CZ20021535A3 - Nové deriváty pyrimidin-2,4,6,-trionu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Nové deriváty pyrimidin-2,4,6,-trionu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021535A3 CZ20021535A3 CZ20021535A CZ20021535A CZ20021535A3 CZ 20021535 A3 CZ20021535 A3 CZ 20021535A3 CZ 20021535 A CZ20021535 A CZ 20021535A CZ 20021535 A CZ20021535 A CZ 20021535A CZ 20021535 A3 CZ20021535 A3 CZ 20021535A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrimidine
- trione
- benzenesulfonamide
- piperazin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- AUSICCHXDSOMHE-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 AUSICCHXDSOMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLYYSYUUMYTBLJ-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpyrimidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NC=CC=N1 OLYYSYUUMYTBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034473 Adamalysin Human genes 0.000 description 3
- 108030001653 Adamalysin Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 3
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZWWLLBWNXWKJKL-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCCO)=CC=C1N1CCNCC1 ZWWLLBWNXWKJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylidene Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O QVVDVENEPNODSI-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000000182 1,3,5-triazines Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMRMVOJPUKQNX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]morpholin-4-yl]ethanethione Chemical compound C1N(C(=S)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 FWMRMVOJPUKQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQBBOAJYBGKHM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KLQBBOAJYBGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWCXPKPSPHSAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 XYWCXPKPSPHSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical class OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzenesulfonamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O NMBWXBWFDHVLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XKWZNXXFILTFKT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XKWZNXXFILTFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMQROYAOUDXDD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound OCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LMMQROYAOUDXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKQJGOROFNCGM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenoxyphenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidine-2,4,6(2h,3h)-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 FMKQJGOROFNCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQZTUJUCCUNRB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C2C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 YRQZTUJUCCUNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZADWOLLCHSQIG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-(4-phenoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O PZADWOLLCHSQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGXNQXHFXXXMY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound Clc1ccc(Oc2ccc(cc2)C2(Br)C(=O)NC(=O)NC2=O)cc1 SNGXNQXHFXXXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100386719 Caenorhabditis elegans dcs-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018721 Macroglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108010091934 Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010641 Tooth disease Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005672 Willgerodt-Kindler rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KHYPGPUUIKHUDQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KHYPGPUUIKHUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- RMLHLVGMOGCMMU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 RMLHLVGMOGCMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QHUJTQAJBPYVQF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound OCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QHUJTQAJBPYVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[K+] BYTCDABWEGFPLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BSKDUFVPYRTILW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-oxo-4-[(4-piperazin-1-ylphenyl)sulfonylamino]butyl]carbamate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 BSKDUFVPYRTILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nové deriváty pyrimidin-2,4,6-trionu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových derivátů 5,5-disubstituovaných.pyrimidin-2,4,6-trionů. Tyto sloučeniny vykazují značnou protinádorovou a antimetastatickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
V normálních tkáních existuje rovnováha mezi syntézou a degradací. Extracellulární matrice se degraduje proteázami, které patří k alespoň třem skupinám matricových metalloproteáz. Jsou to kolagenázy, želatinázy a stromelysiny. Normálně jsou zde specifické inhibitory pro tyto katabolické enzymy, jako jsou oí2 makroglobuliny a TIMP (= tkáňový inhibitor metaloproteáz (MMP)), takže nedochází k nadměrné degradaci extracellulárních matric. Příbuzná skupina proteáz jsou adamalysiny. Prominentním členem adamalysinů je TÁCE (TNF-akonvertující enzym).
Bylo popsáno alespoň 17 různých a přitom vysoce homologních MMP druhů, včetně intersticiální fibroblastové kolagenázy (MMP-1, HFC), neurofilní kolagenázy (MMP-8, HNC), dvou želatináz, stromelysinů (jako je HSL-1) a HPUMP (nejnovější přehled viz. Birkedal-Hansen, H., Moore, W.G.I, Bodden, M.K., Windsor, L.J., Birkedal-Hansen, B., DeCarlo, A., Engler, J.A, Critical Rev. Oral Biol. Med. (1993) 4, 197 250. Tyto proteázy sdílejí řadu strukturních a funkčních rysů, ale liší se poněkud ve své substrátové specificitě. Pouze HNC a HFC jsou způsobilé štěpit typ I, II a III původních kolagenů s trojitou spirálou v jednoduché vazbě, za vzniku fragmentů % a M původní délky řetězce. Toto snižuje bod tání kolagenu a
činí je přístupné dalšímu napadnutí jinými matricovými degradačními enzymy.
Nicméně nekontrolovaná nadměrná degradace této matrice je charakteristickým rysem mnoha patologických stavů, jako je například klinický obraz revmatické artritidy, osteoartritidy, násobné sklerózy, při tvoření rakovinových metastáz, korneální ulcerace, zánětlivých nemocí a záchvatů a nemocí kostí a zubů.
Dá se předpokládat, že patogenéze těchto klinických stavů mohou být příznivě ovlivněny podáním inhibitorů matricové metalloproteázy. V literatuře je známa řada sloučenin (viz například přehledný článek autorů D. E. Levý, A. M. Erzin Emerging Drugs, 205-230 (1997), M. Whittaker, P. Brown, Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (1998), 1(2), 157-164, nebo jsou popsány v patentové literatuře, zejména se zbytkem kyseliny hydroxamové, thiolovou nebo fosfinovou skupinou jako skupinou vázající zinek (viz například WO-A-9209563, Glycomed, EP-A-497 192, Hoffmann-La Roche, WO-A-90057119, British Biotechnology, EP-A-489 577, Celltech, EP-A-320 118, Beecham, US-A-4 595 700, Searle, WO 97/20824, Agouron Pharmaceuticals, WO 96/15096, Bayer Corporation).
Některé z těchto sloučenin mají vysokou účinnost jako inhibitory matricových metalloproteáz, mají však velmi nízkou orální dostupnost. Tyto sloučeniny také často vykazují široké spektrum inhibice metallproteáz, které mohou být spojovány s nežádoucími vedlejšími účinky a toxicitou.
Pyrimidin-2,4,β-trionové deriváty jsou popsány v EP 0869947, obecně jako inhibitory matricových metalloproteáz. Nicméně, stále existuje velká potřeba pro nové sloučeniny, mající nízkou toxicitu, žádné vedlejší účinky a značnou inhibiční aktivitu vůči metalloproteázám, zejména jako • 0
0 • ·
I 0 00· kandidáty pro trvalou léčbu vůči nádorovému růstu a metastázám.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že nárokované nové deriváty pyrimidin2,4,6-trionu mají zlepšenou účinnost jako inhibitory matricové metalloproteázy vůči sloučeninám nárokovaným v EP 0869947 a také vykazují dobrou orální dostupnost.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
O kde
Ri znamená fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, fenylamino nebo fenylmethylový zbytek, kde fenylová část může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, hydroxy, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkyl, kyano nebo nitroskupinami, výhodně jsou substituovány v para a/nebo meta poloze jedním nebo dvěma substituenty.
R2 znamená případně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu.
Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných solí nebo proléčiv sloučenin obecného vzorce I a • ft ftft » ftft ‘ ftft ·· • ft <
» · ·· · ft · • ftftft • · • ftftft rovněž použití těchto sloučenin k získání farmaceutických prostředků.
Arylová skupina v případě R2 se skládá z fenylového kruhu. Hetarylová skupina je cyklický nenasycený nebo nasycený kruhový systém, obsahující 5 až 7 atomů v kruhu, které mohou být vybrány z jednoho nebo více atomů uhlíku, dusíku, kyslíku a síry. Výhodné jsou elektronově deficitní hetarylové zbytky, jako jsou 6 členné kruhy, jako pyridiny, pyrimidiny, pyraziny nebo 1,3,5-triaziny nebo jejich N-oxidy. Nejvýhodnější hetarylové zbytky jsou pyrimidinyl nebo pyrazinyl. Arylové nebo hetarylové kruhy mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, hydroxy, alkoxy, amino, dialkylamino, kyano, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, nižší acyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylaminokarbonyl, aminokarbonyl, SO2NR3R4, nitro, nižší alkoxykarbonyl, karboxy, kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, představují vodík; C1-C6 alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován jednou nebo několikrát OH, N(CH3)2 nebo který může být přerušen kyslíkem, nebo představuje COR5, kde R5 je alkylová skupina, která může být substituována NH2. Výhodné jsou substituenty v para a/nebo meta poloze jedním až dvěma substituenty uvedenými shora.
Nižší alkyl ve zbytku R2, jako takový nebo v kombinaci s jinými zbytky znamená Ci-Ce alkyl, výhodně methyl, ethyl, propyl, izopropyl nebo terc-butyl.
Nižší alkenyl znamená C2~C6 alkenyl, výhodně allyl nebo pentadienyl. Nižší alkynyl znamená C2-C6 alkynyl, výhodně propargyl.
• · «· ···· ♦ · 9 • · ··· • · * ·· • · 9 • · 9 ··
Nižší acyl ve zbytku R2 shora znamená -C (0) -Ci-Cg-alkyl nebo -C(O)H, výhodně acetylovou skupinu.
Alkylový zbytek v R2 může být případně přerušen jednou nebo několikrát heteroatomy (O, S, NH).
Halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu, jodu, výhodně chloru nebo bromu.
Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, předmětem předkládaného vynálezu jsou rovněž opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit velmi dobře známými postupy, výhodně reakcí sloučeniny obecného vzorce II
kde Ri má význam uvedený shora a T znamená odštěpující se skupinu, jako je Hal nebo OSO2R3. Hal znamená chlor, brom nebo jod a R3 aryl nebo methylový zbytek, se sloučeninou obecného vzorce III
Hl
-R2 (III) ·· ·<*· • * • ··· to · kde R2 má význam uvedený shora a získaná sloučenina se případně konvertuje na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Sloučeniny obecného II vzorce se mohou připravit analogicky postupům popsaným ve známé literatuře. Tak například pyrimidin-2,4,6-triony brómované v 5-poloze se mohou připravit reakcí vhodných dialkylesterů brommalonové kyseliny s močovinou (například Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107(2), 139 (1981)). Odpovídající hromované nebo chlorované sloučeniny obecného vzorce II se mohou získat reakcí pyrimidin-2,4,6trionů substituovaných Ri-fenylem v 5-poloze s bromem (analogicky k J. Prakt. Chemie 136, 329 (1933) nebo J. Chem. Soc. 1931, 1870) nebo sulfurylchloridem (J. Chem. Soc. 1938, 1622) nebo N-bromsukcinimidem nebo podobnými hromadními činidly. Takové postupy jsou také popsané v EP 0869947.
Aminy obecného vzorce III jsou komerčně dostupné nebo jsou známé v literatuře nebo v analogii k popsaným metodám v experimentální části.
Pyrimidin-2,4,6-triony obecného vzorce II, kde T znamená vodík se mohou připravit podle známých metod, reakcí esterů kyseliny malonové s močovinou (viz například J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) nebo Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959),
Pharmacie 38 (1), 65 (1983)) nebo EP 0869947. Reakce se obvykle provádí v alkoholech, jako je methanol, ethanol nebo butanol v přítomnosti vhodného alkoholátu sodného a při teplotě mezi 50 °C a 100 °C.
Estery kyseliny malonové, které jsou nutné pro přípravu pyrimidin-2,4,6-trionů jsou známé z literatury nebo se mohou připravit podle postupů, které jsou v literatuře známé.
Obvyklý postup pro přípravu kyselin malonových, kde Rl má shora uvedený význam je znázorněn v následujícím schématu:
· • · • 00 0 0 « 0
R1
,COOH (b) (a) Willgerodt-Kindlerova reakce
1. síra, morfolin
2. H2SO4
R1
COO-Et (b) Esterifikace (c) Dimethylkarbonát, NaH (c)
R1
COO-Et
COOEt
Příklady těchto reakcí mohou být nalezeny v Houben-Veyl, díl E5/2, J. Org. Chem. 46, 2999 (1981) a Arch. Pharm. 323,
579 (1990).
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou obsahovat jedno nebo několik chirálních center a mohou být přítomné v racemické nebo opticky aktivní formě. Racemáty mohou být separovány podle známých metod v enantiomery. Výhodně vznikají diastereomemí soli, které mohou být separovány krystalizací, z racemických směsí reakcí s opticky aktivní kyselinou, jako je například D- nebo L-vinná kyselina, kyselina mandlová, kyselina jablečná, kyselina vinná nebo kyseliny kafrsulfonová nebo s opticky aktivním aminem, jako je například D- nebo L-afenylethylamin, efedrin, chinidin nebo cinchonidin.
Alkalické soli, soli alkalických zemin, jako vápenaté nebo hořečnaté soli, amonné soli, acetáty nebo hydrochloridy se zejména používají jako farmaceuticky přijatelné soli, které se získají obvyklým způsobem například titrací sloučenin s anorganickou nebo organickou bází nebo anorganickou kyselinou, jako je hydroxid sodný hydroxid draselný, vodný amoniak, Ci-C4-alkylaminy, jako je například triethylamin nebo s kyselinou chlorovodíkovou. Soli jsou obvykle čištěny přesrážením ze směsi vody a acetonu.
0** 4 ί·· · · « 4 *·* , < > ·
4 · »»· • · » ·
4»9 ♦
• Α ** * <9 9 · ta 4» 4
4>* • · · •· ·49·
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu se mohou podávat enterálně, parenterálně v kapalné nebo pevné formě. Připadají v úvahu všechny obvyklé formy podání, například tablety, kapsle, povlečené tablety, sirupy, roztoky, suspenze atd. Voda, která obsahuje aditiva jako stabilizátory, solubilizéry a pufry, které jsou obvykle v injekčních roztocích se výhodně používá jako injekční medium.
Tato aditiva jsou například vinanové a citrátové pufry, ethanol, komplexní činidla (jako je kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery (jako je kapalný polyethylenoxid) regulující viskositu.
Kapalné nosičové substance pro injekční roztoky musí být sterilní a jsou výhodně dávkovány do ampuli. Pevné nosičové substance jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, talek, vysoce dispersní kyselina křemičitá, výše molekulární mastné kyseliny (jako je kyselina stearová), želatiny, agaragar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné oleje, pevné vysokomolekulární polymery (jako jsou polyethylenglykoly). Vhodné prostředky pro orální aplikaci mohou také obsahovat aromáty a sladidla.
Dávka závisí na různých faktorech, jako jsou způsob podání, druh, věk a/nebo individuální zdravotní stav. Dávky, které se podávají denně jsou okolo 10 až 1000 mg/člověka, výhodně 100 až 500 mg/člověka a mohou být podány jednotlivě nebo rozděleny do několika dávek.
Prekurzory léčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou takové, které jsou přeměněny in vivo na farmakologický aktivní sloučeniny. Nejvýhodnějším prekurzorem léčiv jsou estery karboxylových kyselin.
·· · · ··· ···· ···· ····· ···· · φ φ • · · · · · ··· · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(4-(4-Chlorfenoxy)fenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin)pyrimidin-2, 4, 6-trion
A) 1-(4-(4-Chlorfenoxy)fenylethanon
4-Fluoracetofenon (24,4 g) se rozpustí v dimethylformamidu (180 ml) a přidá se 4-chlorfenol (22,8 g) a uhličitan draselný (29,5 g). Směs se zahřívá za zpětného toku spolu s mícháním 7 hodin. Po ochlazení se směs zředí s vodou a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, suší se a odpaří se a tak se získá výtěžek 38 g krystalické pevné látky. T.t. = 66 až 68 °C.
B) 2-(4-(4-Chlorfenoxy)fenyl)morfolin-4-ylethanthion
12.4 g produktu získaného postupem uvedeným výše se smíchá se sírou (4 g) a morfolinem (8,8 ml). Směs se zahřívá 2 hodiny na 150 °C, ochladí se v ledové lázni a působí se na ni 30 minut ethanolem (20 ml). Vysrážené krystalky se seberou a rekrystalizují z ethanolu a tak se získá výtěžek 13 g sloučeniny uvedené v názvu. T.t. = 104 až 105 ’C.
C) Kyselina (4-(4-chlorfenoxy)fenyl)octová
10.4 g sloučeniny připravené v kroku B se zahřívá spolu s 50% kyselinou sírovou (200 ml) 8 hodin na 130 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí vodou (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a následně se extrahuje 2N roztokem uhličitanu sodného. Vodná • to ·· • to ·· · · · · fáze se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, přidá se ethylacetát, organická fáze se oddělí, suší se a odpaří se a tak se získá výtěžek 5,1 g nahnědlého zbytku. T.t. = 98 až 100 °C.
D) Methylester kyseliny (4-(4-chlorfenoxy)fenyl)octové
5,1 g produktu z kroku C se rozpustí v methanolu (50 ml). Roztok se ochladí na -10 °C a působí se na něj thionylchloridem (3 ml) a následně se zahřívá 1 hodinu za zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v etheru. Etherová fáze se promyje vodou, suší se a odpaří se a tak se získá výtěžek 5,1 g načervenalého hnědého oleje.
E) Dimethylester kyseliny 2-(4-(4-chlorfenoxy)fenyl)malonové
Na suspenzi hydridu sodného (350 mg) v dimethyluhličitanu (10 ml) se působí při teplotě místnosti s produktem získaným v kroku D. Směs se zahřívá na 90 'Cl hodinu, ochladí se a vlije se do ledové vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se suší a odpaří se a tak se získá výtěžek 5,7 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
F) 5-(4-(4-Chlorfenoxy)fenyl)pyrimidin-2,4,6-trion
Sodík (800 mg) se rozpustí v ethanolu (80 ml). K tomuto roztoku se přidá močovina (1,65 g) a roztok sloučeniny získaný výše v ethanolu (5,5 g). Směs se zahřívá 3 hodiny za zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti, působí se na něj ledovou vodou (100 ml) a okyseluje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se a tak se získá výtěžek 5 g sloučeniny uvedené v názvu. T.t. = 257 až 258 °C.
·· · · · · frfr tt frfr ·· • frfr · · · · · · · · • · · ·· ···· frfr · • · frfrfr ······ · ·
G) 5-Brom 5-(4-(4-chlorfenoxy)fenyl)pyrimidin-2,4,6-trion
Suspenze sloučeniny získané v kroku F (6,3 g) , N-bromsukcinimidu (4,1 g) a dibenzoylperoxidu (100 mg) v chloridu uhličitém (120 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se odpaří, zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší a odpaří se . a tak se získá výtěžek 7,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě hustého oleje.
H) 5-(4-(4-Chlorfenoxy)fenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin)pyrimidin-2,4,6-trion
Na roztok sloučeniny z kroku G (410 mg) v methanolu (5 ml) se působí N-(pyrimidin-2-yl)piperazinem (330 mg). Směs se míchá 24 hodin. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol 5% jako eluentu. Spojením příslušných frakcí se získá 410 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky identifikované hmotnostní spektroskopií: m/e 492.
Příklad 2
5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2, 4, 6-trion
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogií k příkladu 1 kroku H za použití 330 mg 1-(pyrazin-2-yl)piperazinu místo N(pyrimidin-2-yl)piperazinu a tak se získá 460 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfního produktu identifikovaného hmotnostní spektrometrií: m/e: 492.
Příklad 3 • 4 44 4444
Následující sloučeniny se připraví za použití postupů příkladu 1 nahrazením 4-chlorfenolu odpovídajícími fenoly. Konečné produkty se identifikují hmotnostní spektrometrií
| č. | Chemický název | m/ e |
| 1 | 5-[4-(3,4-Dichlorfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-yl)- piperazin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 526 |
| 2 | 5-[4-(3, 4-Dichlorfenoxy)fenyl]-5-(2,3, 5,6-tetra- hydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 526 |
| 3 | 5-[4-(2, 4-Dichlorfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpipe- razin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 526 |
| 4 | 5-[4-(2,4-Dichlorfenoxy)fenyl]-5-(2,3,5,6-tetra- hydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 526 |
| 5 | 5-[4-(2-Chlorfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin- 1-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 492 |
| 6 | 5-[4-(2-Chlorfenoxy)fenyl]-5-(2,3,5,6-tetra- hydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 492 |
| 7 | 5-[4-(Fenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)- pyrimidin-2,4,6-trion | 458 |
| 8 | 5-[4-(Fenoxy)fenyl]-5-(2,3,5,6-tetra- hydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 458 |
| 9 | 5-[4-(4-Methylfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpipera- zin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 472 |
| 10 | 5-[4-(4-Methylfenoxy)fenyl]-5-(2,3,5,6-tetrahy- dro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 472 |
| 11 | 5-[4-(4-terc-Butylfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpipe- razin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 514 |
| 12 | 5-[4-(4-terc-Butylfenoxy)fenyl]-5-(2,3,5, 6-tetra- hydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 514 |
| 13 | 5-[4-(3, 4-Dimethylfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpipe- razin-l-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 486 |
| Γ4 | 5-[4-(3,4-Dimethylfenoxy)fenyl]-5-(2,3, 5, 6-tetra- hydro[1,2']bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 486 |
• * · ··· ·« ·· ·· ·· • · · · · · · · ♦ · * ····· · · · · ·· · • · ··· ······ · · ·· ··· ·· ·· «· ····
| 15 | 5-[4-(4-Bromfenoxy)fenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin- 1-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 537 |
| 16 | 5-[4-(4-Bromfenoxy)fenyl]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bi- pyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion | 537 |
Příklad 4
4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamid
A) N-(2-Hydroxyethyl)-4-piperazin-l-ylbenzensulfonamid
4-Fluorbenzensulfonylchlorid se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a působí se na něj roztokem ethanolaminu (1,2 ml) v dichlormethanu (10 ml). Směs se 1 hodinu míchá a extrahuje se dvakrát vodou (50 ml). Vodná fáze se nasytí chloridem sodným a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým a odpaří se. 1,4 g výsledného 4-fluor-N-hydroxyethylbenzensulfonamidu se rozpustí ve vodě (15 ml) a působí se na něj piperazinem (2,6 g). Směs se zahřívá za zpětného toku 6 hodin a ponechá se při teplotě místnosti 24 hodin. Sraženina se sebere, promyje se malým množstvím vody a suší se a tak se získá výtěžek 1,6 g sloučeniny uvedené v názvu identifikované hmotnostní spektrometrií (APCI [M+H] = 286
B) 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamid
Na roztok sloučeniny z příkladu 1 postupu G (230 mg) v methanolu (5 ml) se působí N-(2-hydroxyethyl)-4-piperazin-lylbenzensulfonamidem (330 mg) (viz výše). Směs se míchá 24 •9 9 99· 99 99 99 99
99» 9999 9*99
99999 9999 99 ·
9 999 999999 9 9
999 99 ·· ·· 9999 hodin. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (15 %) jako eluentu. Spojením odpovídajících frakcí se získá 186 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě amorfní pevné látky identifikované hmotnostní spektroskopií: APCI [M+l] = 614.
Příklad 5
Následující sloučeniny se připraví za použití postupů příkladu 1 nahrazením 4-chlorfenolu odpovídajícími fenoly, kde to je žádoucí. Piperazinové deriváty se připraví podle příkladu 4 postupu A a výměnou ethanolaminu vhodným aminem. Konečné produkty se identifikují hmotnostní spektrometrií.
| č. | Název | MS výsledky APCI [M+H] |
| 1 | 4-4-[2,4,6-Trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)hexahydro- pyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 536 |
| 2 | 4-4-[5-(4-Butoxyfenyl)-2,4,6-trioxohexahydropyrimi- din-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 516 |
| 3 | 4-[4-(5-Bifenyl-4-yl-2,4,6-trioxohexahydropyrimi- din-5-yl)piperazin-1-yl]benzensulfonamid | 520 |
| 4 | N-(2-Hydroxyethyl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxy- fenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 580 |
| 5 | Ν,Ν-Bis(2-hydroxyethyl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl) hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 624 |
| 6 | 4-(4-5-[4-(4-Bromfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexa- hydropyrimidin-5-ylpiperazin-1-yl)benzensulfonamid | 615 |
| 7 | 4-(4-5-[4-(4-Bromfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexa- hydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-(2-dimethyl- | 686 |
·♦ ··· · > · ·
I · · ··
| aminoethyl)benzensulfonamid | ||
| 8 | N-(2-Dimethylaminoethyl)-4-[4-(5-octyl-2, 4, 6-tri- oxohexahydropyrimidin-5-yl)piperazin-l-yl]benzensulfonamid | 551 |
| 9 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexa- hydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid | 570 |
| 10 | 4-(4-5-[4-(Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexa- hydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-Ν,Ν-bis(2-hydroxyethyl ) benzensul f onamid | 658 |
| 11 | N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl )hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-yl- benzensulfonamid | 610 |
| 12 | N-(2-Hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-4-4-[2, 4, 6- trioxo-5-(4-fenoxyfenyljhexahydropyrimidin-5- yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 610 |
| 13 | N-2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl-4-4-[2,4,6- trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]- piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 668 |
| 14 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexa- hydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-(2,3-di- hydroxypropyl)benzensulfonamid | 644 |
| 15 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxo- hexahydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-(2-hy- droxy-l-hydroxymethylethyl)benzensulfonamid | 644 |
| 16 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxo- hexahydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-[2-(2-hy- droxyethoxy)ethyl]benzensulfonamid | 658 |
| 17 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxohexa- hydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-2-[2-(2-hy- droxyethoxy)ethoxy)ethoxy]ethylbenzensulfonamid | 702 |
| 18 | N-(2-Hydroxy-l,1-bishydroxymethylethyl)-4-4-[2,4,6- trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]- piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 640 |
• to · to· · to toto to to·#* • · · ·· to • · · · · ·« toto • to· * • ·* · • · ··« · • · · ♦ to ·« • toto * toto · • to · to·* ♦ · * · to ·
| 19 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorfenoxy)fenyl]-2,4,6-trioxo- hexahydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)-N-(2-hy- droxy-1,1-bishydroxymethylethyl)benzensulfonamid | 674 |
Příklad 6
N-(2-Oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethyl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4fenoxyfenyl)hexahydropyrimidÍn-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid
Produkt příkladu 5, č. 11 (120 mg) se rozpustí v směsi dichlormethanu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) . Na roztok se působí N,N'-karbonyldiimidazolem (65 mg) a míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (9:1) jako elučního rozpouštědla. Odpařením produktu obsahujícího frakce se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu. Hmotnostní spektrum: APCI [M+H] = 636, [M-H] = 634
Příklad 7
N-(4-Aminobutyryl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid
A) 4-(4-Benzylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid
4-Fluorbenzensulfonylchlorid (25 g) se rozpustí v dichlormethanu (250 ml) a působí se na něj při 0 °C vodným roztokem amoniaku (25 %, 50 ml). Směs se míchá 2 hodiny za chlazení a přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí a organické rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem a tak se získá 20 g 4-fluorbenzensulfonamidu, který se rozpustí ve vodě (300 ml), působí se na něj 1benzylpiperazinem (102 g) a zahřívá se při zpětném toku 24 • frfr hodin. Reakční směs se filtruje a tak se získá 26 g sloučeniny uvedené v názvu. (Hmotnostní spektrum APCI [M+H.] = 332) • fr frfrfr· • » · • · · · · • · · * · fr • · fr ♦ · • fr « frfr • frfr • · · • · fr ·· frfr ·♦ ·· • ♦ · fr • · ♦ • · · · • •frfr • · ·· · ·
B) terc-Butylester kyseliny 4-[4-(piperazin-l-yl)benzensulf onylamino]-4-oxobutylkarbamové
Kyselina 4-(N-terc-butoxykarbonyl)aminobutanová (3,05 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a působí se na ní N,N'karbonyldiimidazolem (2,5 g). Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, zahřívá se 15 minut při zpětném toku a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Přidá se produkt z kroku A (3,3 g) a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá s dichlormethanem a vodou. Organická fáze se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol (9:1) jako elučního rozpouštědlo. Produkt se podrobí katalytické hydrogenaci v methanolu za použití Pd na uhlí a tak se získá 2,5 g sloučeniny uvedené v názvu. (Hmotnostní spektrum spektrum APCI [M-H] = 425).
C) N-(4-Aminobutyryl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid
Produkt získaný v postupu B reaguje analogicky k příkladu 1 postupu H s 5-brom-5-(4-(fenoxy)fenyl)pyrimidin-2,4,6-trionem. Ten se připraví analogicky k postupu připravenému v příkladu 1 náhradou p-chlorfenolu s fenolem. K odstranění BOC-ochranné skupiny se rozpustí produkt (290 mg) v 4N roztoku HCI v dioxanu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se roztok dekantuje a zbytek se trituruje etherem a tak se získá 180 mg sloučeniny uvedené v názvu. (Hmotnostní spektrum APCI [M+H] = 621) .
Příklad 8
0·00 ·
• ··* • •0 ·♦ • · · · • * 0 0 • · 0 000 • 0 0
00 • 0 »0 » ♦ * 9 • · 0 • · · ·· ·· ·
Následující sloučeniny se připraví za použití postupů z příkladu 7 náhradou kyseliny 4-(N-terc-butoxykarbonyl)aminobutanové vhodnou aminokyselinou chráněnou N-terc-butoxykarbonylem. Konečné produkty se identifikují hmotnostní spektrometrií.
| č. | Název | MS výsledky APCI [M+H] |
| 1 | N-Aminoacetyl-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)- hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid | 593 |
| 2 | N-(5-Aminopentanoyl)-4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl) hexahydropyrimidin-5-yl] piperazin-l-yl- benzensulfonamid | 635 |
| 3 | N-(5-Aminopentanoyl)-4-(4-5-[4-(4-chlorfenoxy)- fenyl]-2,4, 6-trioxohexahydropyrimidin-5-ylpipera- zin-l-yl)benzensulfonamid | 669 |
| 4 | N-(4-Aminobutyryl)-4-(4-5-[4-(4-chlorfenoxy)fenyl]- 2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-5-ylpiperazin-l-yl)- benzensulfonamid | 655 |
Příklad 9
4-Methoxyfenylester kyseliny 2-oxo-2-(4-4-[2,4,6-trioxo-5-(4fenoxyfenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonylamino)ethyl]karbamové
Produkt příkladu 5 č. 1 (140 mg) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml), smíchá se s triethylaminem (0,14 ml) a působí se na něj 4-methoxyfenylchlorformátem. Směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na
0*
0 0
0 0
000 t
0
00
0 0 ·
0 0
0 0 • 00
0* 000«
0000 0 0 *
0 000
0 « 0 « 0 0 «· ·0· silikagelu za použiti směsi dichlormethan/methanol (9:1) jako eluentu. Spojením odpovídajících frakcí se získá 90 mg sloučeniny uvedené v názvu. (Hmotnostní spektrometrie APCI [M+H] = 743).
Příklad 10
Za účelem určení inhibice MMP, například HNC se inkubuje katalytická doména (izolace a čištění viz. například Schnierer, S., Kleine, T., Gote, T., Hillemann, A., Knáuper, V., Tschesche, H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319 - 326) s inhibitory různé koncentrace. Následně se měří počáteční reakční rychlost konverze standardního substrátu způsobem, který popsali Grams F. a kol., FEBS 335 (1993) 76 80) .
Výsledky se hodnotí zmapováním reciproční reakční rychlosti proti koncentraci inhibitoru. Inhibiční konstanta (Ki) se získá jako negativní sekce úsečky grafickým způsobem podle Dixona, M., Biochem. J. (1953) 55, 170 - 202.
Syntetický kolagenový substrát je heptapeptid, který se kopuluje na terminální uhlík pomocí DNP (dinitrofenol).
Uvedený zbytek DNP zháší fluorescenci sousedícího triptofanonu heptapeptidu z důvodů sférických zábran. Po odštěpení tripeptidů, který zahrnuje skupinu DNP, se fluorescence tryptofanu zvýší. Proteolytické štěpení substrátu může tak být měřeno hodnotou fluorescence.
a) První způsob
Zkouška se provede v 25 ’C teplém, čerstvě připraveném 50 mM Tris pufru (pH 8,0) zpracovaném dithiozonem k odstranění stop těžkých kovů. 4 mM CaCl2 se přidá k pufru a pufr se nasyt:
• Φ φφφφ φφ Φ· ·· ·· φφ* ΦΦΦ· * φ · · φ φ φφφ φφφφ φ · * φ φ φφφ φφφφφφ φ φ φφ φφφ φφφφ φ* φφ* φφ φφ φφ φφφφ argonem. Připraví se zásobní roztok adamalysinu II odstředěním proteinu ze suspenze síranu amonného a následně se rozpustí v zkušebním pufru. Zásobní roztok kolagenázy se zředí zkoušených pufrem. Koncentrace enzymu se stanoví pomocí uv měření (ε28ο = 2,8.104 M1 cm-1, ε288 : 2,2.104 M1.cm·1) a zásobní roztok se uschová v chladu. Tento roztok se zředí 1:100 a získá se konečná 16 nM koncentrace k provedení zkoušky. Fluorogenní substrát DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2 s Km 52 μΜ se použije při koncentraci 21,4 μΜ; pro stanovení Ki se použije koncentrace 12, 8 μΜ. Fluorescence substrátu se měří při excitační a emisní vlnové délce λ = 320 a 420 nm na spektrofluorimetru (Perkin Elmer, Model 650 - 40) opatřený termostatovaným držákem kyvety. Hydrolýza substrátu se pozoruje 10 minut ihned po přidání enzymu. Všechny reakce se provedou alespoň třikrát. Hodnoty Ki inhibitorů se počítají z průsečíku bodu přímé čáry získané z diagramů v0/vi [koncentrace inhibitoru], zatímco hodnoty IC50 se vypočítají z diagramu Vi/vo [koncentrace inhibitoru] pomocí nelineární regrese.
b) Druhý způsob
Zkušební pufr:
mM Tris/HCl pH 7,6 (Tris = tris(hydroxymethyl)aminomethan) 100 mM NaCl/10 mM CaCl2/5 % MeOH (pokud je nezbytný)
Enzym: 8 nM katalytická doména (Met80-Gly242) lidské neurofilní kolagenázy (MMP-8)
Substrát: 10 microM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2 Celkový objem zkoušky: 1 ml
Připraví se roztok enzymu a inhibitoru ve zkušebním pufru (25 ’C). Reakce začne ihned, jakmile se substrát dá do roztoku. Štěpení fluorogenního substrátu se sleduje fluorescenční spektroskopií s excitační a emisní vlnovou • 4 «444 44 44 »«
4 4 44·· · » · 4
4 444 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 444 «44 4
4 44 «44« ·* 444 4« 44 44 4 44 4 délkou 180 resp. 350 nm. Hodnota IC50 se počítá jako koncentrace inhibitoru, která je nezbytná ke-snížení rychlosti reakce na polovinu ve srovnání s reakcí bez inhibitoru.
Tabulka I ukazuje nalezené hodnoty IC50 ve srovnání se sloučeninami z příkladu 26 a výhodnou sloučeninou č. 118, citované v evropské patentové přihlášce EP 0869947
Tabulka I: IC50 hodnoty MMP-Inhibitoru (MMP-8, katalytická doména)
| Referenční sloučenina z EP 0869947 | IC50 [nM] |
| výhodná sloučenina č. 118 | 60 |
| příklad 26 | 15 |
| Sloučeniny podle vynálezu | IC50 [nM] |
| Příklad 1 | 10 |
| Příklad 2 | 4 |
| Příklad 3 - č. 1 | 4 |
| Příklad 3 - č. 2 | 2 |
| Příklad 3 - č. 15 | 4 |
| Příklad 3 - č. 15 | 4 |
| Příklad 4 | 10 |
| Příklad 5 - č. 6 | 2, 8 |
| Příklad 5 - č. 7 | 13 |
| Příklad 5 - č. 9 | 12 |
| Příklad 5 - č. 10 | 9 |
| Příklad 5 - č. 11 | 4,5 |
| Příklad 5 - č. 12 | 5,5 |
| Příklad 5 - č. 13 | 5 |
| Příklad 5 - č. 18 | 13 |
| Příklad 5 - č. 19 | 9 |
| Příklad 6 | 9 |
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce kdeRi znamená fenoxylový zbytek, kde fenylová část může být substituována jednou nebo více atomy halogenu, hydroxyskupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, Ci~C6 alkylem, kyanoskupinou, nitroskupinou, aR2 znamená pyrimidin, pyrazin nebo jeho N-oxidy nebo fenyl substituovaný skupinou -SO2NR3R4, kde R3 a R4, jsou stejné nebo různé a představují vodík; Ci-C6 alkyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který může být substituován jednou nebo několikrát OH, N(CH3)2 nebo který může být přerušen kyslíkem nebo představují COR5, kde R5 je alkylová skupina, která může být substituována NH2.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Ri je fenoxyskupina, substituovaná jednou nebo vícekrát chlorem, bromem, methylem nebo terc-butylem.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 znamená vodík a R4 znamená vodík, -CH2CH2OH; -CH2CH2-N (CH3) 2; CH2-CH(OH)-CH2OH; -CH- (CH2OH)2; -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2CH2OH; nebo -C(CH2OH)3.»* 9999 99 99 «· ·«494 · 4 4 4 9 9 9 99 9 999 9 9 9 9 9 9 99 9 9999 999 999 99 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 99 99 9999
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- 5—[4—(4-Chlorfenoxy)fenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin)pyrimidin-2,4, 6-trion5—[4— (4-Chlorfenoxy) fenyl]-5- (2,3,5, 6-tetrahydro-[l, 2 ' -]bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion5—[4—(3,4-Dichlorfenoxy)fenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin)pyrimidin-2,4,6-trion5-[4- (3,4-Dichlorfenoxy) fenyl]-5- (2,3,5, 6-tetrahydro-[l, 2 '-]bipyrazinyl-4-yl)pyrimidin-2,4,6-trion5—[4—(4-Bromfenoxy)fenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin)pyrimidin-2,4,6-trion4- (4-5-[4- (4-Chlorfenoxy) fenyl]-2,4, 6-trioxohexahydropyrimidin5- ylpiperazin-l-yl)-N-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamid4- (4—5—[4— (4-Bromfenoxy) fenyl]-2, 4, 6-trioxohexahydropyrimidin5- ylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid4- (4—5—[4— (4-Bromfenoxy) fenyl]-2, 4, 6-trioxohexahydropyrimidin5- ylpiperazin-l-yl)-N-(2-dimethylaminoethyl)benzensulfonamid4- (4 —5—[4— (4-Chlorfenoxy) fenyl]-2, 4, 6-trioxohexahydropyrimidin5- ylpiperazin-l-yl)benzensulfonamid4- (4—5—[4— (4-Chlorfenoxy) fenyl]-2,4, 6-trioxohexahydropyrimidin5- ylpiperazin-l-yl)-N,N-bis-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamid ·· ··· * • ·9 999 9 99 999 99999 99 999 9 9 · 9 9 99 9 9 9 9 99 999 99 9 99 9 9 9 999 99 9999N-(2,3-Dihydroxypropyl)-4-4-(2, 4, 6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl)hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-yl) benzensulfonamidN- (2-Hydroxy-l-hydroxymethylethyl) -4-4-(2,4,6-trioxo-5-(4-fenoxyfenyl) hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamidN- (2—(2— (2-Hydroxyethoxy) ethoxy]ethyl-4-4-[2,4, 6-trioxo-5- (4-fenoxyfenyl) hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamidN- (2-Hydroxy-l, 1-bis-hydroxymethylethyl) -4-4-(2, 4, 6-trioxo-5(4-f enoxy fenyl) hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid4- (4-5-(4- (4-Chlorfenoxy) fenyl]-2,4, 6-trioxohexahydropyrimidin5- yl-piperazin-l-yl)-N-(2-hydroxy-l,1-bis-hydroxymethylethyl)benzensulfonamidN- (2-0xo-[l, 3]dioxolan-4-ylmethyl) -4-4-(2, 4, 6-trioxo-5- (4-fenoxyf enyl) hexahydropyrimidin-5-yl]piperazin-l-ylbenzensulfonamid.5. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku sloučeninu podle nároků 1 až 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo ředidly.
- 6. Použití sloučenin podle nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva, majícího inhibiční účinek na metalloproteázu.44 444 4 4 · • 9 4 444 9 4444 4 499 4944 4 94 4 9 44 4 49 9 4 44 4 944 9499 β t · • · 4 444 9 49 4 444 444Ί. Použití sloučenin podle nároku 6, majících protinádorovou a/nebo antimetastatickou účinnost.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99119506 | 1999-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021535A3 true CZ20021535A3 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=8239103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021535A CZ20021535A3 (cs) | 1999-10-01 | 2000-09-29 | Nové deriváty pyrimidin-2,4,6,-trionu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6498252B1 (cs) |
| EP (1) | EP1226128B1 (cs) |
| JP (1) | JP3848160B2 (cs) |
| KR (1) | KR100459975B1 (cs) |
| CN (1) | CN1157382C (cs) |
| AR (1) | AR033651A1 (cs) |
| AT (1) | ATE289595T1 (cs) |
| AU (1) | AU768309B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014678A (cs) |
| CA (1) | CA2385863C (cs) |
| CO (1) | CO5210860A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021535A3 (cs) |
| DE (1) | DE60018301T2 (cs) |
| ES (1) | ES2235955T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202832A3 (cs) |
| IL (1) | IL148573A0 (cs) |
| MA (1) | MA26823A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003192A (cs) |
| NO (1) | NO20021380D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ517635A (cs) |
| PE (1) | PE20010659A1 (cs) |
| PL (1) | PL202680B1 (cs) |
| RU (1) | RU2248971C2 (cs) |
| TR (1) | TR200200858T2 (cs) |
| UY (1) | UY26362A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001025217A1 (cs) |
| YU (1) | YU22102A (cs) |
| ZA (1) | ZA200201754B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716845B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
| AU2002346729A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases |
| WO2004084903A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis |
| WO2004084902A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds |
| EP1737464B1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-07-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases |
| AU2005230380B2 (en) * | 2004-04-01 | 2010-09-23 | Universite De Liege | Cyclodextrin inclusions complexes of pyrimidine-2,4,6-triones |
| EP1632489A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | University of Liege | 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use. |
| RU2449994C1 (ru) * | 2011-03-10 | 2012-05-10 | Светлана Алексеевна Мещерякова | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность |
| RU2598607C1 (ru) * | 2015-07-16 | 2016-09-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный университет" (Астраханский государственный университет) | Способ получения 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1246743B (de) * | 1965-01-12 | 1967-08-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-piperidinobarbitursaeuren |
| US4595700A (en) | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
| GB8726714D0 (en) | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| US5239078A (en) | 1990-11-21 | 1993-08-24 | Glycomed Incorporated | Matrix metalloprotease inhibitors |
| ES2069833T3 (es) | 1990-12-03 | 1995-05-16 | Celltech Ltd | Derivados peptidilicos. |
| CA2058797A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
| US5789434A (en) | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| ES2233275T3 (es) | 1995-12-08 | 2005-06-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas. |
| DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
-
2000
- 2000-09-27 AR ARP000105063A patent/AR033651A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 PE PE2000001013A patent/PE20010659A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 CO CO00073355A patent/CO5210860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 TR TR2002/00858T patent/TR200200858T2/xx unknown
- 2000-09-29 CA CA002385863A patent/CA2385863C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CZ CZ20021535A patent/CZ20021535A3/cs unknown
- 2000-09-29 YU YU22102A patent/YU22102A/sh unknown
- 2000-09-29 DE DE60018301T patent/DE60018301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 AU AU77849/00A patent/AU768309B2/en not_active Ceased
- 2000-09-29 EP EP00967823A patent/EP1226128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 JP JP2001528163A patent/JP3848160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 AT AT00967823T patent/ATE289595T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 WO PCT/EP2000/009535 patent/WO2001025217A1/en not_active Ceased
- 2000-09-29 UY UY26362A patent/UY26362A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 BR BR0014678-1A patent/BR0014678A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 NZ NZ517635A patent/NZ517635A/en unknown
- 2000-09-29 HU HU0202832A patent/HUP0202832A3/hu unknown
- 2000-09-29 MX MXPA02003192A patent/MXPA02003192A/es active IP Right Grant
- 2000-09-29 US US09/675,935 patent/US6498252B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 IL IL14857300A patent/IL148573A0/xx unknown
- 2000-09-29 KR KR10-2002-7003979A patent/KR100459975B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 PL PL357385A patent/PL202680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 CN CNB00813006XA patent/CN1157382C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 RU RU2002110106/04A patent/RU2248971C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 ES ES00967823T patent/ES2235955T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-01 ZA ZA200201754A patent/ZA200201754B/en unknown
- 2002-03-20 NO NO20021380A patent/NO20021380D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-01 MA MA26578A patent/MA26823A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6110924A (en) | Barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| MC2076A1 (fr) | Composes ayant un effet sur le systeme nerveux central et utilisables comme substances actives de medicaments | |
| HRP980340A2 (en) | Barbituric acid derivatives with antimetastatic and antitumor activity | |
| HUT58707A (en) | Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2804113A1 (fr) | Derives animes de dihydro-1,3,5-triazine et leurs applications en therapeutique | |
| CZ20021535A3 (cs) | Nové deriváty pyrimidin-2,4,6,-trionu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| AU2002302470B2 (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them | |
| AU2002302470A1 (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them | |
| HK1050198B (en) | New pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| HU197567B (en) | Process for producing heterocyclic carbonyl derivatives of 4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazine and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| CA2240845C (en) | New barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds |