

Det er kjent at farmasøytiske preparater som, ved biologisk degradering etter administrasjon, entrer inn i sitronsyresyklusen eller er del derav vinner økende terapeutisk signifikans - spesielt når gitt i høye doseringer - siden de kan lindre eller helbrede kryptogenetisk forårsakede sykdommer.

Fumarinsyre inhiberer for eksempel veksten av Ehrlich ascites tumoren i mus, reduserer de toksiske effektene av mitomycin C og aflatoksin og viser antipsoriasisk og antimikrobiell aktivitet. Når administrert parenteralt, transdermalt og spesielt peroralt, har høye doseringer av fumarinsyre eller dens derivater kjent så langt slik som dihydroksylfumarinsyre, fumaramid og fumaronitril så uakseptabelt alvorlige bivirkninger og høy toksisitet at, i de fleste tilfeller måtte slik terapi tidligere oppgis.

Overraskende, har undersøkelser utført av søkeren vist at metylhydrogenfumarat, en metabolitt av dimetylfumaratet, initielt øker den endotoksin-stimulerte TNF-a sekresjonen i humane mononuklære celler av perifert blod (perifere blod mononukleære celler = PBMC celler) og i isolerte monocytter. I tillegg, var søkeren i stand til å vise at fumarinsyre har en effekt på in vitro og in vivo hemoglutinering som er sammenlignbar med den til ciklosporin.

Overraskende, har det nå blitt funnet at dialkylfumarater er fordelaktige for å fremstille farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i transplantasjonsmedisin og for terapien av autoimmune sykdommer. Dette er fordi sammensetninger inneholdende slike dialkylfumarater overraskende tillater en positiv modulering av immunsystemet i vert-mot-transplantat reaksjoner, transplantat-mot-vert reaksjoner og andre autoimmune sykdommer.

Europeisk patentsøknad 0 188 749 beskriver allerede fumarinsyrederivater og farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse for behandlingen av psoriasis. Farmasøytiske sammensetninger for behandlingen av psoriasis inneholdende en blanding av fumarinsyre og andre fumarinsyrederivater er kjent fra DE-A-25 30 372. Innholdet av fri fumarinsyre er obligatorisk for disse medikamentene.

DE-A-26 21 214 beskriver medikamenter inneholdende fumarin-syremonoetylesteren og dens mineralsalter som aktiv ingrediens for behandlingen av psoriasis. Publikasjonen "Hautarzt (Dermatologist) (1987) 279-285" diskuterer anvendelsen av fumarinsyre monoetylestersalter. Farmasøytiske preparater inneholdende en blanding av fumarinsyre monoalkylestersalter og en fumarinsyre diester for behandlingen av psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn er kjent fra EP-0 312 697.

Spesifikt, blir formålet med oppfinnelsen oppnådd ved anvendelse av et eller flere dialkylfumarater med formelen:

hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet Ci-2o alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano for å fremstille et farmasøytisk preparat for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller for terapien av autoimmune sykdommer.

Ci-20alkylradikalene, foretrukket C1-8alkylradikaler, mest foretrukket Ci-5alkylradikaler, er for eksempel, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyl heksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2 eller 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl, eller 2- eller 3-metoksypropyl. Foretrukket er minst en av radikalene Ri eller R2C1-5alkyl, spesielt metyl eller etyl. Mer foretrukket er Ri og R2den samme eller forskjellige Ci-5alkylradikaler slik som metyl, etyl, n-propyl eller t-butyl, metyl og etyl er spesielt foretrukket. Mest foretrukket er Ri og R2identiske og er metyl eller etyl. Spesielt foretrukket er dimetylfumaratet, metyletylfu rna ratet og dietylfu nra ratet.

Dialkylfumaratene som skal anvendes ifølge oppfinnelsen blir fremstilt ved fremgangsmåter kjent i faget (se for eksempel, EP 0 312 697).

Foretrukket, blir de aktive ingrediensene anvendt for å fremstille orale preparater i form av tabletter, mi krota bletter, pellets eller granulater, eventuelt i kapsler eller

poser. Preparater i form av mikrotabletter eller pellets, eventuelt fylt i kapsler eller poser er foretrukket og også en gjenstand for oppfinnelsen. De orale preparater kan utstyres med et enterisk belegg. Kapsler kan være myke eller harde gelatinkapsler.

Dialkylfumaratene anvendt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes alene eller som en blanding av mange forbindelser, eventuelt i kombinasjon med de vanlige bærere og eksipienter. Mengdene som skal anvendes velges på en slik måte at de oppnådde preparatene inneholder den aktive ingrediensen i en mengde tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.

Foretrukkede fremstillinger ifølge oppfinnelsen inneholder en total mengde på 10 til 300 mg dimetylfumarat og/eller dietylfumarat.

Ifølge en foretrukket utførelse, er henholdsvis størrelsen eller middeldiameteren til pelletene eller mikrotablettene i området fra 300 til 2000 nm, spesielt i området på 500 eller 1000^m.

I tillegg til transplantat-mot-vert reaksjoner (se over), kan de følgende autoimmune sykdommer som skal behandles navngis: polyarteritt, transplantat-mot-vert reaksjoner, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt. Autoimmune sykdommer i en videre betydning omfatter også psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn.

I tillegg til preparatene for peroral administrasjon i form av mikropellets, mikrotabletter, kapsler (slik som myke og harde gelatinkapsler), granulater og

tabletter anført over, er passende farmasøytiske preparater preparater for kutan og transdermal administrasjon i form av salver, plaster, lotions eller dusj-preparater og for parenteral administrasjon i form av vandige mikrodispersjoner, olje-i-vann emulsjoner eller oljeaktige oppløsninger for rektal administrasjon av suppositorier eller mikro-enema. Farmasøytiske preparater i form av mikrotabletter eller mikropellets er foretrukket for terapien av alle autoimmune sykdommer nevnt over, inkludert psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn og er også en gjenstand for oppfinnelsen.

Ifølge oppfinnelsen, kan en terapi med dialkylfumarater også utføres i kombinasjon med ett eller flere preparater av trippel-legemiddelterapien vanlig anvendt innen organtransplantasjoner eller med ciklosporin alene. For dette formål, kan de administrerte preparater inneholde en kombinasjon av de aktive ingredienser henholdsvis i de kjente doseringer eller mengder. På lignende måte, kan kombina-sjonsterapien bestå av parallelladministrasjonen av separate fremstillinger ved samme eller forskjellige ruter. Eventuelt, kan doseringen av den aktive ingrediensen inneholdt i tillegg til dosen av fumarinsyrederivatet administrert i henhold til oppfinnelsen fordelaktig reduseres.

En annen utførelse av anvendelsen ifølge oppfinnelsen er å alternere legemiddelterapien med immunsuppresive midler slik som ciklosporin i sekvens med en anvendelse av det ovennevnte dialkylfumarat. Dette betyr at en anvendelse av fumarinsyrederivater som definert over, over en eller flere uker kan følge en ciklosporinterapi på en eller flere uker. Dette tillater reduksjonen av Ciklosporin A dosering resulterende i en betraktelig reduksjon i andelen av bivirkninger i langtidsterapi.

Ved administrasjon av dialkylfumarater i form av mikrotabletter, som er foretrukket, kan gastrointestinal irritasjoner og bivirkninger, som blir redusert allerede når konvensjonelle tabletter blir administrert, men fremdeles blir observert, reduseres ytterligere vis-a-vis fumarinsyrederivatene og -saltene.

Det er antatt at, ved administrasjon av konvensjonelle tabletter, blir ingrediensene i

tablettene frigitt i tarmene i en konsentrasjon som er for høy, forårsakende lokal irritasjon av den intestinale mucous membranen. Denne lokale irritasjonen resulterer i en korttids frigivelse av svært høye TNF-a konsentrasjoner som kan være ansvarlig for de gastrointestinale bivirkningene. I tilfellet av anvendelse av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler, på den andre side, blir svært lave lokale konsentrasjoner av de aktive ingredienser i de intestinale epitelcellene oppnådd. Mikrotablettene blir inkrementelt frigitt av mavesekken og ført inn i tynntarmen ved peristaltiske bevegelser slik at fordeling av de aktive ingrediensene blir forbedret.

Dette betyr at enterisk belagte mikrotabletter i samme dosering blir distribuert allerede i mavesekken og ført til intestinen i porsjoner, hvor de aktive ingrediensene blir frigitt i små doseringer. Dette unngår lokal irritasjon av de intestinale epitelcellene og frigivelsen av TNF-a. Det er antatt at dette resulterer i den forbedrede toleranse av mikrotabletter i den gastrointestinale trakten vis-a-vis konvensjonelle tabletter.

I tillegg blir resorpsjon forbedret, fordi dialkylfumaratene som skal anvendes ifølge oppfinnelsen ikke er den aktive ingrediensen perse, men en såkalt prodrug, som må omformes til den aktive ingrediensen i kroppen.

For å illustrere anvendelsen ifølge oppfinnelsen, blir forskjellige eksempler for å fremstille foretrukkede legemidler gitt under.

Produksionseksempler

I prinsipp, kan de orale preparater ifølge oppfinnelsen i form av tabletter eller mikrotabletter fremstilles ved klassiske tabletteringsprosesser. Isteden for slike klassiske tabletteringsprosesser, kan andre metoder for fremstillingen av tabletter anvendes, slik som direkte tablettering og prosesser for å fremstille faste dispersjoner i henhold til smeltemetoden og spraytørkemetoden.

Tablettene kan utstyres med et enterisk belegg. Det enteriske belegg kan påføres i en klassisk "beleggingspanne" eller sprayes på eller påføres i en fluidisert sjikt apparatur. Tabletten kan også utstyres med et filmbelegg.

Eksempel 1

Fremstilling av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 120. 0 mg dimetvlfumarat.som tilsvarer 96 mg fumarinsyre

Ved å ta de nødvendige forholdsregler (pustemaske, hansker, beskyttende klær, etc), blir 12,000 kg dimetylfumarat knust, blandet og homogenisert ved hjelp av en sil 800. Deretter blir en eksipient blanding med den følgende sammensetning fremstilt: 17,50 kg stivelsesderivat (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystallin cellulose (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®,

0,25 kg kolloidal silicinsyre (Aerosil®). Den aktive ingrediensen blir tilsatt til hele pulverblandingen, blandet, homogenisert ved hjelp av en sil 200, bearbeidet på den vanlige måten med en 2% vandig oppløsning av polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® K25) for å oppnå et bindemiddelgranulat og deretter blande i den tørre fasen med den ytre fasen. Nevnte ytre fase består av 0,50 kg Mg stearat og 1,50 kg talkum.

Deretter blir pulverblandingen komprimert på den vanlige måten for å oppnå konvekse tabletter som har en totalvekt på 10,0 mg og en diameter på 2,0 mm.

Et eksempel for å oppnå resistans overfor mavesyre er å oppløse en oppløsning av 2,250 kg hydroksypropyl metylcellulose ftalat (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) i porsjoner i en blanding av de følgende løsningsmidler: 13,00 I aceton, 13,50 I etanol (94 vekt% denaturert med 2% keton) og 1,50 I demineralisert vann. Som en mykgjører, blir kastorolje (0,240 kg) tilsatt til den ferdige løsningen og påført i porsjoner på tablettkjernene på den vanlige måten.

Etter at tørking er fullført, blir en suspensjon med den følgende sammensetning påført som et filmbelegg i den samme apparaturen: 0,340 kg talkum, 0,400 kg titan(IV)oksid Cronus RN 56, 0,324 kg farget lakk L-Rotlack 86837, 4,800 kg Eudragit E 12,5% og 0,120 kg polyetylenglykol 6000, pH 11 XI i en løsningsmiddelblanding med følgende sammensetning: 8,170 kg 2-propanol,

0,200 kg demineralisert vann og 0,600 kg glyseroltriacetat.

Etterpå blir de enterisk belagte mikrotablettene fylt i harde gelatinkapsler som har en nettovekt på 400 mg og forseglet.

Eksempel 2

Fremstilling av enterisk belagte mikrotabletter i kapsler inneholdende 120, 0 mg dimetvlfumarat.som tilsvarer 96 mg fumarinsyre.

12,000 kg dimetylfumarat blir knust og homogenisert som over. Deretter blir en eksipientblanding sammensatt som følger fremstilt: 23,20 kg mikrokrystallin cellulose (Avicel® PH 200), 3,00 kg kroskarmellose natrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg talkum, 0,10 kg vannfri silika (Aerosil® 200) og 1,00 kg Mg stearat. Den aktive ingrediensen blir deretter tilsatt til hele pulverblandingen og blandet grundig. Ved hjelp av direkte tablettering, blir pulverblandingen deretter presset til konvekse

tabletter som har en totalvekt på 10,0 mg og en diameter på 2,00 mm.

Deretter, blir en løsning av 0,94 (kg?) Eudragit® L i isopropanol fremstilt som også inneholder 0,07 kg dibutylftalat. Denne løsningen blir sprayet på tablettkjernene. Deretter, blir en dispersjon av 17,32 kg Eudragit® L D-55 og en blanding av

2,80 kg mikrotalkum, 2,00 kg Makrogol 6000 og 0,07 kg dimeticon i vann blir fremstilt og sprayet på kjernene.

Deretter, blir de enterisk belagte tablettene fylt i harde gelatinkapsler som har en nettovekt på 650 mg og forseglet.

Eksempel 3

Fremstilling av mikropellets i kapsler inneholdende 50. 0 mg dimetvlfumarat. som tilsvarer 40 mg fumarinsyre 5,000 kg dimetylfumarat blir knust og homogenisert som over. I tillegg, blir 2 I av en 20% (m/v) polyvinyl pyrrolidon løsning (Kollidon K-30) i etanol fremstilt.

7,250 kg ikke-delte pellets i en beleggingspanne blir sprayet med del av Kollidon K-30 løsningen inntil lett fuktig. Deretter blir den aktive ingrediensen tilsatt porsjonsvis inntil pelletene er tørre. Denne prosedyren med fuktiggjøring/tørking blir fortsatt inntil hele den aktive ingrediensblandingen har blitt tilsatt. Deretter blir pelletene beveget rundt inntil de er fullstendig tørre.

Deretter, blir pelletene fylt i harde gelatinkapsler (126,5 mg pellets/kapsel).

Eksempel 4

Fremstilling av enterisk belagte kapsler inneholdende 110. 0 mg dimetvlfumarat som tilsvarer 88 mg fumarinsyre.

11,000 kg dimetylfumarat blir kraftig blandet i en blanding bestående av 14,00 kg stivelse, 5,65 kg laktose, 2,00 kg mikrokrystallin cellulose (Avicel®), 1,00 kg polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® 25) og 2,443 kg Primogel®, og ved å ta de nødvendige forholdsregler (pustemaske, hansker, beskyttende klær, etc), homogenisert ved hjelp av en sil 800.

Ved anvendelse av en 2% vandig løsning av polyvinyl pyrrolidon (Kollidon® K25), blir hele pulverblandingen bearbeidet til et bindemiddelgranulat på den vanlige måten og blandet med den ytre fasen når tørr. Nevnte ytre fase består av 0,350 kg kolloidal silicinsyre (Aerosil®), 0,500 Mg stearat og 1,500 kg talkum. Den homogene blanding blir fylt i passende kapsler i porsjoner på 400 mg som deretter utstyres med et enterisk belegg bestående av hydroksypropylmetylcellulose stearat og kastorolje som mykgjører på den vanlige måten. Isteden for å anvende harde gelatinkapsler, kan produktet også fylles i passende enterisk-belagte kapsler bestående av en blanding av cellulose acetatftalat (HPMCP).

Sammenlignet med substanser ifølge tidligere teknikk slik som ciklosporin, som kan forårsake omfattende og alvorlige nyreforstyrrelser eller sykdommer på det lymfoproliferative systemet, resulterer en terapi med fumarinsyrederivater ifølge oppfinnelsen for indikasjonene listet over sjelden i alvorlige bivirkninger.

Blant andre ting, blir den immunsuppresive effekten av ciklosporin forårsaket av inhibisjonen av Th-1 celledannelse. Som in vitro eksperimenter av søkeren har vist, forårsaker fumarater et skift i cytokin-mønsteret til Thl-typen til cytokin-mønsteret til Th2-typen.

Spesielt, i lys av langtidsterapien og forhindringen som alltid er nødvendig i transplantat-mot-vert reaksjoner og vert-mot-transplantat reaksjoner eller andre autoimmune sykdommer, er den uventede effekt av anvendelsen ifølge oppfinnelsen av største interesse. I en kombinasjonsterapi av ciklosporin med fumarinsyrederivatene, kan de toksiske bivirkninger til de tidligere forbindelsene uventet reduseres i en vesentlig grad. I tillegg, er anvendelsen ifølge oppfinnelsen også signifikant i substitusjonen av kortikosteroidterapien av autoimmune sykdommer som er kjent å være fulgt av alvorlige bivirkninger.

Claims (23)

1. Anvendelse av ett eller flere dialkylfumarater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle vert-mot-transplantat reaksjoner eller transplantat-mot-vert reaksjoner i organ- og celletransplantasjon.

2. Anvendelse av ett eller flere dialkylfumarater for fremstilling av et farmasøytisk preparat for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 av ett eller flere dialkylfumarater med formel

hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet Ci-2o alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano for å fremstille et farmasøytisk preparat for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.

4. Anvendelse ifølge krav 3, karakterisert vedat radikalene Ri og R2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyl heksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2 og/eller 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksyetyl, eller 2- eller 3-metoksypropyl.

5. Anvendelse ifølge krav 3 eller 4 karakterisert vedat Ri og R2er identiske og representerer metyl eller etyl.

6. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5 hvor de aktive ingrediensene blir formulert til et oralt preparat i form av tabletter, mikrotabletter, pellets eller granulater, valgfritt i kapsler eller poser.

7. Anvendelse ifølge krav 6, karakterisert vedat henholdsvis størrelsen eller middeldiameteren til pelletene eller mikrotablettene er i området på 300 til 2000 um.

8. Anvendelse ifølge kravene 1 til 7, karakterisert vedat preparatet er tilstede i form av myke eller harde gelatinkapsler.

9. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 8 hvor preparatet inneholder en mengde av den aktive ingrediensen tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.

10. Anvendelse ifølge kravene 6 til 9, karakterisert vedat doseringsenhetene er utstyrt med et enterisk belegg.

11. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert vedat legemidlene blir anvendt i formen av preparater for kutan og transdermal administrasjon, preparater for parenteral administrasjon og preparater for rektal administrasjon.

12. Farmasøytisk preparat i form av mikrotabletter eller pellets omfattende ett eller flere dialkylfumarater med formelen

hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet C1-20alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano og eventuelt passende bærere og eksipienter for anvendelse i transplantasjonsmedisin eller for terapien av autoimmune sykdommer slik som polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi, kronisk aktiv (lupoid) hepatitt, psoriasis, psoriatisk arteritt, nevrodermatitt og enteritis regionalis Crohn.

13. Preparat ifølge krav 12 omfattende dimetylfumarat, dietylfumarat eller metyletylfumarat.

14. Preparat ifølge krav 12 eller 13 omfattende en mengde av den aktive ingrediensen tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.

15. Anvendelse av ett eller flere dialkylfumarater for å fremstille et farmasøytisk preparat i form av mikrotabletter eller pellets for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi og kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.

16. Anvendelse ifølge krav 15 av ett eller flere dialkylfumarater med formelen

hvori Ri og R2som kan være de samme eller forskjellig, uavhengig representerer en lineær, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet Ci-20alkylradikal som kan være valgfritt substituert med halogen (Cl, F, I, Br), hydroksy, C1-4alkoksy, nitro eller cyano for fremstilling av et farmasøytisk preparat for terapien av autoimmune sykdommer valgt fra gruppen bestående av polyarteritt, juvenil begynnende diabetes, Hashimotos tyreoiditt, Grave's sykdom, systemisk Lupus erythematodes (SLE), Sjøgrens syndrom, pernisiøs anemi, kronisk aktiv (lupoid) hepatitt.

17. Anvendelse ifølge krav 16, karakterisert vedat radikalene Ri og R2er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyl heksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, vinyl, allyl, 2-hydroksyetyl, 2 og/eller 3- hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksyetyl, eller 2- eller 3-metoksypropyl.

18. Anvendelse ifølge krav 15 eller 16, karakterisert vedat Ri og R2er identiske og representerer metyl eller etyl.

19. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 15 til 18 hvor de aktive ingrediensene blir formulert til et oralt preparat i form av tabletter, mikrotabletter, pellets i kapsler eller poser.

20. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 15 til 19 karakterisert vedat henholdsvis størrelsen eller middeldiameteren, til pelletene eller mikrotablettene er i området 300 til 2000 um.

21. Anvendelse ifølge krav 19, karakterisert vedat preparatet er tilstede i form av myke eller harde gelatinkapsler.

22. Anvendelse ifølge ethvert av kravene 15 til 21 hvor preparatet inneholder en mengde av den aktive ingrediensen tilsvarende 10 til 300 mg fumarinsyre.

23. Anvendelse ifølge kravene 19 til 22, karakterisert vedat doseringsenhetene av legemidlene er utstyrt med et enterisk belegg.