CZ2001976A3

CZ2001976A3 - Vysoce čistý prostředek

Info

Publication number: CZ2001976A3
Application number: CZ2001976A
Authority: CZ
Inventors: Peter Huub Gerard Maria Kirchholtes; Gerard Arnoud Jozef Maria Theresia Sas
Original assignee: Akzo Nobel N. V.
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2001-08-15
Also published as: ID28463A; CA2344686A1; NO20011664L; CO5160271A1; US20050245496A1; PT1121375E; DE69907495T2; CN1322210A; HUP0104206A2; EP1275379A2; BR9914441A; CN1769293A; ATE239032T1; AU763232B2; NO317427B1; CN100432093C; NZ510501A; PL347264A1; CZ298703B6; JP2002527525A

Description

Vysoce čistý prostředek obl ast techniky·

Vynález se týká vysoce čistého prostředku, obsahujícího (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on, součást vynalezu tvoři také způsob výroby této látky pro použiti ve _ farmaceutickém prostředku spolu s farmaceutickým nosičem.

Dosavadní'stav techniky

Účinná látka, (7alfa

17alfa)-17-hydroxy-7-methyl

-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20 m 3 on označuje názvem Tibolon, strukturním vzorcem 1 j e známá a , která se také je možno ji- vyjádřit

např. v US 3340279 a US 4701450.

Sloučenina byla popsána

Způsob, popsaný v uvedených patentových spisech ve e získání sloučeniny, která má současně estrogenm, progestagenni a androgenni vlastnosti. Užívá se ve farmaceutických prostředcích, které mají podporovat funkci pohlavních žláz, vyvolávat inhibici ovulace ne o modulovat reakce imunitního systému.

Farmaceutické prostředky, obsahující Tibolon a farmaceuticky přijatelný pevný nosič byly popsány v EP 389035. Tablety jsou běžně dodávány pod názvem Lrvial .

Známé typy tablet jsou dobře skladovatelné, jsou typicky stálé nejméně dva roky prr teplotě místnosti. Dostatečná vlhkost, například relativní vlhkost 50 až 70 %,.je pro skladováni ještě výhodnější než poměrné suchá atmosféra, například relativní vlhkost 45 % nebo ještě nižší.

V průběhu přípravy farmaceutických prostředku v různých lékových formách však může dojít ke zvýšeni množství nečistot. Jedna z nečistot, (7alfa, 17alfa)-17-hydro_Xy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on (Org OM38) je látka, jejíž množství se zvyšuje v průběhu zpracování na farmaceutické lékové formy. Mimo to se množství této látky ještě dále zvyšuje v průběhu skladování farmaceutického prostředku.

Na konci uváděné doby skladování obsahuje farmaceutický prostředek obvykle až 5 % Org OM38. Minimální přijatelná doba skladování lékových forem ]e 1 rok. Vynález si klade za úkol zlepšit stálost farmaceutických prostředků při skladovaní.

Běžný obsah Tibolonu ve známých lékových formách je 2,5 mg v tabletách nebo kapslích s hmotnosti 100 mg, to znamená 2,5 % hmotnostních. Aby bylo možno dávky lépe upravovat v případě prostředků, určených pro ženy, bylo by žádoucí mít k dispozici lékové formy s nižším obsahen účinné látky.

úprava známých farmaceutických prostředků pouhým snížením množství Tibolonu však dále podstatné snižuje stálost těchto lékových forem. Například v případe, ze léková forma, obsahující 2,5 mg Tibolonu má skladovací dobu 2 až 3 roky při teplotě místnosti, bude mít podobna léková forma, v niž bylo pouze sníženo množství Tibolonu, například na 0,3 mg skladovatelnost pouze 6 až 12 mesicu a navíc bude zapotřebí ji skladovat při teplote 4 C. Pro běžné použiti je tato nízká stálost zcela nepřijatelná. Vynález si proto klade za úkol navrhnout lékové formy s nízkým obsahem Tibolonu a přitom s dostatečnou stálosti v průběhu delšího časového období.

Jednou z možnosti, jak udržet množství nečistoty Org OM-38 na požadované úrovni v průběhu delšího časového období je omezit množství této látky, která je na počátku přítomna ve skladovaném prostředku. Jinak uvedeno to znamená, že je nezbytné syntetizovat Tibolon s vysokou čistotou a s malým znečištěním Org OM-38. Vynález sr klade za úkol navrhnout výrobu takto čistého Tibolonu.

V posledním stupni syntézy Tibolonu se misi roztok (Jalfa, Haifa)-3,3-dlmetho_Xy-17-hydro_Xy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-ín-3-onu ve směsi pyridinu a ethanolu s roztokem kyseliny šťavelové ve vodě a směs se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se _;Výsledný roztok vlije do směsi pyridinu a vody a vznikla suspenze se zfiltruje. Odfiltrované krystalky se promyji směsí vody a pyridinu a pak se suší ve vakuu při teplote^ 40 °C, čímž se získá výsledný (7alfa, Haifa) 17 hydro_Xy -7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-m-3-on, postup byl také popsán v publikaci Vliet a další, 1986, Reci. Trav.

Chim, Pays-Bas 105, 111-115.

Vzhledem k tomu, že tato sloučenina má nižší stálost než odpovídající (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-pregn-4-en-20-in-3-on, tvoří se vždy malé množství této nečistoty isomerací, která je katalyzována kyselinou. Mimo to k této isomerací dochází při vyšších teplotách a při dlouhodobém skladování krystalické formy požadované látky.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že rychlost tvorby , Org OM38 v průběhu skladování a sušení je možno snížit v případě, že se krystalky Tibolonu promyjí vodou a nechají se stárnout nejméně 24 hodin v přítomnosti vody. To znamená, že se Tibolon uloží nejméně na 24 hodin za vlhka. S výhodou se však krystalky udržují za. těchto podmínek nejméně 3 dny. Neexistuje žádné omezení, pokud jde o maximální délku skladování v přítomnosti vody, doba 3 až 6 dnů je však nejvýhodnější, krystalky se obvykle skladují při teplotě místnosti.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tedy tvoří postup, jímž je možno získat vysoce čistý Tibolon s malým obsahem nečistoty Org OM38 tak, že se výsledná látka suší až po několika dnech. Tímto způsobem je možno získat šarže Tibolonu s malým obsahem Org OM38. Tyto šarže jsou velmi výhodné vzhledem k tomu, že mají velmi dobrou stálost. Mimo to se v nich nevytváří při zahřátí ani při dlouhodobém skladování další množství uvedené nečistoty.

'·· *· ** **· ·· '

Zpracováni krystalků podle vynálezu je možno dobře kombinovat s posledním stupněm syntézy Tibolonu, při němž se postupuje tak, že se (7alfa, 17alfa)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on ve směsi pyridinu a ethanolu mísí s roztokem kyseliny šťavelové ve vodě. Tato reakce obecně probíhá v mírně kyselém prostředí v přítomnosti organického rozpouštědla a vody při pH 5 až 3, s výhodou 3,5 až 4,5. Jako kyselina se s výhodou užije slabá organická kyselina s hodnotou pKa v rozmezí 1 až 5, jako kyselina citrónová, jablečná, šťavelová, dichloroctová a octová, popřípadě spolu s pufrem, vytvořeným s baží, například pyridinem. Jako organické rozpouštědlo je možno použít například ethanol,, methanol, aceton, 2-propanol nebo tetrahydrofuran. Pak se roztok vlije do vody, vzniklá směs se alkalizuje například přidáním malého množství pyridinu. Suspenze se zfiltruje, krystalky še promyjí směsí vody, slabě alkalizované například pyridinem a pak se před sušením krystalky ponechají ve vlhkém prostředí nejméně 24 hodin.

Zařazením tohoto stupně stárnutí krystalků ve vlhkém prostředí vede k získání šarží Tibolonu s nízkým obsahem Org OM38. Běžně je možno., získat vzorky s obsahem Org OM38 nižším než 0,5 %. Je možno získat i čistou látku s obsahem méně než 0,25 nebo dokonce méně než 0,1 % hmotnostních Org OM38. Tato výsledná čistá látka, obsahující méně než 0,5 %, s výhodou méně než 0,25 % a zvláště méně než 0,10 % hmotnostních Org OM38 rovněž tvoří součást podstaty vynálezu. Množství Org OM38 je vztaženo na hmotnostní procenta celkového množství výsledné látky spolu s některými nečistotami, přítomnými ve velmi malém množství. Množství Tibolonu je obvykle vyšší než 98 %.

Takto vysoce čistý Tibolon s velmi nízkým počátečním obsahem Org OM38 je velmi vhodným materiálem pro výrobu farmaceutických prostředků. Tímto způsobem je možno zajistit farmaceutické prostředky s nízkým počátečním obsahem Org OM38, čímž dochází k podstatnému zlepšení skladovatelnosti těchto prostředků. Farmaceutické prostředky, připravené s takto čistým Tibolonem, obvykle obsahují méně než 1 %, často méně než 0,7 % hmotnostních Org OM38 a v průběhu skladování se v nich také vytváří daleko menší množství dalšího Org OM38.

Jak již bylo svrchu uvedeno, množství Org OM38 v lékových formách závisí také na koncentraci účinné látky, přičemž obsah této nečistoty se zvyšuje se zvyšováním množství Tibolonu v lékové formě. To znamená, že při použití vysoce čistého Tibolonu, jako účinné složky, je nyní možno připravit lékové formy s nižším obsahem Tibolonu a přitom se stále ještě přijatelnou skladovatelnosti. Vynález proto zahrnuje také farmaceutické lékové formy, které je možno připravit smísením farmaceuticky přijatelného pevného nosiče s vysoce čistým Tibolonem podle vynálezu.

Typicky známým prostředkem s obsahem Tibolonu je léková forma s hmotností 100 mg, která obsahuje 2,5 mg Tibolonu, poměrně malé množství farmaceutických pomocných látek, například přibližně 1 % hmotnostní, hlavní součástí tablety je nosič. Tento nosič je typicky tvořen 10 % hmotnostními škrobu, například bramborového škrobu a 90 % hmotnostními laktózy.

Vzhledem k velmi dobré stálosti lékových forem s nižším obsahem účinné látky je nyní možno snížit obsah účinné látky na méně než 2,50 mg, s výhodou 1,25 mg nebo méně, zvláště 0,625 mg nebo méně při zachování skladovatelnosti. Po době skladování 1,5 roku, s výhodou 2 roky obsahují tyto lékové formy stále ještě méně než 5 % hmotnostních Org OM38, vztaženo na hmotnostní množství Tibolonu.

Součást podstaty vynálezu tvoří tedy lékové formy, které obsahují Tibolon v množství méně než 2,50 mg, s výhodou 1,25 mg nebo méně a zvláště 0,625 mg nebo méně a po skladování 6 měsíců obsahují tyto lékové formy méně než 3 %, s výhodou 2 % Org OM38 . Doba skladovatelnosti je s výhodou až 1 rok, zvláště 1,5 roku a nejvýhodněji 2 roky.

. Pod dobou skladovatelnosti se rozumí skladování’ po určitou dobu při teplotě v rozmezí 2 až 22 °C. Lékové formy mohou být baleny například v blistrech a s výhodou se skladují za nepřístupu světla, například v kartónových krabicích. Je také možno je skladovat v lahvích, například s polyethylenu s vysokou hustotou.

Lékové formy podle vynálezu budou obvykle tablety nebo kapsle, může však jít také o jiné pevné nebo suché prostředky.

Způsob výroby lékových forem je známý. V tomto smyslu je možno odkázat na běžné příručky, například na publikaci Gennaro a další Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, zvláště část 8: Pharmaceutical Preparations and Their

Manufacture. V této publikaci jsou popsány zejména způsoby výroby tablet, kapsli a pilulek a složky těchto lékových forem.

Tablety a kapsle se obvykle připravuji z granulátů, připravených.granulaci za .vlhka nebo za sucha, tyto postupy jsou popsány v publikaci The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vydáni, L. Lachman, H. A. Lieberman a J. L. Kanig (1986), s. 1-99 a 293-345.

Cílem granulace je zlepšeni sypnosti a lisovatelnosti práškové směsi. Při granulaci za vlhka se granuláty tvoři tak, že se práškové materiály spojuji se směsi ředidla a desintegračního činidla, pomoci pojivá. Při granulaci za vlhka se užívá roztok, suspenze nebo emulze s obsahem pojivá, která se obvykle přidává k práškové směsi. Pojivo je však možno smísit s práškovou směsí v suchém stavu a pak teprve přidat' pouze kapalinu. Granulace za vlhka se obvykle provádí v mísících nebo hnětačích zařízeních nebo v systémech s vířivou vrstvou.

Množství vody, přidávané ke granulátu se obvykle pohybuje v rozmezí 5,5 až 7 %, s výhodou se však přidává nejméně 6 % vody.

Po granulaci se výsledný granulát suší na požadovaný obsah vody v zařízeních s vířivou vrstvou, na podnosech, ve vakuu nebo v jiných vhodných zařízeních.

Aby bylo možno dosáhnout homogenní distribuci Tibolonu jako účinné látky v celé lékové formě, mísí se účinná složka předem s částí granulátu, materiál se protlačí oscilačním sítem nebo jiným vhodným prosévacím l· . · , ·· ·♦'/ ··♦· 7·· · : :.. : :::./ r : : ·: • · · · · · · · · · · 9 ... ..· ·..· ...· ·..· zařízením a pak se tento podíl mísí se zbývající částí granulátu a kluznou látkou. Výsledná směs se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení.vynálezu

Příklad 1

Roztok 15 kg (7alfa, 17alfa)3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu ve směsi 630 ml pyridinu a 315 litrů ethanol se smísí s roztokem 750 g kyseliny šťavelové v 90 litrech vody a směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se roztok vlije do směsi 1350 ml pyridinu a 300 litrů vody a vzniklá suspenze sé zfiltruje. Krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-onu, který obsahuje 0, 6 % odpovídajícího (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,4% zvýšení množství uvedené nečistoty.

Příklad 2

Roztok 15 kg (7alfa, 17alfa)3,3-dímethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5 (10) -en-20-in-3-onu ve směsi 630 ml pyridinu a 315 litrů ethanol se smísí s roztokem 750 g kyseliny šťavelové v 90 litrech vody a

směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 30 °C. Pak se roztok vlije do směsi 1350 ml pyridinu a 300 litrů vody a vzniklá suspenze se zfiltruje. Krystalky se promyjí směsí vody a pyridinu a nechají se stárnout 3 až 6 dnů při teplotě místnosti a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-ín-3-onu, který obsahuje < 0,1 % odpovídajícího (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-ín-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 °C došlo k 0,1% zvýšení množství uvedené nečistoty.

Příklad 3

Opakuje se způsob podle příkladu 2. Získá se (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3on, který obsahuje 0,2 % odpovídajícího (7alfa, 17alfa)'-17-hydroxý-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-in-3-onu podle analýzy HPLC, po skladování 1 měsíc při teplotě 45 ^QC došlo k 0,1% zvýšení množství uvedené nečistoty.

Příklad 4

Základní granulát byl připraven granulací směsi laktózy jako ředidla, bramborového škrobu jako desintegračního činidla a povařeného bramborového škrobu jako pojivá v granulačním zařízení s vířivou vrstvou. Obsah vody v granulátu se měnil v rozmezí 5,5 až 6,5 %. Po granulací byl tento granulát protlačen vysokou rychlostí konickým sítem. Podíl tohoto granulátu v množství 10 % hmotnostních byl smísen s Tibolonem a askorbylpalmitátem v bubnovém mísícím zařízení, načež byl protlačen vysokou rychlostí konickým sítem.

Předběžná směs s obsahem Tibolonu a zbývající část základního granulátu pak byla promísena, byl přidán stearan hořečnatý a po dalším promísení byl výsledný granulát lisován na tablety okrouhlého tvaru.

Byla stanovena stálost Tibolonu jako účinné složky těchto tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Obsah produktu rozkladu Org OM38 v procentech jmenovitého obsahu Tibolonu v jedné tabletě, po skladování při 25 °C v relativní vlhkosti 60 % v případě tablet s různým obsahem Tibolonu.

	Koncentrace Tibolonu v tabletě
0,46	0,96	1, 92	2,5
Doba skladování (měsíce)	Množství Org OM38, vytvořené při (v % jmenovitého obsahu Tibolonu)	skladování
0	1,2	0,8	0,5	0,4
β	6,5	3,5	1,8	1,6 '
12	9,5	5,1	2,7	2,2
18	12,2	6,1	3,3	2,7

Příklad 5

Byly připraveny tablety s obsahem 1,25 mg Tibolonu stejným způsobem jako v příkladu 4. Tablety byly uloženy při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 % a bylo měřeno množství nečistoty Org OM38.

Tabulka 2. Obsah produktu rozkladu Org OM38 v % deklarovaného množství Tibolonu v tabletě. Byla stanovena stálost 3 šarži s obsahem 1,25 mg Tibolonu v tabletě s hmotnosti 65 mg (25 °C, relativní vlhkost 60 %).

	049514001	Šarže číslo 049515001	049516001
Doba skladování (měsíce)	Množství Org OM38, vytvořeného při skladování (v % množství Tibolonu)
0 . 6 12 18 24	0,7 2/3 . 3,5 4,3 5,1	1,0 2,6 3,7 4,2 4,9	1,3 ' 2,9 3,8 4,3 4,9

Je možno uzavřít, že doba skladování tablet s obsahem 1,25 mg Tibolonu v jedné tabletě s hmotností 65 mg je na hranici únosné skladovatelnosti.

Příklad 6

Tibolon se připraví stejně jako v příkladu 2 a užije se jako účinná složka tablet z příkladu 4. Pak se stanoví množství Org OM38, vytvořeného v několika šaržích v průběhu skladování.

Tabulka 3. Stálost 6 šarží s obsahem 1,25 mg Tibolonu v tabletách s hmotností 65 mg při skladování při teplotě 25 °C a relativní vlhkosti 60 %. Obsah vody v základním granulátu se měnil v rozmezí 6,0 až 6,5 %.

		TD96. 1128	Šarže číslo	16245 5001	16245 6001
TD96. 1132	TD96. 1133	16245 4001
	Doba skladováni (měsíce)	Množství Org skladování (v	OM38, vytvořené v průběhu procentech množství Tibo)	.onu)
Λ t	o ..... 6 12 18	M (—¹ o o co co ~J	cn <_n 1—¹ (JI	0,5 -· 1, i 1,6 1,7	0,9 1,8	0,8 1,7	. 0,9 .. 1,8
	Obsah vody v základním granulátu	6,5	6, 5	6, 5	6, 3	6,1	6,1

Zastupuj e:

Zoe?

Claims

1. Vysoce čistý prostředek obsahující (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-on, vyznačující se tím, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3on- v množství nižším než. 0,5 %..

2·. Vysoce čistý prostředek podle nároku 1, vy značující se tím, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-ňor-17-pregn-4-en-20-in-3- on v množství nižším.než 0,25 %.

3. Vysoce čistý prostředek podle nároku 1, vyznačující se- t i m, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3on v množství nižším než 0,1 %.

4. Způsob výroby vysoce čistého prostředku podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se t i m, že se krystalky (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5 (10)-en-20-in-3-onu nechají stárnout v přítomnosti vody alespoň 24 hodin.

5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se krystalky nechají stárnout 3 až 6 dnů.

6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačuj ící se t i m, že krystalky vytvoří v posledním stupni syntézy Tibolonu, prováděné v následujících stupních (a) nechá se reagovat (7alfa, 17alfa)-3,3-dimethoxy-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on v organickém rozpouštědle s vodným roztokem slabé kyseliny,

(b) roztok se vlije do vody, která se slabě alkalizuje, (c) vytvořené krystalky se promyji slabě alkalizovanou vodou.

7. Farmaceutická léková forma, získatelná smísením farmaceuticky přijatelného pevného nosiče a prostředku podle některého z nároků 1 až 3.

8. Farmaceutická léková forma, ziska-telná smísením farmaceuticky přijatelného pevného nosiče a prostředku, získaného způsobem podle nároku 4 až 6.

9. Léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič,, (7alfa, 17alfa) -17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20in-3-on v množství nižším než 2,50 mg a po skladování méně než 5 % (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-2Ó-in-3-onu.

10. Léková forma podle nároku 9, vyznačující se t i m, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on v množství 1,25 mg nebo nižším.

11. Léková forma podle nároku 9, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-on v množství 0,625 mg nebo nižším.

12. Léková forma podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že její skladovatelnost je 1,5 roku, s výhodou 2 roky.

13. Léková forma podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že po době skladování 6 měsíců je obsah (7alfa, 17alfa)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-onu v lékové formě 3 % nebo nižší, s výhodou 2 % nebo nižší.

14. Léková forma podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že její skladovatelnoSt je 1 rok, s výhodou 1,5 roku a zvláště 2 roky.