CZ20021687A3 - Derivát sulfonyloxazolaminu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát sulfonyloxazolaminu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021687A3
CZ20021687A3 CZ20021687A CZ20021687A CZ20021687A3 CZ 20021687 A3 CZ20021687 A3 CZ 20021687A3 CZ 20021687 A CZ20021687 A CZ 20021687A CZ 20021687 A CZ20021687 A CZ 20021687A CZ 20021687 A3 CZ20021687 A3 CZ 20021687A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
hal
preparation
sulfonyloxazolamine
Prior art date
Application number
CZ20021687A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Dr. Med. Chem. Hk Gericke
Henning Dr. Böttcher
Michael Dr. Gassen
Hartmut Dr. Greiner
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20021687A3 publication Critical patent/CZ20021687A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Derivát sulfonyloxasolaminu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů sulfonyloxazolaminů obecného vzorce I, jejich použití jakožto léčiv, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro tuto přípravu a způsobu přípravy těchto mez i produktů.
Dosavadní stav techniky
Určité deriváty sulfonyloxazolaminů jsou známy z různých dřívějších publikací: V.A. Chervonyi a kol., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57(4), str. 415 až 418, 1991. V.A. Chervonyi a kol., Zh. Prg. Khim. 24(2), str. 453 až 454, 1988 (odpovídá
V.A. Chervonyi a kol., J. Org. Chem. USSR, (anglický překlad) 24, str.401, 1988) popisuje například způsob přípravy 4-tolylsulf ony1-5-di methylaaino-2-fenyl- 1,3-oxasol.
Úkolem vynálezu je vyhledat nové sulfonyloxazolaminy s hodnotnými vlastnostmi. Zvláště je úkolem vynálezu vyhledat farmakologicky účinné sulfonyloxazolaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo sol váty splňují tento úkol.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty sulfonyloxazolaminů obecného vzorce I ····
999
R2 ( I) kde znamená
R1, R2 vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu cykloélkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-R7,
-(CH2)n-0-R6, -(CHS)n-NH2, -(CH2)n-NHR6, -(CH2)n-N(R6)3 nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady monocyklickou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedna až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/ nebo s íry,
R3, R4 vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R6, CF3, -N02, -Hal, -OH, -0-R6, -NH2, -NH-R6 nebo -N(R6)2,
Rs pětičiennou nebo šestičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je popřípadě monosubstituované nebo disubstituované skupinou -R6, -CF3, -N02, -Hal, -OH, -0-R6, -NH2, -NH-R6 nebo
-N(R6)2,
R6 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
R-7 skupinou R3 - a/nebo R4- substituovanou fenylovou skupinu, n O aš 2, a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.
• ••4 44 4444
4 4 4
444 4 4444
4 4 4 4
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky účinné soli při dobré snášenlivosti mají překvapivou selektivní afinitu ke 5-HT6 receptorů» a jsou proto 5rHT6 receptorovýii ligandy. Vykazují 5-HT6 antagonistické nebo 5-HT6 agonistické působení.
Receptory 5-HT6 tvoří podrodinu 5-HT receptorů. Neuropřenašeč 5-hydroxytryptamin (5-HT), známý· také jako serotonin, je významným regulačním neuropřenašečem v mozku, jehož působení je podporováno rodinou receptorů, které podle dosavadních poznatků obsahují 13 G-protein kopulované receptory a iontový kanál. Skupina s G-proteinem kopulovaných receptorů zahrnuje také 5-HTG receptory. Některé reprezentativní byly klonovány a do určité míry histologicky a biochemicky prozkoumány (například Kohen á kol., J. Neurochem, 66, str. 47 až 56, 1996;
Ruart a kol., 193, str. 268 až 276, 1993).
Největší hustota serotoninových 5-HT6 receptorů v mozku je v tuberculum olfactorium, v nucleus accumbens, ve striatu, v gyrus dentatus a v CA1-3 regionech hippocampu. Tyto regiony se podílejí ve zvláštní míře na psychiatrických onemocněních, jako jsou schizofrenie a deprese. Z pokusů na zvířatech je však známo, že podání 5-HT6-antisensoligonukleotidů vyvolává syndrom chování, který odpovídá dopaminovým agonistům. Kromě toho je hyperaktivita dopaminového neuropřenašečového systému při schizofrenii (dopaminová hypotéza schizofrenie) patofyziologicky zajištěna. Doložena je však také dysfunkce dopaminového systému při různých formách onemocnění depresemi. Z etablovaných avšak také z novějších terapeut ik, kterých se používá k ošetřování těchto psychiatrických nemocí v klinické praxi, se četná váží na 5-HT6 receptor. Zvláště se připomínají atypická neuroleptika (například clozapin) a tricyklická antidepresiva (například amitriptylin).
Kromě toho se při pokusech na zvířatech zjistilo, že • ··*· ·· ·»·· ·· ·· · · · · · · • ··· · 9 ··· · ·
5-HT6 receptory . ,v .mozku řídí .cholinergický neuropřenos. Cholinergika se používají při poruchách paměti a také při Alzheimerově nemoci.
Z těchto důvodů je mošno uznávat účast 5-HT6 receptorů na psychiatrických a neurologických nemocech, jako zvláště na schizofrenii, depresi a Alzheimerově nemoci.
Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné jakožto terapeuticky účinné látky pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli nebo solváty se hodí obzvláště k ošetřování psychóz, schizofrenie, maniakální deprese (B.L.Roth á kol. , J. Pharmacol . Exp. Ther. 268, str. 1403 až 1410, 1994), depresí (D.R. Sibley a kol.,
Mol. Pharmacol 43, str. 320 až 327, 1993), neurologických poruch (A. Bourson a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, str. 173 až 180, 1995), poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy nemoci (A.J. Sleigh a kol,, Neurotransmitters 11, str. 1 až 5, 1995), bulimie, anorexie nervosa nebo jiných poruch přijímání potravy, nutkavého chování nebo předmenstruačniho syndromu.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se tóíní adukty molekul inertních“ rozpouštědel na sloučenin obecného vzorce I, které se vytvářejí působením jejich vzájemné přitažlivé síly. Jakožto solváty se příkladně uvádějí monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.
Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.
R3 a R4 znamenaji s výhodou na sobě nezávisle skupinu methylovou, methoxyskupinu, atom chloru a bromu nebo atom vodíku.
• · • · *··«
• · ···
lovou, ο-, m- .nebo p-ethylfenylávou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-N,N-dimethylaminofenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p- f 1uorfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, dále s výhodou skupinu
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethylfenylovou, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dihydřoxyfenylovou, 2, 3-,
2.4- , 2, 5-, 2, 6-, 3,4- nebo 3, 5-di f 1uorfenylovou, 2, 3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dichlorfenylpvou, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4-: nebo 3,5-dibromfenylovou, 2.3-, 2, 4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- nebo 3,5-dímethoxyfenylovou. Obzvláště s výhodou znamená skupinu fenylovou, o- nebo p-methyl feny1ovou, o- nebo p-chlorfenylovou, p-bromfenylovou, p-methoxyfenylovou nebo2,4-dichlorfenylovou.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Skupiny R1 a R2 vytvářejí popřípadě spolu dohromady monocyklickou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry. Takovou heterocyklickou skupinou je s výhodou skupina tetrahydro-2-furylová, tetrahydro- 3 -f urylovou, 1,3 - d i oxolan-4-ylovou, tetrahydro-2-thienylovou, tetrahydro-3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylo- 6 • ···· *· ···· *· *« • o 4 4 4 · · 4 · » • 4 44 4 * 444 4 · · • 4 4 4 · 4444 4 • 4 4 4 4 4 4 4 ··* ··· 44 ·*· <· ··»· vou, tetrahydro-1 -, -2- nebo -4- imidazolylovou, tetrahydro-1 -,
-3- nebo -4-pyrazolylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4^perhydroazepinylovou, 2-, 3- mebo 4-morfoli nylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylo) •-v / vou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo
-4-pyridazinylovou, hexatíydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou nebo 1-, 2-'nebo 3-pipérazinylovoii'. Obzvláště s výhodou znamená R1 a R2 spolu dohromady skupinu 1-piperidinylovou nebo 4-morfolinylovou.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku. Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu R6. Nadto jsou jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 a/nebo R4 atom vodíku. Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu 2-furylovou, 2-thienylovou nebo 3- nebo 4-pyridylovou.
Skupina R6 může být lineární nebo rozvětvená a má 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená R6 skupinu methylovou, dále ethylovou, propy1ovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1 -ethylpropy1ovou nebo hexylovou. Obzvláště s výhodou znamená R6 skupinu methylovou.
Alkenylovou skupinou/se míní zvláště skupina allylová, 2nebo 3-butenylová, isobutenylová, sek-butenylová, dále s výhodou skupina 4-pentenylová, iso-pentenylová nebo 5-hexénylová.
S výhodou znamená.alkenyl skupinu allylovou.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytuj£ fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, \jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kysel iny,Λ jako kysel ina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo někol i kasy t né karboxylové,' sul fonové nebo sírově kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, p-toluensulfonová naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv zvláště pro výrobu antikonvulzantů, nootropik, léčiv proti zánětům, neuroprotektantů a léčiv chráníchch mozek a pro výrobu léčiv k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zvláště pro ošetřování schizofrenie, deprese, patologických stavů úzkosti, epilepsie, patologických poruch paměti, Alzheimerovy nemoci, neurologických poruch, amyotrofní laterální sklerózy, Huntingtonovy nemoci, poruch gastrointestinálního traktu, funkční gastropathie, dráždivého střevního syndromu, bulimie, anorexie nervosa, nutkavého chování (kompulsivního nutkavého chování OCD), předmenstruačního syndromu, migrény, odvykání .drog, poruch spánku a/nebo ošetřování nemocí hlavy a páteře. ’
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jed• · · ·
notlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu; pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podánína rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se také může používat jako pesticidů:
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce'1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát a popřípadě nosiče a/nebo excipienty. '
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro párenterální použití roztoky, zvláště, olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry..Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat á získaných lyofi 1izátů se může například používat pro přípravu vstři kovátelných prostředků. Prostředky Se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo
ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vi. í ' í. .
taminy. ‘ ,-}
Jakožto sloučeniny podle vynálezu, terapeutický účinné íí sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty a pro použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů jako terapeuticky účinných sloučenin nebo pro výrobu farmaceutic; kých prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému še hodí všechny výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jejichž jednotlivé symboly mají shoř uvedený výhodný význam.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat R1!?2!!!! se sloučeninou obecného vzorce II nebo III,
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce II
(II) kde znamená
R3, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R6, CF3, -NO3, -Hal, -OH, -0-R6, NH2, -NH-R6 nebo -N(Rď)2,
Rs pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atorny dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je popřípadě monósubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou -Ř6, -CF3, -NOa, -Hal, -OH, -0-R6, NH3, -NH-R6 nebo
-n(r6)3,
R6 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku.
sr :ϊ.
..... :¾¾7.¾ · ··· · ···· ·· ··
**«O Ο*2θ CÍ» έ *»O V2Oi?CQ TTT
kde znamená
R3, R4 vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R6, CF3, -NO2, -Hal, -OH, -0-R6, NH2, -NH-R6 nebo -N(R6)2,
R5 pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou -R6, -CF3, -NO2, -Hal, -OH, -0-R6, -NH2, -RH-R6 nebo
-NCR6) 2,
R6 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou syntetizovat podle následujícího schéma (V.A. Chervonyi a kol., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57/4 str. 415 až 418, 1991; V.A. Chervonyi a kol.,
Zh. Org. Khim. 24(2), str.453 až 454, 1988 (odpovídá V.A.
Chervonyi a kol. J. Org. Chem. USSR (angl. překlad) 24, str. 401,.
1988): F. Weygand a kol. Chem. Ber. 99, str. 1944 až 1956, 1966; H. Bóhme a kol., Arch. Pharfflaz. 294, str. 307 až 311, 1961; A.N. Meldrum a G.M. Vad, J. Indián. Chem. Soc.13, str, 117 až 118, 1936: D.Z. Barczynski a Z. EckStein, Przem Chem. 57, str. 176 až 177, 1978; F. Kasper a H, Bóttiger, Z. Chem. 27, str. 710 aš 71, 1987).
• 9 ·
···· ·· ··* !·· * · ··· • · · · • · · • · • · · · · · • · · · · • ··· ·· ···«
Podle uvedeného schéma reaguje amin obecného vzorce RsC0NH2 s chloralem za získání “aldehydamonia, které regaguje s thionylchloridem za vzniku odpovídajícího tetrachlorethylderivátu, který se nechává reagovat se substituovaným nebo nesubstituovaným benzensulfinátem sodným. Získá se sloučenina obecného vzorce II nebo III. Obě sloučeniny obecného vzorce II a III reagují s aminem obecného vzorce R1R2NH za cyklizace na sulony1oxazolaminy obecného vzorce I.
Výhodné reakční podmínky tohoto reakčního sledu jsou známy z literatury (V.A. Chervonyi a kol., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57/4 str. 415 aš 418, 1991: V.A. Chervonyi a kol., Zh. Org. Khim. 24(2), str.453 až 454, 1988 ( odpoví dá V. A.Chervonyi a kol., J. Org. Chem. USSR (angl překlad) 24, str. 401, 1988) nebo ze standardních publikací (například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nakladatelství Georg Thieme Suttgart). Je mošno použít rovněž o sobě známých variant takových způsobů, které zde nejsou podrobněji popsány.
Vynález se týká také způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce II, přičemž
a) se přidává sloučenina obecného vzorce Rs-C0NH2 dó chloralu,
b) produkt ze stupně a) se chloruje thionylchloridem,
c) produkt ze stupně b) se nechává reagovat se solí alka1ického kovu sloučeniny obecného vzorce IV
• (IV)
Pa
Í-Z /'.z kde R3 a R4 mají shora uvedený význam a Met znamená kat alkalického kovu, s výhodou Na+.
zilsiiil
• 9
Vynález blíže objasňují nijak však neomezuj-í- následuj ící příklady praktického provedení. Procenta,., pokud není jinak uvedeno, jsou míněna hmotnostně íí
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (4-fenylsulfonyl-2-pyridin-3-yl-oxazol-5-yl)methyl aminu
N-( 1-Fenylsulfonyl-2,2-dichlorvinyl)nikotinamid (0,4 g, 1,120 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu, smísí se s methylaminem (2,607 sni, 2M v tetrahydrofuranu, 4,480 mmol) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání a vyhodí se, matečný louh se zkoncentruje na rotační odparce a zbytek vykrystaluje za použití malého množství isopropanolu, Odfiltruje se za odsávání a vysuší se β
na vzduchu. Teplota tání 191 až 193 C za rozkladu.
Příklad 2
Příprava (4-feny1sulony1-2-thiofen-2-yloxazol-5-yl)benzylaminu N-(i -Fenylsulfonyl-2,2,2-trichlorethyl)thiofen-2-karboxamid (0,4 g, 1,003 mmol) se rozpustí v tetrahydrouranu, smísí se s benzylaminem (0,428 g, 4,012 mmol) a míchá se přeš noc při teplotě místnosti. Výsledná sraženina se odf i l.truje . za odsávání a vyhodí se, matečný louh se zkoncentruje na rotační odparce a zbytek vykrystaluje v 15 ml petroletheru, odfiltruje se za odsávání filtrem a vysuší se na vzduchu.
Teplota tání 137 až 139 C .
Příklad 3
Příprava 1-(4-fenylsulfonyl-2-o-tolyloxazol-5-yl)piperazin14 • ···· · * · · · • 0 0 0 · · ··· · · ···
0 0 0 ·
0 0 · • 00000 ·· ··· hydrochloridu ,
1-( 4-Fenylsulfony1-2-o-tolyloxazol-5-yl)piperazin (O,2 g,
0,556 mmol) se rozpustí: ve směsi tetrahydrofuranu ( 15 ml) a methanolu (15 ml), smísí se s methano1ovou kysel inou chlorovodíkovou (2 ml) při teplotě místnosti a míchá se jednu hodinu. Vysrážené krystaly se odf i 1 truj í za odsávání , promyj í se malým; množstvím tetrahydrofuranu a vysuší se na vzduchu.
Teplota tání ·' 239 až 240 C, za rozkladu.
Příklady 4 až 40
Následující sloučeniny, uvedené v tabulce, se připrví obdobně. Jednotlivé zkratky mají tento význam: Me: methyl, Et= ethyl,
Ph= fenyl, dec.: za rozkladu
·· ·· • · · · • · .. .♦:··- ·'
9 Me H Cl 155-157
α P
10 -CH2Ph H Cl -Q 174-175
11 Me H Ph 183°C (dec.)
12 -CH2Ph H Ph -P (124) 137-139
13 Me H Ph -O 191-193 (dec.)
14 -CH2Ph H Ph 182-183
15 —ch2-\^-f H Ph Cl 175.5-180.5
16 Et H Cl 146.5-147.5
♦ ··· «· ···· '· ·
-· '»·· 'í • ··· ·· ···
• 9,.
··· «··· • ·Φ· • ··
Příklad 41
Stanovení afinity
Vazba sloučenin obecného vzorce I na receptory 5-HT6 se stanoví takto:
Testované látky se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 1 mM a zředí se na žádanou koncentraci (0,1 nM až IO ·«· 4
• MM
'· 4 •
• 4*4
4 •
4 •
'· 4 • 4 μΜ) testovacím pufrem (20 mM HEPES, 0,1 % kyseliny askorbové, hodnota pH upravena na 7,4 hydroxidem sodným).
Inkubuje se 20 yl roztoku příslušné látky s 80 yl roztoku 3H-LSD (TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spec. act. 80-90 Ci/mmol, 1 nM ve směsi) a se 100 yl membránové suspenze (5-HT6 receptory, RB-HS6, Biotrend Cologne, 25-30 yg proteinu) při teplotě 37 C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zfi 1truje přes filtry GFFB (Whatman), předběžně zpracované jednu hodinu 0,1% vodným roztokem polyethyleniminu. Filtry se promyjí třikrát 3 ml testovacho pufru, převedou se do minilékovek a radioaktivita se změří kapalným scinti lačním čítačem po přidání Ultima Gold (Packard Frankfurt). Za použití interních programů v RSI (BBN Software Cooperation) se vyhodnotí a stanoví hodnoty ICso.
Sloučeniny obecného vzorce I mají selektivní afinitu k receptorům 5-HT6 s inhibiční konstantou IC50 menší než 4 nmol/1.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad 42
Injekční ampulky
Roztok 10O g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
• ·«·· ·· ·»·· ·· · · · · • ··· · · ··· • · · · · . · • · · · · ·· ·· • ·« · • · · · · · • · · ·< ····
Př ík1 ad 43
Č í pky ’
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g‘sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad 44
Roztok
Připraví se roštok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dínatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH 1 roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek. '
Příklad 45
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad 46 '
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, 1 kg stea- 20
9999
9 • 9 99 • 9 · • · *9 »999 · 9 • 9 999
9 9
9 ·
99«
99
9 9 9 « · 9
9 9 9
9 9 «9 999« rátu horečnatého se obvyklým způsobe· že každá tableta obsahuje 10 mg účinné vyl isuj í 1átky.
tablety, tak,
Příklad 47
Povlečené tablety '
Obdobně jako v příkladu E se vylisují tablety a obvyklým způsobem se opatří povlakem 2 cukru, bramborového škrobu, mastku, tragakantu a barviva.
Příklad 48
Kaps1e
O sobě známým způsobem se plní do kapslí 2 tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad 49
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Sulfonyloxazolaminy a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště k ošetřování nemocí centrálního nervového systému.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát sulfonyloxazolaminů obecného vzorce I
    R2 kde znamená
    R1 , R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-Ry, -(CHs)n-O-R6, -(CH2)n-NH3, -(CHs>n-NHR6, -(CH2)n-N(R6)3 nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo
    R1 a R2 spol u dohromady monocyklickou nasycenou heterocyklickou skupinu s jedna až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,
    R3, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R6, CF3, -NO2, -Hal, -OH, -0-R6, -NH3, -NH-R6 nebo -N(R6)2,
    R5 pět ičlennou nebo šestičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou -R6, -CF3, -NO2, -Hal, -OH, -0-R6, -NH2, -NH-R6 nebo
    -N(R6)2, ’
    R6
    R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou R3 - a/nebo R4- substituovanou fenylovou skupinu,
    O až 2,
    - 22 a jeho fyziologicky .při jaté1né soli nebo solváty.
  2. 2. Derivát sulfonyloxazolaminů podle nároku 1 vzorce Ir* kde znamená R1 atom vodíku.
    obecného
  3. 3. Derivát sulfonyloxazolaminů podle nároku í nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu R6.
  4. 4. Derivát sulfonyloxazolaminů podle nároku 1 až 3 obecného, vzorce I, kde znamená R3 a R4 atom vodíku.
  5. 5. Derivát sulfonyloxazolaminů podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu 2-fůrylovou, 2-thienylovou nebo 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou.
  6. 6. (Použití derivátů sulfonyloxazolaminů podle nároku 1 až 5 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv, zvláště pro přípravu antikonvulzantů, nootropik, léčiv proti zánětům, neuroprotektantů a léčiv chránících mozek.
  7. 7. Použití derivátů sulfonyloxazolaminů podle nároku 1 až 5 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zvláště pro ošetřování schizofrenie, deprese, patologických stavů úzkosti,’ epilepsie, patologických poruch parněti, Alzheimerovy nemoci, neurologických poruch, aayotrofní laterální sklerózy, Huntingtonovy nemoci, poruch gastrointestinálního traktu, funkční gastropathie, dráždivého střevního syndromu, - bul i mi e, anorexie, nervosa, nutkavého chování (kompul-; živního nutkavého chování OCD), předmenstruačni ho syndromu, migrény, odvykání drog, poruch spánku a/nebo ošetřováni nemocí hlavy a páteře.
  8. 8. Použití derivátů sulfonyloxazolaminů podle nároku 1 až 5 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jako pěsticí dů.
  9. 9. Farmaceut, i cký prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky vhodné soli nebo solváty a popřípadě nosiče a/nebo excipienty.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce II
    R3 kde znamená
    R3, R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R6, CF3, -NOa, -Hal, OH, -0-R6, NHa, -NH-R6 nebo -N(R6)a,
    R5 pětičlennou nebo šestičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je popřípadě áonosubst-i tuovaná nebo disuhstituovaná skupinou -R6, -CF3, -NOa, -Hal, -OH, -0-R6, -NHa, -NH-R6 nebo -N(R6)a,
    R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce III
    R5-CO-HN. Cl (III)
    SO2
    Cl kde znamená
    R3, R4 vědy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu R6, CF3, -N02, -Hal, OH, -0-R6, NH2, -NH-R6 nebo -N(R6)2,
    R5 pětičiennou nebo šestičlennou nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je popřípadě monosubstituované nebo disubstituované skupinou -R6, -CF3, -NO2, -Hal, -OH, -0-R6, - NH2, -NH-R6 nebo _ M ( λ _ rt \ f i
    R6 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II, vyznačující s© tím, še
    a) přidává se sloučenina obecného vzorce R5-CONH2 do chloralu,,
    b) produkt ze stupně a) se chloruje thionylchloridem,
    c) produkt za stupně b) se nechává reagovat se sol i alkalického kovu sloučeniny obecného vzorce IV kde má R3 a R4 význam uvedený v nároku 10 a Me+ znamená kation alkalického kovu, s výhodou Na+.
  13. 13· Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, v y značující se tím, še se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II nebo III se sloučeninou obecného vzorce R1R2NH, kde R1 a R2 mají v náréku 1 uvedený význam.
CZ20021687A 1999-11-25 2000-11-24 Derivát sulfonyloxazolaminu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20021687A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19956791A DE19956791A1 (de) 1999-11-25 1999-11-25 Neue Sulfonyloxazolamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021687A3 true CZ20021687A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=7930321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021687A CZ20021687A3 (cs) 1999-11-25 2000-11-24 Derivát sulfonyloxazolaminu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6737426B1 (cs)
EP (1) EP1233963A2 (cs)
JP (1) JP2003514902A (cs)
KR (1) KR20020058020A (cs)
CN (1) CN1423649A (cs)
AR (1) AR026589A1 (cs)
AU (1) AU3004201A (cs)
BR (1) BR0015814A (cs)
CA (1) CA2389679A1 (cs)
CZ (1) CZ20021687A3 (cs)
DE (1) DE19956791A1 (cs)
HU (1) HUP0204149A3 (cs)
MX (1) MXPA02005092A (cs)
NO (1) NO20022455D0 (cs)
PL (1) PL355152A1 (cs)
SK (1) SK6942002A3 (cs)
WO (1) WO2001038316A2 (cs)
ZA (1) ZA200203365B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129940A1 (de) * 2001-06-13 2002-12-19 Merck Patent Gmbh Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe
WO2008061248A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 The Regents Of The University Of California Phenylsulfoxyoxazole compound inhibitors of urea transporters
DE602007012683D1 (de) * 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
KR102533605B1 (ko) * 2018-01-10 2023-05-17 주식회사 라이조테크 신규한 페닐설포닐 옥사졸 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0930302B1 (en) 1998-01-16 2003-04-02 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfone derivatives
US6194410B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
DE19858593A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200203365B (en) 2003-10-07
US6737426B1 (en) 2004-05-18
DE19956791A1 (de) 2001-05-31
BR0015814A (pt) 2002-07-23
SK6942002A3 (en) 2002-12-03
PL355152A1 (en) 2004-04-05
HUP0204149A3 (en) 2005-04-28
NO20022455L (no) 2002-05-24
NO20022455D0 (no) 2002-05-24
EP1233963A2 (de) 2002-08-28
CN1423649A (zh) 2003-06-11
CA2389679A1 (en) 2001-05-31
MXPA02005092A (es) 2002-11-07
WO2001038316A2 (de) 2001-05-31
WO2001038316A3 (de) 2001-10-18
AR026589A1 (es) 2003-02-19
KR20020058020A (ko) 2002-07-12
JP2003514902A (ja) 2003-04-22
HUP0204149A2 (hu) 2003-04-28
AU3004201A (en) 2001-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11337956B2 (en) IRE-1α inhibitors
JP6323860B2 (ja) キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬
JP4838128B2 (ja) ピペラジン誘導体および治療剤としてのその用途
US8604031B2 (en) Intracellular kinase inhibitors
CN103958521B (zh) 嘧啶-4-酮衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途
CZ237094A3 (en) Derivatives of piperidine and piperazine, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation as well as use of said derivatives in the preparation of medicaments
SK512002A3 (en) N-(indolcarbonyl-)piperazin derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition comprising same
CZ297253B6 (cs) Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
AU2005286793A1 (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2005518357A (ja) ベータ３アドレナリンアゴニスト
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
CZ20012144A3 (cs) Sulfonyloxazolaminy jakoľto terapeuticky účinné látky
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20021687A3 (cs) Derivát sulfonyloxazolaminu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ES2204673T3 (es) Derivados de indol y su empleo como ligandos de 5ht2a.
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
AU2012356738A1 (en) Bisarylsulfonamides useful in the treatment of inflammation and cancer
ES2248230T3 (es) Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.
CZ291446B6 (cs) Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2013200229B2 (en) Intracellular kinase inhibitors
CN118019738A (zh) 作为sting拮抗剂的小分子脲衍生物