TW577893B - High purity composition comprising (7alpha, 17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one - Google Patents

Description

577893 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1) 本發明係關於內含（7α，17α) — 17 —羥基一 7 —甲基一19 一去甲基一17 —娠一5 (10) —稀一 2 0 -炔- 3 -酮之高純度組合物、製備此化合物作爲醫 •藥組合物用之方法、以及以預混醫藥學上適當載體及高純 度組合物製備妥的醫藥學組合物。 化合物（7α，17α) - 17 —羥基一 甲基一 19 —去甲基一17-娠—5 (10) —烯—20 —炔— 3 —酮（體保龍（Tibolone ))具有以下之結構式1 :

0H

其係揭示自例如u S 3，3 4 0，2 7 9以及US Patent 4，70 1，450。此類專利描述之方法能形成具有合 并動情激素、黃體內泌素類的以及雄性素之特性的化合物 。此化合物係用於製作具有擬性腺激素功能、排卵抑制或 免疫調控作用之藥劑。 包括體保龍（Tibolone)以及醫藥學上可接受的固體 載體之組合物已描述於EP 389 035中，此揭示 全文在此并入參考文獻。此藥片市售商品之名稱爲Li vial® ο 此已知藥片一般可在常溫下穩定的儲存約2年。在足 夠潮濕的大氣下（例如5 0 — 7 0 %相對溼度）較之相對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577893 A7 B7 五、發明說明（6 ) 一般已知1 0 Omg體保龍（Tibolone )劑量單位的 調製劑含有2 · 5 m g之體保龍（Tib〇lone )，少量（例 如約1 %重量）之醫藥學上可接受的輔助劑、以及製作藥 •片本體之載體。一般載體含1 〇%重量之澱粉’例如：馬 鈴薯澱粉，以及9 0 %重量之乳糖。 由於含活化物質的低劑量單位較之目前市售之2 · 5 m g活化物質的藥片更具有卓越的穩定性性質，本發明亦 提供內含少於2 · 5 0 m g含量之體保龍（Tibolone )的 穩定劑量單位，較佳者爲1 · 2 5 m g或更少，更佳者爲 0.625mg或更少。銷售期1·5年，較佳者爲2年 後，此類劑量單位仍含少於5 %之Ο Μ 3 8 (相對於體保 龍（Tibolone)之含量）。 本發明另一特色係提供劑量單位，內含之體保龍（ Tibolone )少於2 · 5〇mg，較佳者爲1 · 25mg或更 少，更佳者爲0 · 6 2 5 m g或更少，及銷售期6個月後 少於3 %，較佳者少於2 %之〇 Μ 3 8。銷售期較佳者爲 多至1年，較佳者爲1 · 5年，更佳者爲2年。 本文之銷售期指在溫度介於2 - 2 5 t下儲存之時間 。劑量單位可塡充入例如推穿包裝（P T P，透明塑料罩 )以及較佳者儲存於暗處（例如密封的紙盒）。此外亦可 儲存於瓶子，例如高密度聚乙烯瓶。 本發明之醫藥學的劑量單位，一般而言爲藥片或膠囊 之形式，但其他固體或乾燥的醫藥學製劑亦可包括在內。 製作此劑量單位之方法爲已知。例如參見標準英文教 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9 · 577893 A7 B7 五、發明說明（7 ) 科書 Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences,(1 8 lh ed. I Mack Publishing Company, 1990,參見尤其是 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture )，中描 •述之製作藥片、膠囊以及藥九及其各成分之方法。 用乾或溼造粒技藝製備的顆粒藥片以及膠囊係揭示於 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third edition)L. Lachman, H.A.Lieben-nan and J. L. Kanig( 1 986)p 1-99 and 293-345。 造粒的目的是改進粉末混合物之流動性以及壓縮性。 溼造粒經結合粉末（稀釋劑以及崩解劑混合物）與膠黏劑 形成顆粒。溼造粒技藝一般在粉末混合物中加入內含結合 劑之溶液、懸浮液或淤漿；然而乾結合劑以及液體結合劑 本身亦可并入粉末混合物。溼造粒方法係在混合器/捏製 器或流床系統中進行。 一般并入鹼性顆粒中之水含量介於5 . 5 - 7 %。較 佳者并入之水含量爲至少6 %。 造粒後物體用流床乾燥器、托盤乾燥器、真空乾燥器 或其他適當的乾燥器乾燥至所欲得之水含量。 爲了使活化物質（體保龍（Tibolone ))在總物質中 有良好的分佈，預先將活性物質與部分的顆粒混合，用振 動篩網（一種高速篩網）或其他適當的篩選裝置篩選。其 次將混合物與其餘部分的顆粒以及潤滑劑混合。將此混合 物壓製成藥片，或充塡入膠囊。 以下實施例係用以說明本發明而非限制本發明之範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 577893 A7 __ B7 五、發明說明（9 ) ’過濾產生的懸浮液。用水及吡啶混合液淸洗結晶，在室 溫下使結晶生長3 - 6天。接著將結晶在真空、4 0 °C下 乾燥得到（7 a，1 7 α ) — 1 7 —羥基一 7 —甲基— •19 —降孕一 5 ( 1 0)—烯- 20 —炔—3—酮， Η P L C分析顯示內含少於〇 . 1 %之對應的（7 α， 17α) -17—羥基一 7-甲基—19—降孕一 4 —烯 —2 0 -炔一 3 —酮；4 5 °C下之緊迫測試（爲期一週） 顯示者增加之程度低於0 · 1 %。 實施例3 重覆描述於實施例2之製備方法而得到（7 α， 17α)— 17 —羥基—7 甲基—19 —降孕一5 (10 )—烯一 20 —炔一 3 —酮，HPLC分析顯示內含 0 · 2%對應的（7α，17α) —17 —羥基一7 —甲 基—1 9 —降孕—4 一燒—2 0_炔—3 —酮；4 5 C下 之緊迫測試（爲期一週）顯示者增加了 〇 · 1 %。 實施例4 將乳糖（稀釋劑）、馬鈴薯澱粉（崩解劑）以及馬鈴 薯澱粉黏液（結合劑）混合物在流床造粒器中造粒製備鹼 性顆粒。顆粒中之水含量介於5 · 5 % - 6 · 5 %。造粒 後，將鹼性顆粒通過圓錐形的高速篩網。將部分顆粒（ 1 0%w/w)用翻轉攪拌器與體保龍（Tibolone )以及 抗壞血基棕櫚酸鹽混合’然後通過圓錐形的高速篩網。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

577893 A7 R7 五、發明說明（1〇 ) 體保龍（Tibolone )預調混合物以及剩餘的鹼性顆粒 在螺旋帶混合器中混合。加入硬脂酸鎂並予以混合。將最 終之顆粒壓製成圓形的藥片。 • 測定藥片中活性化合物（體保龍（Tibolone ))的穩 定性。 表1 :儲存於2 5 °C以及6 0 %相對溼度後，內含各種體 保龍（Tibolone )含量之藥片，每個藥片中宣稱的體保龍 (Tibolone )其降解產物（〇r g OM38)含量之百 分比。 _ 每個藥片中體保龍< ：Tibolone ) 之濃度 0.46 0.96 1.92 2.5 儲存時間 儲存期間〇rg OM38之形成量（體保龍（Tibolone) (月） 官稱量的 百分比） 0 1.2 0.8 0.5 0.4 6 6.5 3.5 1.8 1.6 12 9.5 5.1 2.7 2.2 18 12.2 6.1 3.3 2.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

---II ! I 訂 -------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 用描述於實施例4之方法製備1 · 2 5 m g之Tibolon 藥片。將藥片儲存在2 5 1下及6 0 %相對溼度並測量降 解產物（〇rg OM38)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 77893 A7 B7 五、發明說明（11 ) 表2 :每個藥片中宣稱的體保龍（Tibolone )其降解產物 (0 r g 〇M3 8)含量之百分比。評估三種發展中的 藥片批式生產產物（1 · 2 5 m g之體保龍（Tibolone ) ·/ 6 5 m g )之穩定性（儲存於2 5 t：以及6 0 %相對溼 度) _ 儲存時間 (月） 049514001 批式生產產物號碼 049515001 049516001 儲存期間〇rg OM38之形成量（體保龍 (Tibolone)宣稱量的百分比） 0 0.7 1.0 1.3 6 2.3 2.6 2.9 12 3.5 3.7 3.8 18 4.3 4.2 4.3 24 5.1 4.9 4.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I--^ --------I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結論是內含1 · 2 5 m g之體保龍（Tibolone ) / 65mg藥片之銷售期爲底限。 實施例6 用實施例2製備的體保龍（Tibolone )作爲活性化合 物以描述於實施例4之方法製作藥片。測定許多批式生產 產物在儲存期間形成的〇r g 〇M3 8含量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 577893 A7 B7 五、發明說明（12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 %LO· 9 〜次 0 · 9^<-_«<III^5i#i纒 K#;。(鹋鄉葙恶次0 9^〇。1〇(>3迄壯雕了3111 LO9 \ ( sooqu ) 一| 迷_^3 mLOc\].rH)#iwii^擊侧劃胡笊芻北灘 g <担&:00« 批式生產產物號碼 TD96.1128 TD96.1132 TD96.1133 162454001 162455001 162456001 儲存期間〇rg OM38之形成量（體保龍（Tibolone)宣稱量的百分比） 0.7 0.5 0.5 0.9 0.8 0.9 1.3 1.1 1.1 1.8 1.7 1.8 1.8 1.5 1.6 2.0 1.5 1.7 T—Η \〇 1—1 cn VO ν〇 \〇 儲存時間 (月） 〇 c 2 = 録 _ 鷗仞 #1爷 纒 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Claims (1)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 D8 __ 六、申請專利範圍 附件2a : 第88 1 17530號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線替換本 民國92年10月2¾日修正 1 _ 一種內含（7α，17α)— 17 —羥基—7 — 甲基—19 一去甲基一17 —娠一5 (10) -烯一 20 -炔- 3 -酮之高純度組合物，其中該組合物內含 0 . 5% 以下之（7α，17α) — 17 —羥基一 7 —甲 基—1 9 —去甲基—17 —娠—4—嫌一 20 -炔—3 -酮，相對於（7α，17α) — 17 -羥基一 7 -甲基— 19 —去甲基-17—娠一 5 (10)烯—20 -炔—3 一酮而言。 2 .如申請專利範圍第1項之高純度組合物，其中之 (7α，17α) — 17 —羥基—7 -甲基一 19 —去甲· 基—17 —娠—4 —烯—20 -炔—3 —酮爲 〇 · 25% 以下。 3 ·如申請專利範圍第1項之高純度組合物，其中（ 7α ，17α) — 17 —羥基一7 —甲基一19 —去甲基 —17 —娠—4_烯一 2 0 -炔一 3 —酮爲0 · 1%以下 〇 4 · 一種製備如申請專利範圍第1至3項高純度組合 物之方法，其特徵爲令（7α，17α) — 17 —羥基— 7 —甲基—1 9 —去甲基—1 7 —娠—5 ( 1 〇)—燒― 2 0 -炔一 3 -酮晶體在水存在下陳化至少2 4小時。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   577893 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ·如申請專利範圍第4項之方法，其中陳化持續3 至6天。 6 ·如申請專利範圍第4或5項之方法，其中將最後 步驟合成之體保龍（Tibolone)形成晶體，其係包括以下之 步驟： a ·將（7α，17α) — 3 ，3 —二甲氧基—17 一經基—7 —甲基—19 一降孕—5 (10) — 2 0 -炔- 3 -酮在有機溶劑中與弱酸水溶液反應 b.將溶液倒入使成微鹼性之水中 c .用使成微鹼性之水來淸洗晶體。 7 . —種具有擬性腺激素功能、排卵抑制或免疫調控 作用之醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至3項中任 一項之高純度組合物以及醫藥學上適當的固體載體。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該如· 申請專利範圍第1至3項中任一項之高純度組合物係可由 如申請專利範圍第4至6項中任一項之方法製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —Ψ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）