PL205948B1 - Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL205948B1
PL205948B1 PL348147A PL34814799A PL205948B1 PL 205948 B1 PL205948 B1 PL 205948B1 PL 348147 A PL348147 A PL 348147A PL 34814799 A PL34814799 A PL 34814799A PL 205948 B1 PL205948 B1 PL 205948B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
use according
active ingredient
preparation
fumarate
microtablets
Prior art date
Application number
PL348147A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348147A1 (en
Inventor
Rajendra K. Joshi
Hans-Peter Strebel
Original Assignee
Biogen Idec Internat Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7888396&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL205948(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen Idec Internat Gmbh filed Critical Biogen Idec Internat Gmbh
Publication of PL348147A1 publication Critical patent/PL348147A1/xx
Publication of PL205948B1 publication Critical patent/PL205948B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny, w postaci mikrotabletek lub pastylek.
Stwardnienie rozsiane należy do chorób autoagresyjnych. Choroby autoagresyjne polegają na medycznie niepożądanych reakcjach, czyli na rozregulowaniu układu odpornościowego. Istotnymi mediatorami, wpływającymi na układ odpornościowy, są cytokininy, takie jak interleukiny lub czynnik martwiczy nowotworu a (TNF-α). Choroby te leczy się zazwyczaj przez podawanie środków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna. Choroby autoagresyjne można określać jako wynik ogólnej utraty tolerancji na substancje wewnątrzpochodne, czyli antygeny. Z reguły ta tolerancja może utrzymywać się tylko wtedy, gdy te antygeny stale wchodzą w kontakt z komórkami odpornościowymi. W przypadku utraty tej tolerancji tworzą się autoprzeciwciała, tj. następuje humoralna reakcja odpornościowa przeciw wewnątrzpochodnej tkance. Nie wiadomo, w jaki sposób bierze w tym udział TNF-α.
Choroby autoagresyjne, w których wewnątrzpochodny układ odpornościowy atakuje również wewnątrzpochodne narządy, tkanki i komórki, są porównywalne z reakcjami przeszczepu przeciw gospodarzowi. Tutaj również występują medycznie niepożądane reakcje układu odpornościowego, które też można leczyć środkami immunosupresyjnymi. Niebezpieczeństwo stosowania środków immunosupresyjnych polega na osłabianiu obronności ciała przed chorobami zakaźnymi oraz podwyższaniu ryzyka chorób złośliwych. Preparaty farmaceutyczne, które można stosować do leczenia, nie powinny wykazywać wyżej wymienionych wad. Wiadomo, że preparaty farmaceutyczne, które po podaniu wskutek biologicznego rozkładu wchodzą w cykl kwasu cytrynowego lub należą do niego, zwłaszcza podawane w wysokich dawkach, zyskują coraz większe znaczenie terapeutyczne, ponieważ mogą łagodzić lub leczyć choroby powodowane skrytopochodnie. Kwas fumarowy powstrzymuje np. rozrost guza puchliny brzusznej Ehrlicha u myszy, zmniejsza toksyczne skutki działania mitomycyny C i aflatoksyny oraz wykazuje działanie przeciwłuszczycowe i przeciwbakteryjne. Podawane pozajelitowo, przezskórnie, a zwłaszcza doustnie, wysokie dawki kwasu fumarowego lub dotychczas znanych jego pochodnych, takich jak kwas dwuhydroksyfumarowy, amid kwasu fumarowego oraz nitryl kwasu fumarowego, wykazują tak niedopuszczalnie intensywne uboczne działania i wysoką toksyczność, że dotychczas w większości przypadków takie leczenie musiało być zaniechane.
Stwierdzono, że wodorofumaran metylowy, metabolit fumaranu dwumetylowego, początkowo podwyższa pobudzane endotoksyną wydzielanie TNF-α w ludzkich komórkach jednojądrowych krwi obwodowej (jednojądrowe komórki krwi obwodowej - komórki PBMC) oraz w izolowanych monocytach. Ponadto stwierdzono, że kwas fumarowy działa in vitro oraz in vivo na hemaglutynację w sposób porównywalny z cyklosporyną.
W europejskim zgłoszeniu patentowym 0 188 749 przedstawiono już pochodne kwasu fumarowego oraz zawierające je farmaceutyczne kompozycje do leczenia łuszczycy. Z opisu patentowego DE-A-25 30 372 znane są farmaceutyczne kompozycje do leczenia łuszczycy, zawierające mieszaniny kwasu fumarowego i dalszych pochodnych kwasu fumarowego. W lekach tych udział wolnego kwasu fumarowego jest obowiązkowy.
Opis patentowy DE-A-26 21 214 przedstawia leki, zawierające monoetylowy ester kwasu fumarowego i jego sole mineralne jako czynne składniki, przeznaczone do leczenia łuszczycy. Publikacja w „Hautarzt (Dermatolog) (1987) 279-285” omawia zastosowanie soli jednoetylowego estru kwasu fumarowego. Z opisu patentowego EP 0 312 697 B1 znane są farmaceutyczne preparaty, zawierające mieszaniny soli jednoalkilowych estrów kwasu fumarowego i dwuestrów kwasu fumarowego, przeznaczone do leczenia łuszczycy, artropatii łuszczycowej, neurodermitu i choroby Crohna.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że stosowanie fumaranów dwualkilowych umożliwia pozytywną modulację układu odpornościowego w chorobie autoagresyjnej, takiej jak stwardnienie rozsiane.
Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że jeden lub większą liczbę fumaranów dwualkilowych stosuje się do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia stwardnienia rozsianego, przy czym fumaran dwualkilowy stanowi związek o wzorze
PL 205 948 B1 w którym R1 oraz R2, które mogą być takie same lub różne, niezależnie jedno od drugiego oznaczają liniowy, rozgałęziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy C1-20, który ewentualnie może być podstawiony chlorowcem (Cl, F, J, Br), hydroksylem, alkoksylem C1-4, grupą nitrową lub grupą cyjanową.
Korzystnie, rodniki R1 oraz R2 oznaczają metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyloheksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, winyl, allil, 2-hydroksyetyl, 2- i/lub 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl albo 2- lub 3-metoksypropyl.
Korzystnie, R1 oraz R2 są jednakowe i oznaczają metyl lub etyl.
Korzystnie, fumaran dwumetylowy stanowi jedyny składnik aktywny do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.
Korzystnie, czynne składniki są preparowane jako preparat doustny w postaci tabletek, mikrotabletek, pastylek lub granulatów, ewentualnie w kapsułkach lub opłatkach do leków.
Korzystnie, rozmiar lub przeciętna średnica pastylek lub mikrotabletek zawierają się w zakresie od 300 do 2000 μm.
Korzystnie, preparat występuje w postaci kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny.
Korzystnie, preparat zawiera czynny składnik w ilości, odpowiadającej od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.
Korzystnie, jednostkowe dawki leków są zaopatrzone w powłoczki dojelitowe.
Korzystnie, leki stosuje się w postaci preparatów do podawania skórnego lub przezskórnego, preparatów do podawania pozajelitowego i preparatów do podawania doodbytniczego.
Według wynalazku, preparat farmaceutyczny w postaci mikrotabletek lub pastylek, zawierający substancję czynną oraz ewentualnie odpowiednie nośniki i zaróbki, charakteryzuje się tym, że jako jedyny składnik aktywny zawiera jeden lub większą liczbę fumaranów dwualkilowych o wzorze określonym powyżej.
Korzystnie, preparat zawiera fumaran dwumetylowy, fumaran dwuetylowy lub fumaran metyloetylowy.
Korzystnie, preparat zawiera fumaran dwumetylowy jako jedyny składnik aktywny.
Korzystnie, preparat zawiera czynny składnik w ilości, odpowiadającej od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.
Preparaty według wynalazku nie zawierają zatem wolnego kwasu fumarowego per se.
Alkilowe rodniki C1-20 korzystnie oznaczają alkilowe rodniki C1-8, a najkorzystniej alkilowe rodniki C1-5, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyloheksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, winyl, allil, 2-hydroksyetyl, 2- lub 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl, albo 2- lub 3-metoksy-propyl.
Korzystnie przynajmniej jeden z rodników R1 lub R2 oznacza alkil C1-5, zwłaszcza metyl lub etyl.
Jeszcze korzystniej, R1 oraz R2 oznaczają takie same lub różne rodniki alkilowe C1-5, takie jak metyl, etyl, n-propyl lub tert-butyl, przy czym szczególnie korzystne są metyl i etyl.
Najkorzystniejsze są jednakowe rodniki R1 oraz R2, które oznaczają metyl lub etyl.
Szczególnie korzystne są: fumaran dwumetylowy, fumaran metyloetylowy i fumaran dwuetylowy.
Stosowane według niniejszego wynalazku fumarany dwualkilowe wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki (np. EP 0 312 697).
Substancje czynne stosuje się do wytwarzania preparatów doustnych w postaci mikrotabletek lub pastylek, ewentualnie wypełniających kapsułki lub opłatki do leków. Preparaty doustne można zaopatrzyć w powłoki odporne na sok żołądkowy. Kapsułki można wykonywać z miękkiej lub twardej żelatyny.
Stosowane według niniejszego wynalazku fumarany dwualkilowe można stosować samoistnie, albo w mieszaninach większej liczby związków, ewentualnie w mieszaninach ze zwykle używanymi nośnikami lub środkami pomocniczymi. Stosowane ilości wybiera się w taki sposób, aby wytworzone preparaty zawierały czynne składniki w ilościach, odpowiadających od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.
Korzystne preparaty według niniejszego wynalazku zawierają całkowite ilości od 10 do 300 mg fumaranu dwumetylowego i/lub fumaranu dwuetylowego.
Według korzystnego rozwiązania rozmiar lub średnia średnica pastylek lub mikrotabletek powinny odpowiednio zawierać się w zakresie od 300 do 2000 fam, a zwłaszcza w zakresie od 500 do 1000 μm.
Leczenie fumaranami dwualkilowymi można również prowadzić w połączeniu z jednym lub większą liczbą preparatów terapii trójlekowej, zwykle stosowanej przy transplantacjach narządów albo
PL 205 948 B1 z samą cyklosporyną A. W tym celu podawane preparaty mogą zawierać mieszaniny czynnych składników w znanych dawkach lub ilościach. To skojarzone leczenie może również polegać na równoległym podawaniu oddzielnych preparatów w ten sam lub w różny sposób. Dawki czynnych składników, podawanych obok dawek pochodnych kwasu fumarowego można ewentualnie korzystnie zmniejszyć.
Możliwa jest też przemienna terapia lekowa środkami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna, z kolejnym podawaniem wyżej wymienionych fumaranów dwualkilowych. Oznacza to, że po jedno- lub wielotygodniowym leczeniu cyklosporyna może następować jedno- lub wielotygodniowe podawanie określonych wyżej pochodnych kwasu fumarowego. Umożliwia to obniżenie dawek cyklosporyny A, co powoduje znaczne zmniejszenie udziału ubocznych skutków jej działania w przypadku długotrwałego leczenia.
Podając fumarany dwualkilowe w postaci mikrotabletek, co jest korzystne, można jeszcze bardziej zmniejszyć podrażnienia żołądkowo-jelitowe i uboczne skutki działania wobec pochodnych kwasu fumarowego lub ich soli, które już zmniejszają się przy podawaniu zwykłych tabletek, choć nadal są jeszcze widoczne.
Uważa się, że przy podawaniu zwykłych tabletek składniki tych tabletek uwalniają się miejscowo w jelitach w stężeniach, które są zbyt wysokie, powodując miejscowe podraż nienia błony śluzowej jelit.
Te miejscowe podrażnienia powodują z kolei krótkotrwałe uwalnianie TNF-α w bardzo wysokich stężeniach, które mogą odpowiadać za uboczne działania żołądkowo-jelitowe. Natomiast w przypadku podawania mikrotabletek powlekanych powłoką odporną na sok żołądkowy w kapsułkach uzyskuje się bardzo niskie miejscowe stężenia czynnych składników w komórkach nabłonkowych jelit. Mikrotabletki stopniowo uwalniają się w żołądku i ruchem robaczkowym przechodzą do jelita cienkiego, co prowadzi do lepszego rozprowadzania czynnych składników.
Oznacza to, że mikrotabletki powlekane powłoką odporną na sok żołądkowy w tych samych dawkach rozdzielają się także już w żołądku i przechodzą stąd już porcjami do jelita, gdzie czynne składniki uwalniają się w mniejszych dawkach. Zapobiega to miejscowym podrażnieniom nabłonkowych komórek jelit i uwalnianiu TNF-α. To przypuszczalnie powoduje lepszą tolerancję mikrotabletek w przewodzie żołądkowo-jelitowym w porównaniu ze zwykłymi tabletkami.
Ponadto lepsze jest wchłanianie, ponieważ fumarany dwualkilowe stosowane według niniejszego wynalazku nie są czynnymi składnikami per se, ale tzw. prolekami, które muszą być w ciele przekształcane we właściwe czynne składniki.
Doustne preparaty można w zasadzie wytwarzać klasycznymi sposobami tabletkowania. Zamiast tych klasycznych sposobów tabletkowania można stosować inne sposoby wytwarzania tabletek, takie jak bezpośrednie tabletkowanie oraz sposoby wytwarzania stałych dyspersji metodą stapiania i metodą suszenia rozpryskowego.
Tabletki można zaopatrywać w powłoki odporne na sok żołądkowy. Powłoki odporne na sok żołądkowy można nakładać w klasycznych wannach do powlekania lub natryskiwać albo nakładać w urządzeniach ze złożem fluidalnym. Tabletki te mogą być również zaopatrzone w warstewkę powłokową.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie powlekanych powłoką odporną na sok żołądkowy mikrotabletek w kapsułkach, zawierających 120,0 mg fumaranu dwumetylowego, co odpowiada 96 mg kwasu fumarowego.
Zachowując odpowiednie środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, odzież ochronną itd.) rozdrabnia się 12000 kg fumaranu dwumetylowego, miesza i homogenizuje z użyciem sita 800. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: 17,50 kg pochodnej skrobi (STA-RX® 1500), 0,30 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel® PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon® 120), 4,00 kg Primogel®, 0,25 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®). Czynny składnik dodaje się do tej całej sproszkowanej mieszaniny, miesza, homogenizuje z użyciem sita 200, poddaje w zwykły sposób przeróbce z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25) w celu uzyskania wiążącego granulatu, a następnie miesza w suchym stanie z zewnętrzną fazą. Ta zewnętrzna faza zawiera 0,50 kg stearynianu magnezowego i 1,50 kg talku. Następnie tę sproszkowaną mieszaninę sprasowuje się w zwykły sposób w celu uzyskania wypukłych tabletek o masie brutto 10,0 mg i średnicy 2,0 mm. W celu uzyskania odporności na kwas żołądkowy np. tworzy się roztwór przez rozpuszczenie porcjami 2,250 kg ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP, Pharmacoat® HP 50) w mieszaninie następujących rozpuszczalników: 13,00 dm3 acetonu, 13,50 dm3 etanolu (94% wagowe, skażony 2% ketonu) i 1,50 dm3 demineralizowanej wody. Do gotowego roztworu dodaje się olej rycynowy jako plastyfikator (0,240 kg) i roztwór ten w zwykły sposób nanosi się porPL 205 948 B1 cjami na rdzenie tabletek. Po zakończeniu suszenia w tym samym urządzeniu nakłada się następnie zawiesinę o następującym składzie jako warstewkę powłokową: 0,340 kg talku, 0,400 kg tlenku tytanu (VI) Cronus RN 56, 0,324 kg lakieru barwiącego L-Rotlack 86837, 4,800 kg Eudragit E 12,5% oraz 0,120 kg poliglikolu etylenowego 6000 pH 11 XI w mieszaninie rozpuszczalników o następującym składzie: 8,170 kg 2-propanolu, 0,200 kg demineralizowanej wody i 0,600 g trioctanu glicerolu (triacetyny). Następnie powleczonymi powłoką odporną na sok żołądkowy mikrotabletkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny o masie netto 400 mg i zamyka.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie powlekanych powłoką odporną na sok żołądkowy mikrotabletek w kapsułkach, zawierających 120,0 mg fumaranu dwumetylowego, co odpowiada 96 kwasu fumarowego.
12000 kg fumaranu dwu metylowego rozdrabnia się i homogenizuje jak wyżej. Następnie wytwarza się mieszaninę środków pomocniczych o następującym składzie: 23,20 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel® pH 200), 3,00 kg kroskarmelozy sodowej (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 kg talku, 0,10 kg bezwodnej krzemionki (Aerosil® 200) i 1,00 kg stearynianu magnezowego. Potem dodaje się czynny składnik do tej całej sproszkowanej mieszaniny i miesza jednorodnie. Następnie sposobem bezpośredniego tabletkowania sprasowuje się tę sproszkowaną mieszaninę w wypukłe tabletki o masie brutto 10,0 mg i średnicy 2,00 mm. Następnie przygotowuje się roztwór 0,94 Eudragit® L w izopropanolu, który zawiera ponadto 0,07 kg ftalanu dwubutylowego. Roztwór ten natryskuje się na rdzenie tabletek. Następnie wytwarza się zawiesinę 17,32 kg Eudragit® L D-55 oraz mieszaniny 2,80 kg mikrotalku, 2,00 kg Macrogol 6000 i 0,07 kg dimetikanu w wodzie i natryskuje na te rdzenie. Potem powleczonymi powłoką odporną na sok żołądkowy mikrotabletkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny o masie netto 650 mg i zamyka.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie mikropastylek w kapsułkach, zawierających 50,0 mg fumaranu dwumetylowego, co odpowiada 40 mg kwasu fumarowego.
5000 kg fumaranu dwumetylowego rozdrabnia się i homogenizuje jak wyżej. Ponadto przygotowuje się 2 dm3 20% (wagowo/objętościowo) roztworu poliwinylopirolidonu (Kollidon K-30) w etanolu. 7,250 kg kulek nonparelowych natryskuje się w wannie do powlekania częścią roztworu Kollidon K-30 do uzyskania słabej wilgotności. Następnie porcjami dodaje się czynny składnik, aż pastylki staną się suche. Ten sposób postępowania, polegający na zwilżaniu i suszeniu, prowadzi się dalej aż do dodania całej mieszaniny czynnego składnika. Następnie pastylki porusza się aż do całkowitego wyschnięcia. Potem tymi pastylkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny (126,5 mg pastylek na kapsułkę).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie powlekanych powłoką odporną na sok żołądkowy kapsułek, zawierających 110,0 mg fumaranu dwumetylowego, co odpowiada 88 mg kwasu fumarowego.
11,000 kg fumaranu dwumetylowego miesza się intensywnie z mieszaniną, zawierającą 14,00 kg skrobi, 5,65 kg laktozy, 2,00 kg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel®), 1,00 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon® 25) i 2,443 kg Primogel® oraz, zachowując odpowiednie środki ostrożności (maski do oddychania, rękawice, odzież ochronną), homogenizuje z użyciem sita 800. Całą sproszkowaną mieszaninę poddaje się w zwykły sposób przeróbce z 2% wodnym roztworem poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25) na wiążący granulat i miesza w suchym stanie z zewnętrzną fazą. Ta zewnętrzna faza zawiera 0,350 kg koloidalnego kwasu krzemowego (Aerosil®), 0,500 kg stearynianu magnezowego i 1,500 kg talku. Następnie tą jednorodną mieszaniną napełnia się odpowiednie kapsułki w porcjach po 400 mg, które potem zaopatruje się w zwykły sposób w powłoki odporne na sok żołądkowy, zawierające stearynian hydroksypropylometylocelulozy oraz olej rycynowy jako plastyfikator. Zamiast używania kapsułek z twardej żelatyny produktem tym można również napełniać odpowiednie kapsułki odporne na sok żołądkowy, zawierające mieszaninę ftalanu acetylocelulozy (CAP) i ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP). W porównaniu z leczeniem substancjami z dotychczasowego stanu techniki, takimi jak np. cyklosporyna, które może prowadzić do znacznych zaburzeń nerkowych lub chorób układu limforozrostowego, leczenie pochodnymi kwasu fumarowego w odniesieniu do wymienionych wyżej wskazań rzadko powoduje poważne działania uboczne.
Między innymi immunosupresyjne działanie cyklosporyny jest powodowane powstrzymywaniem tworzenia się komórek Th-1. Doświadczenia zgłaszającego in vitro wykazały, że fumarany powodują przesunięcie cytokinowego wzorca typu Th1 do cytokinowego wzorca typu Th2.
Ten nieoczekiwany skutek zastosowania fumaranów dwualkilowych, według niniejszego wynalazku, jest nadzwyczaj korzystny zwłaszcza ze względu na długotrwałe leczenie i zapobieganie, które
PL 205 948 B1 zawsze jest konieczne w przypadku chorób autoagresyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane. Przy leczeniu skojarzonym cyklosporyną i pochodnymi kwasu fumarowego toksyczne działania uboczne cyklosporyny można nieoczekiwanie w znacznym stopniu zmniejszyć. Ponadto zastosowanie fumaranów dwualkilowych, według niniejszego wynalazku, pozwala również na zastąpienie leczenia chorób autoagresyjnych kortykosteroidami, o którym wiadomo, że jest ono związane z silnymi działaniami ubocznymi.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia stwardnienia rozsianego, przy czym fumaran dwualkilowy stanowi związek o wzorze w którym R1 oraz R2, które mogą być takie same lub różne, niezależnie jedno od drugiego oznaczają liniowy, rozgałęziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy C1-20, który ewentualnie może być podstawiony chlorowcem (Cl, F, J, Br), hydroksylem, alkoksylem C1-4, grupą nitrową lub grupą cyjanową.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że rodniki R1 oraz R2 oznaczają metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyklopentyl, 2-etyloheksyl, heksyl, cykloheksyl, heptyl, cykloheptyl, oktyl, winyl, allil, 2-hydroksyetyl, 2- i/lub 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, metoksymetyl albo 2- lub 3-metoksypropyl.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 oraz R2 są jednakowe i oznaczają metyl lub etyl.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że fumaran dwumetylowy stanowi jedyny składnik aktywny do wytwarzania preparatu farmaceutycznego.
  5. 5. Zastosowanie, według zastrz. 1, znamienne tym, że czynne składniki są preparowane jako preparat doustny w postaci tabletek, mikrotabletek, pastylek lub granulatów, ewentualnie w kapsułkach lub opłatkach do leków.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że rozmiar lub przeciętna średnica pastylek lub mikrotabletek zawierają się w zakresie od 300 do 2000 μm.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 5, znamienne tym, że preparat występuje w postaci kapsułek z miękkiej lub twardej żelatyny.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat zawiera czynny składnik w ilości, odpowiadającej od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że jednostkowe dawki leków są zaopatrzone w powłoczki dojelitowe.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leki stosuje się w postaci preparatów do podawania skórnego lub przezskórnego, preparatów do podawania pozajelitowego i preparatów do podawania doodbytniczego.
  11. 11. Preparat farmaceutyczny w postaci mikrotabletek lub pastylek, zawierający substancję czynną oraz ewentualnie odpowiednie nośniki i zaróbki, znamienny tym, że jako jedyny składnik aktywny zawiera jeden lub większą liczbę fumaranów dwualkilowych o wzorze w którym R1 oraz R2, które mogą być takie same lub różne, niezależnie jedno od drugiego oznaczają liniowy, rozgałęziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy C1-20, który ewentualnie
    PL 205 948 B1 może być podstawiony chlorowcem (Cl, F, J, Br), hydroksylem, alkoksylem C1-4, grupą nitrową lub grupą cyjanową.
  12. 12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera fumaran dwumetylowy, fumaran dwuetylowy lub fumaran metyloetylowy.
  13. 13. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera fumaran dwumetylowy jako jedyny składnik aktywny.
  14. 14. Preparat według zastrz. 11 albo 13, znamienny tym, że zawiera czynny składnik w ilości, odpowiadającej od 10 do 300 mg kwasu fumarowego.
PL348147A 1998-11-19 1999-10-29 Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny PL205948B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853487A DE19853487A1 (de) 1998-11-19 1998-11-19 Verwendung von Dialkylfumaraten
PCT/EP1999/008215 WO2000030622A2 (de) 1998-11-19 1999-10-29 Verwendung von dialkylfumaraten zur behandlung von host-versus-graft reaktionen und von autoimmunerkrankungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348147A1 PL348147A1 (en) 2002-05-06
PL205948B1 true PL205948B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=7888396

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348147A PL205948B1 (pl) 1998-11-19 1999-10-29 Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny
PL385418A PL226074B1 (pl) 1998-11-19 1999-10-29 Zastosowanie fumaranu dwumetylowego lub wodorofumaranu metylowego

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL385418A PL226074B1 (pl) 1998-11-19 1999-10-29 Zastosowanie fumaranu dwumetylowego lub wodorofumaranu metylowego

Country Status (34)

Country Link
US (9) US6509376B1 (pl)
EP (1) EP1131065B1 (pl)
JP (7) JP2002530324A (pl)
CN (2) CN1182844C (pl)
AT (1) ATE242633T1 (pl)
BE (1) BE2014C040I2 (pl)
BG (1) BG64837B1 (pl)
BR (1) BR9914606A (pl)
CA (1) CA2346438C (pl)
CY (1) CY2014027I1 (pl)
CZ (1) CZ299409B6 (pl)
DE (2) DE19853487A1 (pl)
DK (1) DK1131065T3 (pl)
EE (1) EE04389B1 (pl)
ES (1) ES2195664T3 (pl)
FR (1) FR14C0051I2 (pl)
HK (1) HK1042242B (pl)
HU (2) HU226689B1 (pl)
IL (2) IL142728A0 (pl)
LT (1) LTC1131065I2 (pl)
LU (1) LU92488I2 (pl)
ME (1) ME00731B (pl)
MX (1) MXPA01005007A (pl)
NO (3) NO333257B1 (pl)
NZ (1) NZ510247A (pl)
PL (2) PL205948B1 (pl)
PT (1) PT1131065E (pl)
RS (1) RS49995B (pl)
RU (1) RU2215524C2 (pl)
SI (1) SI1131065T1 (pl)
SK (1) SK285601B6 (pl)
TR (1) TR200101204T2 (pl)
WO (1) WO2000030622A2 (pl)
ZA (1) ZA200202335B (pl)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
US6912052B2 (en) * 2000-11-17 2005-06-28 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
US7157423B2 (en) * 2001-01-12 2007-01-02 Fumapharm Ag Fumaric acid amides
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
US20050259709A1 (en) * 2002-05-07 2005-11-24 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
AU2003236156A1 (en) * 2003-04-24 2005-01-04 Shin-Jen Shiao Pharmaceutical compositions used for immune disease treatment and improvement
US7277188B2 (en) * 2003-04-29 2007-10-02 Cymer, Inc. Systems and methods for implementing an interaction between a laser shaped as a line beam and a film deposited on a substrate
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
CA2526586C (en) * 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10342423A1 (de) * 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US6894785B2 (en) * 2003-09-30 2005-05-17 Cymer, Inc. Gas discharge MOPA laser spectral analysis module
US6873418B1 (en) 2003-09-30 2005-03-29 Cymer, Inc. Optical mountings for gas discharge MOPA laser spectral analysis module
CA2478458A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-20 Michael Panzara Treatment of pediatric multiple sclerosis
PL2316430T3 (pl) * 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
US7653095B2 (en) * 2005-06-30 2010-01-26 Cymer, Inc. Active bandwidth control for a laser
EP1915334A2 (en) * 2005-07-07 2008-04-30 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
WO2007006308A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fu marates and their pharmaceutical use
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US7317179B2 (en) * 2005-10-28 2008-01-08 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a homogeneous line beam for interaction with a film deposited on a substrate
US7679029B2 (en) * 2005-10-28 2010-03-16 Cymer, Inc. Systems and methods to shape laser light as a line beam for interaction with a substrate having surface variations
ES2599227T3 (es) 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
RU2361605C2 (ru) * 2007-08-01 2009-07-20 Федеральное агентство по высокотехнологичной медицинской помощи Федеральное государственное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии" (ФГУ УрНИИДВиИ Росмедтехнологий) Способ лечения псориаза
DE102008030023A1 (de) 2008-06-16 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Arzneimittel zur Behandlung einer durch Parasiten verursachten Krankheit
RU2554347C2 (ru) * 2008-08-19 2015-06-27 Ксенопорт, Инк. Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения
CN102369001A (zh) * 2009-01-09 2012-03-07 前进制药公司 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
JP2012525385A (ja) 2009-04-29 2012-10-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 神経変性および神経炎症の治療
EP2982371A1 (en) 2010-02-12 2016-02-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate with glatiramer acetate or interferon-beta for treating multiple sclerosis
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
DK2536285T3 (en) 2010-02-18 2018-07-16 Vtv Therapeutics Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2011116091A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Novartis Ag Dispenser
HRP20171045T1 (hr) 2010-04-16 2017-10-06 Biogen Ma Inc. Protutijela anti-vla-4
EP2713724A4 (en) * 2011-05-26 2015-03-11 Biogen Idec Inc METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AND PRESERVING AND / OR INCREASING MYELINE CONTENT
KR20150080037A (ko) 2011-06-08 2015-07-08 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 고순도 및 결정질 다이메틸 푸마레이트의 제조 방법
WO2013076216A1 (en) 2011-11-24 2013-05-30 Synthon Bv Controlled release particles comprising dimethyl fumarate
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
JP5918395B2 (ja) 2012-02-07 2016-05-18 ゼノポート，インコーポレイティド モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法
CN114146081A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
JP2015518854A (ja) * 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US20200000758A1 (en) * 2012-08-22 2020-01-02 Xenoport, Inc. Oral Dosage Forms Of Methyl Hydrogen Fumarate And Prodrugs Thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
CA2882730C (en) 2012-08-22 2019-12-31 Arbor Pharmaceuticals, Llc Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
CN103483194B (zh) * 2012-11-30 2016-03-09 杨寅柯 一种2-氟代富马酸酯(结构式i)及其制备方法及应用
US20140171504A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
EP2934503B1 (en) 2012-12-21 2019-04-10 Biogen MA Inc. Deuterium substituted fumarate derivatives
KR101379427B1 (ko) * 2013-02-13 2014-03-28 경북대학교병원 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 포함하는 신섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR102085557B1 (ko) 2013-03-14 2020-03-06 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
US9421182B2 (en) 2013-06-21 2016-08-23 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
EA201690102A1 (ru) 2013-08-26 2016-06-30 Форвард Фарма А/С Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе
CN104415026A (zh) * 2013-08-31 2015-03-18 成都渊源生物科技有限公司 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用
US9416096B2 (en) 2013-09-06 2016-08-16 Xenoport, Inc. Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
WO2015042294A1 (en) 2013-09-18 2015-03-26 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
CN104434904B (zh) * 2013-09-22 2018-09-04 深圳翰宇药业股份有限公司 一种复方微丸胶囊的制备方法及其制备的复方微丸胶囊
US20150094332A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Laquinimod Combination Therapy For Treatment Of Multiple Sclerosis
SMT202100205T1 (it) 2013-12-12 2021-07-12 Almirall Sa Composizioni farmaceutiche comprendenti dimetil fumarato
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
ES2713157T3 (es) 2014-02-28 2019-05-20 Banner Life Sciences Llc Cápsulas blandas entéricas de liberación controlada de ésteres de fumarato
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
EP3650042A1 (en) 2014-03-14 2020-05-13 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate and vaccination regimens
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104027311A (zh) * 2014-05-09 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
DE102014015314A1 (de) 2014-10-17 2016-04-21 Ppm-Medical Holding Gmbh Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
MA40985A (fr) 2014-11-17 2017-09-26 Biogen Ma Inc Méthodes de traitement de la sclérose en plaques
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
CN116059378A (zh) 2014-12-10 2023-05-05 明尼苏达大学董事会 用于治疗疾病的遗传修饰的细胞、组织和器官
MA41139B1 (fr) 2014-12-11 2026-02-27 Laboratoires Juvise Pharmaceuticals Combinaison pharmaceutique comprenant du ponesimod et son utilisation dans le traitement de la sclérose en plaque
KR20200013086A (ko) 2014-12-11 2020-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 선택적 s1p1 수용체 효능제에 대한 투약 섭생
KR102283582B1 (ko) 2014-12-23 2021-07-30 한미약품 주식회사 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제
CN107847451A (zh) * 2015-02-02 2018-03-27 英仕柏集团有限责任公司 稳定的富马酸二烷基酯组合物
SG10201907291QA (en) * 2015-02-08 2019-09-27 Alkermes Pharma Ireland Ltd Monomethylfumarate prodrug compositions
AU2016231883B2 (en) * 2015-03-17 2019-03-07 Hetero Labs Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
DK3273951T3 (da) 2015-03-27 2020-11-02 Symbionyx Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af psoriasis
WO2016194004A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
MX387092B (es) 2015-06-17 2025-03-19 Biogen Ma Inc Particulas de dimetilfumarato y composiciones farmaceuticas de estas.
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017056107A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Natco Pharma Ltd Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
DE102016103242A1 (de) * 2016-02-24 2017-08-24 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur unterstützenden Immunmodulation
AU2016344673A1 (en) * 2015-10-28 2018-05-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2017145036A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aurobindo Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
CN106265621B (zh) * 2016-09-19 2019-05-17 苏州大学 富马酸二甲酯在制备预防和治疗移植物抗宿主病及移植物抗白血病药物中的应用
GR1009149B (el) 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων
TR201616998A1 (en) * 2016-11-23 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi DELAYED RELEASE DOSING FORMS WITH DIMETHYL FUMARATE
DE102017105036A1 (de) 2017-03-09 2018-09-13 Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg Mittel zur Anwendung bei der Behandlung der Dyslipidämie
KR20200018458A (ko) 2017-06-23 2020-02-19 알미랄, 에스.에이. 디메틸 푸마레이트를 포함하는 약학 조성물
CN119080931A (zh) 2018-06-04 2024-12-06 马萨诸塞州渤健公司 具有降低的效应功能的抗vla-4抗体
AU2020283238B2 (en) * 2019-05-31 2022-07-07 Curacle Co., Ltd. Enteric tablet containing dimethyl fumarate
BR112022001138A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Métodos de tratamento de esclerose múltipla
RU2742745C1 (ru) * 2019-09-24 2021-02-10 Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
US20230123588A1 (en) 2020-03-06 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing brain volume loss
EP4117785A4 (en) 2020-03-13 2024-04-17 Marc J. Simard METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS
CN111418675A (zh) * 2020-04-23 2020-07-17 王坤全 一种幼儿保健茶
CA3182369A1 (en) 2020-05-06 2021-07-22 Imcyse Sa Combination treatment for fumarate-related diseases
WO2022203432A1 (ko) 2021-03-25 2022-09-29 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
EP4313023A1 (en) * 2021-04-02 2024-02-07 Biogen MA Inc. Combination treatment methods of multiple sclerosis
US20240269084A1 (en) 2021-06-04 2024-08-15 Zim Laboratories Limited Delayed release compositions of dimethyl fumarate
WO2023062511A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating multiple sclerosis
CA3220684A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of treating multiple sclerosis
CA3220702A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Methods of slowing an increase in brain ventricular volume
CN115590831A (zh) * 2022-10-26 2023-01-13 力品药业（厦门）股份有限公司（Cn） 一种富马酸二甲酯缓释微片及其制备方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1972109U (de) 1965-10-20 1967-11-09 Qualitrol Corp Schnellventil zum schutz elektrischer geraete.
DE1618162B1 (de) 1967-05-20 1971-05-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure
US3832287A (en) * 1972-03-02 1974-08-27 Lilly Co Eli Dipeptide antibiotic and method for the production thereof
DE2212369A1 (de) 1972-03-15 1973-09-20 Basf Ag Cyclohexanhexacarbonsaeure
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2840498C2 (de) * 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
DE3127432A1 (de) 1981-07-11 1983-02-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CH664150A5 (de) * 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS61194020A (ja) 1985-02-22 1986-08-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 網膜症治療剤
GB2176999B (en) 1985-06-22 1989-07-12 Stanley Stewart Davis Sustained release medicament
DE3531597A1 (de) 1985-09-04 1987-03-05 Bioferon Biochem Substanz Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) * 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
DE3834794A1 (de) 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
WO1992012952A1 (en) 1991-01-18 1992-08-06 Dexter Chemical Corporation Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
AU7060394A (en) 1993-06-08 1995-01-03 Raymond K. Brown Therapeutic compositions and methods of use
CA2125763C (en) * 1993-07-02 2007-08-28 Maurice Kent Gately P40 homodimer of interleukin-12
US7888458B1 (en) 1993-11-30 2011-02-15 John B. Harley Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders
US5407772A (en) 1993-11-30 1995-04-18 Xerox Corporation Unsaturated polyesters
WO1995025102A1 (en) 1994-03-16 1995-09-21 Novo Nordisk A/S Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds
US6576236B1 (en) 1994-07-01 2003-06-10 Dana Farber Cancer Institute Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain
GB2291422A (en) 1994-07-18 1996-01-24 Fujisawa Pharmaceutical Co 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones
IL110380A0 (en) 1994-07-20 1994-10-21 Agis Ind 1983 Ltd Antiviral topical pharmaceutical compositions
US5589504A (en) * 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CN1125141A (zh) 1994-12-22 1996-06-26 杭州中美华东制药有限公司 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途
US6011000A (en) 1995-03-03 2000-01-04 Perrine; Susan P. Compositions for the treatment of blood disorders
JPH1067658A (ja) * 1995-09-13 1998-03-10 Takeda Chem Ind Ltd 免疫抑制剤
WO1997009984A1 (en) 1995-09-13 1997-03-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Immunosuppressant
JP4004567B2 (ja) 1996-02-14 2007-11-07 アステラス製薬株式会社 Ｗｂ２６６３ｂ物質を含有する免疫抑制剤
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
PT895981E (pt) 1996-04-22 2001-05-31 Shionogi & Co Compostos de terfenilo e medicamentos contendo os mesmos
ATE196091T1 (de) 1996-05-22 2000-09-15 Univ Alberta Typ-2 chemokine-bindende proteine und verfahren zu deren verwendung
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
AU3889197A (en) 1996-07-26 1998-02-20 Douglas V Faller Compositions comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treat ment of blood, viral and cellular disorders
DE19651551C2 (de) * 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
AU5474198A (en) 1996-12-24 1998-07-17 National Research Council Of Canada Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals
US5972363A (en) 1997-04-11 1999-10-26 Rohm And Haas Company Use of an encapsulated bioactive composition
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
EP1032403B1 (en) 1997-10-24 2012-05-02 John P. Blass Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies
DE19814358C2 (de) * 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
JP2003521935A (ja) 2000-02-11 2003-07-22 フイラデルフイア・ヘルス・アンド・エデユケーシヨン・コーポレーシヨン 骨髄細胞のニューロン細胞への分化およびそのための使用
WO2002002190A2 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Johns Hopkins School Of Medicine Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes
US7157423B2 (en) 2001-01-12 2007-01-02 Fumapharm Ag Fumaric acid amides
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
WO2003032969A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
ATE337003T1 (de) 2003-04-28 2006-09-15 Biofrontera Bioscience Gmbh Verwendung von riluzole kombiniert mit geeigneten hilfs-und zusatzstoffen zur behandlung von krankheiten, die durch eine hyperproliferation von keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere neurodermitis und psoriasis
CA2526586C (en) 2003-09-09 2010-03-16 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
US20050096369A1 (en) 2003-11-04 2005-05-05 Hoang Ba X. Compositions and methods for treating cellular proliferation disorders
JP2008505176A (ja) * 2004-06-30 2008-02-21 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 代謝障害を治療するための方法および試薬
PL2316430T3 (pl) 2004-10-08 2012-11-30 Forward Pharma As Kompozycje farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ester kwasu fumarowego
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
CA2587597A1 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Biogen Idec Ma Inc. Treatment for multiple sclerosis
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
ES2599227T3 (es) 2007-02-08 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Neuroprotección en enfermedades desmielinizantes
EP2680010A1 (en) 2007-02-08 2014-01-01 Biogen Idec MA Inc. Nrf2 screening assays and related methods and compositions
JP2012525385A (ja) 2009-04-29 2012-10-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 神経変性および神経炎症の治療

Also Published As

Publication number Publication date
YU29901A (sh) 2003-04-30
ZA200202335B (en) 2003-08-27
US20030018072A1 (en) 2003-01-23
MXPA01005007A (es) 2002-04-24
US6509376B1 (en) 2003-01-21
RS49995B (sr) 2008-09-29
WO2000030622A3 (de) 2000-11-02
US20090181085A1 (en) 2009-07-16
NO2014016I2 (no) 2018-08-20
HUP0103182A3 (en) 2002-02-28
JP5828614B2 (ja) 2015-12-09
NZ510247A (en) 2003-10-31
EE04389B1 (et) 2004-12-15
NO333257B1 (no) 2013-04-22
AU752733B2 (en) 2002-09-26
BE2014C040I2 (pl) 2019-03-13
CY2014027I2 (el) 2015-12-09
CA2346438C (en) 2006-10-03
JP2019123738A (ja) 2019-07-25
JP2002530324A (ja) 2002-09-17
US7915310B2 (en) 2011-03-29
US7612110B2 (en) 2009-11-03
US7619001B2 (en) 2009-11-17
HK1042242A1 (en) 2002-08-09
JP2017226681A (ja) 2017-12-28
US20110293711A1 (en) 2011-12-01
TR200101204T2 (tr) 2001-09-21
CZ2001939A3 (cs) 2002-05-15
CN1325302A (zh) 2001-12-05
CA2346438A1 (en) 2000-06-02
JP2005097323A (ja) 2005-04-14
SK285601B6 (sk) 2007-04-05
CZ299409B6 (cs) 2008-07-16
US8759393B2 (en) 2014-06-24
JP2009256384A (ja) 2009-11-05
NO2014016I1 (no) 2014-06-26
CN1615839A (zh) 2005-05-18
LU92488I2 (fr) 2015-11-02
HK1042242B (zh) 2005-08-19
US20140066505A1 (en) 2014-03-06
AU1157200A (en) 2000-06-13
US20090182047A1 (en) 2009-07-16
BR9914606A (pt) 2001-07-03
EE200100266A (et) 2002-12-16
DE19853487A1 (de) 2000-05-25
JP2016047830A (ja) 2016-04-07
US20130004526A1 (en) 2013-01-03
NO20011242D0 (no) 2001-03-12
HUP0103182A2 (hu) 2002-01-28
DE59905954D1 (de) 2003-07-17
PL226074B1 (pl) 2017-06-30
JP2012255020A (ja) 2012-12-27
IL142728A0 (en) 2002-03-10
EP1131065B1 (de) 2003-06-11
RU2215524C2 (ru) 2003-11-10
ATE242633T1 (de) 2003-06-15
US8524773B2 (en) 2013-09-03
US20070248663A1 (en) 2007-10-25
HU226689B1 (en) 2009-06-29
BG105396A (en) 2001-12-29
FR14C0051I2 (fr) 2019-01-18
BG64837B1 (bg) 2006-06-30
US20070248662A1 (en) 2007-10-25
ME00731B (me) 2008-09-29
CY2014027I1 (el) 2015-12-09
US7320999B2 (en) 2008-01-22
CN1182844C (zh) 2005-01-05
PL348147A1 (en) 2002-05-06
IL142728A (en) 2006-12-10
NO20011242L (no) 2001-05-18
NO20121479L (no) 2001-05-18
US7803840B2 (en) 2010-09-28
DK1131065T3 (da) 2003-08-25
PT1131065E (pt) 2003-10-31
EP1131065A2 (de) 2001-09-12
FR14C0051I1 (pl) 2014-08-08
ES2195664T3 (es) 2003-12-01
LTC1131065I2 (lt) 2019-05-27
SI1131065T1 (en) 2003-10-31
SK5762001A3 (en) 2002-03-05
WO2000030622A2 (de) 2000-06-02
HUS1400034I1 (hu) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205948B1 (pl) Zastosowanie jednego lub większej liczby fumaranów dwualkilowych oraz preparat farmaceutyczny
CN1235578C (zh) 富马酸微型片剂
EP1962810A2 (en) Pharmaceutical compositions of short-acting hypnotic agents in modified-release forms and the procedures to prepare the mentioned formulations
HK1075206A (en) Utilisation of dialkylfumarates