CZ2001976A3

CZ2001976A3 - Vysoce čistý prostředek

Info

Publication number: CZ2001976A3
Application number: CZ2001976A
Authority: CZ
Inventors: Peter Huub Gerard Maria Kirchholtes; Gerard Arnoud Jozef Maria Theresia Sas
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2001-08-15
Also published as: TR200101083T2; KR100635018B1; PT1121375E; ZA200101952B; US6969708B1; CN100432093C; EP1275379A2; IL141850A; AR020832A1; NO317427B1; ID28463A; WO2000023460A1; US20040248870A1; KR20010080133A; CO5160271A1; EP1121375A1; CA2344686A1; EP1121375B1; NZ510501A; AU6202999A

Description

Oblast techniky·

Vynález se týká vysoce čistého prostředku, obsahujícího (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on, součást vynálezu tvoři také způsob výroby této látky pro použití ve farmaceutickém prostředku spolu s farmaceutickým nosičem.

Dosavadní stav techniky ’

Účinná látka, (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on, která se také označuje názvem Tibolon, je známá a je možno ji- vyjádřit strukturním vzorcem 1

Sloučenina byla popsána např. v US 3340279 a US 4701450. Způsob, popsaný v uvedených patentových spisech vede k získání sloučeniny, která má současně estrogenní, progestagenní a androgenní vlastnosti. Užívá se ve farmaceutických prostředcích, které mají podporovat funkci pohlavních žláz, vyvolávat inhibici ovulace nebo modulovat reakce imunitního systému.

• · ·

Farmaceutické prostředky, obsahující Tibolon a farmaceuticky přijatelný pevný nosič byly popsány v EP 389035. Tablety jsou běžně dodávány pod názvem Livial^R.

Známé typy tablet jsou dobře skladovatelné, jsou typicky stálé nejméně dva roky při teplotě místnosti. Dostatečná vlhkost, například relativní vlhkost 50 až 70 %,.je pro skladování ještě výhodnější než poměrně suchá atmosféra, například relativní vlhkost 45 % nebo ještě nižší.

V průběhu přípravy farmaceutických prostředků v různých lékových formách však může dojít ke zvýšení množství nečistot. Jedna z nečistot, (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-l7-pregn-4-en-20-in-3-on (Org OM38) je látka, jejíž množství se zvyšuje v průběhu zpracování na farmaceutické lékové formy. Mimo to se množství této látky ještě dále zvyšuje v průběhu skladování farmaceutického prostředku.

Na konci uváděné doby skladování obsahuje farmaceutický prostředek obvykle až 5 % Org OM38. Minimální přijatelná doba skladování lékových forem je 1 rok. Vynález si klade za úkol zlepšit stálost farmaceutických prostředků při skladování.

Běžný obsah Tibolonu ve známých lékových formách je 2,5 mg v tabletách nebo kapslích s hmotností 100 mg, to znamená 2,5 % hmotnostních. Aby bylo možno dávky lépe upravovat v případě prostředků, určených pro ženy, bylo by žádoucí mít k dispozici lékové formy s nižším obsahem účinné látky.

Úprava známých farmaceutických prostředků pouhým snížením množství Tibolonu však dále podstatně snižuje stálost těchto lékových forem. Například v případě, že léková forma, obsahující 2,5 mg Tibolonu má skladovací dobu 2 až 3 roky při.teplotě místnosti, bude mít podobná léková forma, v níž bylo pouze sníženo množství Tibolonu, například na 0,3 mg skladovatelnost pouze 6 až 12 měsíců a navíc bude zapotřebí ji skladovat pří teplotě 4 °C. Pro běžné použití je tato nízká stálost zcela nepřijatelná. Vynález si proto klade za úkol navrhnout lékové formy s nízkým obsahem Tibolonu a přitom s dostatečnou stálostí v průběhu delšího časového období.

Jednou z možností, jak udržet množství nečistoty Org OM-38 'na požadované úrovni v průběhu delšího časového období je omezit množství této látky, která je na počátku přítomna ve skladovaném prostředku. Jinak uvedeno to znamená, že je nezbytné syntetizovat Tibolon s vysokou čistotou a s malým znečištěním Org OM-38. Vynález si klade za úkol navrhnout výrobu takto čistého Tibolonu.

V posledním stupni syntézy Tibolonu se mísí roztok (7alfa, 17alfa)-3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5 (10)-en-20-in-3-onu ve směsi pyridinu a ethanolu s roztokem kyseliny šťavelové ve vodě a směs se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se výsledný roztok vlije do směsi pyridinu a vody a vzniklá suspenze se zfiltruje. Odfiltrované krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá výsledný (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on, postup byl také popsán v publikaci Vliet a další, 1986, Reci.. Trav.

♦· <··*

Chim, Pays-Bas 105, 111-115.

Vzhledem k tomu, že tato sloučenina má nižší stálost než odpovídající (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-pregn-4-en-20-in-3-on, tvoří se vždy malé množství této nečistoty isomerací, která je katalyzována kyselinou. Mimo to k této isomerací dochází při vyšších teplotách a při dlouhodobém skladování krystalické formy požadované látky.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že rychlost tvorby . Org OM38 v průběhu skladování a sušení je možno snížit v případě, že se krystalky Tibolonu promyjí vodou a nechají se stárnout nejméně 24 hodin v přítomnosti vody. To znamená, že se Tibolon uloží nejméně na 24 hodin za vlhka. S výhodou se však krystalky udržují za. těchto podmínek nejméně 3 dny. Neexistuje žádné omezení, pokud jde o maximální délku skladování v přítomnosti vody, doba 3 až 6 dnů je však nejvýhodnější, krystalky se obvykle skladují při teplotě místnosti.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tedy tvoří postup, jimž je možno získat vysoce čistý Tibolon s malým obsahem nečistoty Org OM38 tak, že se výsledná látka suší až po několika dnech. Tímto způsobem je možno získat šarže Tibolonu s malým obsahem Org OM38. Tyto šarže jsou velmi výhodné vzhledem k tomu, že mají velmi dobrou stálost. Mimo to se v nich nevytváří při zahřátí ani při dlouhodobém skladování další množství uvedené nečistoty.

Zpracováni krystalků podle vynálezu je možno dobře kombinovat s posledním stupněm syntézy Tibolonu, při němž se postupuje tak, že se (7alfa, 17alfa)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5 (10) -en-20-in-3-on ve směsi pyridinu a ethanolu mísí s roztokem kyseliny šťavelové ve vodě. Tato reakce obecně probíhá v mírně kyselém prostředí v přítomnosti organického rozpouštědla a vody při pH 5 až 3, s výhodou 3,5 až 4,5. Jako kyselina se s výhodou užije slabá organická kyselina s hodnotou pKa v rozmezí 1 až 5, jako kyselina citrónová, jablečná, šťavelová, dichloroctová a octová, popřípadě spolu s pufrem, vytvořeným s baží, například pyridinem. Jako organické rozpouštědlo je možno použít například ethanol,. methanol, aceton, 2-propanol nebo tetrahydrofuran. Pak se roztok vlije do vody, vzniklá směs se alkalizuje například přidáním malého množství pyridinu. Suspenze se zfiltruje, krystalky še promyjí směsí vody, slabě alkalizované například pyridinem a pak se před sušením krystalky ponechají ve vlhkém prostředí nejméně 24 hodin.

Zařazením tohoto stupně stárnutí krystalků ve vlhkém prostředí vede k získání šarží Tibolonu s nízkým obsahem Org OM38. Běžně je možno., získat vzorky s obsahem Org OM38 nižším než 0,5 %. Je možno získat i čistou látku s obsahem méně než 0,25 nebo dokonce méně než 0,1 % hmotnostních Org OM38. Tato výsledná čistá látka, obsahující méně než 0,5 %, s výhodou méně než 0,25 % a zvláště méně než 0,10 % hmotnostních Org OM38 rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Množství Org OM38 je vztaženo na hmotnostní procenta celkového množství výsledné látky spolu s některými nečistotami, přítomnými ve velmi malém množství. Množství Tibolonu je obvykle vyšší než 98 %.

Takto vysoce čistý Tibolon s velmi nízkým počátečním obsahem Org OM38 je velmi vhodným materiálem pro výrobu farmaceutických prostředků. Tímto způsobem je možno zajistit farmaceutické prostředky s nízkým počátečním obsahem Org OM38, čímž dochází k podstatnému zlepšení skladovatelnosti těchto prostředků. Farmaceutické prostředky, připravené s takto čistým Tibolonem, obvykle obsahují méně než 1 %, často méně než 0,7 % hmotnostních Org OM38 a v průběhu skladování se v nich také vytváří daleko menší množství dalšího Org OM38.

Jak již bylo svrchu uvedeno, množství Org OM38 v lékových formách závisí také na koncentraci účinné látky, přičemž obsah této nečistoty se zvyšuje se zvyšováním množství Tibolonu v lékové formě. To znamená, že při použití vysoce čistého Tibolonu, jako účinné složky, je nyní možno připravit lékové formy s nižším obsahem Tibolonu a přitom se stále ještě přijatelnou skladovatelnosti. Vynález proto zahrnuje také farmaceutické lékové formy, které je možno připravit smísením farmaceuticky přijatelného pevného nosiče s vysoce čistým Tibolonem podle vynálezu.

Typicky známým prostředkem s obsahem Tibolonu je léková forma s hmotností 100 mg, která obsahuje 2,5 mg Tibolonu, poměrně malé množství farmaceutických pomocných látek, například přibližně 1 % hmotnostní, hlavní součástí tablety je nosič. Tento nosič je typicky tvořen 10 % hmotnostními škrobu, například bramborového škrobu a 90 % hmotnostními laktózy.

Vzhledem k velmi dobré stálosti lékových forem s nižším obsahem účinné látky je nyní možno snížit obsah účinné látky na méně než 2,50 mg, s výhodou 1,25 mg nebo méně, zvláště 0,625 mg nebo méně při zachování skladovatelnosti. Po době skladování 1,5 roku, s výhodou 2 roky obsahují tyto lékové formy stále ještě méně než 5 % hmotnostních Org OM38, vztaženo na hmotnostní množství Tibolonu.

Součást podstaty vynálezu tvoří tedy lékové formy, které obsahují Tibolon v množství méně než 2,50 mg, s výhodou 1,25 mg nebo méně a zvláště 0,625 mg nebo méně a po skladování 6 měsíců obsahují tyto lékové formy méně než 3 %, s výhodou 2 % Org OM38 . Doba skladovatelnosti je s výhodou až 1 rok, zvláště 1,5 roku a nejvýhodněji 2 roky.

. Pod dobou skladovatelnosti se rozumí skladování’ po určitou dobu při teplotě v rozmezí 2 až 22 °C. Lékové formy mohou být baleny například v blistrech a s výhodou se skladují za nepřístupu světla, například v kartónových krabicích. Je také možno je skladovat v lahvích, například s polyethylenu s vysokou hustotou.

Lékové formy podle vynálezu budou obvykle tablety nebo kapsle, může však jít také o jiné pevné nebo suché prostředky.

Způsob výroby lékových forem je známý. V tomto smyslu je možno odkázat na běžné příručky, například na publikaci Gennaro a další Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their

• ·

Manufacture. V této publikaci jsou popsány zejména způsoby výroby tablet, kapsli a pilulek a složky těchto lékových forem.

Tablety a kapsle se obvykle připravuji z granulátů, připravených.granulaci za .vlhka nebo za sucha, tyto postupy jsou popsány v publikaci The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vydáni, L. Lachman, Η. A. Lieberman a J. L. Kanig (1986), s. 1-99 a 293-345.

Cilem granulace je zlepšeni sypnosti a lisovatelnosti práškové směsi. Při granulaci za vlhka se granuláty tvoři tak, že se práškové materiály spojuji se směsi ředidla a desintegračního činidla, pomoci pojivá. Při granulaci za vlhka se užívá roztok, suspenze nebo emulze s obsahem pojivá, která se obvykle přidává k práškové směsi. Pojivo je však možno smísit s práškovou směsí v suchém stavu a pak teprve přidat'pouze kapalinu. Granulace za vlhka se obvykle provádí v mísících nebo hnětačích zařízeních nebo v systémech s vířivou vrstvou.

Množství vody, přidávané ke granulátu se obvykle pohybuje v rozmezí 5,5 až 7 %, s výhodou se však přidává nejméně 6 % vody.

Po granulaci se výsledný granulát suší na požadovaný obsah vody v zařízeních s vířivou vrstvou, na podnosech, ve vakuu nebo v jiných vhodných zařízeních.

Aby bylo možno dosáhnout homogenní distribuci Tibolonu jako účinné látky v celé lékové formě, mísí se účinná složka předem s částí granulátu, materiál se protlačí oscilačním sítem nebo jiným vhodným prosévacím zařízením a pak se tento podíl mísí se zbývající částí granulátu a kluznou látkou. Výsledná směs se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. '

Příklady provedení.vynálezu

Příklad 1

Roztok 15 kg (7alfa, 17alfa)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10) -en-20-in-3-onu ve směsi 630 ml pyridinu a 315 litrů ethanol se smísí s roztokem 750 g kyseliny šťavelové v 90 litrech vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se roztok vlije do směsi 1350 ml pyridinu a 300 litrů vody a vzniklá suspenze sé zfiltruje. Krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu, který obsahuje 0, 6 % odpovídajícího (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,4% zvýšení množství uvedené nečistoty.

Příklad 2

Roztok 15 kg (7alfa, 17alfa)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu ve směsi 630 ml pyridinu a 315 litrů ethanol se smísí s roztokem 750 g kyseliny šťavelové v 90 litrech vody a • ·· ** ···· ·· · ♦ · · · *4 · ··· • ··♦ ! · · ··* · ·φ _ _Λ ·· ··· · * · ·e

.......... ·· ·· směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se roztok vlije do směsi 1350 ml pyridinu a 300 litrů vody a vzniklá suspenze se zfiltruje. Krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a nechají se stárnout 3 až 6 dnů při teplotě místnosti a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu, který obsahuje < 0,1 % odpovídajícího (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,1% zvýšení množství uvedené nečistoty.

Příklad 3

Opakuje se způsob podle příkladu 2. Získá se (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3on, který obsahuje 0,2 % odpovídajícího (7alfa, 17alfa)'-17-hydroxý-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 ’C došlo k 0,1% zvýšení množství uvedené nečistoty.

Příklad 4

Základní granulát byl připraven granulací směsi laktózy jako ředidla, bramborového škrobu jako desintegračního činidla a povařeného bramborového škrobu jako pojivá v granulačním zařízení s vířivou vrstvou. Obsah vody v granulátu se měnil v rozmezí 5,5 až 6,5 %. Po granulací byl tento granulát protlačen vysokou rychlostí konickým sítem. Podíl tohoto granulátu v množství 10 % hmotnostních byl smísen s Tibolonem a askorbylpalmitátem v bubnovém mísícím zařízení, načež byl protlačen vysokou rychlostí konickým sítem.

• ··	•-φ		····		Φ·
·· ·	•	•		9	φ
• ΦΦΦ	•	•	···	9		e
• · ·	•i ·	•	•	.9 9		•
φ e φ	•	φ	Φ	Φ		φ
• φφ «·	φφ		···		• Φ

• •φ

Předběžná směs s obsahem Tibolonu a zbývající část základního granulátu pak byla promísena, byl přidán stearan hořečnatý a po dalším promísení byl výsledný granulát lisován na tablety okrouhlého tvaru.

Bylá stanovena stálost Tibolonu jako účinné složky těchto tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Obsah produktu rozkladu Org OM38 v procentech jmenovitého obsahu Tibolonu v jedné tabletě, po skladování při 25 °C v relativní vlhkosti 60 % v případě tablet s různým obsahem Tibolonu.

	Koncentrace Tibolonu v tabletě 0,46 0,96 1,92 2,5
Doba skladování (měsíce)	Množství Org OM38, vytvořené při skladování (v % jmenovitého obsahu Tibolonu)
0 .6 12 18	1,2 6.5 9.5 12,2	0,8 3,5 5.1 6.1	0,5 i,8 2,7 3,3	0,4 1,6 2,2 2,7

Příklad 5

Byly připraveny tablety s obsahem 1,25 mg Tibolonu stejným způsobem jako v příkladu 4. Tablety byly uloženy při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 % a bylo měřeno množství nečistoty Org OM38.

Tabulka 2. Obsah produktu rozkladu Org OM38 v % deklarovaného množství Tibolonu v tabletě. Byla stanovena

• ··		··			*«
• ·	•	•	•	•	•	• ·
• ···	•		•	···	*	•
• · ·	•		•	•	•	•
·· ··		··		·· ·	··		• Φ

stálost 3 šarži s obsahem 1,25 mg Tibolonu v tabletě s hmotností 65 mg (25 °C, relativní vlhkost 60 %) . .

	Šarže číslo 049514001 049515001 049516001
Doba skladování (měsíce)	Množství Org OM38, vytvořeného při skladování (v % množství Tibolonu)
0 . 6 12 18 24	0,7 2/3 . 3,5 4,3 5,1	1,0 2,6 3,7 4,2 4,9	1.3 2,9 3.8 4.3 4.9

Je možno uzavřít, že doba skladování tablet s obsahem 1,25 mg Tibolonu v jedné tabletě s hmotností 65 mg je na hranici únosné skladovatelnosti.

Příklad 6

Tibolon se připraví stejně jako v příkladu 2 a užije se jako účinná složka tablet z příkladu 4. Pak se stanoví množství Org OM38, vytvořeného v několika šaržích v průběhu skladování.

Tabulka 3. Stálost 6 šarží s obsahem 1,25 mg Tibolonu v tabletách s hmotností 65 mg při skladování při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 %. Obsah vody v základním granulátu se měnil v rozmezí 6,0 až 6,5 %.

• ♦·	44	Φ··4	99 4
• · ·	>'· 4	•	• 4'	9 4
♦ ··*	• 4	• 44	• 9
• 4 ·	;· · *	•	<9 9 9
• · ·	• 4	•	9 9
··· 44	44	4··	99	4 4

		Šarže číslo	16245 6001
TD96. 1128	TD96. 1132	TD96. 1133	16245 4001	16245 5001
	Doba	Množství Org OM38, vytvořené v	průběhu
	skladováni	skladování (v procentech	množství Tibolonu)
	(měsíce)
	o .....	0,7-	0,5	0,5 .....	0,9	0,8	0,9 -
	6	1,3	1,1 '	1,1	1,8	1,7	1,8
Λ	12	1,8	1,5	1,6
Γ	18	2,0	1,5	1,7
	Obsah vody	6, 5	6, 5	6,5	6,3	6,1	6,1
	v
	základním
	granulátu

Zastupuj e:

3½

• «9	• 4	··· ·	• 9 «
• 9	•	9 9	• · 99
• #9·	9	i 9f«	9 9·
99 ··	• 9	• 99	9 9 .9 9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vysoce čistý prostředek obsahující (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10) -en-20-in-3-on, vyznačující se t i m, že obsahuje (7alfa, 17alfa) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3on- v množství nižším než. 0,5 %.. -

2. Vysoce čistý prostředek podle nároku 1, vy značující se tím, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-ňor-17-pregn-4-en-20-in-3on v množství nižším.než 0,25 %.

3. Vysoce čistý prostředek podle nároku 1, vyznačující se- tím, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3on v množství nižším než 0,1 %.

4. Způsob výroby vysoce čistého prostředku podle některého z nároků 1 až 3,vyznačuj ící se tím, že se krystalky (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10)-en-20-in-3-onu nechají stárnout v přítomnosti vody alespoň 24 hodin.

5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se krystalky nechají stárnout 3 až 6 dnů.

6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačuj ící se t i m, že krystalky vytvoří v posledním stupni syntézy Tibolonu, prováděné v následujících stupních (a) nechá se reagovat (7alfa, 17alfa)-3,3-dímethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on v organickém rozpouštědle s vodným roztokem slabé kyseliny, • ·« 9·4··· · *· * · · · 9 999

999 9 9 999 9 99 · · « « «. · · · ·«

7. Farmaceutická léková forma, získatelná smísením farmaceuticky přijatelného pevného nosiče a prostředku podle některého z nároků 1 až 3.

l.

8. Farmaceutická léková forma, získatelná smísením c farmaceuticky přijatelného pevného nosiče a prostředku, získaného způsobem podle nároku 4 až 6.

9. Léková forma, vyznačující se tím, i že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič^ (7alfa,

17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20.in-3-on v množství nižším než 2,50 mg a po skladování méně než 5 % (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-2Ó-in-3-onu.

9 9 9 9 9 9 99 »99 99 99 999 99 999 (b) roztok se vlije do vody, která se slabě alkalizuje, (c) vytvořené krystalky se promyjí slabě alkalizovanou vodou.

10. Léková forma podle nároku 9, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on v množství 1,25 mg nebo nižším.

11. Léková forma podle nároku 9, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on v množství 0,625 mg nebo nižším.

12. Léková forma podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že její skladovatelnost je 1,5 roku, s výhodou 2 roky.

• 44 • 4 4444 44 • · • 4 4 4 4 4 4 • 444 4 4 444 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 • 4 · 4 4 4 4 4 16 4 4 4 44 44 444 44 ·

13. Léková forma podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že po době skladování 6 měsíců je obsah (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-onu v lékové formě 3 % nebo nižší, s výhodou 2 % nebo nižší.

14. Léková forma podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že její skladovatelnošt je 1 rok, s výhodou 1,5 roku a zvláště 2 roky.

Zastupuj e: