PL202680B1 - Nowe pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents
Nowe pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnychInfo
- Publication number
- PL202680B1 PL202680B1 PL357385A PL35738500A PL202680B1 PL 202680 B1 PL202680 B1 PL 202680B1 PL 357385 A PL357385 A PL 357385A PL 35738500 A PL35738500 A PL 35738500A PL 202680 B1 PL202680 B1 PL 202680B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrimidine
- piperazin
- trione
- chlorophenoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 22
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- -1 phenoxy, phenylthio, phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAYYGVNBSZDPFY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4-dichlorophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 OAYYGVNBSZDPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEIIPFFTXIWIGO-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 YEIIPFFTXIWIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 abstract 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034473 Adamalysin Human genes 0.000 description 3
- 108030001653 Adamalysin Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 2
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- ZWWLLBWNXWKJKL-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-4-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCCO)=CC=C1N1CCNCC1 ZWWLLBWNXWKJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NIHHYKUHSZFXTC-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbamate Chemical compound COC1=CC=C(OC(N)=O)C=C1 NIHHYKUHSZFXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMRMVOJPUKQNX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]morpholin-4-yl]ethanethione Chemical compound C1N(C(=S)C)CCOC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 FWMRMVOJPUKQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQBBOAJYBGKHM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KLQBBOAJYBGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWCXPKPSPHSAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 XYWCXPKPSPHSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C(O)=O VBZOUUJVGADJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSICCHXDSOMHE-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 AUSICCHXDSOMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC=N1 HCGFLVDMFDHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWZNXXFILTFKT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XKWZNXXFILTFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMQROYAOUDXDD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(2-hydroxyethyl)benzenesulfonamide Chemical compound OCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LMMQROYAOUDXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKQJGOROFNCGM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenoxyphenyl)-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidine-2,4,6(2h,3h)-trione Chemical compound O=C1NC(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 FMKQJGOROFNCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZWAHJDXRSMJNV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,4-dichlorophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 DZWAHJDXRSMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSUFUFYUXNWJME-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-chlorophenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 FSUFUFYUXNWJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLMZIRPQULBKEX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4-dimethylphenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 DLMZIRPQULBKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQZTUJUCCUNRB-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C2C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 YRQZTUJUCCUNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBPOWFEZLXVBJ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylphenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 DPBPOWFEZLXVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLJDSWWXZOVTAM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-tert-butylphenoxy)phenyl]-5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(C2(N3CCN(CC3)C=3N=CC=CN=3)C(NC(=O)NC2=O)=O)C=C1 DLJDSWWXZOVTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGXNQXHFXXXMY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-5-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound Clc1ccc(Oc2ccc(cc2)C2(Br)C(=O)NC(=O)NC2=O)cc1 SNGXNQXHFXXXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 9-(5-phosphoribofuranosyl)-6-mercaptopurine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 ZKRFOXLVOKTUTA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101100386719 Caenorhabditis elegans dcs-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000018721 Macroglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108010091934 Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005246 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005876 Tissue Inhibitor of Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- KHYPGPUUIKHUDQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]propanedioate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KHYPGPUUIKHUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000036444 extracellular matrix enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007167 extracellular matrix enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RMLHLVGMOGCMMU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 RMLHLVGMOGCMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków. Zwią zki te wykazują znaczą ce dział anie przeciwnowotworowe i przeciwprzerzutowe.
W normalnych tkankach istnieje równowaga pomię dzy syntezą i rozkł adem. Macierz pozakomórkowa jest rozkładana przez proteinazy, które należą do co najmniej trzech grup metaloproteinaz macierzy. Są to kolagenazy, żelatynazy i stromelizyny. Normalnie istnieją specyficzne inhibitory dla tych enzymów katabolicznych, takie jak makroglobuliny α2 i TIMP (= inhibitor tkankowy metaloproteinaz (MMP)), tak że nie zachodzi nadmierny rozkład macierzy pozakomórkowej. Adamalizyny stanowią pokrewną grupę proteinaz.
Znaczącym składnikiem adamalizyn jest TACE (enzym konwertujący α-TNF).
Scharakteryzowano co najmniej 17 różnych oraz wysoce homologicznych rodzajów MMP, w tym kolagenazę fibroblastu śródmiąższowego (MMP-1, HFC), kolagenazę neutrofilową (MMP-8, HNC), dwie żelatynazy, stromelizyny (takie jak HSL-1) i HPUMP (najnowszy przegląd, patrz Birkedal-Hansen H., Moore W.G.I., Bodden M.K., Windsor L.J., Birkedal-Hansen B., DeCarlo A., Engler J.A., Critical Rev., Oral Biol. Med. (1993) 4, 197-250. Proteinazy te wykazują liczne wspólne cechy strukturalne i funkcjonalne, ale różnią się nieco specyficznością względem substratów. Tylko HNC i HFC są zdolne do rozszczepiania natywnych kolagenów trójhelisowych typu I, II i III w pojedynczym wiązaniu, z wytworzeniem fragmentów o długości stanowiącej 3/4 i 1/4 długości natywnego łańcucha. Obniża to temperaturę topnienia kolagenu, tak że staje się on dostępny do dalszego zaatakowania przez inne enzymy rozkładające macierz.
Jednakże niekontrolowany nadmierny rozkład tej macierzy jest charakterystyczny dla wielu stanów patologicznych, np. w obrazie klinicznym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenie kości i stawów oraz stwardnienia rozsianego, w tworzeniu przerzutów nowotworowych, owrzodzenia rogówki, chorobach zapalnych i inwazyjnych oraz w chorobach kości i zębów.
Można przypuszczać, że na patogenezę tych obrazów klinicznych można korzystnie oddziaływać przez podawanie inhibitorów metaloproteinazy macierzy. Liczne związki są znane z literatury (patrz np. artykuł przeglądowy D.E. Levy, A.M. Ezrin Emerging Drugs 2, 205-230 (1997), M. Whittaker, P. Brown, Curr. Opin. Drug Discovery Dev. (1998), 1(2), 157-164, lub są opisane w literaturze patentowej, głównie z ugrupowaniem kwasu hydroksamowego, grupą tiolową lub fosfinową jako grupą wiążącą cynk [patrz np. WO-A-9209563 (Glycomed), EP-A-497192 Hoffmann-La Roche), WO-A-9005719 (British Technology), EP-A-489577 (Celltech), EP-A-320118 (Beechem), US-A-4595700 (Searle), WO 97/20824 Agouron Pharmaceuticals), WO 96/15096 (Bayer Corporation)].
Niektóre z tych związków wykazują wysoką aktywność jako inhibitory metaloproteinaz macierzy, ale ich dostępność po podawaniu doustnym jest bardzo niska. Takie związki często wykazują ponadto szeroki zakres hamowania metaloproteinaz, co może być związane z niepożądanymi skutkami ubocznymi i toksycznością.
Pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu opisano w EP 0869947 ogólnie jako inhibitory metaloproteinaz macierzy. Jednakże istnieje wciąż bardzo duże zapotrzebowanie na nowe związki o niskiej toksyczności, bez skutków ubocznych i o wyraźnym działaniu hamującym wobec metaloproteinaz, zwłaszcza jako środki do długotrwałego leczenia wzrostu nowotworu i przerzutów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne 5,5-podstawionego pirymidyno-2,4,6-trionu jako inhibitory metaloproteinazy macierzy wykazują polepszone działanie w porównaniu ze związkami ujawnionymi w EP0869947, a ponadto wykazują dobrą dostępność przy podawaniu doustnym.
Wynalazek dotyczy zatem nowych pochodnych pirymidyno-2,4,6-trionu o ogólnym wzorze I
PL 202 680 B1 w którym
R1 oznacza fenoksyl, w którym fenyl może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkil, grupę cyjanową i grupę nitrową, a
R2 oznacza pirymidynyl, pirazynyl, ewentualnie w postaci N-tlenków, albo fenyl podstawiony -SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru; C1-C6 alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, który może być podstawiony jedną lub większą liczbą grup OH, N(CH3)2, albo może zawierać atom tlenu jako człon łańcucha, albo oznaczają COR5, gdzie R5 oznacza C1-C6-alkil, który może być podstawiony grupą NH2.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza fenoksyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników z grupy obejmującej atom chloru, atom bromu, metyl i t-butyl.
Korzystne są również związki o wzorze I, w którym R3 znaczą atom wodoru, a R4 oznacza -CH2CH2OH; -CH2CH2N(CH3)2; -CH2CH(OH)-CH2OH; -CH-(CH2OH)2; -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH; lub -C-(CH2OH)3.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, wybrane z grupy obejmującej:
5-(4-(4-chlorofenoksy)fenylo)-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyno)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N,N-bis-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid,
N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
N-2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etylo-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
N-(2-hydroksy-1,1-bis-hydroksymetyloetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-hydroksy-1,1-bishydroksymetyloetylo)benzenosulfonoamid,
N-(2-okso-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami i rozcieńczalnikami, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania związków zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku o działaniu przeciwnowotworowym i/lub przeciwprzerzutowym.
Określenie C1-C6-alkil oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl lub t-butyl.
Atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu, korzystnie atom chloru lub bromu.
Gdy związki o ogólnym wzorze I zawierają jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, to wówczas mogą występować jako związki optycznie czynne.
PL 202 680 B1
Związki o ogólnym wzorze I można syntetyzować znanymi sposobami, korzystnie sposobem polegającym na tym, że związki ogólnym wzorze II
w którym R1 ma wyż ej podane znaczenie, a T oznacza grupę odszczepiając ą się , taką jak Hal lub OSO2R3, przy czym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a R3 oznacza aryl lub metyl, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, po czym otrzymane związki o wzorze (I) ewentualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o ogólnym wzorze II można syntetyzować sposobami analogicznymi do znanych z literatury. Tak np. pirymidyno-2,4,6-triony bromowane w pozycji 5 można syntetyzować w reakcji odpowiedniego estru dialkilowego kwasu bromomalonowego z mocznikiem (np. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 107 (2), 139 (1981)). Odpowiednie bromowane lub chlorowane związki o ogólnym wzorze II można otrzymać w reakcji pirymidyno-2,4,6-trionów podstawionych w pozycji 5 R1-fenylem z bromem (analogicznie do J. Prakt. Chemie 136, 329 (1933) lub J. Chem. Soc. 1931, 1870) lub z chlorkiem sulfurylu (J. Chem. Soc. 1938, 1622), albo z N-bromosukcynoimidem lub z podobnymi środkami bromującymi. Procedury takie opisano również w EP0869947.
Aminy o ogólnym wzorze III są dostępne w handlu lub zwykle znane z literatury albo wytwarza się je w sposób analogiczny do sposobów opisanych w części doświadczalnej.
Pirymidyno-2,4,6-triony o wzorze II, w którym T oznacza atom wodoru, można wytwarzać zgodnie ze znanymi sposobami w reakcji estru kwasu malonowego z mocznikiem (patrz np. J. Med. Chem. 10, 1078 (1967) lub Helvetica Chim. Acta 34, 459 (1959), Pharmacie 38 (1), 65 (1983)) lub EP0869947. Reakcje zwykle prowadzi się w alkoholach, takich jak metanol, etanol lub butanol, w obecności odpowiedniego alkoholanu sodu, w temperaturze 40 - 100°C.
Estry kwasu malonowego, niezbędne do wytwarzania pirymidyno-2,4,6-trionów, są znane z literatury lub można je wytwarzać sposobami znanymi w literaturze. Korzystny sposób wytwarzania kwasów malonowych, gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie, przedstawiono na poniższym schemacie:
Przykłady tych reakcji można znaleźć w Houben-Weyl, tom E5/2, J. Org. Chem. 46, 2999 (1981) i Arch. Pharm. 323, 579 (1990).
Związki o ogólnym wzorze I mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów chiralności, a zatem mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Racematy można rozdzielać znanymi sposobami na enancjomery. Korzystnie diastereomeryczne sole, które można rozdzielić drogą
PL 202 680 B1 krystalizacji, wytwarza się z mieszanin racemicznych drogą reakcji z optycznie czynnym kwasem, takim jak np. kwas D- lub L-winowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas mlekowy lub kwas kamforosulfonowy, albo z optycznie czynną aminą, taką jak np. D- lub L-a-fenyloetyloamina, efedryna, chinidyna lub cynchonidyna.
Sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, takich jak sole Ca lub Mg, sole amonowe i amoniowe, octany lub chlorowodorki, są głównie stosowane jako farmaceutycznie dopuszczalne sole, które wytwarza się zwykłym sposobem np. przez potraktowanie związków zasadami nieorganicznymi lub organicznymi albo kwasami nieorganicznymi, np. wodorotlenkiem sodu, wodorotlenkiem potasu, wodą amoniakalną, C1-C4-alkiloaminami, takimi jak np. trietyloamina, albo kwasem chlorowodorowym. Sole zwykle oczyszcza się drogą powtórnego strącania wody/acetonu.
Nowe związki o wzorze I i ich sole można podawać dojelitowo lub pozajelitowo w postaci ciekłej lub stałej. W tym aspekcie bierze się pod uwagę wszystkie zwykłe postacie do podawania, takie jak np. tabletki, kapsułki, powlekane tabletki, syropy, roztwory, zawiesiny, itp. Wodę, która zawiera środki pomocnicze, takie jak stabilizatory, solubilizatory i bufory, które zazwyczaj stosuje się w roztworach do iniekcji, korzystnie stosuje się jako nośnik w preparatach do iniekcji.
Takimi środkami pomocniczymi są np. bufor winianowy lub cytrynianowy, etanol, środki kompleksujące (takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole), polimery o wysokiej masie cząsteczkowej (takie jak ciekły poli(tlenek etylenu)) do regulowania lepkości. Ciekłe substancje nośnikowe w przypadku roztworów do iniekcji muszą być jałowe i korzystnie są dozowane do ampułek. Stałymi substancjami nośnikowymi są np. skrobia, laktoza, mannitol, metyloceluloza, talk, wysoce rozproszone kwasy krzemowe, kwasy tłuszczowe o wysokiej masie cząsteczkowej (takie jak kwas stearynowy), żelatyny, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze zwierzęce i roślinne, stałe polimery o wysokiej masie cząsteczkowej (takie jak glikole polietylenowe); odpowiednie preparaty do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać środki smakowo-zapachowe i słodzące.
Dawka zależy od wielu czynników, takich jak sposób podawania, rodzaj, wiek i/lub indywidualny stan chorego. Dzienne dawki do podawania wynoszą około 10-1000 mg/człowieka, korzystnie 100-500 mg/człowieka, i mogą być przyjmowane pojedynczo lub jako dawki podzielone.
Związki według wynalazku można stosować w postaci proleków, które ulegają przemianie in vivo w farmakologicznie czynny związek. Najbardziej znanymi prolekami są estry kwasów karboksylowych.
P r z y k ł a d 1
5-(4-(4-Chlorofenoksy)fenylo)-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyno)pirymidyno-2,4,6-trion
A) 1-(4-(4-Chlorofenoksy)fenyloetanon
4-Fluoroacetofenon (24,4 g) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (180 ml), dodano 4-chlorofenolu (22,8 g) i węglanu potasu (29,5 g). Mieszaninę ogrzewano w trakcie mieszania przez 7 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 38 g krystalicznej substancji stałej. T.t. 66-68°C.
B) 2-(4-(4-Chlorofenoksy)fenylo)morfolin-4-yloetanotion
Porcję 12,4 g produktu otrzymanego powyższym sposobem zmieszano z siarką (4 g) i morfoliną (8,8 ml). Mieszaninę ogrzano w 150°C przez 2 godziny, ochłodzono w łaźni z lodem i potraktowano etanolem (20 ml) przez 30 minut. Odsączone kryształy zebrano i poddano rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano 13 g związku tytułowego. T.t. 104-105°C.
C) Kwas (4-(4-chlorofenoksy)fenylo)octowy
Porcję 10,4 g związku wytworzonego w etapie B ogrzano razem z 50% kwasem siarkowym (200 ml) w 130°C przez 8 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (300 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie wyekstrahowano 2N roztworem węglanu sodu. Fazę wodną zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym, dodano octanu etylu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 5,1 g brązowawej pozostałości. T.t. 98-100°C.
D) Ester metylowy kwasu (4-(4-chlorofenoksy)fenylo)octowego
Porcję 5,1 g produktu z etapu C rozpuszczono w metanolu (50 ml). Roztwór ochłodzono do -10°C i potraktowano chlorkiem tionylu (3 ml), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w eterze. Fazę eterową przemyto wodą, wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 5,1 g czerwonawo-brązowego oleju.
PL 202 680 B1
E) Ester dimetylowy kwasu 2-(4-(4-chlorofenoksy)fenylo)malonowego
Zawiesinę wodorku sodu (350 mg) w węglanie dimetylu (10 ml) potraktowano w temperaturze pokojowej produktem otrzymanym w etapie D. Mieszaninę ogrzewano w 90°C w ciągu 1 godziny, ochłodzono, wlano do wody z lodem i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 5,7 związku tytułowego w postaci oleju.
F) 5-(4-(4-Chlorofenoksy)fenylo)pirymidyno-2,4,6-trion
Sód (800 mg) rozpuszczono w etanolu (80 ml). Do tego roztworu dodano mocznika (1,65 g) i roztworu związku otrzymanego powyżej w etanolu (5,5 g). Mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, ochłodzono do temperatury pokojowej, potraktowano wodą z lodem (100 ml) i zakwaszono rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Osad zebrano, przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 5 g związku tytułowego. T.t. 257-258°C.
G) 5-Bromo-5-(4-(4-chlorofenoksy)fenylo)pirymidyno-2,4,6-trion
Zawiesinę związku otrzymanego w etapie F (6,3 g), N-bromosukcynoimidu (4,1 g) i nadtlenku dibenzoilu (100 mg) w tetrachlorku węgla (120 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę odparowano, pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 7,5 g związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.
H) 5-(4-(4-Chlorofenoksy)fenylo)-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyno)pirymidyno-2,4,6-trion
Roztwór związku z etapu G (410 mg) w metanolu (5 ml) potraktowano N-(pirymidyn-2-ylo)piperazyną (330 mg). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 5% chlorku metylenu/metanolu jako eluentem. W wyniku połączenia właściwych frakcji otrzymano 410 mg związku tytułowego w postaci amorficznej substancji stałej, którą zidentyfikowano metodą spektroskopii masowej: m/e 492.
P r z y k ł a d 2
5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, etap H, z uż yciem 330 mg 1-(pirazyn-2-ylo)piperazyny zamiast N-(pirymidyn-2-ylo)piperazyny, i otrzymano 460 mg związku tytułowego w postaci amorficznego produktu zidentyfikowanego metodą spektrometrii masowej: m/e 492.
P r z y k ł a d 3
Następujące związki wytworzono z zastosowaniem procedur opisanych w przykładzie 1, zastępując
4-chlorofenol odpowiednimi fenolami. Końcowe produkty zidentyfikowanego metodą spektrometrii masowej.
| Nr | Nazwa chemiczna | m/e |
| 1 | 5-[4-(3,4-Dichlorofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 526 |
| 2 | 5-[4-(3,4-Dichlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 526 |
| 3 | 5-[4-(2,4-Dichlorofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 526 |
| 4 | 5-[4-(2,4-Dichlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 526 |
| 5 | 5-[4-(2-Chlorofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 492 |
| 6 | 5-[4-(2-Chlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 492 |
| 7 | 5-[4-(Fenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 458 |
| 8 | 5-[4-(Fenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 458 |
| 9 | 5-[4-(4-Metylofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 472 |
| 10 | 5-[4-(4-Metylofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 472 |
| 11 | 5-[4-(4-tert-Butylofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 514 |
| 12 | 5-[4-(4-tert-Butylofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 514 |
| 13 | 5-[4-(3,4-Dimetylofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 486 |
| 14 | 5-[4-(3,4-Dimetylofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 486 |
| 15 | 5-[4-(4-Bromofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion | 537 |
| 16 | 5-[4-(4-Bromofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion | 537 |
PL 202 680 B1
P r z y k ł a d 4
4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid
A) N-(2-Hydroksyetylo)-4-piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid
Chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml) i potraktowano roztworem etanoloaminy (1,2 ml) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym wyekstrahowano dwukrotnie wodą (50 ml). Fazę wodną nasycono chlorkiem sodu i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Porcję 1,4 g otrzymanego 4-fluoro-N-hydroksyetylobenzenosulfonoamidu rozpuszczono w wodzie (15 ml) i potraktowano piperazyną (2,6 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Osad zebrano, przemyto małą ilością wody i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,6 g związku tytułowego, zidentyfikowanego metodą spektrometrii masowej APCI [M+H] = 286.
B) 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid
Roztwór związku z przykładu 1, procedura G, (230 mg) w metanolu (5 ml) potraktowano N-(2-hydroksyetylo)-4-piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamidem (330 mg) (patrz powyżej). Mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Pozostałość otrzymaną po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z chlorkiem metylenu/metanolem (15%) jako eluentem. W wyniku połączenia właściwych frakcji otrzymano 186 mg związku tytułowego w postaci amorficznej substancji stałej, którą zidentyfikowano metodą spektroskopii masowej: APCI [M+1] = 614.
P r z y k ł a d 5
Następujące związki wytworzono z zastosowaniem procedur opisanych w przykładzie 1, zastępując w razie potrzeby 4-chlorofenol odpowiednimi fenolami. Pochodne piperazyny wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 4, procedura A, zastępując etanoloaminę odpowiednią aminą. Produkty końcowe zidentyfikowanego metodą spektrometrii masowej.
| Nr | Nazwa | Wyniki MS APCI [M+H] |
| 1 | 2 | 3 |
| 1 | 4-4-[2,4,6-Triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]-piperazyn-1-ylobenzeno- sulfonoamid | 536 |
| 2 | 4-4-[5-(4-Butoksyfenylo)-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylo]-piperazyn-1-ylobenzeno- sulfonoamid | 516 |
| 3 | 4-[4-(5-Bifenyl-4-ilo-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylo)-piperazyn-1-ylo]benzeno- sulfonoamid | 520 |
| 4 | N-(2-Hydroksyetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]- piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 580 |
| 5 | N,N-Bis-(2-hydroksyetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5- -ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 624 |
| 6 | 4-(4-5-[4-(4-Bromofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1- -ylobenzenosulfonoamid | 615 |
| 7 | 4-(4-5-[4-(4-Bromofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N-(2-dimetyloaminoetylo)benzenosulfonoamid | 686 |
| 8 | N-(2-Dimetyloaminoetylo)-4-[4-(5-oktylo-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylo)piperazyn- -1-ylo]benzenosulfonoamid | 551 |
| 9 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- benzenosulfonoamid | 570 |
| 10 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N,N-bis-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid | 658 |
PL 202 680 B1
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 |
| 11 | N-(2,3-Dihydroksypropylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5- -ylo)piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 610 |
| 12 | N-(2-Hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydro- pirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 610 |
| 13 | N-2-[2-(2-Hydroksyetoksy)etoksy]etylo-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydro- pirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 668 |
| 14 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N-(2,3-dihydroksypropylo)benzenosulfonoamid | 644 |
| 15 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)benzenosulfonoamid | 644 |
| 16 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N-[2-(2-hydroksyetoksy)etylo]benzenosulfonoamid | 658 |
| 17 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N-2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]etylobenzenosulfonoamid | 702 |
| 18 | N-(2-Hydroksy-1,1-bishydroksymetyloetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksa- hydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 640 |
| 19 | 4-(4-5-[4-(4-Chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)- -N-(2-hydroksy-1,1-bishydroksymetyloetylo)benzenosulfonoamid | 674 |
P r z y k ł a d 6
N-(2-Okso-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-yobenzenosulfonoamid
Produkt z przykładu 5, nr 11 (120 mg) rozpuszczono w mieszaninie dichlorometanu (5 ml) i tetrahydrofuranu (5 ml). Roztwór potraktowano N,N'-karbonylodiimidazolem (65 mg) i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu (9:1) jako roztworu do elucji. W wyniku odparowania frakcji zawierających produkt otrzymano 60 mg związku tytułowego. Widmo masowe: APCI [M+H] = 636, [M-H] = 634.
P r z y k ł a d 7
N-(4-Aminobutyrylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonomid
A) 4-(4-Benzylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid
Chlorek 4-fluorobenzenosulfonylu (25 g) rozpuszczono w dichlorometanie (250 ml) i potraktowano w 0°C wodnym roztworem amoniaku (25%, 50 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, z chłodzeniem i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono i rozpuszczalnik organiczny odparowano. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i otrzymano 20 g 4-fluorobenzenosulfonoamidu, który rozpuszczono w wodzie (300 ml), potraktowano 1-benzylopiperazyną (102 g), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i otrzymano 26 g związku tytułowego, (widmo masowe APCI [M+H] = 332).
B) Ester t-butylowy kwasu 4-[4-(piperazyn-1-ylo)benzenosulfonyloamino]-4-oksobutylokarbaminowego
Kwas 4-(N-t-butoksykarbonylo)aminomasłowy (3,05 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml) i potraktowano N,N'-karbonylodiimidazolem (2,5 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano produktu z etapu A (3,3 g) i mieszaninę mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość zmieszano z dichlorometanem i wodą. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu (9:1) jako rozpuszczalnika do elucji. Produkt poddano uwodornianiu katalitycznemu w metanolu, z użyciem Pd na węglu i otrzymano 2,5 g związku tytułowego (widmo masowe APCI [M-H] = 425).
PL 202 680 B1
C) N-(4-Aminobutyrylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid
Produkt otrzymany w procedurze B poddano analogicznej reakcji jak w przykładzie 1, procedura H, z 5-bromo-5-(4-fenoksy)fenylopirymidyno-2,4,6-trionem. Ostatni związek wytworzono analogicznie do procedury opisanej w przykładzie 1 zastępując p-chlorofenol fenolem. W celu usunięcia grupy zabezpieczającej BOC produkt (290 mg) rozpuszczono w 4N roztworze HCl w dioksanie. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej roztwór zdekantowano, a pozostałość roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano 180 mg związku tytułowego (widmo masowe APCI [M+H] = 621).
P r z y k ł a d 8
Następujące związki wytworzono z zastosowaniem procedur opisanych w przykładzie 7, zastępując kwas 4-(N-t-utoksykarbonylo)aminomasłowy odpowiednim aminokwasem zabezpieczonym N-t-butoksykarbonylem. Produkty końcowe zidentyfikowanego metodą spektrometrii masowej.
| Nr | Nazwa | Wyniki MS APCI [M+H] |
| 1 | N-Aminoacetylo-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]pipera- zyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 593 |
| 2 | N-(5-Aminopentanoilo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]- piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid | 635 |
| 3 | N-(5-Aminopentanoilo)-4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo)-2,4,6-trioksoheksahydropirymi- dyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid | 669 |
| 4 | N-(4-Aminobutyrylo)-4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn- -5-ylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid | 655 |
P r z y k ł a d 9
Ester 4-metoksyfenylowy kwasu 2-okso-2-(4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulonyloamino)etylo]karbaminowego
Produkt z przykładu 5 nr 1 (140 mg) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml), zmieszano z trietyloaminą (0,14 ml) i potraktowano chloromrówczanem 4-metoksyfenylu. Mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem dichlorometanu/metanolu (9:1) jako eluenta. W wyniku połączenia właściwych frakcji otrzymano 90 mg związku tytułowego. (Widmo masowe APCI [M+H] = 743).
P r z y k ł a d 10
W celu oznaczenia hamowania MMP, np. HNC (MMP-8), domenę katalityczną (wyodrębnianie i oczyszczanie, patrz np. Schnierer S., Kleine T., Gote T., Hillemann A., Knauper V., Tschesche H., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) 191, 319-326) inkubowano z inhibitorami w różnych stężeniach. Następnie zmierzono szybkość reakcji początkowej w przemianie standardowego substratu, w sposób analogiczny do Grams F. i in., FEBS 335 (1993) 76-80).
Wyniki obliczono poprzez wykreślenie krzywej zależności odwrotności szybkości reakcji w funkcji stężenia inhibitora. Stałą hamowania (Ki) otrzymano jako ujemną część odciętej, metodą graficzną według Dixona M., Biochem. J. (1953) 55, 170-202.
Syntetycznym substratem kolagenazy jest heptapeptyd, tory jest sprzęgnięty na końcu C, z DNP (dinitrofenolem). Ta grupa DNP tłumi na skutek zawady przestrzennej fluorescencję sąsiadującego tryptofanu w heptapeptydzie. Po odszczepieniu tripeptydu, który zawiera grupę DNP, fluorescencja tryptofanu wzrasta. W związku z tym proteolityczne rozszczepienie substratu można zmierzyć jako wartość fluorescencji.
a) Sposób pierwszy
Test prowadzono w 25°C w świeżo przygotowanym 50 mM buforze Tris (pH 8,0) potraktowanym ditiozonem w celu usunięcia śladowych ilości metali ciężkich. Dodano 4 mM CaCl2 i bufor nasycono argonem. Roztwory podstawowe adamalizyny II przygotowano przez odwirowanie białka z zawiesiny siarczanu amonu, następnie rozpuszczenie w buforze testowym. Roztwory podstawowe kolagenazy rozcieńczono buforem testowym. Stężenia enzymu oznaczono na podstawie pomiarów UV (ε280 = 2,8 104 M-1 cm-1, ε288: 2,2 104 M-1 cm-1) i roztwory podstawowe przechowywano w chłodnym miejscu. Roztwór ten rozcieńczono 1:100 w celu otrzymania końcowego stężenia testowego 16 nM.
PL 202 680 B1
Substrat fluorogeniczny DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2 o Km 52 μΜ stosowano w stężeniu 21,4 μΜ; dla oznaczenia K stosowano tężenie 12,8 μM. Fluorescencję substratu mierzono odpowiednio przy długości fali wzbudzenia i emisji λ = 320 i 420 nm, pektrofluorymetrem (Perkin Elmer, Model 650-40) wyposażonym termostatowany pojemnik na komórki. Hydrolizę substratu monitorowano przez 10 minut bezpośrednio po dodaniu enzymu. Wszystkie reakcje prowadzono co najmniej trzykrotnie. Wartości Ki inhibitorów obliczono z punktu przecięcia prostych linii otrzymanych na wykresach zależności v0/vi w funkcji [stężenia inhibitora], natomiast wartości IC50 obliczono z wykresów v0/vi w funkcji [stężenie inhibitora] drogą nieliniowej regresji z elastycznym ważeniem.
b) Sposób drugi
Bufor testowy:
mM Tris/HCl pH 7,6 (Tris = Tris(hydroksymetylo)aminometan)
100 mM NaCl/10 mM CaCl2/5% MeOH (w razie potrzeby)
Enzym: 8 nM domena katalityczna (Met80-GLy242) ludzkiej kolagenzy obojętnochłonnej (MMP-8)
Substrat: 10 μM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2
Całkowita objętość testowa: 1 ml
Przygotowano roztwór enzymu i inhibitora w buforze testowym (25°C). Reakcję rozpoczęto przez dodanie substratu o roztworu. Rozszczepienie fluorogenicznego substratu śledzono metodą spektroskopii fluorescencyjnej odpowiednio przy długości fali wzbudzenia i emisji 280 i 350 nm. Wartość IC50 obliczono jako stężenie inhibitora, niezbędne do zmniejszenia szybkości reakcji o połowę w porównaniu z reakcją bez inhibitora.
W tabeli 1 podano wyznaczone wartości IC50 w porównaniu ze związkami z przykładu 26 i korzystnym związkiem nr 118 wymienionym w zgłoszeniu patentowym EP0869947.
T a b e l a 1
Wartości IC50 inhibitora MMP (patrz wyżej MMP-8 domena katalityczna)
| Związek odniesienia z EP0869947 | IC50 [nM] |
| korzystny, nr 118 | 60 |
| Przykład 26 | 15 |
| Związki według wynalazku | IC50 [nM] |
| Przykład 1 | 10 |
| Przykład 2 | 4 |
| Przykład 3 - nr 1 | 4 |
| Przykład 3 - nr 2 | 2 |
| Przykład 3 - nr 15 | 4 |
| Przykład 3 - nr 15 | 4 |
| Przykład 4 | 10 |
| Przykład 5 - nr 6 | 2,8 |
| Przykład 5 - nr 7 | 13 |
| Przykład 5 - nr 9 | 12 |
| Przykład 5 - nr 10 | 9 |
| Przykład 5 - nr 11 | 4,5 |
| Przykład 5 - nr 12 | 5,5 |
| Przykład 5 - nr 13 | 6 |
| Przykład 5 - nr 18 | 13 |
| Przykład 5 - nr 19 | 9 |
| Przykład 6 | 9 |
PL 202 680 B1
Claims (6)
1. Pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu o ogólnym wzorze w którym
R1 oznacza fenoksyl, w którym fenyl może być podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkil, grupę cyjanową i grupę nitrową, a
R2 oznacza pirymidynyl, pirazynyl, ewentualnie w postaci N-tlenków, albo fenyl podstawiony -SO2NR3R4, gdzie R3 i R4 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru; C1-C6-alkil o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, który może być podstawiony jedną lub większą liczbą grup OH, N(CH3)2, albo może zawierać atom tlenu jako człon łańcucha, albo oznaczają COR5, gdzie R5 oznacza C1-C6-alkil, który może być podstawiony grupą NH2.
2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których R1 oznacza fenoksyl podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników z grupy obejmującej atom chloru, atom bromu, metyl i t-butyl.
3. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza -CH2CH2OH; -CH2CH2N(CH3)2; -CH2CH(OH)-CH2OH; -CH-(CH2OH)2; -CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH;
lub -C-(CH2OH)3.
4. Związki o wzorze I według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:
5-(4-(4-chlorofenoksy)fenylo)-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyno)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]-5-(2,3,5,6-tetrahydro[1,2']bipirazynyl-4-ilo)pirymidyno-2,4,6-trion,
5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-5-(4-pirymidyn-2-ylopiperazyn-1-ylo)pirymidyno-2,4,6-trion,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-bromofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-dimetyloaminoetylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)benzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N,N-bis-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid,
N-(2,3-dihydroksypropylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
N-(2-hydroksy-1-hydroksymetyloetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
N-2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etylo-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
N-(2-hydroksy-1,1-bis-hydroksymetyloetylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid,
4-(4-5-[4-(4-chlorofenoksy)fenylo]-2,4,6-trioksoheksahydropirymidyn-5-ylopiperazyn-1-ylo)-N-(2-hydroksy-1,1-bishydroksymetyloetylo)benzenosulfonoamid,
N-(2-okso-[1,3]dioksolan-4-ylometylo)-4-4-[2,4,6-triokso-5-(4-fenoksyfenylo)heksahydropirymidyn-5-ylo]piperazyn-1-ylobenzenosulfonoamid.
PL 202 680 B1
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami i rozcieńczalnikami, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-4.
6. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1-4 do wytwarzania leku o działaniu przeciwnowotworowym i/lub przeciwprzerzutowym.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99119506 | 1999-10-01 | ||
| PCT/EP2000/009535 WO2001025217A1 (en) | 1999-10-01 | 2000-09-29 | New pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357385A1 PL357385A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL202680B1 true PL202680B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=8239103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357385A PL202680B1 (pl) | 1999-10-01 | 2000-09-29 | Nowe pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6498252B1 (pl) |
| EP (1) | EP1226128B1 (pl) |
| JP (1) | JP3848160B2 (pl) |
| KR (1) | KR100459975B1 (pl) |
| CN (1) | CN1157382C (pl) |
| AR (1) | AR033651A1 (pl) |
| AT (1) | ATE289595T1 (pl) |
| AU (1) | AU768309B2 (pl) |
| BR (1) | BR0014678A (pl) |
| CA (1) | CA2385863C (pl) |
| CO (1) | CO5210860A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20021535A3 (pl) |
| DE (1) | DE60018301T2 (pl) |
| ES (1) | ES2235955T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0202832A3 (pl) |
| IL (1) | IL148573A0 (pl) |
| MA (1) | MA26823A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003192A (pl) |
| NO (1) | NO20021380D0 (pl) |
| NZ (1) | NZ517635A (pl) |
| PE (1) | PE20010659A1 (pl) |
| PL (1) | PL202680B1 (pl) |
| RU (1) | RU2248971C2 (pl) |
| TR (1) | TR200200858T2 (pl) |
| UY (1) | UY26362A1 (pl) |
| WO (1) | WO2001025217A1 (pl) |
| YU (1) | YU22102A (pl) |
| ZA (1) | ZA200201754B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716845B2 (en) * | 2001-03-30 | 2004-04-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Barbituric acid derivatives |
| AU2002346729A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Barbituric acid derivatives as inhibitors of tnf-$g(a) converting enzyme (tace) and/or matrix metalloproteinases |
| WO2004084903A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of ocular pathologic angiogenesis |
| WO2004084902A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a trioxopyrimidine for the treatment of chronic wounds |
| EP1737464B1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-07-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Use of a trioxopyrimidine for the treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases |
| AU2005230380B2 (en) * | 2004-04-01 | 2010-09-23 | Universite De Liege | Cyclodextrin inclusions complexes of pyrimidine-2,4,6-triones |
| EP1632489A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-08 | University of Liege | 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use. |
| RU2449994C1 (ru) * | 2011-03-10 | 2012-05-10 | Светлана Алексеевна Мещерякова | 6-(4-бензилпиперазино)-1,3-диметилурацила дигидрохлорид, проявляющий биологическую активность |
| RU2598607C1 (ru) * | 2015-07-16 | 2016-09-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный университет" (Астраханский государственный университет) | Способ получения 5-гетарилметиленпиримидин-2,4,6-трионов |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1246743B (de) * | 1965-01-12 | 1967-08-10 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-5-piperidinobarbitursaeuren |
| US4595700A (en) | 1984-12-21 | 1986-06-17 | G. D. Searle & Co. | Thiol based collagenase inhibitors |
| GB8726714D0 (en) | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| US5239078A (en) | 1990-11-21 | 1993-08-24 | Glycomed Incorporated | Matrix metalloprotease inhibitors |
| ES2069833T3 (es) | 1990-12-03 | 1995-05-16 | Celltech Ltd | Derivados peptidilicos. |
| CA2058797A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
| US5789434A (en) | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| ES2233275T3 (es) | 1995-12-08 | 2005-06-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas. |
| DE19548624A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6350786B1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
-
2000
- 2000-09-27 AR ARP000105063A patent/AR033651A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 PE PE2000001013A patent/PE20010659A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 CO CO00073355A patent/CO5210860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 TR TR2002/00858T patent/TR200200858T2/xx unknown
- 2000-09-29 CA CA002385863A patent/CA2385863C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CZ CZ20021535A patent/CZ20021535A3/cs unknown
- 2000-09-29 YU YU22102A patent/YU22102A/sh unknown
- 2000-09-29 DE DE60018301T patent/DE60018301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 AU AU77849/00A patent/AU768309B2/en not_active Ceased
- 2000-09-29 EP EP00967823A patent/EP1226128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 JP JP2001528163A patent/JP3848160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 AT AT00967823T patent/ATE289595T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 WO PCT/EP2000/009535 patent/WO2001025217A1/en not_active Ceased
- 2000-09-29 UY UY26362A patent/UY26362A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 BR BR0014678-1A patent/BR0014678A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-29 NZ NZ517635A patent/NZ517635A/en unknown
- 2000-09-29 HU HU0202832A patent/HUP0202832A3/hu unknown
- 2000-09-29 MX MXPA02003192A patent/MXPA02003192A/es active IP Right Grant
- 2000-09-29 US US09/675,935 patent/US6498252B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 IL IL14857300A patent/IL148573A0/xx unknown
- 2000-09-29 KR KR10-2002-7003979A patent/KR100459975B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 PL PL357385A patent/PL202680B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 CN CNB00813006XA patent/CN1157382C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 RU RU2002110106/04A patent/RU2248971C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 ES ES00967823T patent/ES2235955T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-01 ZA ZA200201754A patent/ZA200201754B/en unknown
- 2002-03-20 NO NO20021380A patent/NO20021380D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-01 MA MA26578A patent/MA26823A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5753653A (en) | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses | |
| JP2002504916A (ja) | 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体 | |
| MC2076A1 (fr) | Composes ayant un effet sur le systeme nerveux central et utilisables comme substances actives de medicaments | |
| CZ196898A3 (cs) | Nové deriváty kyseliny barbiturové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| PL202680B1 (pl) | Nowe pochodne pirymidyno-2,4,6-trionu, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych pochodnych | |
| FR2613717A1 (fr) | Derives d'acides pyrimidinecarboxyliques, a action therapeutique | |
| KR20060120648A (ko) | 기질 금속단백분해효소 억제제 | |
| US7223751B2 (en) | Sulfonamide derivatives, intermediate thereof, its preparation methods, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US6500948B1 (en) | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof | |
| US6716845B2 (en) | Barbituric acid derivatives | |
| HUP0201287A2 (hu) | Eozinofilek számának növekedésével járó betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas, hatóanyagként kinazolindionszármazék kimázinhibitort tartalmazó gyógyászati készítmény | |
| AU2002302470A1 (en) | Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them | |
| HK1050198B (en) | New pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds | |
| EP1632489A1 (en) | 5-(1,1'-Biphenyl)-4-yl-5-(4-(4-aminoacylphenyl)-piperazin)-1-yl-pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, as inhibitors of zinc metallondopeptidases, their preparation and use. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090929 |