ES2197677T3 - Composiciones de alta pureza que comprenden (7alfa-17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona. - Google Patents
Composiciones de alta pureza que comprenden (7alfa-17alfa)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.Info
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Abstract
Un compuesto de alta pureza (7a-17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, caracterizado porque dicho compuesto comprende (7a-17a)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona en una cantidad de menos de un 0, 5%.
Description
Composiciones de alta pureza que comprenden
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona.
La invención se refiere a una
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
alta pureza, a un método para la preparación de este compuesto
para uso en la composición farmacéutica, así como a una composición
farmacéutica preparada mezclando un vehículo farmacéuticamente
adecuado y la composición de alta pureza.
Se conoce el compuesto
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
(Tibolona) que tiene la fórmula estructural 1:
por ejemplo a partir de la patente de Estados
Unidos 3.340.279 y de la patente de Estados Unidos 4.701.450. El
método descrito en estas patentes da lugar a un compuesto que tiene
características estrogénicas, progestagénicas y androgénicas
combinadas. Este compuesto se usa en medicamentos que tienen acción
gonadomimética, y inhibidora de la ovulación o
inmuno-moduladora.
En el documento EP 389 035 se han descrito
composiciones que comprenden Tibolona y un vehículo sólido
farmacéuticamente aceptable. En el mercado están disponibles
comprimidos con el nombre de Livial®.
Los comprimidos conocidos pueden almacenarse de
forma estable muy bien, típicamente, durante 2 años a temperatura
ambiente. Una atmósfera suficientemente húmeda (por ejemplo, una
humedad relativa del 50-70%) produce una mejor
estabilidad de almacenamiento que una atmósfera relativamente seca
(por ejemplo, una humedad relativa del 45% o inferior).
Un problema en la preparación de unidades de
dosificación farmacéutica es que durante la preparación puede
aumentar la cantidad relativa de impurezas. En particular, la
cantidad de una de las impurezas que ya está presente en la
preparación a granel, es decir
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona
(Org OM38) tiende a aumentar durante el proceso de fabricación de
las unidades de dosificación farmacéutica. Además, se sabe que las
cantidades de Org OM38 en las composiciones que comprenden Tibolonas
aumentan después del almacenamiento.
El final de la especificación del período de
validez con respecto a la cantidad de Org OM38 formado durante el
almacenamiento es del 5%. Un período de caducidad aceptable mínimo
para estas unidades de dosificación es de un año. Es un objeto de la
presente invención mejorar la estabilidad después del
almacenamiento, es decir, mejorar el período de validez de las
unidades de dosificación.
La cantidad habitual de Tibolona en la unidad de
dosificación conocida es de 2,5 mg en comprimidos o cápsulas de 100
mg, es decir, un 2,5%. Para proporcionar terapias mejor adaptadas a
las necesidades de mujeres individuales, se desea proporcionar
unidades de dosificación que tengan una cantidad inferior.
Sin embargo, la adaptación de una formulación
conocida incluyendo simplemente una cantidad inferior de Tibolona
además disminuye sustancialmente la estabilidad de la unidad de
dosificación. Por ejemplo, si una unidad de dosificación de Tibolona
de 2,5 mg tiene un período de validez de, por ejemplo,
2-3 años a temperatura ambiente, la misma unidad
tras la reducción de la cantidad de Tibolona a, por ejemplo, 0,3 mg
sólo puede mantenerse a 4ºC durante un período de
6-12 meses. En la práctica diaria, tal estabilidad
tan baja es inaceptable. Es un objeto adicional de la invención
proporcionar formas de dosificación que tengan un contenido inferior
de Tibolona (que son más propensos a problemas de estabilidad que
las formas de dosificación regulares) y que puedan mantenerse
adecuadamente durante un período de tiempo prolongado.
Una de las posibilidades para mantener la
cantidad de Org OM-38 por debajo de un nivel deseado
también después de un período de tiempo de almacenamiento prolongado
es limitar la cantidad inicialmente presente en la preparación a
granel. De esta forma, existe la necesidad de sintetizar lotes de
Tibolona de alta pureza con un bajo contenido de contaminación de
Org OM-38. Es un objeto de la presente invención
proporcionar tales lotes de Tibolona de alta pureza.
Durante la última etapa de la síntesis de
Tibolona, se mezcla una solución de
(7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-
in-3-ona en una mezcla de piridina y
etanol con una solución de ácido oxálico en agua y la mezcla se
agita durante 3 horas aproximadamente a 30ºC. Después, la solución
se vierte en una mezcla de piridina y agua y la suspensión
resultante se filtra. Los cristales se lavan con una mezcla de agua
y piridina y posteriormente, los cristales se secan al vacío 40ºC
para dar
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona
(véase también van Vliet et al (1986), Recl. Trav. Chim. Países
Bajos 105, 111-115).
Como este compuesto tiene una menor estabilidad
que la correspondiente
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona,
siempre se forma un pequeño porcentaje del último compuesto
mediante isomerización catalizada por ácido. Además, esta
isomerización tiene lugar a una temperatura superior y después de un
largo período de almacenamiento de los cristales.
Inesperablemente, ahora se ha descubierto que
puede disminuirse la velocidad de formación de Org OM38 durante el
secado y el almacenamiento en un lote específico si los cristales de
Tibolona se lavan con agua y se dejan madurar durante al menos 24
horas en presencia de agua. De esta forma, la Tibolona se deja
durante al menos 24 horas en condiciones de humedad.
Preferiblemente, los cristales se dejan en estas condiciones durante
un período de al menos 3 días. No existe un límite para una período
máximo pero es más adecuado un período de 3-6 días.
La temperatura de madurez preferiblemente es la temperatura
ambiente.
De esta forma, de acuerdo con el procedimiento de
la presente invención, se obtiene Tibolona de alta pureza con una
baja impureza de Org OM38 pero incluyendo un retraso de varios días
antes del secado. El procedimiento da como resultado, fiablemente,
lotes de Tibolona que tienen un bajo contenido de Org OM38. Una
ventaja adicional es que estos lotes tienen una excelente
estabilidad. Además, estos lotes no forman cantidades adicionales
del último compuesto después del calentamiento o del almacenamiento
a largo plazo.
El procedimiento de formación de cristal de la
presente invención puede combinarse perfectamente bien con la última
etapa de la síntesis de la síntesis de Tibolona en la que
(7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-
in-3-ona en una mezcla de piridina y
etanol se mezcla con una solución de ácido oxálico en agua. En
general, esta reacción se realiza en condiciones acídicas suaves en
presencia de un disolvente orgánico y agua dentro de un intervalo de
pH de 5-3, preferiblemente 3,5-4,5.
El ácido es, preferiblemente, un ácido orgánico débil que tiene un
valor de pKa en el intervalo de 1-5 tal como ácido
cítrico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido dicloroacético y
ácido acético, opcionalmente tamponado con una base tal como
piridina. Como disolvente orgánico, puede usarse por ejemplo etanol,
metanol, acetona, 2- propanol o tetrahidrofurano. Después, la
solución se vierte en agua, que se hace ligeramente alcalina por la
adición, por ejemplo, de una pequeña cantidad de piridina. Después
de filtrar la suspensión, los cristales se lavan con una mezcla de
agua hecha ligeramente alcalina por, por ejemplo, piridina. Antes
del secado, los cristales se dejan humedecer durante al menos 24
horas.
La inclusión de la etapa de madurez del cristal
de acuerdo con la invención da como resultado en lotes de Tibolona a
granel con un bajo contenido de Org OM38. Habitualmente, los lotes
se obtienen con un contenido de Org OM38 de al menos un 0,5%. A
menudo se obtienen incluso lotes con menos del 0,25% o incluso del
0,1% de Org OM38. De esta forma, forman parte de esta invención
composiciones de alta pureza con Tibolona que tienen menos de un
0,5% de Org OM38, preferiblemente un 0,25%, más preferiblemente un
0,10% de Org OM38. La cantidad de Org OM38 se calcula como el
porcentaje (p/p) de la cantidad total de la sustancia a granel
incluyendo algunas impurezas menores. Normalmente, la cantidad de
Tibolona es superior al 98%.
Los lotes de estas composiciones de Tibolona de
alta pureza con su bajo contenido inicial de Org OM38 inicial son
perfectamente adecuados para usarse como fuente para las
preparaciones de formulaciones farmacéuticas. Esto garantiza una
formulación con un bajo contenido inicial de Org OM38 y, por lo
tanto, mejora sus propiedades de almacenamiento. Normalmente, las
preparaciones farmacéuticas preparadas con Tibolona de alta pureza
dan como resultado preparaciones con menos de un 1% de Org OM38, a
menudo incluso menos del 0,7% de Org OM38 y estas preparaciones son
menos propensas a incrementar el contenido de Org OM38 durante el
almacenamiento.
Como se ha indicado anteriormente, la cantidad de
Org OM38 en una forma de dosificación también depende de la
concentración de la sustancia activa, siendo la cantidad de
impureza superior cuando disminuye la cantidad de Tibolona en la
unidad de dosificación. Por lo tanto, usando Tibolona de alta pureza
como la sustancia activa, ahora pueden prepararse unidades de
dosificación con una cantidad inferior de Tibolona y que siguen
teniendo un período de madurez aceptable. De esta forma, la
invención también se refiere a unidades de dosificación
farmacéuticas que pueden prepararse mezclando un vehículo sólido
farmacéuticamente adecuado y la composición de alta pureza de la
presente invención.
Una formulación conocida típica de Tibolona es
una unidad de dosificación de 100 mg que tiene 2,5 mg de Tibolona,
una cantidad relativamente pequeña (por ejemplo, aproximadamente un
1% en peso) de auxiliares farmacéuticamente aceptables y un vehículo
que constituye el cuerpo del comprimido. El vehículo típicamente se
compone de un 10% en peso de almidón, por ejemplo almidón de patata
y un 90% en peso de lactosa.
Debido a las excelentes propiedades de
estabilidad de las unidades de dosificación con una menor cantidad
de sustancia activa que los actuales comprimidos disponibles en el
mercado de 2,5 mg de sustancia activa, la presente invención hace
ahora también hace posible proporcionar unidades de dosificación
estables que comprenden Tibolona en una cantidad de menos de 2,50
mg, preferiblemente 1,25 mg o menos, más preferiblemente 0,625 mg o
menos. A un período de validez de 1,5 años, preferiblemente 2 años,
estas unidades de dosificación aún comprenden menos del 5% de
OM-38 (con respecto a la cantidad de Tibolona).
Es otro aspecto de la presente invención
proporcionar unidades de dosificación que comprendan Tibolona en
cantidades de menos de 2,50 mg, preferiblemente 1,25 mg o menos,
más preferiblemente 0,625 mg o menos y que comprenden a un período
de validez de 6 meses menos de un 3%, preferiblemente de un 2% de
OM38. Preferiblemente, el período de validez se extiende hasta 1
año, o preferiblemente 1,5 años, más preferiblemente 2 años.
Como se usa en este documento, período de validez
significa el almacenamiento durante un período específico a unas
condiciones de temperatura que varían de 2 a 25ºC. Las unidades de
dosificación pueden envasarse, por ejemplo en envases de presión
(PTP, blister), y se almacenan preferiblemente en la oscuridad (por
ejemplo encerradas en un envase de cartón). Como alternativa,
también pueden almacenarse en frascos, por ejemplo frascos de
polietileno de alta densidad.
Las unidades de dosificación farmacéuticas de la
presente invención generalmente adoptan la forma de comprimidos o
cápsulas, aunque se incluyen otros sólidos o preparaciones
farmacéuticas secas.
Los métodos para obtener tales unidades de
dosificación son bien conocidos. Por ejemplo, en el convencional
English language text Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical
Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, véase
especialmente Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their
Manufacture), se describen métodos para obtener comprimidos,
cápsulas y píldoras y sus respectivos componentes.
Se preparan comprimidos y cápsulas de granulados
usando técnicas de granulación en seco o en húmedo como se describen
en The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Tercera edición)
L. Lachman, H.A. Lieberman y J.L. Kanig (1986) páginas
1-99 y 293-345.
El objetivo de la granulación es mejorar la
fluidez y compresibilidad de la mezcla en polvo. La granulación en
húmedo forma los gránulos uniendo los polvos (una mezcla de un
diluyente y un disgregante) junto con un adhesivo. La técnica de
granulación en húmedo emplea una solución, suspensión o pasta que
contiene un aglutinante, que habitualmente se añade a la mezcla en
polvo; sin embargo el aglutinante puede incorporarse en seco a la
mezcla en polvo y el líquido puede añadirse por sí mismo. El proceso
de granulación en húmedo se realiza en mezcladores/amasadores de
sistemas de lecho fluido.
Habitualmente se incorpora una cantidad de agua
en el granulado básico que varía de un 5,5 a un 7%. Preferiblemente,
la cantidad de agua incorporada es de al menos un 6%.
Después de la granulación, la masa se seca al
contenido de agua deseado usando secadores de lecho fluido,
secadores de bandeja, secadores de vacío u otros secadores
adecuados.
Para obtener una buena distribución del
componente activo (Tibolona) sobre la masa total, el componente
activo de premezcla con una parte del granulado, se tamiza usando un
tamiz oscilante, un tamiz de alta velocidad u otro equipo de
tamizado adecuado. Después, esta mezcla se mezcla con la parte
restante de granulado y un lubricante. Esta mezcla se comprime para
comprimidos o se carga en cápsulas.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
invención y de ninguna forma deben interpretarse como limitantes del
alcance de la invención.
Una solución de
(7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-
norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona
(15 kg) en una mezcla de piridina (630 ml) y etanol (315 litros) se
mezcló con una solución de ácido oxálico (750 g) en agua
(
\hbox{90 litros}) y la mezcla se agitó durante 2 horas a
aproximadamente 30ºC. La solución se vertió en una mezcla de
piridina (\hbox{1350 ml}) y agua (300 litros) y la
suspensión resultante se filtró. Los cristales se lavaron con una
mezcla de agua y piridina y se secaron al vacío a 40ºC para dar
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona
que contenía un 0,6% de la (7\alpha-
17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona
correspondiente como se ha indicado por análisis de HPLC; un
ensayo de estrés a 45ºC (1 mes de duración) indicó un aumento del
0,4% del último compuesto.
Una solución de
(7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-
in-3-ona (15 kg) en una mezcla de
piridina (630 ml) y etanol (315 litros) se mezcló con una solución
de ácido oxálico (375 g) en agua (
\hbox{90 litros}) y
la mezcla se agitó durante 3 horas a aproximadamente 30ºC. La
solución se vertió en una mezcla de piridina (\hbox{1350
ml}) y agua (300 litros) y la suspensión resultante se
filtró. Los cristales se lavaron con una mezcla de agua y piridina
y se dejaron madurar durante 3-6 días a temperatura
ambiente. Posteriormente, los cristales se secaron al vacío a 40ºC,
para dar
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona
que contenía \leq 0,1% de la
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-3-ona
correspondiente como se ha indicado por análisis de HPLC; un ensayo
de estrés a 45ºC (1 semana de duración) indicó un incremento <
0,1% del último compuesto.
Se repitió la preparación como se describe en el
ejemplo 2. Se obtuvo
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-ona
que contenía un 0,2% de la
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-4-en-20-in-
3-ona como ha se indicado por el análisis de HPLC;
un ensayo de estrés 45ºC (1 semana de duración) indicó un incremento
de 0,1% de último compuesto.
Se preparó un granulado básico por granulación de
una mezcla de lactosa (diluyente), almidón de patata (disgregante) y
mucílago de almidón de patata (aglutinante) en un granulador de
lecho fluido. El contenido de agua del granulado varió dentro de un
intervalo del 5,5% al 6,5%. Después de la granulación, el granulado
básico se pasó a través de un tamiz de alta velocidad cónico. Parte
del granulado (10% p/p) se mezcló con Tibolona y palmitato de
ascorbilo usando un mezclador giratorio y después se pasó a través
de un tamiz de alta velocidad cónico.
La premezcla de Tibolona y el resto del granulado
básico se mezclaron en un mezclador de cintas. Se añadió estearato
de magnesio y se mezcló. El granulado final se comprimió en
comprimidos redondos.
Se determinó la estabilidad del compuesto activo
(Tibolona) en comprimidos.
Contenido de producto de descomposición (Org
OM38) en porcentaje de la cantidad declarada de Tibolona por
comprimido, en comprimidos que contienen diversas cantidades de
Tibolona, después del almacenamiento a 25ºC y a una humedad relativa
del 60%.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|ccccc|}\hline
Tiempo de \+\multicolumn{4}{c|}{Concentración de Tibolona por
comprimido}\\ almacenamiento \+
\qquad 0,46 \qquad \+
\qquad 0,96 \qquad \+
\qquad 1,92 \qquad \+
\qquad 2,5 \qquad \\\dddcline{2}{5} (meses)
\+\multicolumn{4}{c|}{Cantidad de Org OM38 formada durante el
almacenamiento}\\ \+\multicolumn{4}{c|}{(en porcentaje de la
cantidad declarada de Tibolona)}\\\hline 0 \+ 1,2 \+ 0,8 \+ 0,5
\+ 0,4 \\ 6 \+ 6,5 \+ 3,5 \+ 1,8 \+ 1,6 \\ 12 \+ 9,5 \+ 5,1
\+ 2,7 \+ 2,2 \\ 18 \+ 12,2 \+ 6,1 \+ 3,3 \+ 2,7
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se han preparado comprimidos de 1,25 mg de
Tibolona como se ha descrito en el ejemplo 4. Los comprimidos se
almacenaron a 25ºC y a una humedad relativa del 60% y se midió el
producto de descomposición (Org OM38).
Contenido del producto de descomposición (Org
OM38) en porcentaje de la cantidad declarada de Tibolona por
comprimido. Se evaluó la estabilidad de los tres lotes de
comprimidos desarrollados (1,25 mg de Tibolona por 65 mg)
(almacenamiento a 25ºC y a una humedad relativa del 60%).
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|cccc|}\hline
Tiempo de \+\multicolumn{3}{c|}{Lote Nº}\\ almacenamiento \+
\quad 049514001 \quad \+ \quad
049515001 \quad \+
\quad 049516001 \quad \\\dddcline{2}{4} (meses)
\+\multicolumn{3}{c|}{Cantidad de Org OM38 formada durante el
almacenamiento}\\ \+\multicolumn{3}{c|}{(en porcentaje de la
cantidad declarada de Tibolona)}\\\hline 0 \+ 0,7 \+ 1,0 \+ 1,3
\\ 6 \+ 2,3 \+ 2,6 \+ 2,9 \\ 12 \+ 3,5 \+ 3,7 \+ 3,8 \\ 18
\+ 4,3 \+ 4,2 \+ 4,3 \\ 24 \+ 5,1 \+ 4,9 \+ 4,9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Puede concluirse que el período de validez de los
comprimidos que contienen 1,25 mg de Tibolona por comprimido de 65
mg es un período límite.
La Tibolona como se ha preparado en el ejemplo 2
se usó como el compuesto activo para preparar comprimidos como se ha
descrito en el ejemplo 4. Se determinó la cantidad de Org OM38
formado en varios lotes durante el almacenamiento.
Se evaluó la estabilidad de seis lotes de
comprimidos (1,25 mg de Tibolona por 65 mg) (almacenamiento a 25ºC y
a una humedad relativa del 60%). La cantidad de agua incorporada en
el granulado básico se varió de un 6,0% a un 6,5%.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|ccccccc|}\hline
Tiempo de \+\multicolumn{6}{c|}{Lote Nº}\\ almacenamiento \+
TD96.1128 \+ TD96.1132 \+ TD96.1133 \+ 162454001 \+ 162455001
\+ 162456001 \\\dddcline{2}{7} (meses)
\+\multicolumn{6}{c|}{Cantidad de Org OM38 formada durante el
almacenamiento}\\ \+\multicolumn{6}{c|}{(en porcentaje de la
cantidad declarada de Tibolona)}\\\hline 0 \+ 0,7 \+ 0,5 \+ 0,5
\+ 0,9 \+ 0,8 \+ 0,9 \\ 6 \+ 1,3 \+ 1,1 \+ 1,1 \+ 1,8 \+ 1,7
\+ 1,8 \\ 12 \+ 1,8 \+ 1,5 \+ 1,6 \+ \+ \+ \\ 18 \+ 2,0 \+
1,5 \+ 1,7 \+ \+ \+ \\\hline Contenido de \+ 6,5 \+ 6,5 \+ 6,5
\+ 6,3 \+ 6,1 \+ 6,1 \\ agua del \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\
granulado \+ \+ \+ \+ \+ \+ \\ básico \+ \+ \+ \+ \+ \+
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Claims (14)
1. Un compuesto de alta pureza
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona,
caracterizado porque dicho compuesto comprende
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona
en una cantidad de menos de un 0,5%.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque la cantidad de
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-
in-3-ona es de un 0,25% o menos.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque la cantidad de
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona
es de un 0,1% o menos.
4. Un proceso para preparar el compuesto de alta
pureza en las reivindicaciones 1-3,
caracterizado porque los cristales de
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
se dejan madurar en presencia de agua durante al menos 24
horas.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
donde la madurez dura de 3 a 6 días.
6. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones
4 ó 5, caracterizado porque los cristales se forman en la
última etapa de la síntesis de Tibolona que comprende las etapas
de
- a.
- hace reaccionar (7\alpha-17\alpha)-3,3-dimetoxi-17-hidroxi-7-metil-19-norpregn-5(10)-en-20- in-3-ona en un disolvente orgánico con una solución acuosa acídica débil
- b.
- verter la solución en agua que se hace ligeramente alcalina.
- c.
- lavar los cristales con agua que se hace ligeramente alcalina.
7. Una unidad de dosificación farmacéutica que
puede obtenerse mediante la mezcla de un vehículo sólido
farmacéuticamente adecuado y el compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3.
8. Una unidad de dosificación farmacéutica que
puede obtenerse mediante la mezcla de un vehículo sólido
farmacéuticamente adecuado y el compuesto que puede obtenerse por
los procesos de las reivindicaciones 4-6.
9. Una unidad de dosificación que comprende un
vehículo sólido farmacéuticamente adecuado y
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-
17-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
en una cantidad de menos de 2,50 mg y que comprende menos del 5% de
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-
20-in-3-ona a un
período de validez de al menos 1,5 años.
10. La unidad de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-
pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
está presente en una cantidad de 1,25 mg o menos.
11. La unidad de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-
pregn-5(10)-en-20-in-3-ona
está presente en una cantidad de 0,625 mg o menos.
12. La unidad de dosificación de acuerdo con las
reivindicaciones 9-11 donde el período de validez es
de 1,5 años, más preferiblemente de 2 años.
13. La unidad de dosificación de acuerdo con las
reivindicaciones 9-11, donde a un período de validez
de 6 meses, la cantidad de
(7\alpha-17\alpha)-17-
hidroxi-7-metil-19-nor-17-pregn-4-en-20-in-3-ona
es de un 3% menos, más preferiblemente de un 2% o menos.
14. La unidad de dosificación de acuerdo con las
reivindicaciones 9-11, donde a un período de validez
de 1 año, preferiblemente de 1,5 años, preferiblemente de 2 años, la
cantidad de
(7\alpha-17\alpha)-17-hidroxi-7-metil-19-nor-17-
pregn-4-en-20-in-3-ona
es de un 3% o menos, más preferiblemente de un 2% o menos.
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