JP2003514902A - 新規なスルホニルオキサゾールアミン - Google Patents

新規なスルホニルオキサゾールアミン

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JP2003514902A JP2001540079A JP2001540079A JP2003514902A JP 2003514902 A JP2003514902 A JP 2003514902A JP 2001540079 A JP2001540079 A JP 2001540079A JP 2001540079 A JP2001540079 A JP 2001540079A JP 2003514902 A JP2003514902 A JP 2003514902A
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ヘニンク ベットヒェル，
ミヒャエル ガッセン，
ハルトムート グライナー，
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Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ１およびＲ２は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルまたは、任意に、１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有する単環式の飽和複素環をともに形成し；Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ に相当し；Ｒ５は、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ により、任意に、単置換、または２置換されている、１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有する５員環、または６員環の飽和または不飽和複素環に相当し；および、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルに相当し；Ｒ７は、Ｒ３および／またはＲ４で置換されたフェニルに相当しｎは、０から２に相当する化合物に関する。本発明は、前記化合物の生理学的に安全な塩、およびその溶媒和物、および一般式（Ｉ）で表される化合物の医薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式Ｉで表されるスルホニルオキサゾールアミン、および医薬と
してのこれらの使用、およびこれらの製造方法、製造方法で用いられる中間体、
および中間体の製造方法に関する。
【０００２】 本発明によるスルホニルオキサゾールアミンは、一般式（Ｉ）で表される化合
物であり、
【化５】 式中、 Ｒ１およびＲ２は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
ル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ ２ 、−（ＣＨ２）−ｎＮＨＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ２〜Ｃ６−
アルケニル、または１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有
する単環式の飽和複素環をともに形成するのに適当なものであり、 Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａ
ｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ で
あり、 Ｒ５は、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ により、単置換または２置換され
てもよい、１個または２個の窒素、酸素、およびまたは硫黄原子を有する５員環
または６員環の飽和または不飽和複素環であり、および Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、 Ｒ７は、Ｒ３および／またはＲ４で置換されたフェニルであり、 ｎは、０から２である、 で表される化合物、および生理的に許容しうる塩またはその溶媒和物である。
【０００３】 いくつかのスルホニルオキサゾールアミンは、先に出版された各種の刊行物に
より知られている：V.A.Chervonyiらによる, Ukr. Khim. Zh. (Russian Ed.)199
1, 57(4), 415-418または V.A.Chervonyiらによる, Zh. Org. Khim. 1988, 24(2
), 453-4 に相当するV.A.Chervonyiらによる, J. Org. Chem. USSR (Engl. tra
nsl.)1988, 24, 401。最近出版された刊行物は、例えば４−トリルスルホニル−
５−ジメチルアミノ−２−フェニル−１，３−オキサゾールの製法について記載
されている。
【０００４】 本発明は、有用な特性を備えたスルホニルオキサゾールアミンを見いだすこと
を目的の基礎とした。特に、薬理学的に活性なスルホニルオキサゾールアミンを
見いだすことが、重要であった。
【０００５】 目的は、前述の一般式Ｉで表される化合物および生理学的に許容しうる塩また
はその溶媒和物により達成される。
【０００６】 式Ｉで表される化合物および薬理学的に活性な塩は、驚くことに良好な耐性(t
olerability)とともに５−ＨＴ６受容体への選択的親和性を有し、およびそれら
はしたがって５−ＨＴ６受容体のリガンドである。それらは、５−ＨＴ６アンタ
ゴニストの、または５−ＨＴ６アゴニストの作用を示す。
【０００７】 ５−ＨＴ６受容体は、５−ＨＴ受容体のサブファミリーを形成する。セロトニ
ンとしても知られている神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ
）は、脳内の重要な調整神経伝達物質であり、現在の知識のレベルにおいて、そ
れらの作用は、１３Ｇ蛋白質結合受容体およびイオンチャネルを含む受容体ファ
ミリーにより援助されている。Ｇ蛋白質結合受容体群は、５−ＨＴＧ受容体をも
包含する。いくつかの典型は、クローニングされ、ある程度組織学的および生化
学的に調査されている（例えば、Kohen らによる(1996）J. Neurochem 66, 47-5
6; Ruart らによる(1993), 193, 268-76参照）。
【０００８】 セロトニン５−ＨＴ６受容体の脳内での最高密度は、嗅結節、中隔側坐核、線
条体、歯状回および海馬のＣＡ１〜３の領域で見いだされる。これらの領域は、
例えば、精神分裂症または鬱病などの精神障害において、特定の範囲と関連づけ
られる。その上、５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が、ドーパ
ミンアゴニストの投与に対応する行動症候群(behavioural syndrome)を引き起こ
すことが、動物実験により知られている。さらにまた、精神分裂症におけるドー
パミン作動性の神経伝達システムの活発性過度（精神分裂症のドーパミン仮説）
は、病理生理学上確認されている。しかしながら、鬱病の様々な形態におけるド
ーパミンシステムの機能障害が示されている。確立されているか、またはこれら
の精神障害の処置のための臨床治療で使用されている代替となるより新しい治療
薬の多数は、５−ＨＴ６受容体に結合する。異型の神経安定薬（例えば、クロザ
ピン）および三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチレン）は、特に本明細書で
説明する。
【０００９】 その上、脳内の５−ＨＴ６受容体が、コリン作用性の神経伝達を制御すること
は、動物実験調査で見いだされていた。コリン作用性物質は、例えば、アルツハ
イマー病などの記憶障害を伴う障害に使用される。
【００１０】 これらの理由により、特に精神分裂症、鬱病およびアルツハイマー症などの精
神上のおよび神経の障害において、５−ＨＴ６受容体の関連性があることを断定
することができる。
【００１１】 式Ｉで表される化合物および生理的に許容しうる塩は、したがって中枢神経系
の障害の治療上の活性化合物として適している。式Ｉで表される化合物および生
理的に許容しうる塩またはその溶媒和物は、精神病、精神分裂症、躁鬱病(B.L.R
oth らによる, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410)、鬱病(D.R.S
ibleyらによる, Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327)、神経性の障害(A.Bourso
nらによる, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274, 173-180)、記憶障害、パー
キンソン病、筋萎縮側索硬化症、アルツハイマー症、ハンチントン症(A.J.Sleig
htらによる, Neurotransmitters 1995, 11, 1-5)、過食症、拒食症、または他の
摂食障害、強迫行為または月経前症候群の処置に、特に適している。式Ｉで表さ
れる化合物の溶媒和物は、式Ｉで表される化合物に「不活性な」溶媒分子が付加
したものの意味として理解されており、それらの相互誘引力のために形成される
ものである。溶媒和物は、例えば、１または２水和物、またはアルコール付加物
である。１回または２回以上現れるすべてのラジカルに対し、それらの意味が相
互に独立であるとする。Ｒ３およびＲ４は、好ましくは相互に独立し、メチル、
メトキシ、塩素および臭素、または水素である。
【００１２】
【化６】 は、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−tert−ブチルフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−Ｎ，Ｎジメ
チルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、 ｏ−、ｍ
−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−、ｐ−トリフルオロメチルフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、さらにまた、好ましくは、２，３−
、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメチルフェニル
、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジヒド
ロキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または
３，５−、ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３
，４−、または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２
，６−、３，４−、または３，５−ジブロモフェニル、２，３−、２，４−、２
，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメトキシフェニルである。
【００１３】 特に好ましくは、
【化７】 は、フェニル、ｏ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−またはｐ−クロロフェニ
ル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−メトキシフェニル、または２，４−ジクロロフェ
ニルである。 −Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素である。 Ｒ１およびＲ２はともに、１個から２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有す
る単環の飽和複素環を形成してもよい。 この複素環は、好ましくはテトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−
ジオキソラン−４イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、１−、２−
または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−，または−４−イミダゾ
リル、テトラヒドロ−１−、−３−、または−４−ピラゾリル、１−、２−、３
−、または４−ピペリジニル、１−、２−、３−または４−ペルヒドロアゼピニ
ル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−
４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−また
は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサ
ヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、または１−、２−ま
たは３−ピペラジニルである。 １−ピペリジニルまたは４−モルホリニルは特
に好ましい。 Ｒ１が水素である化合物が、好ましい。 さらにまた、Ｒ２がＲ６である一般式Ｉで表される化合物が好ましい。 そのうえ、Ｒ３および／またはＲ４は、好ましくはＨである。 Ｒ５は、好ましくは２−フリル、２−チエニル、または３−または４−ピリジ
ルである。 Ｒ６は、直鎖または分枝状であり、炭素原子１〜６個、好ましくは１、２、３
または４個を有する。Ｒ６は、好ましくはメチル、さらにまたエチル、プロピル
、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、加えてペンチル、１
−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチ
ルプロピル、１−エチルプロピル、またはヘキシルである。メチルが特に好まし
い。 アルケニルは、好ましくはアリル、２−または３−ブテニル、イソブテニル、
sec−ブテニル、加えて好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニル、または５
−ヘキセニルである。アリルはアルケニルが、特に好ましい。
【００１４】 一般式Ｉで表される塩基は、例えば、エタノールのなどの不活性溶媒中で、塩
基と酸の当量を反応させるように、酸の使用により塩を加えられた結合酸（asso
ciated acid addition salt）に変えられ、ついで蒸発させる。この反応に適す
る酸は、生理学的に許容しうる塩をもたらすものが特に好ましい。したがって無
機酸は使用することができ、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などの
ハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、加えて、有機
酸、特に脂肪族系酸、脂環式の酸、アラリファティック(araliphatic)の酸、芳
香族の酸、または複素環式の単塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸、また
は硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロ
ン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸
、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタ
ン−またはエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およ
びジスルホン酸、またはラウリル硫酸である。ピクリン酸塩のような生理学的に
許容し得ない酸による塩は、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製に
使用することができる。
【００１５】 本発明は、さらに、医薬の製造、特に抗痙攣薬、ヌートロピック(nootropic
s)、抗炎症薬、神経保護剤、および脳保護剤(cerebro-protectants)、および中
枢神経系の疾患の処置のための医薬の製造、特に精神分裂症、鬱病、病理学的不
安神経症、てんかん、アルツハイマー病などの病理学的記憶障害、神経障害、筋
萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、胃腸管障害、機能性胃疾患(functional ga
stropathy)、過敏性腸症候群、過食症、拒食症、強迫行為（強迫性障害、ＯＣＤ
）、月経前症候群、偏頭痛、薬物中毒、睡眠障害、および／または頭部および脊
髄の損傷の処置のための医薬の製造における、一般式Ｉによる化合物および生理
的に許容しうる塩およびその溶媒和物の使用に関する。本発明による物質は、普
通は、ここで投与単位あたりの投与量として好ましくはおよそ１〜５００ｍｇ、
特に好ましくは５〜１００ｍｇ投与される。１日の投与量は、体重１ｋｇあたり
、好ましくはおよそ０．０２〜１０ｍｇである。個々の患者に応じた具体的な投
与量は、しかしながら、種々の要因による。例えば、使用される具体的な化合物
の効果、年齢、体重、一般的な健康状態、および性別、飲食物、投与の時間およ
び方法、排出率、医薬の組み合わせ、および治療が適用される特定の障害の重大
さなどである。経口投与が好ましい。
【００１６】 一般式Ｉで表される化合物は、農薬として使用することもできる。
【００１７】 本発明は、さらに、ビヒクル（vehicles）および／または賦形剤として適する
一般式Ｉによる化合物、および生理学的に許容しうる塩、およびその溶媒和物の
少なくとも１つからなる医薬の製造に関する。製剤は、人間用または動物用の医
薬として使用することができる。可能なビヒクルは、有機または無機の物質であ
って、腸溶性のもの（例えば、経口のもの）、または非経口投与、または局所適
用、および新規化合物と反応しないものが適しており、例えば、水、植物油、ベ
ンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロ
ールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースやスターチなどの炭化水素、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセ
ル、粉剤、顆粒剤、シロップ、ジュースまたはドロップは、特に経口投与に使用
され 、座剤は直腸投与に使用され、液剤、好ましくは油性の、または水性の液
剤、加えて懸濁液、乳濁液、またはインプラントは、非経口投与に使用され、お
よび軟膏、クリームまたは粉剤は、局所適用に使用される。新規化合物は、凍結
乾燥することも可能であり、および凍結乾燥物（lyophilizates）を含むものは
、例えば注射用製剤のための製品用に使用される。 指示された製剤は、殺菌す
ることができ、および／または潤滑剤、防腐剤、安定剤および／または湿潤剤、
乳化剤、浸透圧を保つ塩、緩衝物質、着色料、香料、および／または１または２
種以上の他の活性化合物、例えば１または２種以上のビタミンなどの賦形剤を含
有することができる。
【００１８】 本発明の、すなわち式Ｉで表される治療用活性化合物またはそれらの生理学的
に許容しうる塩または溶媒和物、治療用活性化合物として式Ｉで表される化合物
またはそれらの生理学的に許容しうる塩または溶媒和物の使用、または中枢神経
系の疾患の障害のための医薬製剤の製造の課題のために、なおいっそう好ましい
ものは、多くのラジカルが、好適なもの、または特に意味について上述したもの
で好適なものの１つを有する、式Ｉで表される化合物である。
【００１９】 本発明は、Ｒ１Ｒ２ＮＨが一般式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物と反応す
ることにより、一般式Iで表される化合物の製造に関する。
【００２０】 本発明は、一般式ＩＩで表される化合物にもまた関する。
【化８】 式中、 Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａ
ｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２であ
り、 Ｒ５は、５員環または６員環で、１個または２個の窒素、酸素、および／また
は硫黄原子を有する飽和または不飽和複素環であり、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ ２ 、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ ６ ）２ により単置換または２置換されていてもよく、および Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００２１】 本発明は、一般式ＩＩＩで表される化合物にもまた関する。
【化９】 式中、 Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａ
ｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２であ
り、 Ｒ５は、５員環または６員環で、１個または２個の窒素、酸素、および／また
は硫黄原子を有する飽和または不飽和複素環であり、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ ２ 、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ ６ ）２ により単置換または２置換されていてもよく、および Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００２２】 一般式Ｉで表される化合物は、次の合成式により合成することができる（V.A.
Chervonyiらによる, Ukr. Khim. Zh.（Russ. Ed.） 1991, 57(4), 415-418; V.A
.Chervonyiらによる,Zh. Org. Khim. 1988, 24(2), 453-4に対応するV.A.Cheron
yiらによる, J. Org. Chem. USSR(Engl. transl.)1998, 24, 401; F.Weygandら
によるChem. Ber. 1966, 99, 1944-1956; H.BoehmeらによるArch Pharmaz.,1961
, 294, 307-311; A.N.Meldrum およびG.M.VadによるJ. Indian Chem. Soc. 1936
, 13, 117-118; D.Z.BarczynskiおよびZ.Eckstein によるPrzen Chem., 1978, 5
7, 176-177; F.KasperおよびH.BoettigerによるZ. Chem. 1987, 27, 710-71参照
）。。
【００２３】
【化１０】
【００２４】 事前に示された合成スキームでは、式Ｒ５ＣＯＮＨ２で表されたアミドは、ク
ロラールと反応して、対応する「アルデヒドアンモニア」を生じる。これは、塩
化チオニルと反応して、対応するテトラクロロエチル誘導体を生じる。これは、
その後、置換されたまたは置換されていないベンゼンスルフィン酸ナトリウムと
反応する。これは、一般式ＩＩまたはＩＩＩで表される化合物を生ずる。式ＩＩ
で表される化合物および式ＩＩＩで表される化合物の両方とも、式Ｒ１Ｒ２ＮＨ
で表されるアミンと反応して環化し、一般式Ｉで表されるスルホニルオキサゾー
ルアミンを与える。
【００２５】 合成スキームで上述した反応の適する反応条件は、V.A.Chervonyiらによる, U
kr. Khim. Zh.(Russ.Ed.)1991, 57(4), 415-418またはV.A.ChervonyiらによるZh
. Org. Khim. 1988, 24(2), 435-4に対応するV.A.ChervonyiらによるJ. Org. Ch
em. USSR(Engl. transl.)1988, 24, 401の参考文献、または、例えば、Houben-W
eyl, Methoden, der organischen Chemie［有機化学の方法］,Georg-Thieme出版
社, Stuttgartのような標準刊行物で既知である。この場合、本明細書ではその
詳細について説明しないが、それ自体既知の変法により行うことも可能である。
【００２６】 本発明は、一般式（ＩＩ） による化合物の製造方法に関する。 ａ）Ｒ５−ＣＯＮＨ２をクロラールに加え、 ｂ）ａ）からの生成物を、塩化チオニルで塩素化し、 ｃ）ｂ）からの生成物と、一般式（ＩＶ）
【化１１】 式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で説明した意味を有し、およびＭｅ＋は、アル
カリ金属カチオンであり、好ましくはＮａ＋である、 で表される化合物のアルカリ金属塩とを反応させる、製造方法である。
【００２７】 例１： （４−フェニルスルホニル−２−ピリジン−３−イル−オキサゾール−５−イ
ル）メチルアミンの製造 Ｎ−（１−フェニルスルホニル−２，２−ジクロロビニル）ニコチンアミド（
０．４ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、メチルアミン
（２．６０７ｍｌ、テトラヒドロフラン中、２Ｍ、４．４８０ｍｍｏｌ）と混合
し、および一晩、室温で攪拌する。得られた沈殿物は、吸引により濾過され、お
よび廃棄され、母液は、ロータリーエバポレーターで濃縮され、および残留物は
、少量のイソプロパノールで結晶化され、吸引しながら濾過して大気中で乾燥さ
せる。 ｍ．ｐ．：１９１〜１９３℃、分解性。
【００２８】 例２： （４−フェニルスルホニル−２−チオフェン−２−イル−オキサゾール−５−
イル）ベンジルアミンの製造 Ｎ−（１−フェニルスルホニル−２，２，２−トリクロロエチル）チオフェン
−２−カルボキサミド（０．４ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラ
ンに溶解し、ベンジルアミン（０．４２８ｇ、４．０１２ｍｍｏｌ）と混合し、
および一晩、室温で攪拌する。得られた沈殿物は、吸引により濾過され、および
廃棄され、母液は、ロータリーエバポレーターで濃縮され、および残留物は、１
５ｍｌの石油エーテル中、結晶化され、吸引しながら濾過して大気中で乾燥させ
る。 ｍ．ｐ．：１３７〜１３９℃
【００２９】 例３： １−（４−フェニルスルホニル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−５−イル）
ピペラジン塩酸塩の製造 １−（４−フェニルスルホニル−２−ｏ−トリル−オキサゾール−５−イル）
ピペラジン（０．２ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、メタノール性塩酸（２ｍｌ）と室
温で混合し、およびその後１時間攪拌する。沈殿した結晶は、吸引により濾過さ
れ、少量のテトラヒドロフランで洗浄し、大気中で乾燥する。 ｍ．ｐ．：２３９〜２４０℃、分解性。
【００３０】 例４−４０： 次の化合物も同様にして製造する。 省略語： Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｈ：フェニル ｄｅｃ：分解性。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】 例４１：親和力の決定 ５−ＨＴ６受容体である式Ｉの化合物の結合は、次のようにして決められる：
【００３６】 評価される物質は、１ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解し、および好ま
しい濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）に評価緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１
％アスコルビン酸、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）で希釈する。
【００３７】 各物質溶液の２０μｌは、３Ｈ−ＬＳＤ溶液８０μｌ（ＴＲＫ−１０４１、Am
ersham Pharmacia, Freiburg, spec. act. ８０−９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、混合物
中１ｎＭ）および膜懸濁液１００μｌ（５−ＨＴ６受容体、ＲＢ−ＨＳ６、Biot
rend, Cologne、蛋白質２５−３０μｇ）で、３７℃で１時間培養した。反応混
合物は、０．１％の水性ポリエチレンイミン溶液で１時間前処理したＧＦＢフィ
ルター（Whatman）で濾過した。濾紙は、３ｍｌの評価緩衝液で３回洗浄され、
ミニヴァイアルに移した後、放射能が液体シンチレーション計数管でUltima Gol
d（Packard, Frankfurt）添加後測定された。鑑定およびＩＣ５０の決定は、Ｒ
Ｓｌの内部プログラム（BBN Software Cooperation）を使用して行われた。
【００３８】 式Ｉの化合物は、阻害定数ＩＣ５０が４ｎｍｍｏｌ／ｌより小さい５−ＨＴ６
受容体の選択的親和力を有している。
【００３９】 例４２：注射用バイアル 式Ｉで表される活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶
液は、３ｌの２回蒸留水中で、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整され、殺
菌濾過され（sterile-filtered）、注射用バイアルに充填され、殺菌条件下で凍
結乾燥し、および無菌状態で密封される。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性化
合物を含む。
【００４０】 例４３：座剤 式Ｉで表される活性化合物２０ｇの混合物は、１００ｇの大豆レシチンおよび
１４００ｇのカカオ脂に溶かされ、鋳型に注がれ、冷却される。各座剤は、２０
ｍｇの活性化合物を含む。
【００４１】 例４４：液剤 式Ｉで表される活性化合物１ｇ、リン酸二水素ナトリウム２水塩９．３８ｇ、
リン酸水素二ナトリウム１２水塩２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．
１ｇは、９４０ｍｌの２回蒸留水に溶解させ、液剤とする。この液剤は、１ｌ、
ｐＨ６．８に調整され、放射線照射により殺菌される。この液剤は、点眼剤とし
て使用される。
【００４２】 例４５：軟膏 式Ｉで表される活性化合物５００ｍｇは、殺菌条件下で９９．５ｇのワセリン
と混合される。
【００４３】 例４６：錠剤 式Ｉで表される活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、馬鈴薯デンプン１．２
ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物は
、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように、慣習的な方法で、錠剤を与える
よう打錠される。
【００４４】 例４７：被覆錠剤 例４６と同様にして、錠剤は圧縮され、およびその後慣習的な方法により、ス
クロース、馬鈴薯デンプン、トラガカントおよび着色剤からなるコーティング剤
で被覆される。
【００４５】 例４８：カプセル 式Ｉで表される活性化合物２ｋｇは、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含
むように、慣習的な方法で、硬ゼラチンカプセルに充填される。
【００４６】 例４９：アンプル ６０ｍｌの２回蒸留水に溶かした式Ｉで表される活性化合物１ｋｇの溶液は、
滅菌濾過され（sterile-filtered）、アンプルに充填され、滅菌条件下で凍結乾
燥され、無菌状態で密封される。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 9/00 9/00 21/00 21/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/36 25/36 29/00 29/00 41/00 41/00 Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ゲリッケ， ロルフ ドイツ連邦共和国 64342 ゼーハイム、 モーツァルトシュトラーセ 19 (72)発明者 ベットヒェル， ヘニンク ドイツ連邦共和国 64287 ダルムシュタ ット、セオドール−ホイス−シュトラーセ 13 (72)発明者 ガッセン， ミヒャエル ドイツ連邦共和国 64347 グリースハイ ム、ベッスンガー シュトラーセ 169ベ ー (72)発明者 グライナー， ハルトムート ドイツ連邦共和国 64331 ヴァイテルシ ュタット、クロイツシュトラーセ 57 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF01 BB11 BC01 4C063 AA01 BB02 CC52 CC75 CC92 DD12 DD52 EE01 EE03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 GA02 GA03 GA08 GA09 MA01 MA04 MA05 MA17 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA58 MA60 MA66 MA67 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA11 ZA12 ZA36

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ１およびＲ２は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキ
    ル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ ２ 、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ６、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ２〜Ｃ６ −アルケニルまたは１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有
    する単環式の飽和複素環をともに形成するのに適当なものであり、 Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａ
    ｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ で
    あり、 Ｒ５は、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ
    Ｈ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ により、単置換または２置換され
    てもよい、１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有する５員
    環または６員環の飽和または不飽和複素環であり、および Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、 Ｒ７は、Ｒ３および／またはＲ４で置換されたフェニルであり、 ｎは、０から２である、 で表される化合物、および生理的に許容しうる塩またはその溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２がＲ６である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１〜３のいずれかに記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ５が、２−フリル、２−チエニル、または３−ピリジルま
    たは４−ピリジルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 医薬の製造、特に抗痙攣薬、ヌートロピック、抗炎症薬、神
    経保護剤および脳保護剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合
    物および生理的に許容しうる塩およびその溶媒和物の使用。
  7. 【請求項７】 中枢神経系の疾患の処置、特に精神分裂症、鬱病、病理学的
    不安神経症、てんかん、アルツハイマー病などの病理学的記憶障害、神経障害、
    筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、胃腸管障害、機能性胃疾患、過敏性腸症
    候群、過食症、拒食症、強迫行為（強迫性障害、ＯＣＤ）、月経前症候群、偏頭
    痛、薬物中毒、睡眠障害の処置および／または頭部および脊髄の損傷の処置のた
    めの医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および生理的
    に許容しうる塩、およびその溶媒和物の使用。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および生理的に許容
    しうる塩およびその溶媒和物の、農薬としての使用。
  9. 【請求項９】 担体および／または賦形剤として適する、請求項１〜５のい
    ずれかに記載の化合物および生理的に許容しうる塩およびその溶媒和物の少なく
    とも１つを含む医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 一般式（ＩＩ） 【化２】 式中、 Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａ
    ｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ で
    あり、 Ｒ５は、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ
    Ｈ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ により、単置換または２置換され
    てもよい、１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有する５員
    環または６員環の飽和または不飽和複素環であり、および Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、 で表される化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式（ＩＩＩ） 【化３】 式中、 Ｒ３およびＲ４は、相互に独立し、Ｈ、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａ
    ｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ で
    あり、 Ｒ５は、−Ｒ６、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｈａｌ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ
    Ｈ２、−ＮＨ−Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）２ により、単置換または２置換され
    てもよい、１個または２個の窒素、酸素、および／または硫黄原子を有する５員
    環または６員環の飽和または不飽和複素環であり、および Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである、 で表される化合物。
  12. 【請求項１２】 一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、 ａ） Ｒ５−ＣＯＮＨ２をクロラールに加え、 ｂ） ａ）からの生成物を塩化チオニルで塩素化し、 ｃ） ｂ）からの生成物と一般式（ＩＶ） 【化４】 式中、 Ｒ３およびＲ４は、請求項１０に記載の意味を有し、およびＭｅ＋は、アルカ
    リ金属陽イオン、好ましくはＮａ＋である、 で表される化合物のアルカリ金属塩とを反応させる、前記製造方法。
  13. 【請求項１３】 一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物とＲ１ Ｒ２ＮＨとを反応させる、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
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