CZ20022093A3 - Deriváty adamantanu - Google Patents

Deriváty adamantanu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022093A3
CZ20022093A3 CZ20022093A CZ20022093A CZ20022093A3 CZ 20022093 A3 CZ20022093 A3 CZ 20022093A3 CZ 20022093 A CZ20022093 A CZ 20022093A CZ 20022093 A CZ20022093 A CZ 20022093A CZ 20022093 A3 CZ20022093 A3 CZ 20022093A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
tricyclo
dec
ylmethyl
benzamide
Prior art date
Application number
CZ20022093A
Other languages
English (en)
Inventor
Lilian Alcaraz
Moya Caffrey
Mark Furber
Timothy Luker
Michael Mortimore
Austen Pimm
Phillip Thorne
Paul Willis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9904651A external-priority patent/SE9904651D0/xx
Priority claimed from GB0015744A external-priority patent/GB0015744D0/en
Priority claimed from GB0017942A external-priority patent/GB0017942D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ20022093A3 publication Critical patent/CZ20022093A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Předmětný vynález se týká derivátů adamantanu, způsobu jejich výroby, farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty, způsobu výroby těchto farmaceutických kompozic a jejich terapeutického použití.
Dosavadní stav techniky
Receptor P2X7 (který se dříve označoval jako receptor P2Z), který je lígandem zakončeným iontovým kanálem, je přítomen v různých typech buněk. Většinou je tento receptor přítomen v buňkách, o kterých je známo, že se zúčastňují zánětlivého/imunitního procesu, jejichž konkrétními představiteli jsou makrofágy, mastocyty a lymfocyty (T a B). Aktivace receptoru P2X7 extracelulárními nukleotidy, zejména adenosintrifosfátem, vede k uvolnění interleukinu-ΐβ (ve zkratce IL-Ιβ) a k tvorbě obrovských buněk (makrofágů/ mikrogliálních buněk), k degranulaci (mastocytů) a k úbytku L-selektinu (lymfocytů). Receptory P2X7 se nacházejí rovněž v buňkách uvolňujících antigeny (ve zkratce APC), v keratinocytech, v salivárních acinárních buňkách (v parotických buňkách), v hepatocytech, v erythrocytech, v erythroleukemických buňkách, v monocytech, ve fibroblastech, v buňkách kostní dřeně, v neuronech a v ledvinových mesangiálních buňkách.
Proto by bylo žádoucí vyvinout sloučeniny, které by byly účinné jako antagonisté receptoru P2X7 pro použití při léčení .1 zánětlivých, imunitních nebo kardiovaskulárních onemocnění, v jejichž původu může hrát určitou roli právě receptor P2X?
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu tedy je sloučenina obecného vzorce I
kde
D představuje skupinu CH2 nebo skupinu CH2CH2, výhodně skupinu CH2;
E představuje skupinu C(O)NH nebo výhodně skupinu NHC(O);
R1 a R2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu) , aminoskupinu (NH2) , nitroskupinu (N02) , alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, avšak skupiny R1 a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku;
R3 představuje skupinu obecného vzorce II
' (H);
R4
R4
R5
R5
R6
R6 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NR13, skupinu SO nebo skupinu S02;
představuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, dialkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -Y-R6, skupinu _ a pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž samotný tento heteroaromatický kruh může být substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH, skupinu SO nebo skupinu S02;
představuje skupinu -R7Z, ve které R7 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a Z představuje hydroxylovou skupinu, skupinu -CO2H, ··
skupinu -NRSR9, skupinu -C(O)NR10R11 nebo
-N (R12) C (0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž pokud skupina Y představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH, představuje skupina R6 dále atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu —C (0) NR14R15, skupinu -CH2OC (0) R15, skupinu -CH20C (0) OR17 nebo skupinu -C (0) OCH2OR18;
R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R13 představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo skupina R13 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a
R14, R15, R16, R17 a R18 nezávisle na sobě představují alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
s tou podmínkou, že pokud skupina E představuje skupinu C(O)NH, skupina X představuje atom kyslíku, skupinu NH nebo skupinu N(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do atomů uhlíku, potom skupina R5 nepředstavuje atom vodíku nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.
V souvislosti s popisem tohoto vynálezu je třeba uvést, že pokud není uvedeno jinak, alkylové substituenty nebo alkylové skupiny mohou být lineární nebo rozvětvené. Podle předmětného vynálezu může alkylová skupina obsahovat až 6 atomů uhlíku a jejím příkladem je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč. butylová skupina, n-pentylová skupina a n-hexylová skupina. Alkenylová skupina obsahující od 2 do 6 atomů uhlíků může být lineární nebo rozvětvená.
V dialkylaminoskupině, ve které každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, mohou být tyto alkylové skupiny stejné nebo se od sebe mohou lišit.
V jednom z provedení předmětného vynálezu, kdy skupina E představuje skupinu C(O)NH, představuje skupina X atom síry, skupinu SO nebo skupinu S02V jiném provedení předmětného vynálezu, kdy skupina E představuje skupinu NHC(O), představuje skupina X atom kyslíku nebo skupinu NR13.
Ve výhodném provedení představují skupiny R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku nebo trifluromethylovou skupinu (avšak skupiny R1 a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku).
Ve výhodnějším provedení představují skupiny R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku, atom chloru nebo bromu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku nebo trifluromethylovou skupinu (avšak skupiny R1 a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku).
V ještě výhodnějším provedení představují skupiny R1 a R2 nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom chloru (avšak skupiny R1 a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku).
Skupina R4 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, například lineární alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je skupina CH2, skupina (CH2)2ř skupina (CH2)3 nebo skupina (CH2)4.
Ve výhodném provedení představuje skupina X atom kyslíku nebo ještě výhodněji skupinu NR13.
Skupina R5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku (jako je například ethenylová skupina nebo skupina -CH2CH=CH2) , přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná alespoň jedním substituentem, například jedním, dvěma nebo třemi substituenty, jež jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu), hydroxylovou skupinu, (di)alkylaminoskupinu obsahující v každé alkylové skupině od 1 do 6 atomů uhlíku ··
(jako je například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina), skupinu -Y-R6, skupinu nh2 a pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující 1,
2, 3 nebo 4 heteroatoiny, jež jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž samotný tento heteroaromatický kruh může být případně substituovaný alespoň jedním substituentem, například jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů (např. atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu), hydroxylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, přičemž jako příklad uvedeného heteroaromatického kruhu je možné uvést imidazolylovou skupinu (jako je imidazol-l-ylová skupina nebo imidazol-4-ylová skupina), 1-methylimidazolylovou skupinu (jako je l-methylimidazol-4-ylová skupina),
2,3,5-triazolylovou skupinu a 2,3,4,5-tetrazolylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina R5 představuje případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Výhodným případným substituentem je skupina -Y-R6.
Pokud skupina Y představuje skupinu SO nebo skupinu S02, představuje skupina R6 skupinu -R7Z, ve které R7 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a Z představuje hydroxylovou skupinu, skupinu -CO2H, skupinu • · « ·* ♦ ···
-NR8R9, skupinu -C (O) NR10R11 nebo -N (R12) C (O)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku.
Pokud skupina Y představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH, může skupina R6 představovat shora definovanou skupinu -R7Z (zejména skupinu -(CH2)2OH nebo skupinu -(ΟΗ2)3θΗ), nebo může skupina R6 představovat atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku (jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina nebo terč. butylová skupina), alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku (jako je například methylkarbonylová skupina, ethylkarbonylová skupina, n-propylkarbonylová skupina nebo terč. butylkarbonylová skupina), alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina nebo terč. butoxykarbonylová skupina), skupinu -C (0) NR14R15, skupinu -CH2OC (0) R16, skupinu -CH2OC (0) OR17 nebo skupinu -C (0) OCH2OR18.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu představuje skupina Y atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH.
V jednom z možných provedení předmětného vynálezu představuje skupina Y atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH a skupina R6 představuje skupinu -(CH2)2OH, skupinu
-(CH2)3OH, atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylkarbonylovou skupinu nebo terč. butylkarbonylovou skupinu. V dalším provedení představuje skupina Y atom kyslíku a skupina R6 představuje atom vodíku.
fefe··
Ve výhodném provedení skupiny R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle na sobě představují atomy vodíků nebo alkylové skupiny obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina R13 představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8, výhodně od 3 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8, výhodně od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo skupina R13 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem, například jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a alkoxylovu skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku.
Výhodně je skupina R13 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -(CH2)2OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu.
Skupiny R14, R15, R16, R17 a R1S nezávisle na sobě představují alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 nebo od 1 do 4 atomů uhlíku.
Skupina výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu zahrnuje:
2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]methyl]-N(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]methyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropylamino)methyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[(5-hydroxypentylamino)methyl]-N-(tricyklo[3,3, 1,l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[[2-[(2-hydroxyethylthio)ethylamino]methyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5- [3- (methylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[(l-methylethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[3-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]propyl]-2-chlor-N(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]propyl]-N(tricyklo (3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid, dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[[2-(methylamino)ethyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (S)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl] N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl] N- (tricyklo [ 3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxy-l-methylethyl)amino] propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, 2-chlor-5-[3-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-l-methylethyl]amino] propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, ··
hydrochlorid 5-[3-[[2-(acetylamino)ethyl]amino]propyl]-2chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, dihydrochlorid 2-chlor-S-[3-[[2-(diethylamino)ethyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl]-N (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
2-chlor-5-[[3-(methylamino)propoxy]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]methyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid.CH3COOH, 2-chlor-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]ethoxy]methyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid.CH3COOH, 2-chlor-5-[[[3-[(l-methylethyl)amino]propyl]amino]methyl]-N (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[[(3-aminopropyl)amino]methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-S-[[[2-[(l-methylethyl)amino]ethyl]amino]methyl]-N(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid,
2,2-dimethylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlor-3[ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonylfenyl]propyl]amino] propanové. CF3COOH,
5- (2-aminoethyl) -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)pentylamino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(nethyl-2-propenylamino)propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, • 44
2-chlor-5-[3-[[2-(dimethylamino)ethylJmethylamino]propyl]-N(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5- [3 - (butylethylamino) propyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-(methylpentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(diethylamino)ethyl]ethylamino]propyl]-N(tricyklo[3,3,1,l3'7]]dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethylJmethylamino]propyl]-N(tricyklo[3,3,1,l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chloro-5- [3 - (dipropylamino)propyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)(1-methylethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[3-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(diethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ]dec1- ylmethyl )benzamid,
2- chlor-5- [3- (dimethylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec
1- ylmethyl)benzamid,
5- [3- (but ylmethyl amino) propyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7 ] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2- chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)propylamino]propyl]-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5- [ 3- (dibutylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec1- ylmethyl )benzamid,
2- chlor-5- [3 - (ethylpropylamino) propyl ] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-3-[3-[methyl(1-methylethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-1-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[3-(dimethylamino)propyl]methylamino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[cyklohexyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(cyklohexylmethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5- [3- (cyklohexy lamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13'7]dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5- [3- (cyklopropylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propyl]-N(tricyklo (3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[3-(dimethylamino)propyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5- [3- (cyklopentylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmethyl)-N-[3-[(1,2,2trimethylpropyl)amino]propyl]benzamid,
- [3- (butylamino) propyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-lylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]propyl] N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(1-methylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[ 3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(methylthio)ethyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(cyklohexylmethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5- [3 - (2-propenylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-fluorethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-methoxy-l-methylethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[3-(methylamino)propoxy]propyl]-N (tricyklo[3,3,1,l3'7 ]dec-l-ylmethyl)benzamidu,
5-[[[(1-aminocyklopropyl)methyl](2-hydroxyethyl)amino]methyl] 2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[[(2-hydroxyethyl)[2-(methylamino)ethyl]amino]methyl]-2methyl-N- (tricyklo [ 3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[3- (lH-imidazol-1-yl)propyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, a farmaceuticky přijatelné soli a solváty těchto sloučenin.
Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny výše definovaného obecného vzorce I, který zahrnuje:
«· ··
I · · ·* • · · (a) v případě, že skupina X představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR13, reakci sloučeniny obecného vzorce III
kde
L1 představuje odstupující skupinu (například atom halogenu nebo trifluormethansulfonátovou skupinu) a
D, E, R1, R2 a R4 mají stejný význam jako v obecném vorci I, se sloučeninou obecného vzorce IV
(IV) kde
X' představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR13 a
R5 má stejný význam jako v obecném vzorci I, případné v přítomnosti vhodné soli stříbra (například triluormethansulfonátu stříbrného); nebo »* » · • 4 ·
4« k · (b) v případě, že skupina X představuje skupinu Ξ0 nebo S02, reakci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které skupina X představuje atom síry, s vhodným oxidačním činidlem; nebo (c) v případě, že skupina X představuje skupinu NR13, reakci sloučeniny obecného vzorce V
kde
R20 představuje vazbu nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku a
D, E, R1 a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce VI kde
(VI);
R5 a R13 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, ϊ .· • · · · v přítomnosti redukčního činidla {například triacetoxyborohydridu sodného);
přičemž tento způsob může případně zahrnovat po stupni (a), (b) nebo (c) konverzi získané sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Způsob podle předmětného vynálezu je možné provádět v rozpouštědle, například v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo tetrahydrofuran, při teplotě, například v rozmezí od 0 °C do 200 °C, výhodně v rozmezí od 0 °C do 150 °C. Oxidačním činidlem, které se používá výše v postupu (b), může být například kyselina 3-chlorperoxybenzoová nebo peroxysíran draselný, který je komerčně dostupný pod obchodním názvem „Oxone.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých skupina R20 představuje vazbu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
ívm \ f kde
Hal představuje atom halogenu, jako je atom bromu, a
D, E, R1 a Rz mají stejný význam jako v obecném vzorci I,
I **· /* ti ti · * · · * s bází, jako je terč. butyllithium, a následně s formylačním činidlem, jako je dimethylformamid.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možné jednoduše připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
kde
R25 představuje aminoskupinu (NH2) , skupinu CO2H a
D má stejný význam jako v obecném vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX) kde
R30 představuje skupinu CO2H nebo aminoskupinu (NH2) a
R1, R2 Hal mají stejný význam jako v obecném vzorci VII.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých skupina R20 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomu uhlíku, je možné připravit například reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V, ve které skupina R20 představuje vazbu, s (methoxymethyl)difenylfosfinoxidem v přítomnosti báze, nebo se sloučeninou obecného vzorce X
kde n je 0, 1, 2 nebo 3 a
R a Rř nezávisle na sobě představují alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, a následnou hydrogěnací.
V alternativním případě je možné sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých skupina R20 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 5 atomů uhlíku, připravit reakci sloučeniny obecného vzorce VII s alkenolem (například 2-propen-l-olem (tj. allylalkoholem), but-3-enolem, pent-4-enolem nebo hex-5enolem) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, přičemž po této reakci může případně následovat hydrogenační a oxidační reakce, při které se používá například Dess-Martinovo jodistanové reakční činidlo (uvedené dva stupně není třeba provádět, pokud alkenolem v prvním stupni je allylalkohol).
V alternativním případě je možné sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých skupina R20 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 5 atomů uhlíku, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s esterem alkenoátu (například methylakrylátem nebo ethylakrylátem) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je palladiumacetát, přičemž po této reakci následuje redukční reakce esterové skupiny na hydroxylovou skupinu a oxidace získaného produktu na aldehyd pomocí oxidačního činidla (jako je například Dess-Martinovo jodistanové reakční činidlo).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina R5 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, jež je substituovaná skupinou -Y-Rs, ve které Y představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NH a R6 představuje shora definovanou skupinu -R7-Z, je možné připravit reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které skupina R5 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, jež je substituovaná hydroxylovou skupinou, s činidlem aktivujícím hydroxylovou skupinu (jako je methansulfonylchlorid) v přítomnosti báze (jako je triethylamin) a následnou reakcí se sloučeninou vzorce HO-R7Z, HS-R7Z nebo H2N-R7Z.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina E představuje skupinu NHC(O), je možné připravit ze sloučeniny
(XI)
kde
R1, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci I a
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR13, reakcí s adamantylmethylaminem nebo adamantylethylaminem v přítomnosti adičního činidla, jako je 1,1'-karbonyldiimidazol.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina E představuje skupinu C(O)NH, je možné připravit ze sloučeniny obecného vzorce XII
kde
R1, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci I a
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR13, reakcí s adamantylacetylchloridem nebo adamantylpropanoylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možné připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIII
kde
L2 představuje odstupující skupinu (jako je atom halogenu nebo trifluormethansulfonátová skupina) a
R1, R2 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, se shora definovanou sloučeninou obecného vzorce IV, případně v přítomnosti stříbrné soli, jako je trifluormethansuifonát stříbrný.
Sloučeniny obecného vzorce XII je možné připravit ze sloučeniny obecného vzorce XIV
(XIV) kde
L3 představuje odstupující skupinu (jako je atom halogenu nebo trifluormethansulfonátová skupina) a
R1, Rz a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci I,
se shora definovanou sloučeninou obecného vzorce IV, případně v přítomnosti stříbrné soli, jako je trifluormethansulfonát stříbrný.
Je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce I je možné převést na další sloučeniny obecného vzorce I. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina -Y-R6 představuje skupinu -OH, je možné převést na sloučeniny, ve kterých Y představuje atom kyslíku a skupina R6 představuje alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, a to reakcí s acylačním činidlem. Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých skupina X představuje skupinu NR13 a skupina R13 představuje jinou skupinu než je atom vodíku, například cyklohexylovou skupinu, je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve které skupina X představuje skupinu NH, s cyklohexanonem v přítomnosti redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce III, IV, VI, VIII, IX, X, XIII a XIV, jakož i sloučeniny HO-R7Z, HS-R7Z a H2N-R7Z jsou komerčně dostupné, jsou dobře známé z odborné literatury nebo je možné je snadno připravit známými postupy.
Odborníkovi z oboru organické chemie je zřejmé, že při způsobech podle předmětného vynálezu může být třeba některé funkční skupiny, jako je hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aldehydová skupina, karbonylová skupina nebo aminoskupina, ochránit vhodnými chránícími skupinami. Příprava
sloučenin obecného vzorce I tak může zahrnovat v určitém stupni odstranění jedné nebo více chránících skupin.
Chránění a odchraňování funkčních skupin je popsáno v publikaci „Protective Groups in Organic Chemistry, editor J. W. F. McOmie, Plenům Press (1973) a v publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Sloučeniny shora popsaného obecného vzorce I je možné přeměnit na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, výhodně na kyselou adiční sůl, jako je hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, acetát, fumarát, maleát, vínan, citrát, šťavelan, methansulfonát nebo p-toluensulfonát, nebo na sůl alkalického kovu, jako je sodná sůl nebo draselná sůl.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve stereoizomerních formách. Rozumí se, že do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny geometrické a optické izomery sloučeniny obecného vzorce I a jejich směsi, včetně racemických modifikací. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž tautomery uvedených sloučenin a jejich směsi.
Výhodou sloučenin podle tohoto vynálezu je, že vykazují farmakologické účinky a je možné je využít jako modulátory aktivity receptoru P2X7. Proto je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu možné použít jako farmaceutická činidla pro použití při léčení nebo prevenci revmatické artritidy, osteoartritidy, lupénky, alergické dermatitidy, astmatu, nadměrné odezvy dýchacích cest, chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění (COPD), bronchitidy, septického šoku,
glomerulonefritidy, dráždivě střevní choroby, Crohnovy nemoci, vředovité kolitidy, aterosklerózy, růstu metastáz maligních buněk, myoblastické leukémie, diabetů, neurodegenerativní nemoci, Alzheimerovy nemoci, meningitidy, osteoporózy, popáleniny, ischemické choroby srdeční, mrtvice, periferního vaskulárního onemocnění a křečových žil.
V souladu s tím jsou dalším aspektem předmětného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, které byly definovány výše, pro použití při terapii.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které byly definovány výše, pro výrobu léčiva.
V tomto textu výraz „terapie zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, rovněž „profylaxi. Obdobně je třeba chápat výrazy „terapeutický nebo „terapeuticky.
O profylaxi se předpokládá, že je zvlášť důležitá pro léčení osob, u kterých se daná choroba již dříve vyskytla, nebo které jsou z jiného důvodu považovány za více ohrožené danou nemocí. Do skupiny osob, které jsou ohroženy vyvinutím konkrétní nemoci nebo chorobného stavu, obvykle patří osoby, v jejichž rodině se vyskytuje daná nemoc nebo daný chorobný stav, nebo osoby, které byly označeny genetickým testováním nebo screeningem za zvlášť náchylné k vyvinutí dané nemoci nebo chorobného stavu.
•titi ·*· · ti « *·· ·· tititi titi ti* ««··
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob dosažení imunosuprese (např. při léčení revmatické artritidy, dráždivě střevní choroby, aterosklerózy, lupénky, pulmonárního onemocnění, jako je např. chronické obstruktivní pulmonární onemocnění (COPD) nebo bronchitida, nebo při léčení nemocí centrální nervové soustavy, jako je například Alzheimerova nemoc nebo mrtvice), který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství shora definované sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí nebo solvátu pacientovi.
Pro výše uvedené terapeutické užití se velikost podávané dávky mění samozřejmě podle konkrétně použité sloučeniny, způsobu podávání, požadované léčby a podle konkrétní nemoci nebo chorobného stavu. Pro dosažení imunosuprese se denní dávka sloučeniny obecného vzorce I obvykle pohybuje v rozmezí od 0,001 miligramu/kilogram do 30 miligramů/kilogram.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty je možné použít jako takové, ale obvykle se podávají ve formě farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát (tj. aktivní složku) spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem. Podle způsobu podávání zahrnuje uvedená farmaceutická kompozice výhodně od 0,05 hmotnostního procenta do hmotnostních procent, výhodněji od 0,10 hmotnostního procenta do 70 hmotnostních procent aktivní složky a od 1 hmotnostního procenta do 99,5 hmotnostního procenta, výhodněji od 30 hmotnostních procent do 99,90 hmotnostního procenta farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ředidla nebo
nosiče, přičemž všechny uvedené procentické údaje jsou vztaženy na celkovou hmotnost kompozice.
Předmětem tohoto vynálezu tak je i farmaceutická kompozice zahrnující shora definovanou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sul nebo solvát, spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Dále je předmětem tohoto vynálezu způsob přípravy fafmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu, který zahrnuje smísení shora definované sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Farmaceutickou kompozici podle tohoto vynálezu je možné podávat topicky (např. do plic a/nebo do dýchacích cest nebo na kůži) ve formě roztoků, suspenzí, aerosolů vytvořených pomocí heptafluoralkanu a prostředků ve formě suchých prášků; nebo systemicky, např. orálně ve formě tablet, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí, nebo parenterálně ve formě roztoků nebo suspenzí, nebo subkutánně, nebo rektálně ve formě čípků, nebo transdermálně.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude dále popsán pomocí níže uvedených konkrétních příkladů provedení, které slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklad 1
Dihydrochlorid 2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]methyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K suspenzi 5,00 gramů kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové ve 25 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 ’C přidáno 3,7 mililitru oxalylchloridu a 5 kapek N,N-dimethylformamidu (DMF). Výsledná směs byla 1 hodinu míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti a poté zahuštěna ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna ve 20 mililitrech dichlormethanu a tento roztok byl přikapán k roztoku 3,36 gramu 1-adamantanmethyiaminu a 5,55 mililitru N,N-diisopropylethylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu. Vzniklý roztok byl ponechán 20 hodin míchat v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta vodou, lOprocentním vodným roztokem uhličitanu draselného, lOprocentním vodným roztokem hydrogensíranu draselného a nasycenou solankou. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a
zahuštěna při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 7,84 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)+
NMR (DMSO-dg) δ 8,42 (1H, t), 7,63 (1H, dd), 7,57 (1H, m) , 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d), 1,94 (3H, s, br), 1,69 - 1,58 (6H, m), 1,51 (6H, s).
b) 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid
Roztok 3,25 gramu 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu la) ve 150 mililitrech terahydrofuranu byl v dusíkové atmosféře ochlazen na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku bylo během 2 minut přidáno 6,1 mililitru l,4molárního roztoku methyllithia v diethyletheru a vzniklá směs byla 10 minut míchána při teplotě -78 °C a následně k ní bylo přikapáno 10,0 mililitrů 1,7molárního roztoku terč. butyllithia v pentanu. Reakční směs byla míchána dalších 10 minut při teplotě -78 °C a poté k ní byl přidán 1,0 mililitr N,N-dimethylformamidu. Vzniklý roztok byl 30 minut míchán při teplotě -78 °C, rozložen 100 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahován ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny při sníženém tlaku, gramu požadovaného produktu ve formě
I Π i TJ \ +
U’J > 11/
NMR (DMSO-dg) δ 10,04 (1H, s), 8,49 (1H, t), 7,96 - 7,91 (2H, m), 7,74 (1H, d), 2,96 (2H, d) , 1,95 (3H, s), 1,64 (6H, m), 1,53 (6H, d) .
čímž bylo získáno 2,76 pevné látky.
IXJO • 00 *0 000 «· ·* 0000
c) dihydrochlorid 2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino] methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Směs 0,244 gramu 2-chlor-5-formyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu lb), 0,154 gramu 2-(2-aminoethylamino)ethanolu, 0,005 gramu kyseliny p-toluensulfonové a 30 mililitrů toluenu byla 3 hodiny zahřívána na teplotu varu za Dean-Starkových podmínek, ochlazena a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž byl získán olej. Tento olej byl rozpuštěn ve 30 mililitrech ethanolu a ochlazen v dusíkové atmosféře na teplotu 0 °C. K této směsi po částech přidáno 0,030 gramu pevného borohydridu sodného a směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Poté byla směs zahuštěna při sníženém tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/ methanol/35procentní vodný amoniak (7:3:0,3)), čímž byla získána volná báze. Tato báze byla rozpuštěna v 10 mililitrech methanolu a k získanému roztoku byly přidány 4 mililitry 4molárního chlorovodíku v dioxanu, čímž byla získána pevná sraženina, po jejímž odfiltrování a promytí diethyletherem bylo získáno 0,165 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (APCI + ve) 420/422 (M+H)+
NMR (DMSO-dg) δ 8,36 (ÍH, t), 7,61 - 7,57 (3H, m) , 5,31 (ÍH, s, br), 4,22 (2H, s, br), 3,68 (2H, s, br) , 3,05 (2H, s, br), 2,95 (2H, d), 1,95 (3H, s, br), 1,69 - 1,59 (6H, m), 1,53 (6H,
Příklad 2
2-Chlor-5-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamíno]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K roztoku 0,150 gramu 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo[3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu a 0,065 mililitru 2-(2-aminoethoxy)ethanolu v 6 mililitrech 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 0,134 gramu triacetoxyborohydridu sodného a tato směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi bylo přidáno 20 mililitrů vody a 20 mililitrů dichlormethanu a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Organické podíly byly promyty 30 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s normálními fázemi (NPHPLC) s gradientovou elucí směsí 0 až 10 % ethanolu v dichlormethanu, čímž bylo získáno 0,016 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
MS (APCI + ve) 421/423 (M+H)+ XH NMR (DMSO-de) δ 8,29 (1H, s, br) , 7,42 - 7,34 <3H, m) , 4,60 (1H, s, br), 3,71 (2H, s), 3,47 (4H, s), 3,40 (2H, d), 2,93
(2H, d) , 2,63 (2H, d), 1,94 <3H, s) , 1,64 (6H, q), 1,52 (6H, s).
Příklad 3
2-Chlor-5- [ (3-hydroxy-2,2-dimethylpropylamino)methyl] -tlít ricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2 z 0,150 gramu 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo[3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu lb) ,
0,093 gramu 3-amino-2,2-dimethylpropanolu a 0,134 gramu triacetoxyborohydridu sodného v 6 mililitrech 1,2-dichlorethanu. Po zpracování byl získaný zbytek přečištěn přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s normálními fázemi (NPHPLC) s gradientovou elucí směsí 0 až 10 % ethanolu v dichlormethanu, čímž bylo získáno 0,035 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+
NMR (DMSO-de) δ 8,29 (1H, t) , 7,41 - 7,34 (3H, m) , 4,60 (1H, s, br), 3,70 (2H, s), 3,16 (2H, s) , 2,93 (2H, d), 2,29 (2H, s), 1,94 (3H, s, br), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, d),
0,80 (6H, s).
Příklad 4
2-Chlor-5-[(5-hydroxypentylamino)methyl]-N-(tricyklo[3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Směs 0,100 gramu 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo[3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu lb) ,
0,031 gramu 5-amino-l-pentanolu a 0,111 mililitru isopropoxidu titaničitého byla 1 hodinu míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Získaný viskózní roztok byl zředěn 2 mililitry absolutního ethanolu, bylo k němu přidáno 0,013 gramu kyanoborohydridu sodného a reakční směs byla míchána 20 hodin při teplotě místnosti. Poté bylo k roztoku za neustálého míchání přidáno 5 mililitrů vody a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta ethanolem. Získaný fitrát byl zahuštěn při sníženém tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu a přefiltrován, čímž z něj byly odstraněny anorganické zbytky. Filtrát byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a zahuštěn při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s normálními fázemi (NPHPLC) s gradientovou elucí směsí 0 až 10 % ethanolu
·« · • · ·
9 9
99 9 9 v dichlormethanu, čímž bylo získáno 0,031 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
MS (APCI + ve) 4 19/421 (M) +
3H NMR (D iMSO-dg) δ 8,28 (1H, t) , 7, 41 - 7,34 (3H, m) , 5,30 (1H,
s) , 4,31 (1H, t) , 3,67 (2H, s) , 3, 37 - 3,32 (2H, m) , 2, 93 (2H,
d) , 2,46 - 2,42 (2H, m) , 1, 94 (3H, s) , 1,63 <6H, q) z 1,52 (6H,
s) , 1,43 - 1,36 (2H, m) , 1, 32 - i, 28 (2H, m) Z lz 27 -
1,21 (2H, m).
Příklad 5
2-Chlor-5-[[2-(2-hydroxyethylthio)ethylamino]methyl]-N(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2 z 0,800 gramu 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo[3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu lb) ,
0,584 gramu 2-(2-amínoethylthio)ethanolu a 0,715 gramu triacetoxyborohydridu sodného v 15 mililitrech 1,2-dichlorethanu. Po zpracování byl získaný zbytek přečištěn přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s normálními fázemi (NPHPLC) s gradientovou elucí směsí 0 až 10 % ethanolu
v dichlormethanu, čímž bylo získáno 0,536 gramu požadovaného produktu ve formě bílého prášku.
MS (APCI + ve) 437/439 (M)+
NMR (DMSO-d6) δ 8,29 (1H, t) , 7,42 - 7,35 (3H, m) , 4,78 (1H, s, br), 3,71 (2H, s), 3,50 <2H, t) , 2,93 (2H, d), 2,68 - 2,58 (4H, m), 2,56 - 2,52 (2H, m), 1,94 (3H, s, br), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s) .
Příklad 6
2-Chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid.CH3COOH
OH
a) methylester kyseliny (2E)-3-[4-chlor-3-[[tricyklo[3,3, 1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] -2-propenové 5 gramů 5-brom-2-chlor-N-(tricyklo-[3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamidu, 1,4 mililitru methylakrylátu,
2,1 mililitru triethylaminu, 0,070 gramu palladiumacetátu a 0,185 gramu triorthotolylfosinu bylo smícháno s 20 mililitry N,N-dimethylformamidu. Směs byla 24 hodin zahřívána v uzavřené zkumavce a v dusíkové atmosféře na teplotu 90 °C. Po ochlazení byla reakční směs rozdělena mezi dichlormethan a zředěnou
* fefe • fefe · fe «fe fe fe* fefe fe fe « · • •
fefe · • · » fe • fe
• · · • fe • « fe *
fefefe ·· fefe · fe · fefe • fe · ·
kyselinu chlorovodíkovou, smíchané fáze byly přefiltrovány přes celit a jednotlivé fáze byly od sebe odděleny. Organická vrstva byla promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž byl získán zbytek, jehož triturací diethyletherem a filtrací bylo získáno 4,1 gramu požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
MS (APCI + ve) 388/390 (M+H)* 3H NMR (CDCla) δ 7,84 (1H, d) , 7,64 (1H, d) , 7,49 (1H, dd) ,
7,43 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,24 (1H, t, br), 3,81 (3H, s), 3,19 (2H, d), 2,02 (3H, s), 1,70 (6H, q), 1,59 (6H, d).
b) methylester kyseliny 4-chlor_3-[[ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl )amino]karbonyl]benzenpropanové
0,40 gramu 5procentního rhodia na aktivním uhlí bylo přidáno k roztoku 2,2 gramu methylesterů kyseliny (2E)-3-[4chlor-3- [ [tricyklo- [3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]-2-propenové (z příkladu 6a) ve 160 mililitrech směsi ethylacetát/dichlormethan (4:1) a směs byla 24 hodin hydrogenována při tlaku vodíku 300 kilopascalů (tj. 3 bary).
Z reakční směsi byl filtrací odstraněn katalyzátor a po zahuštění filtrátu bylo získáno 2,3 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (APCI + ve) 390/392 (M+H}+ 3H NMR (CDC13) δ 7,55 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,20 (1H, dd) ,
6,26 (1H, t, br), 3,68 (3H, s), 3,17 (2H, d), 2,95 (2H, t),
2,63 <2H, t), 2,02 (3H, s), 1,70 (6H, q) , 1,59 (6H, d) .
* ·* • ·** • 9
9 9 9 9 • · · • V 9
• 9 · • · • • « 9
• i 9 • · 9 9 • 9
»·· 19 R · 99 ··*·
c) kyselina 4-chlor-3-[[ (tricyklo [3,3,1, l3'7]-dec-l-ylmethyl) amino]karbonyl]benzenpropanová
Roztok 0,475 gramu hydroxidu sodného ve 30 mililitrech vody bylo přidáno k roztoku 2,3 gramu methylesteru kyseliny 4-chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]benzenpropanové (z příkladu 6b) ve 30 mililitrech methanolu. Po uplynutí 5 hodin byl ve vakuu objem reakční směsi snížen na jednu polovinu a zbytek byl okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Došlo k vysrážení bílé straženiny, která byla izolována filtrací a usušena ve vakuu při teplotě 50 “C, čímž bylo získáno 1,2 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 376/378 (M+H)+ 3H NMR (DMSO-de) δ 11,18 (1H, s), 8,28 (1H, t), 7,37 (1H, d) ,
7,28 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 2,92 (2H, d), 2,82 (2H, t), 2,54 (2H, t), 1,94 (3H, s), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s).
d) 2-chlor-5-(3-hydroxypropyl)-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl) benzamid
0,575 mililitru isobutylchlorformiátu a 0,63 mililitru triethylaminu bylo při teplotě 0 ’C přidáno k roztoku
1,64 gramu kyseliny 4-chlor-3-[[ (tricyklo [3,3,1, l3'7]-dec-lylmethyl) amino] karbonyl] benzenpropanové (z příkladu 6c) ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu. Po 1 hodině byly z reakční směsi filtrací odstraněny pevné sraženiny a získaný filtrát byl při teplotě 0 °C po částech přidán k roztoku 0,18 gramu borohydridu sodného v 10 mililitrech vody. Po uplynutí další 1 hodiny byla reakční směs vylita do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla dvakrát extrahována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/ methanol (96:4)), čímž bylo získáno 1,3 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 362/364 (M+H)+
NMR (CDCls) δ 7,55 (1H, d) , 7,31 (1H, d) , 7,19 (1H, dd) ,
6.28 (1H, s, br), 3,66 (2H, t), 3,17 (2H, d), 2,72 (2H, t), 1,92 (3H, s), 1,88 (2H, quin), 1,68 (6H, q), 1,59 (6H, s),
1.28 (1H, t) .
e) 2-chlor-5-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
1,1 mililitru methansulfonylchloridu a 2 mililitry triethylaminu bylo při teplotě 0 °C přidáno k roztoku
2,65 gramu 2-chlor-S-(3-hydroxypropyl)-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 6d) v dichlormethanu. Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs zředěna ethylacetátem a extrahována jednou vodou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 3,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje, který stáním ztuhl.
MS (APCI + ve) 440/442 (M+H)+ 3H NMR (CDC13) δ 7,55 (1H, d) , 7,34 (1H, d) , 7,20 (1H, dd) , 6,32 (1H, t, br) , 4,21 (2H, t), 3,18 (2H, d), 3,01 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,09 (2H, quin), 2,01 (3H, s), 1,69 (6H, q), 1,59 (6H, d).
ti • ti * ti • ti • titi tititi ti ti · · • ti ti* · • *
• · • ti tititi ti· • · ti · ti
f) 2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid.CH3COOH
0,07 mililitru ethanolaminu bylo přidáno k suspenzi 0,170 gramu 2-chlor-5-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-N(tricyklo- [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 6e) v 5 mililitrech n-butanolu a vzniklá směs byla 12 hodin zahřívána v uzavřené zkumavce na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok zředěn ethylacetátem a extrahován dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn při sníženém tlaku. Přečištěním zbytku preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí acetonitrilu v 0,1% vodném octanu amonném (25 až 95%)) bylo získáno 0,070 gramu požadovaného produktu ve formě acetátu.
MS (APCI + ve) 405/407 (M+H)+ ΤΗ NMR (DMSO-de) δ 8,28 (1H, t) , 7,36 (1H, d) , 7,25 (1H, dd) , 7,20 (1H, d), 3,44 (2H, t), 2,92 (2H, d) , 2,50 - 2,65 (6H, m) 1,94 (3H, s), 1,87 (3H, s), 1,74 - 1,61 (8H, m), 1,52 (6H, s)
Příklad 7
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[{3-hydroxypropyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Cí mililitr 3-aminopropanolu bylo přidáno k roztoku 0,270 gramu 2-chlor-5-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-N(tricyklo- [3,3,1, l3,7]dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 6e) ve 30 mililitrech tetrahydrofuranu a získaný roztok byl 12 hodin na teplotu varu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna vodou a extrahována třikrát dichlormethanem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny při sníženém tlaku. Přečištěním zbytku preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí acetonitrilu v 0,1% vodném octanu amonném (25 až 95%)) byl získán požadovaný produkt ve formě acetátu. Reakcí této soli se 4molárním chlorovodíkem v dioxanu bylo získáno 0,070 gramu požadovaného produktu ve formě hydrochloridu.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ :H NMR (DMSO-dg) δ 8,67 (2H, s) , 8,31 (1H, t) , 7,41 (1H, d) , 7,30 - 7,25 (2H, m) , 4,74 (1H, t), 3,47 (2H, q), 2,95 - 2,85 (6H, m), 2,67 (2H, t), 2,00 - 1,84 (5H, m) , 1,76 (2H, quin),
1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s).
Příklad 8
2-Chlor-5-[3-(methylamino)propyl] -N-(tricyklo-[3,3,1,13'7]decl-ylmethyl ) benzamid. CH3COOH
H
N
Cl
00 00 00
0«0 0 · · « « 0 0 0 0 0 *00 00 0* 0000 mililitrů 2molárního roztoku methylaminu v tetrahydrofuranu bylo přidáno k 0,250 gramu 2-chlor-5-[3[ (methy1sulfony1) oxy] propyl] -N- (tricyklo- [3, 3,1, l3'7 ] dec-lylmethyl) benzamidu (z příkladu 6e) a získaná směs byla zahřívána 18 hodin v uzavřené zkumavce na teplotu 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl roztok zředěn ethylacetátem a extrahován dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn při sníženém tlaku. Přečištěním zbytku preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí acetonitrilu v 0,1% vodném octanu amonném (25 až 95%)) bylo získáno 0,140 gramu požadovaného produktu ve formě acetátu.
MS (APCI + ve) 375/377 (M+H) +
3H NMR (DMSO-de) δ 8,30 (1H, t), 7,37 (1H, d) r 7,24 (1H, dd) ,
7,21 (1H, d), 2,92 (2H, d) , 2,62 (2H, t), 2, 53 (2H, t), 2,30
(3H, s), 1,94 (3H, s), 1,86 (3H, s) , 1,57 - 1, 77 (8H, m) , 1,52
(6H, s).
Příklad 9
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[{1-methylethy1)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
• · · · · ·
0,5 mililitru isopropylaminu bylo přidáno k roztoku 0,250 gramu 2-chlor-5-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-N(tricyklo-[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu {z příkladu 6e) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla zahřívána 24 hodin v uzavřené zkumavce na teplotu 70 ’C. Reakčni směs byla zahuštěna při sníženém tlaku a získaný zbytek byl přečištěn extrakcí v pevné fázi na pryskyřici SCX. Bylo získáno 0,10 gramu požadovaného produktu ve formě hydrochloridu.
MS (APCI + ve) 403/405 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg) δ 8,67 (2H, s) , 8,31 (1H, t) , 7,41 (1H, d) , 7,30 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 3,33 - 3,22 (1H, m), 2,93 (2H, d) , 2,87 (2H, s), 2,69 (2H, t), 1,86 - 1, 95 (5H, m), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s), 1,22 (6H, d).
Příklad 10
Dihydrochlorid 5-[3- [(2-amíno-2-methylpropyl)amino]propyl]-2chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
0,12 mililitru 2-methyl-l,2-propandiaminu bylo přidáno k roztoku 0,250 gramu 2-chior-5-[3-[(methylsulfonyl)oxy]Λ « propyl]-Ν-(tricyklo-[3,3,1,l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 6e) ve 4 mililitrech tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla 12 hodin zahřívána v uzavřené zkumavce na teplotu 60 ’C. Po ochlazeni na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem a extrahována dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna při sníženém tlaku. Přečištěním zbytku preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí acetonitrilu v 0,1% vodném octanu amonném (25 až 95%)) byl získán požadovaný produkt ve formě acetátu. Reakcí se 4molárním chlorovodíkem v dioxanu bylo získáno 0,045 gramu požadovaného produktu ve formě dihydrochloridu.
MS (APCI + ve) 432/434 (M+H)+
7H NMR (DMSO-d 6) δ 9, 40 (2H, m) , 8,60 ( ;3H, m) , 8,32 (ÍH, t),
7,41 (ÍH, d), 7,31 (ÍH, d), 7,27 (1H, s) , 3,20 (2H, s), 2, 92
(4H, d), 2,71 <2H, t) , 2,01 (2H, quin) , 1, 94 ( 3H, s), 1, 63
<6H, q) , 1,52 (6H, s) , 1,39 (6H, s) .
Příklad 11
2-Chlor-5-[3-[(4-hydroxybutyl)amino] propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
0,11 mililitru 4-amino-l-butanolu bylo přidáno k roztoku 0,25 gramu 2-chlor-5-[3-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-N(tricyklo-[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z přikladu 6e) ve 4 mililitrech tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla 12 hodin zahřívána v uzavřené zkumavce na teplotu 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem a extrahována dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogen* uhličitanu sodného a jednou solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna při sníženém tlaku. Přečištěním zbytku preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii HPLC s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí acetonitrilu v 0., 1% vodném octanu amonném (25 až 95%)) byl získán produkt ve formě acetátu. Reakcí s 2molárním vodným roztokem hydroxidu sodného a následnou extrakcí do ethylacetátu bylo získáno 0,065 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+
NMR (DMSO-de) δ 8,28 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 3,37 (2H, t), 2,92 (2H, d) , 2,63 (2H, t), 2,40 2,60 (4H, m), 1,92 (3H, s), 1,70 - 1,55 (8H, m), 1,52 (6H, s), 1,40 - 1,45 (4H, m).
Příklad 12
2-Chlor-5-[3-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid. CH3COOH
OH
0,25 mililitru 2-hydroxy-2-methyl-l-propylaminu (který byl připraven postupem podle publikace J. Chemical Society, 1941, 63, 1034) bylo přidáno k roztoku 0,250 gramu 2-chlor-5-[3[ (methyl sulf onyl) oxy] propyl] -N- (tricyklo- [3,3, 1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamidu (z příkladu 6e) v 8 mililitrech butan-l-olu a vzniklá směs byla 24 hodin zahřívána v uzavřené zkumavce na teplotu 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna ethylacetátem a extrahována dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn extrakcí v pevné fázi na pryskyřici SCX a preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií HPLC s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí acetonitrilu v 0,1% vodném octanu amonném (25 až 95%)), čímž bylo získáno 0,160 gramu požadovaného produktu ve formě acetátu.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+
nm [R (DMSO-d l6) δ 8,29 (IH, t), 7,36 (IH, d) , 7,26 (1H, d) r
7,21 (IH, s), 2,92 (2H, d) , 2,63 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2, 40
(2H, s), 1,94 (3H, s) , 1,88 (3H, s), 1,80 - i, 58 (8H, m) / 1,52
<6H, s), 1,08 (6H, S) .
Příklad 13
Dihydrochlorid 2-chlor—5-[3-[[2-(methylamino)ethyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) kyselina 2-chlor-5-(3-oxopropyl)-benzoová
5,0 gramů kyseliny 2-chlor-5-jodbenzoové, 5,0 gramů tetrabutylamoniumchloridu, 5,3 gramu hydrogenuhličitanu sodného a 1,6 mililitru allylalkoholu bylo smícháno v 50 mililitrech N,N-dimethylformamidu a v dusíkové atmosféře bylo ke vzniklé směsi přidáno 0,6 gramu chloridu palladnatého (PdCl2) · Po uplynutí 24 hodin byl k surové reakční směsi přidán ethylacetát a 2molární kyselina chlorovodíková a ze směsi bylo odfiltrováno vysrážené palladium. Organická fáze byla oddělena a promyta třikrát 2molární kyselinou chlorovodíkovou a poté jednou solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým,
přefiltrována a odpařena. Přečištěním zbytku na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/kyselina octová (19:1)) bylo získáno 2,77 gramu požadovaného produktu.
MS (m/z) 212/214 7H NMR (CDC13) δ 9,82 (1H, s) , 7,83 (1H, d) , 7,42 (1H, d) , 7,30 (1H, dd), 2,98 (2H, t), 2,83 (2H, t).
b) kyselina 2-chlor-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl][2[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methylamino]ethyl]amino]propyl]benzoová
310 miligramů triacetoxyborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 0,156 gramu (2-aminoethyl)methylesteru kyseliny 1,1-dimethylethylkarbamové (který byl připraven postupem podle publikace J. Med. Chem., 1990, 33, 100) a 0,21 gramu kyseliny 2-chlor-5-(3-oxopropyl)benzoové (z příkladu 13a) v 15 mililitrech methanolu. Po uplynutí 24 hodin bylo do reakční směsi přidáno 0,2 mililitru kyseliny octové a celá směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 10 mililitrech dichlormethanu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,45 mililitru triethylaminu a 1 gram {1,1-dimethylethoxy)karbony1esteru kyseliny 1,1-dimethylethyluhličité. Po uplynutí 24 hodin byla reakční směs promyta dvakrát lOprocentním roztokem hydrogensíranu draselného (KHSO4) a jednou solankou a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (s elucí nejprve směsí isohexan/ethylacetát/kyselina octová (80:20:1) a poté směsí ethylacetát/kyselina octová (100:1)) bylo získáno 0,2 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (APCI + ve) 471/473 (M+H)+
c) dihydrochlorid 2-chlor—5-[3-[[2-(methylamino)ethyl]amino]propyl ] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
0,2 gramu PyBrOP bylo přidáno k roztoku 0,2 gramu kyseliny 2-chlor-5-[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl][2[ [(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methylamino]ethyl]amino]propyl]benzoové (z příkladu 13b), 0,1 mililitru adamantanmethylaminu a 0,15 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu. Po 1 hodině byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou a následně promyta dvakrát roztokem chloridu amonného, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou. Organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány, odpařeny a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí 2 až 10 procent dichlormethanu v methanolu). Získaný produkt byl znovu rozpuštěn v 15 mililitrech směsi dichlormethan/methanol (1:1) a k roztoku byly přidány 2 mililitry 4molárního chlorovodíku v dioxanu. Směs byla míchána až do úplného odštěpení chránící skupiny a poté byla přečištěna preparativní vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP-HPLC) (s elucí směsí acetonítril/0,lprocentní vodná kyselina trifluoroctová). Přeměnou na hydrochlorid reakcí s chlorovodíkem ve směsi 1,4-dioxan/methanol bylo získáno 0,055 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 418/420 (M+H)+
NMR (DMSO-de) δ 9,50 - 9,00 <4H, m) , 7,42 (1H, d) , 7,29 (1H,
d) , 7,27 (1H, s), 3,25 (4H, s, br) , 3,05 - 2,90 (4H, m), 2,70 (2H, t), 2,60 (3H, s), 2,00 - 1,90 (5H, m) , 1,63 (6H, q) , 1,52 (6H, s) .
Příklad 14
Hydrochlorid (S)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl]N- (tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 2-chlor-5-jod-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid 10,0 gramů kyseliny 2-chlor-5-jodbenzoové bylo suspendováno ve 160 mililitrech dichlormethanu a k této suspenzi byly přidány nejprve 4,0 mililitry oxalylchloridu a poté 40 mikrolitrů N,N-dimethylformamidu. Po uplynutí 24 hodin bylo ze směsi odpařeno rozpouštědlo, čímž byla získána pevná bílá látka, jež byla znovu rozpuštěna ve 160 mililitrech dichlormethanu. K roztoku bylo postupně přidáno 14,8 mililitru triethylaminu a 6,9 mililitru adamantylmethylaminu, přičemž reakční směs byla chlazena tak, aby její teplota byla stále nižší než 30 °C. Vzniklá zakalená směs byla 1 hodinu míchána, odpařena a byla získána pevná světla žlutá látka. Tato látka byla míchána ve směsi 400 mililitrů ethylacetátu a 300 mililitrů 2molární kyseliny chlorovodíkové až do rozpuštění veškeré pevné látky a vzniku dvou čirých fází. Organická (horní) vrstva byla oddělena a promyta 300 mililitry
2molárního vodného roztoku hydroxidu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena, čímž byla získána pevná žlutá látka. Tato pevná látka byla suspendována ve 100 mililitrech isohexanu, vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevný podíl byl promyt dalšími 40 mililitry isohexanu. Byla získána pevná bílá látka, jejíž množství po usušení ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C činilo 14,0 gramů.
MS (APCI + ve) 430/432 (M+H)+
NMR (CDCls) δ 8,00 (1H, d) , 7,66 (1H, dd) , 7,14 (1H, d) ,
6,17 (1H, s, br), 3,17 (2H, d), 2,01 (3H, s), 1,69 (6H, q), 1,58 (6H, d).
b) 2-chlor-S- (3-oxopropyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl )benzamid
Do baňky bylo vloženo 5,00 gramů 2-chlor-5-jod-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 14a), 3,40 gramu tetrabutylamoniumchloridu a 2,44 gramu hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi bylo přidáno 0,0533 gramu pallaóiumacetátu (Pd(OAc)2), 50 mililitrů toluenu a 1,01 mililitru allylalkoholu za vzniku světle hnědé směsi, která byla 5 hodin zahřívána na teplotu 80 °C. Výsledná tmavě hnědá směs byla ochlazena na teplotu místnosti a přefiltrována za účelem odstranění pevných zbytků. Tyto zbytky byly promyty dalšími 2 x 50 militry toluenu a spojené toluenové extrakty byly následně promyty 100 mililitry vody, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny za vzniku 3,82 gramu pevné, světle hnědé látky.
MS (APCI + ve) 360/362 (M+H)*
3H NMR (CDC13) δ 9
(1H, d) , 6,28 (1H
(2H, t), 2,01 (3H
(1H, s), 7,56 (1H, s), 7,32 (1H, d) , 7,19 s, br), 3,18 (2H, d), 2,96 (2H, t), 2,81 s), 1,70 (6H, q), 1,58 {6H, s).
c) hydrochlorid (S)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
0,6 gramu triacetoxyborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 0,5 gramu 2-chlor-5-(3-oxopropyl)-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 14b) a 0,31 gramu 2-hydroxypropylaminu v 5 mililitrech dichlormethanu. Po uplynutí 24 hodin byla surová reakční směs přečištěna mžikovou chromatografií (s elucí směsí 5 až 20 procent methanolu v dichlormethanu s přídavkem 1% amoniaku) a vzniklý hydrochlorid byl vysrážen ze směsi ether/methanol (19:1). Bylo získáno 0,19 gramu požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ 3H NMR (DMSO-d6) δ 8,70 - 8,40 (2H, d, br) , 8,30 (1H, t) , 7,41 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,24 (1H, d) , 5,32 (1H, d), 3,97 3,90 (1H, m), 3,00 - 2,85 (5H, m), 2,75 (1H, t), 2,65 (2H, t), 2,00 - 1,90 (5H, m), 1,64 (6H, q) , 1,52 <6H, s), 1,09 (3H, d) .
• · » • · · • ·· * · · • · • 0 • • • H • * •
• ft 0 · 0 • β 0
• « · · « « · · « · 9000
Příklad 15
Hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl] N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ 7H NMR (DMSO-dg) δ 8,70 - 8,40 (2H, d, br) , 8,30 (1H, t) , 7,41 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 5,32 (1H, d), 3,97 3,90 (1H, m), 3,00 - 2,85 (5H, m), 2,75 (1H, t), 2,65 (2H, t) 2,00 - 1, 90 (5H, m) , 1,64 (6H, q), 1,52 (6H, s), 1,09 (3H, d)
v • «« «»
·· · · • · · • • • •
* ·· • · • • «
«
• · · • · • • • Φ
»»« • · • · ·«»·
Příklad 16
Hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxy-l-methylethyl)amino] propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl·} benzamidu
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle přikladu 14.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ 3H NMR (DMSO-ds) δ 8,80 - 8,40 (2H, d, br) , 8,31 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,25 (1H, d) , 5,36 (1H, s), 3,65 3,60 (1H, d, br), 3,55 -3,45 (1H, m), 3,25 - 3,15 (1H, m) , 2,95 - 2,85 (4H, m), 2,65 (2H, t) , 2,00 - 1, 90 (5H, m), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s), 1,20 (3H, d).
* 44 a 99 • 4 4 4
4 9 9 • • • •
• *· • 4 • • • •
•
4 4 4 • 9 a 4 4 •
999 99 999 *· 9 · 44* ·
Příklad 17
2-Chlor-5-[3-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-l-methylethyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
MS (APCI + ve) 449/451 (M+H) + 3H NMR (DMSO-dg) 8 8,27 (1H, t) , 7,36 (1H, d) , 7,24 (1H, dd) , 7,21 (1H, d), 4,32 (2H, s), 3,22 (4H, s) , 2,92 (2H, d) , 2,65 (2H, t), 2,45 (q (na okraji DMSO)), 1,92 (3H, s), 1,70 - 1,57 (8H, m), 1,52 (6H, s), 0,85 (3H, s).
I :
* · · «
Příklad 18
Hydrochlorid 5-[3-[[2-(acetylamino)ethyl]amino]propyl]-2chlor-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)+ ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ 8,90 (2H, s, br) , 8,32 (1H, t), 8,22 (1H, t), 7,41 (1H, dd), 7,28 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 3,33 (2H, q) 2,95 - 2,85 (6H, m), 2,63 (2H, t), 2,00 - 1,86 (5H, m), 1,84 (3H, s), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s).
*9 « · » 1 » 1 «4
I : . ι ; / « · · » * • 9 » · * 9 9*4
Příklad 19
Dihydrochlorid 2-chlor-5-[3- [[2-(diethylamino)ethyl)amino]propyl] -N- (tricyklo- [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
MS (APCI + ve) 460/462 (M+H)+
NMR (DMSO-dg) δ 10,70 {1H, s) , 9,48 (2H, s) , 8,31 (1H, t) , 7,42 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,27 (1H, d) , 3,50 - 3,30 (2H, m), 3,25 - 3,10 (4H, m), 3,00 - 2,90 (4H, d, br), 2,71 (2H, t), 2,00 - 1,90 (5H, m), 1,63 (6H, q) , 1,52 (6H, s), 1,24 (6H, t).
Příklad 20
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+ 3H NMR (DMSO-dg) δ 8,77 (2H, s, br) , 8,31 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 3,40 (2H, t), 3,23 (3H, s) , 3,00 - 2,75 (6H, m), 2,67 (2H, t) , 2,00 - 1,80 (7H, m), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s) .
*·
Příklad 21
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3- [ {3-hydroxy-3-methylbutyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
MS (APCI + ve) (M+H)+ 3H NMR (DMSO-dg) δ 8,57 (2H, s, br) , 8,30 (1H, t) , 7,42 (1H, d) , 7,29 (1H, dd) , 7,25 (1H, d) , 4,61 (1H, s) , 3,05 - 2,85 (6H, m), 2,64 (2H, t), 2,00 - 1,82 (5H, m), 1,73 - 1,53 (8H m) , 1,52 (6H, s), 1,12 (6H, s).
.ί
Příklad 22
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14.
Teplota tání: 245 - 248 °C
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg) δ 8,79 (2H, s) , 8,30 (1H, t) , 7,41 (1H, d) , 7,27 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 3,58 (2H, t) , 3,30 (3H, s), 3,09 (2H, s, br) , 2,95 - 2,85 (4H, m) , 2,67 (2H, t), 1,95 - 1,86 (5H, m), 1,63 (6H, q) , 1,52 (6H, s).
Příklad 23
2-Chlor-5-[[3-(methylamino)propoxy]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
a) kyselina 2-chlor-5-[[3-[[(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]methylamino]propoxy]methyl]benzoová
Roztok 0,272 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (3-hydroxypropyl)methylkarbamové v 5 mililitrech tetrahydrofuranu byl v dusíkové atmosféře ochlazen na teplotu 0 °C. K roztoku bylo přidáno 0,110 gramu hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji, reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána 30 minut. K reakční směsi bylo přidáno 0,300 gramu kyseliny 5(brommethyl)-2-chlorbenzoové ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla 6 hodin zahřívána na teplotu 55 °C. Výsledný roztok byl ochlazen, nalit do nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu draselného, třikrát extrahován do ethylacetátu, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a zahuštěn přisníženém tlaku, čímž bylo získáno 0,431 gramu požadovaného produktu.
* · I j I
MS (ESI + ve) 358 (M+H)+
MS (ESI - ve) 356 (M-H)+
b) 1,1-dimethylethylester kyseliny [3-[[4-chlor-3-[[(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]methoxy] propyl]methylkarbamové
Směs 0,318 gramu kyseliny 2-chlor-5-[[3-[[(1,1dímethylethoxy)karbonyl]methylamino]propoxy]methyl]benzoové (z příkladu 23a), 0,165 gramu karbonyldiimidazolu a 10 mililitrů dimethylformamidu byla zahřívána 30 minut v dusíkové atmosféře na teplotu 50 °C. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a bylo k ní přidáno 0,18 mililitru 1-adamantylaminu. Reakční směs byla 20 hodin míchána při teplotě místnosti a následně nalita do ethylacetátu, extrahována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a solankou. Roztok byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a zahuštěn při sníženém tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí isohexan/ethylacetát (2:1)), čímž bylo získáno 0,236 gramu požadovaného produktu.
MS (ESI + ve) 505 (M+H)+
c) 2-chlor-5-[[3-(methylamino)propoxy]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Směs 0,236 gramu 1,1-dimethylethylester kyseliny [3-[ [4chlor-3-[[(tricyklo-[3,3,1,l3'7] dec-l-ylmethyl)amino]karbonyl]fenyl]methoxy]propyl]methylkarbamové (z příkladu 23b), mililitrů 4molárního chlorovodíku v 1,4-dioxanu a mililitrů methanolu byla 3 hodiny míchána v dusíkové atmosféře a následně vylita do 25procentního vodného roztoku amoniaku a zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku volné báze.
·· *·
Tato volná báze byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol/amoniak (19:1:0,1}), čímž bylo získáno 0,106 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (APCI + ve) 405/407 (M+H)+
XH NMR (CDCI3) δ 7,64 (1H, s) , 7,39 - 7,33 (2H, m) , 6,29 (1H,
t, br), 4,49 (2H, s), 3,55 (2H , t), 3,18 - 3,17 (2H, d), 2,72
- 2,68 (2H, t), 2,44 (3H, s) , 2,01 (3H, s, br), 1,86 - 1 ,79
(2H, m) , 1,75 - 1,63 (6H, m) , 1,59 (6H, s)
Příklad 24
2-Chlor-5-[[2-(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]methyl]-N(tricyklo- [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid. CH3COOH
a) 5- (brommethyl) -2-chlor-N- (2-tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K roztoku 1,0 gramu kyseliny 2-chlor-5-(brommethyl)benzoové ve 25 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C postupně přidáno 0,05 mililitru dimethylformamidu a 0,52 mililitru oxalylchloridu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána 30 minut. Poté byly ze směsi ve vakuu odpařeny těkavé produkty a získaný zbytek byl sušen ve vysokém vakuu. Po vysušení byl zbytek rozpuštěn ve • 4 *· ** • * tlfcl :·**:**· ’ mililitrech dichlormethanu a získaný roztok byl při teplotě 0 °C přidán k roztoku 0,95 gramu hydrochloridu 2-adamantanmethylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu a 2 mililitrech diisopropylethylaminu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána další 2 hodiny. Organické podíly byly promyty 20 mililitry vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrována. Získaný filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku za vzniku pevného zbytku. Tento surový produkt byl přefiltrován ze směsi dichlormethan/hexan, čímž bylo získáno 1,3 gramu shora uvedené sloučeniny ve formě pevné bílé látky.
b) 1,l-dimethylethylester kyseliny [2-[[4-chlor-3-[[(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenylJmethoxy] ethyl](2-hydroxyethyl)karbamové
Směs 0,300 gramu 5-(brommethyl)-2-chlor-N-(2-tricyklo[3,3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 24a),
0,312 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny bis(2-hydroxyethyl) karbamové a 0,336 gramu trifluoroctanu stříbrného ve 30 mililitrech dichlormethanu byla 20 hodin míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Poté byl roztok dekantací zbaven stříbrných solí a ve vakuu byl z reakční směsi odstraněn dichlormethan. Surový materiál byl přečištěn na silikagelu (s elucí ethylacetátem), čímž bylo získáno 0,249 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (ESI + ve) 521/523 (M+H)+
t ·« · tfe ·· ·· • « · · ·« fe « « « fe « ·» · · · · « · · fe 3 fe · * · · * fefefe ·«· « « ” «· fefe fefe· fefe · » ··«»
c) 2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]methyl]-N(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid.CH3COOH
Směs 0,286 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [2-[[4 chlor-3- [ [ (tricyklo- [3,3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]methoxy]ethyl](2-hydroxyethyl)karbamové (z příkladu 24b), 10 mililitrů 4molárního chlorovodíku v 1,4-dioxanu a 10 mililitrů methanolu byla 20 hodin míchána v dusíkové atmosféře a následně vylita do 25procentního vodného roztoku amoniaku a zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku volné báze. Tato volná báze byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/ methanol/amoniak (19:1:0,1)) a následným přečištěním produktu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP HPLC) (s elucí směsí 0,1% vodný octan amonný/acetonitril (75:25 až 5:95)), čímž bylo získáno 0,051 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (APCI + ve) 421/423 (M+H)+
NMR (CDC13) δ 7,66 (IH, d) , 7,38 (IH, d) , 7,31 (IH, dd) ,
6,68 (IH, t, br), 4,52 (2H, s), 3,72 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,17 (2H, d), 2,95 <2H, t), 2,85 (2H, t), 2,01 (3H, s, br), 1,91 (2H, s), 1,75 - 1,63 (6H, m), 1,59 (6H, s).
4 4 · « 6 4 4
4 4 · 4 • « 4 4 4 «
• · · • 4 • 4 4
4 4 · • 4 4 4 ·
4 4 4 · » 4 4 4 4 · 4 ·
Příklad 25
2-Chlor-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]ethoxy]methyl]-N(tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid.CH3COOH
a) 2-chlor-5- [ (2-hydroxyethoxy) methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Směs 0,300 gramu 5-(brommethyl)-2-chlor-N-(2-tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 24a),
0,094 gramu ethylenglykolu a 0,336 gramu trifluoroctanu stříbrného v 10 mililitrech dichlormethanu byla míchána v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Roztok byl dekantací zbaven stříbrných solí a ve vakuu z něj byl odstraněn dichlormethan. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu (s elucí ethylacetátem), čímž bylo získáno 0,228 gramu požadovaného produktu.
MS (ESI + ve) 378/380 (M+H)+
b) 2-chlor-5-[[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethoxy]methyl]-N(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Směs 0,228 gramu 2-chlor-5-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-N(tricyklo [3, 3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 25a) a 0,21 mililitru triethylaminu v 10 mililitrech dichlormethanu « ·
byla v dusíkové atmosféře ochlazena na teplotu 5 °C a bylo k ní přidáno 0,1 mililitru methansulfonylchloridu. Směs byla 20 hodin míchána při teplotě místnosti a následně vylita do 2molární kyseliny chlorovodíkové a extrahována do ethylacetátu. Spojené extrakty byly promyty 2molární kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Organické podíly byly přefiltrovány a zahuštěny při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 0,160 gramu požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
3H NMR (CDC13) δ 7,66 (1H, s) , 7,41 - 7,33 (2H, m) , 6,32 (1H, t, br), 4,57 (2H, s), 4,40 - 4,38 (2H, m), 3,77 - 3,75 (2H, m), 3,17 - 3,15 (2H, d), 3,04 (3H, s), 2,01 (3H, s, br), 1,75 - 1,64 (6H, m), 1,59 (6H, s, br) .
c) 2-chlor-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]ethoxy]-methyl]-N(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid. CH3COOH
Směs 0,160 gramu 2-chlor-5-[[2-[(methylsulfonyl)oxy]ethoxy]methyl]-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 25b), 0,27 mililitru 3-amino-l-propanolu a 4 mililitrů n-butanolu byla 24 hodin zahřívána v uzavřené zkumavce na teplotu 110 °C. Směs byla ochlazena, vylita do 2molárního roztoku hydroxidu sodného a extrahována do ethylacetátu. Extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny při sníženém tlaku. Chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/ methanol/amoniak (19:1:0,1)) a následnou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP HPLC) (s elucí směsí 0,1% vodný octan amonný/acetonitril (75:25 až 5:95)) bylo získáno 0,081 gramu požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
* φφ φ φφ φφ φ φ · φ φ φ * * * φ φ« φ φ « · · φφφ Φφφ φ · · • φφ φφ φφφ Φφ φ* φ··φ
MS (APCI + ve) 435/437 (Μ+Η)+
3H NMR (CDC13) δ 7, 75 (1H, s), 7 ,37 (1H, d), 7,27 (1H, d), 6,83
(1H, t, br), 4 , 56 (2H, s), 3,90 (4H, s, br), 3,21 (4H, s, br),
3, 17 (2H, d), 2,01 (5H, s, br), 1,75 - 1,63 (6H, m), 1,59
(6H, s) .
Příklad 26
2-Chlor-5-[[[3-[(l-methylethyl)amino]propyl]amino]methyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
a) 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
K suspenzi 5,0 gramů kyseliny 5-brom-2-chlorbenzoové ve 25 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 3,7 mililitru oxalylchloridu a 5 kapek N,N-dimethylformamidu (DMF). Výsledná směs byla míchána 1 hodinu v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti a zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku pevného zbytku. Tento pevný zbytek byl rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu a získaný roztok byl přikapán k roztoku 3,36 gramu 1-adamantanmethylaminu a 5,55 mililitru N,N-diisopropylethylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu.
Získaný roztok byl ponechán míchat 20 hodin v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna dichlormethanem a postupně promyta vodou, lOprocentním vodným roztokem uhličitanu draselného, lOprocentním vodným roztokem hydrogensíránu draselného a nasycenou solankou. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 7,84 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky. MS (APCI + ve) 383/385 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg) δ 8,42 (1H, t) , 7,63 (1H, dd) , 7,57 (1H, m) , 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d) , 1,94 (3H, s, br), 1,69 - 1,58 <6H, m) , 1,51 (6H, s) .
b) 2-chlor-5-formyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Roztok 3,25 gramu 5-brom-2-chlor-N- (tricyklo [ 3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 25a) ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu byl v dusíkové atmosféře ochlazen na teplotu -78 °C. K roztoku bylo během 2 minut přidáno 6,1 mililitru l,4molárního methyllithia v diethyletheru a výsledná směs byla 10 minut míchána při teplotě -78 °C a následně k ní bylo přikapáno 10,0 mililitrů 1,7molárního roztoku terč. butyllithia v pentanu. Směs byla dalších 10 minut míchána při teplotě -78 °C a poté k ní byl přidán 1,0 mililitr dimethylformamidu. Vzniklý roztok byl 30 minut míchán při teplotě -78 °C a následně byla reakční směs rozložena 100 mililitry nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a získaný filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku, čímž bylo získáno 2,76 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky.
« 9* ·· ·9 · «99 9 « »9
9 · 9 9 9 «
MS (APCI + ve) 332/334 (M+H)+ :H NMR (DMSO-de) 3 10,04 (1H, S), 8,49 (1H, t) , 7,96 - 7,91 (2H, m), 7,74 (1H, d), 2,96 <2H, d) , 1,95 (3H, s), 1,64 (6H, m) , 1,53 (6H, d).
c) 2-chlor-5-[[[3- [ (1-methylethyl)amino]propyl·]amino]methyl]N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid
Směs 0,244 gramu 2-chlor-5-formyl-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 25b), 0,211 gramu N-isopropyl-1,3-propandiaminu, 0,005 gramu kyseliny p-toluensulfonové a 30 mililitrů toluenu byla 3 hodiny zahřívána na teplotu varu za Dean-Starkových podmínek, ochlazena a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž byl získán olej. Tento olej byl rozpuštěn ve 30 mililitrech ethanolu a ochlazen v dusíkové atmosféře na teplotu 0 °C. K této směsi bylo po částech přidáno 0,040 gramu pevného borohydridu sodného a směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti. Poté byla směs zahuštěna při sníženém tlaku a získaný zbytek byl přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol/35procentní vodný amoniak (9:1:0,1)), čímž bylo získáno 0,015 gramu požadovaného produktu a vedlejší produkt (viz. příklad 27).
MS (APCI + ve) 432/434 (M+H)+
NMR (CDC13) δ 7,64 (1H, s) , 7,37 - 7,32 (2H, m) , 6,28 (1H, s, br), 3,78 (2H, s), 3,18 (2H, d) , 2,84 - 2,74 (1H, m), 2,70 - 2,64 (4H, m) , 2,01 (3H, s, br) , 1,76 - 1,63 (8H, m) , 1,59 (6H, s, br), 1,05 (6H, d).
Příklad 27
5-[[(3-Aminopropyl)amino]methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Tato látka vznikla jako vedlejší produkt reakce v příkladu 26c a její množství činilo 0,125 gramu.
MS (APCI + ve) 390/392 (M+H)+ ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,65 (1H, s) , 7,37 - 7,32 (2H, m) , 6,31 (1H t, br), 3,79 (2H, s), 3,18 (2H, d), 2,77 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,01 (3H, s, br), 1,75 - 1,61 (8H, m) , 1,59 (6H, s, br)
Příklad 28
2-Chlor-5-[[[2-[(l-methylethyl)amino]ethyl]amino]methyl]-N(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
O Cl
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 26 s použitím 0,500 gramu 2-chlor-5-formyl-N(tricyklo [ 3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 25b) a 0,186 gramu N-isopropylethylendiaminu za vzniku 0,105 gramu požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (APCI + ve) 418/420 (M+H)+ 3H NMR (CDC13) δ 7,65 (1H, s) , 7,34 (2H, s), 6,26 (1H, t, br) , 3,79 (2H, s), 3,18 (2H, d), 2,79 - 2,69 (5H, m), 2,01 (3H, s, br), 1,75 - 1,64 (6H, m), 1,59 (6H, s, br), 1,50 (2H, s, br), 1,05 (6H, d).
Příklad 29
2,2-Dimethylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlor-3-[[(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] propyl] mino]propanové.CF3COOH
a) 2-chlor-5- jod-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid 10,0 gramů kyseliny 2-chlor-5-jodbenzoové bylo suspendováno ve 160 mililitrech dichlormethanu a k této suspenzi byly přidány 4,0 mililitry oxalylchloridu a 40 mikrolitrů N,N-dimethylformamidu. Po 24 hodinách bylo ze
směsi odstraněno rozpouštědlo, čímž byla získána pevná bílá látka, jež byla následně znovu rozpuštěna ve 160 mililitrech dichlormethanu. K roztoku bylo postupně přidáno 14,8 mililitru triethylaminu a 6,9 mililitru adamantanmethylaminu, přičemž reakční směs byla po celou dobu chlazena tak, aby její teplota nepřekročila 30 C. Výsledná mírně zakalená směs byla 1 hodinu míchána a následně z ní bylo odpařeno rozpouštědlo za vzniku světle žluté pevné látky. Tato pevná látka byla míchána ve směsi 400 mililitrů ethylacetátu a 300 mililitrů 2molární kyseliny chlorovodíkové až do úplného rozpouštění pevné látky a vytvoření dvou čirých fází. Organická (horní) vrstva byla oddělena a promyta 300 mililitry 2molárního hydroxidu sodného a následně vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena, čímž byla získána žlutá pevná látka. Tato pevná látka byla suspendována ve 100 mililitrech isohexanu, odfiltrována a promyta dalšími 40 mililitry isohexanu a získaná pevná bílá látka byla sušena ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž bylo získáno 14,0 gramů požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 430/432 (M+H) + XH NMR (CDC13) 5 8,00 (1H, d) , 7,66 (1H, dd) , 7,14 (1H, d) ,
6,17 (1H, s, br), 3,17 (2H, d), 2,01 (3H, s), 1,69 (6H, q),
1,58 (6H, d) .
b) 2-chlor-5- (3-oxopropyl) -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Do baňky bylo vloženo 5,00 gramů 2-chlor-5-jod-N(tricyklo [3, 3,1,1J'7] dec-l-ylmethyl) benzamid (z příkladu 29a), 3,40 gramu tetrabutylamoniumchloridu a 2,44 gramu hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi bylo přidáno
53,3 miligramu palladiumacetátu (Pd(OAc)2), 50 mililitrů toluenu a 1,01 mililitru allylalkoholu za vzniku světle hnědé
směsi, která byla 5 hodin zahřívána na teplotu 80 °C a následně ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla přefiltrována a zbytky byly promyty dalšími 2 x 50 mililitry toluenu. Spojené toluenové extrakty byly promyty 100 mililitry vody, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny za vzniku 3,82 gramu pevné, světle hnědé látky.
MS (APCI + ve) 360/362 (M+H)+ lH NMR (CDC13) δ 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,32 (1H, d) , 7,19 (1H, d), 6,28 (1H, s, br), 3,18 (2H, d), 2,96 (2H, t), 2,81 (2H, t) , 2,01 (3H, s), 1,70 (6H, q) , 1,58 (6H, s) .
c) 2-chlor-5-[3-[(3-hydroxypropyl)aminolpropyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid
1,86 gramu triacetoxyborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 1,57 gramu 2-chlor-5-(3-oxopropyl)-N-(tricyklo[3, 3,1, l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 29b) a 0,8 mililitru 3-amino-l-propanolu ve 150 mililitrech dichlormethanu. Po uplynutí 24 hodin byla surová reakční směs přečištěna chromatografií (s elucí směsí 5 až 20 procent methanolu v dichlormethanu s přídavkem 1% amoniaku), čímž bylo získáno 1,05 gramu požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)f
d) 2,2-dimethylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlor-3[ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]propyl][ (1,1-dimethyietnoxy}karbonyl·]amino]propanové
Směs 0,271 gramu 2-chlor-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl ] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu {z příkladu 29c), 0,50 mililitru N,N-diisopropylethylaminu a 10 mililitrů tetrahydrofuranu byla míchána v dusíkové
atmosféře. Ke směsi bylo přikapáno 0,26 mililitru trimethylacetylchloridu a výsledná reakčni směs byla 48 hodin míchána při teplotě místnosti a následně vylita do vody a extrahována do ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány, zahuštěny při sníženém tlaku a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí isohexan/ethylacetát (4:1)), čímž bylo získáno 0,158 gramu požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (ESI + ve) 603/605 (M+H)+
e) 2,2-dimethylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlor-3[ [ (tricyklo- [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]propyl]amino]propanové.CF3COOH
0,158 gramu 2,2-dimethylpropylesteru kyseliny 3—[ [3—[4 — chlor-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]propyl][(1,1-dimethylethoxy)karbonyl]amino]propanové (z příkladu 29d) bylo 15 minut mícháno v dusíkové atmosféře spolu se 2 mililitry kyseliny trifluoroctové a 2 mililitry dichlormethanu. Poté byla reakčni směs zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku 0,170 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 503/505 (M+H) + XH NMR (CDCI3) δ 7,40 (1H, d) , 7,32 (1H, d) , 7,14 (1H, dd) ,
4,12 (2H, t), 3,16 (2H, d), 3,09 - 2,89 (4H, m), 2,64 (2H, t), 2,06 - 1,92 (7H, m), 1,75 - 1,63 (6H, m), 1,58 (6H, s), 1,18 (9H, s) .
Příklad 30
5- (2-Aminoethyl) -2-chlor-N- (tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
a) 2-chlor-5 - (kyanomethyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamid
525 miligramů kyanidu draselného a 150 miligramů 18-crown6-etheru bylo přidáno k roztoku 1,8 gramu 5-(brommethyl)-2chlor-N-(2-tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamidu (z příkladu 24a) v 50 mililitech ethanolu a vzniklá směs byla 24 hodin zahřívána na teplotu varu. Po ochlazení byla reakční směs odpařena do sucha a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly byly odděleny, promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Přečištěním chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí isohexan/ethylacetát (4:1 až 6:4)) byl získán 1,0 gram požadovaného produktu ve formě pevné růžové látky.
MS (APCI + ve) 343/345 (M+H)+
NMR (DMSO-de) δ 8,38 (1H, t), 7,52 (1H, d), 7,43 - 7,38 (2H, m) , 4,08 (2H, s), 2,94 (2H, d), 1,92 (3H, s) , 1,63 (6H, q) ,
1,52 (6H, s).
·· *· ·* • · · ♦
• · · β 9 · « ·* ♦· ·· ·♦··
b) 1,1-dimethylethylester kyseliny [2-[4-chlor-3-[[(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl] ethyl] karbamové
1,6 gramu borohydridu sodného bylo po částech přidáno k chlazenému roztoku 2,1 gramu 2-chlor-5-(kyanomethyl)-N(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 30a) 2,67 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (1,1-dimethoxy)karbonyluhličité a 1,6 gramu chloridu kobaltnatého ve 100 mililitrech methanolu. Po 1,5 hodiny bylo ze směsi odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek byl suspendován mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogen-uhličitanu sodného a byly odfiltrovány nerozpustné soli kobaltu. Organická fáze byla oddělena a promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a opařena, čímž bylo získáno 2,2 gramu požadovaného produktu ve formě pěny.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)+ 1H NMR (CDC13) δ 7,54 (1H, d) , 7,34 (1H, d) , 7,19 (1H, dd) , 6,28 (1H, s, br), 4,54 (1H, s, br) , 3,39 <2H, q), 3,18 (2H,
d), 2,80 (2H, t), 2,04 (3H, s), 1,70 (6H, q), 1,64 (6H, s), 1,42 (9H, s).
c) hydrochlorid 5-(2-aminoethyl)-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
3,0 mililitry 4molárního chlorovodíku v 1,4-dioxanu byly přidány k roztoku 2,2 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [2 - [4-chlor-3- [ [ (tricyklo- [3,3,1,1J''] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl]fenyl]ethyl]karbamové (z příkladu 30b) v 50 mililitrech směsi methanol/dichlormethan (1:1). Po 24 hodinách bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo, čímž bylo získáno 1,85 gramu požadovaného produktu ve formě pěny.
ΊΊ
• 4« 4 · 4 • *4 4 • · 4 4 4 44 • • • 4 4 • 4 4 • 4 •
4 4· 4 4 • • 4 4
• 4 · 4 44 · • · • · • 4 4
MS (APCI + ve) 347/349 (M+H)+ :H NMR (DMSO-de) δ 8,31 (1H, t), 8,15 (3H, s, br), 7,43 (1H, d), 7,31 (2H, m) , 3,05 - 2,98 (2H, m) , 2,95 - 2,85 (4H, m) , 1,94 (3H, s), 1,63 (6H, q), 1,52 (6H, s).
Příklad 31
2-Chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)pentylamino]propyl]-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle přikladu 6f.
MS (APCI + ve) 475/477 (M+H)+ * 44 44 ·· ·· · 4 4 4 4
4 4 4 · 4 • · 44
4 4 4 4 4 •44 44 44 4444
Příklad 32
2-Chlor-5-[3-(methyl-2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 415/417 (M+H)+
♦· · < • 4« 4 · 4 4 44 4 4 44 4
4 4« 4 « 4 4 4 4
4 « · 4 4 4 4 4 4
4* *· 44 444 44 44 4444
Příklad 33
2-Chlor-5-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl] methylamino]propyl]-N (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)+
Příklad 34
- [3- (Butylethylamino) propyl] - 2-chlor-N- (tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H)+
Příklad 35
2-Chlor-5-[3-(methylpentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) benzamid
N — •· · * ···*
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS {APCI + ve) 445/447 (M+H)+
Příklad 36
2-Chlor-5-[3-[[2-(diethylamino)ethyl]ethylamino]propyl]-N (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 488/490 (M+H)+
Příklad 37
2-Chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]propyl]-N-(tri cyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
' HO
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+
Příklad 38
2-Chlor-5- [3 - (dipropylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec 1-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H)+
Příklad 39
2-Chlor-5-[3-[ (2-hydroxyethyl) (l-methylethyl) amino] propyl] -N(tricyklo[3, 3,1,l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
HO
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)+
Příklad 40
5-[3-[Butyl(2-hydroxyethyl·)amino]propyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 461/463 (M+H)+ • 4
Příklad 41
2-Chlor-5- [3- (diethylamino) propyl] -N- {tricyklo [3,3,1,13,7] decl-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)+
Příklad 42
2-Chlor-5-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7]dec 1-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 389/391 (M+H)+
Příklad 43
5- [3- (But ylmethy lamino) propyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7 ] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 431/433 (M+H)+
Příklad 44
2-Chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)propylamino]propyl]-N-(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)+
Příklad 45
2-Chlor-5-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl·) benzamid
HO
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle přikladu 6f.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+
Příklad 46
2-Chlor-5- [3- (dibutylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] decl-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 473/475 (M+H)+
Příklad 47
7
2-Chlor-S-[3-(ethylpropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,1 ' ] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 431/433 (M+H)+
Příklad 48
2-Chlor-5-[3-[methyl(1-methylethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
• fe ·· ·· • · fe · · • ·· *· ·*♦·
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)+
Příklad 49
2-Chlor-5-[3-[[3-(dimethylamino)propyl]methylamino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 460/462 (M+H)+
Příklad 50
2-Chlor-5- [3 - [cyklohexyl (2-hydroxyethyl) amino] propyl ] -blít ricyklo [3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 487/489 (M+H)+
Příklad 51
2-Chlor-5-[3-(cyklohexylmethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
• ·0 «0 00
• 0 β 0 • 0 0 0 0 0 •
« • 0 • 0 0 0 0 0
• 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0
00» 0 0 04 0 0 » « 0 0 0 0 0
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 457/459 (M+H)4-
Příklad 52
2-Chlor-5-[3-(cyklohexylamino)propyl]-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 443/445 (M+H)+ • · « 0«
Příklad 53
2-Chlor-5-[3-[[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 461/463 (M+H)+
Příklad 54
2-Chlor-5- [3- (cyklopropylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
NH ti* ·♦ » · . « ··
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 401/403 (M+H)+
Příklad 55
2-Chlor-5-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl] amino]propyl]-N-(tri cyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 432/434 (M+H)+ • »«
φ» Φφφφ
Příklad 56
2-Chlor-5-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propyl]-N (tricyklo[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 447/449 (M+H)+
Příklad 57
2-Chlor-5-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)+
Příklad 58
2-Chlor-5-[3-[[3-(dimethylamino)propyl]amino]propyl]-N(tricyklo [ 3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)+
• c .1
Příklad 59
2-Chlor-5-[3-(cyklopentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 429/431 (M+H)+
Příklad 60
2-Chlor-N-(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) 5 [3 [(1,2,2 trimethylpropyl)amino]propyl]benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 445/447 (M+H) +
Příklad 61
5-[3-(Butylamino)propyl]-2-chlor-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7]dec-lylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)+
Příklad 62
2-Chlor-5-[3-[[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
100
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve} 447/449 (M+H)+
Příklad 63
2-Chlor-5-[3-[(1-methylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 417/419 (M+H)+
101
Příklad 64
2-Chlor-5-[3-[ [2-(methylthio)ethyl]amino]propyl]-N-(tricykl [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl·) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 435/437 (M+H) +
Příklad 65
2-Chlor-5-[3-[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]propyl]-N (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
102
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+
Příklad 66
2-Chlor-5-[3-[(cyklohexylmethyl)amino] propyl]-N-(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 457/459 (M+H)+
103
Příklad 67
2-Chlor-5- [3 - (2-propeny lamino) propyl] -N-(tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmethyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 401/403 (M+H)+
Příklad 68
2-Chlor-5-[3-[(2-fluorethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
F
104 • ·
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 407/409 (M+H)+
Příklad 69
2-Chlor-5-[3-[(2-methoxy-l-methylethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3, 1, l3’7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+
105
Příklad ΊΟ
Dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[3-(methylamino)propoxy)propyl]-N(tricyklo[3,3,l,l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
a) 2-chlor-5- (3-jodpropyl) -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl )benzamid
5,9 gramu 2~chlor-5-(3-hydroxypropyl)-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 6d) , 6,2 gramu (24,4 milimolu) jodu, 6,4 gramu (24,4 milimolu) trifenylfosfinu a 1,66 gramu (24,4 milimolu) imidazolu bylo mícháno 1 hodinu při teplotě místnosti ve 100 mililitrech dichlormethanu. Reakční směs byla rozložena nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (Na2S2O3) a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, zahuštěny a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát/ isohexan (1:3)), čímž bylo získáno 6,8 gramu požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky.
MS (APCI + ve) 472/474 (M+H)+
106
b) dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[3-(methylamino)propoxy]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu
0,7 gramu (3,2 milimolu) trifluoroctanu stříbrného bylo přidáno k roztoku 1,8 gramu (9,5 milimolu) kyseliny 1,1-dimethylethyl(3-hydroxypropyl)methylkarbamové (jež byla připravena postupem podle publikace Synth. Commun., 1995, 25, 2135) ve 20 mililitrech dichlormethanu. Po 10 minutách byl do reakční směsi přidán 1,0 gram 2-chlor-5-(3-jodpropyl)-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 70a) a reakční směs byla míchána dalších 24 hodin. Výsledná směs byla promyta vodou a zahuštěna. Reakcí se 4 molárním chlorovodíkem ve směsi 1,4-dioxan/methanol, zahuštěním a přečištěním zbytku vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (RP HPLC) bylo získáno 26 miligramů požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
MS (APCI + ve) 433/435 (M+H)+ 3H NMR (DMSO-dg) δ 8,79 - 8,35 (1H, m) , 8,29 (1H, t, J = 6,2
Hz) , 7,38 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7, 31 - 7, 14 (m, 2H), 3,48-
3,31 (4H, m), 2,98 - 2,81 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J = 7,6 Hz),
2,50 (3H, s), 1,94 (3H, s) i, 1, 87 - 1,73 (4H, m) , 1,64 (6H, m)
1,52 (6H, m) .
107
Příklad 71
5-[[[1-Aminocyklopropyl)methyl](2-hydroxyethyl)amino]methyl]2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
a) kyselina 5-brommethyl-2-chlorbenzoová
K míchanému roztoku 25 gramů kyseliny 2-chlor-5methylbenzoové v 500 mililitrech chloroformu bylo při teplotě 50 °C přidáno 27,40 gramu N-bromsukcinimidu. Baňka byla propláchnuta dusíkem a do směsi bylo najednou přidáno 0,10 gramu azobisisobutyronitrilu. Roztok byl 1 hodinu zahříván na teplotu varu, bylo k němu přidáno dalších 0,10 gramu azobisisobutyronitrilu a reakčni směs byla zahřívána další 3 hodiny. Roztok byl zahuštěn ve vakuu, získaný zbytek byl znovu rozpuštěn v diethyletheru a přefiltrován, čímž došlo k odstranění nerozpustného sukcinimidu. Etherický roztok byl postupně promyt 2molární kyselinou chlorovodíkovou a solankou a vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Vysušený roztok byl zahuštěn na objem 150 mililitrů a zředěn isohexanem. Po dalším částečném zahuštění začal ze směsi krystalovat produkt. Směs byla ponechána stát 1 hodinu v ledové lázni. Vzniklé krystaly byly
108
• »0 • 0· 00 0*
• 00 0 00 · 0 ♦ 0 0
« 00 0 0 0 0 0 0
*00 0 0 0 0 0 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
odfiltrovány, promyty isohexanem a vysušeny ve vakuu, čímž bylo získáno 17 gramů požadovaného produktu.
b) 5-brommethyl-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,13'7]dec-l-ylmethyl)benzamid
K míchanému roztoku 12,4 gramu kyseliny 5-brommethyl-2chlorbenzoové (z příkladu 71a} ve 250 mililitrech dichlormethanu a 0,12 mililitru dimethylformamidu bylo při teplotě 0 °C přidáno 8,7 mililitru oxalylchloridu. Chladicí lázeň byla odstavena a roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti. Po skončení uvolňování plynu byl roztok zahuštěn ve vakuu. Získaný zbytek byl znovu rozpuštěn ve 300 mililitrech dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo k němu přidáno 12,4 mililitru diisopropylethylaminu a 7,54 mililitru adamantylmethylaminu. Po 15 minutách při teplotě 0 °C byl roztok vylit do 1 litru diethyletheru a postupně promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 19 gramů požadovaného produktu ve formě prášku.
MS (APCI + ve) 396/398 (M+H) +
NMR (DMSO-dg) δ 8,39 (ÍH, t), 7,50 - 7,40 (2H, m) , 4, 74 (2H,
s) , 2,92 (2H, d) , 2, 50 (3H, s), 1,94 (3H, s, br), 1,67 (3H,
ř d) , 1,59 (3H, d), 1,52 (6H, s) .
c) 2-chlor-5-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec -1-ylmethy 1) benzami d
Směs 0,300 gramu 5-brommethyl-2-chlor-N-(trícyklo[3,3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 71b) a 0,5 mililitru ethanolaminu ve 40 mililitrech toluenu byla 24 hodin zahřívána na teplotu 100 ’C. Směs byla ochlazena,
109
vylita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahována do ethylacetátu, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna při sníženém tlaku za vzniku 0,280 gramu požadovaného produktu ve formě kaučukovité látky.
MS (APCI + ve) 377/379 (M+H)+
d) 1,1-dimethylester kyseliny [1-[[[[4-chlor-3-[[(tricyklo[3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]methyl] (2-hydroxyethyl)amino]methyl]cyklopropyl]karbamové
0,250 gramu 2-chlor-5-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-N(tricyklo- [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 71c), 0,260 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny (1-formylcyklopropyl)karbamové, 0,600 gramu triacetoxyborohydridu sodného a 50 mililitrů dichlormethanu bylo spolu 24 hodin zahříváno v dusíkové atmosféře. Poté byla reakční směs vylita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahována do dichlormethanu, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna při sníženém tlaku. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu (s elucí ethylacetátem), čímž bylo získáno 0,302 gramu požadovaného produktu.
MS (APCI + ve) 546/548 (M+H)+
e) 5-[[[(1-aminocyklopropyl)methyl](2-hydroxyethyl)amino]methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
0,302 gramu i,i-dimethyiesLeru kyseliny [1-[ [ [ [4-chlor-3 [ [ (tricyklo- [3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyi]methyl](2-hydroxyethyl)amino]methyl]cyklopropyl]karbamové (z příkladu 71d) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 10 mililitrů
110
4moiárního chlorovodíku v dioxanu. Směs byla 14 hodin míchána při teplotě místnosti a následně vylita do 25procentního vodného roztoku amoniaku a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž byla získána volná báze. Tato volná báze byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol/amoniak (19:1:0,1)), čímž bylo získáno 0,230 gramu požadované sloučeniny ve formě oleje.
MS (APCI + ve) 446/448 (M+H)+ XH NMR (CDC13) δ 7,69 (1H, s) , 7,37 (2H, m) , 6,38 (1H, t, br) , 3,73 (2H, s), 3,64 (2H, t), 3,18 (2H, d), 2,74 (2H, t), 2,49 (2H, s), 2,21 (3H, s, br), 2,01 (3H, s, br), 1,75 - 1,64 (6H, m), 1,59 (6H, s, br), 0,59 (2H, t), 0,40 (2H, t).
Příklad 72
5-[[(2-Hydroxyethyl) [2-(methylamino)ethyl]amino]methyl]-2methyl-N-(tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-l-ylmethyl)benzamid
111 •4 « »4 ♦· *· • · ···· « · · • · · 4 4 ·· 4
a) 1,l-dimethylethylester kyseliny [2-[(2-hydroxyethyl)[ [4methyl-3- [ [ (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonyl] fenyl]methyl]aminoethyl]methylkarbamové
0,30 gramu 2-chlor-5-[[(2-hydroxyethyl)aminojmethyl]-N(tricyklo- [3, 3,1, l3'7]dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 71c), 0,276 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny methyl(2-oxoethyl)karbamové, 0,720 gramu triacetoxyborohydridu sodného a 50 mililitrů dichlormethanu bylo spolu 24 hodin zahříváno v dusíkové atmosféře. Poté byla reakční směs vylita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahována do dichlormethanu, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna při sníženém tlaku. Surový produkt byl přečištěn na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol (19:1)), čímž bylo získáno 0,285 gramu požadovaného produktu
MS (APCI + ve) 534/536 (M+H)+
b) 5-[[(2-hydroxyethyl)[2-(methylamino)ethyl]amino]methyl]-2methyl-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamid
0,285 gramu 1,1-dimethylethylesteru kyseliny [2—[(2— hydroxyethyl) [ [4-methy 1-3 - [ [ (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-lylmethyl) amino]karbonyl]fenyl]methyl]aminoethyl]methy1karbamové (z příkladu 72a) bylo rozpuštěno v 10 mililitrech methanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 10 mililitrů 4molárního chlorovodíku v dioxanu. Směs byla 14 hodin míchána při teplotě místnosti a následně vylita do 25procentního vodného roztoku amoniaku a zahuštěna při sníženém tlaku, čímž byla získána volná báze. Tato volná báze byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan/methanol/amoniak (8:2:0,2)), čímž bylo získáno 0,167 gramu požadované sloučeniny ve formě oleje.
112 * φφ φ φφ ♦· φφ • Φφ φ φφφ φ φ · * φφφ φφφφ· φ φφ φφ · φ φφφ · · φφφ *Φ· φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφφφ
MS (APCI + ve) 434/436 (Μ+Η)+ 3Η NMR (CDC13) δ 7,65 (1Η, s) , 7,35 (2Η, s) , 6,41 (1Η, t, br) , 3,67 (2Η, s), 3,57 <2Η, t), 3,17 (2Η, d) , 2,68 - 2,61 (6Η, m), 2,38 (3Η, s), 2,01 (3Η, s, br) , 1,76 - 1,63 (6Η, τη), 1,60 (6Η, s, br).
Příklad 73
2-Chlor-5-[3-[[2-(1-methyl-IH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]propyl·] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Tato sloučenina byla připravena z 0,5 gramu 2-chlor-5-[3[ (methylsulfonyl) oxy] propyl ] -N- (tricyklo- [3,3,1,13,7] dec-lylmethyl) benzamidu (z příkladu 6e) a 0,22 gramu 3-methylhistaminu postupem podle příkladu 6f. Množství získaného produktu činilo 0,060 gramu.
MS (APCI + ve) 469/471 (M+H)+
XH NMR (D! HSO-d .6) δ 9,45 - 9, 30 (2H, m), 9,02 (1H, s), 8,32 (1H,
t) , 7,55 (1H, s), 7,41 (1H, d) , 7,28 (1H, d) , 7,26 <1H, d) f
3,82 (3H, s) , 3,30 - 3, .20 ( 2H, m) , 3,15 (2H, t), 2,95 - 2, 85
(4H, m) , 2,70 (2H, t), 2,02 - 1,93 (5H, m), 1,63 (6H, q), 1,52
(6H, s) .
113
Příklad 74
2-Chlor-5-[3-[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3, 1, l3'7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid
Tato sloučenina byla připravena z 1 miligramu 2-chlor-5[3- [ (methylsulfonyl) oxy] propyl] -N- (tricyklo- [3,3,1, l3'7] dec-lylmethyl) benzamidu (z příkladu 6e) a histaminu postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 455/457 (M+H)+
Příklad 75
2-Chlor-5-[3-[[3-(lH-ímidazol-4-yl)propyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid
Cl
114
* ·· * ·· • to toto
• toto ·· to * • •
• « · • • to •
• to · to « « • • •
to·· ·· toto · • · ·· ··«·
Tato sloučenina byla připravena z 1 miligramu 2-chlor-5 [3- [ (methyl sulf onyl) oxy] propyl] -N- (tricyklo- [3,3,1, l3'7 ] dec-1 ylmethyl)benzamidu (z příkladu 6e) a 1-(3-aminopropyl)imidazolu postupem podle příkladu 6f.
MS (APCI + ve) 469/471 (M+H)+
Příklad 76
Hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(3-hydroxypropyl)aminolpropyl]-N-
4,10 gramu triacetoxyborohydridu sodného bylo přidáno k roztoku 3,46 gramu 2-chlor-5-(3-oxopropyl)-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu (z příkladu 14b) a 1,73 mililitru 3-aminopropanolu ve 200 mililitrech dichlormethanu. Po 24 hodinách byla surová reakční směs přečištěna mžikovou chromatografií (s elucí směsí 5 až 20 procent methanolu v dichlormethanu s přídavkem 1% amoniaku). Hydrochlorid byl vysrážen ze směsi ether/methanol (19:1) ve formě pevné bílé látky a jeho množství činilo 1,60 gramu.
MS (APCI + ve) 419/421 (M+H)+ XH NMR (DMSO-dg) δ 8,67 (2H, s), 8,31 (1H, t), 7,41 (1H, d) , 7,30 - 7,25 (2H, m), 4,74 (1H, t) , 3,47 (2H, q), 2,95 - 2,85
115 ·
1,84 (5Η, m),
1,76 (2Η, quin), > ·· ·· ♦ » * *0
0 · t • · · ··♦ 0« 0 (6H, m) , 2,67 <2Η, t) , 2,00 1,63 (6Η, q), 1,52 (6Η, s).
Farmakologická analýza
Ο některých sloučeninách, jako je benzoylbenzoyladenosintrifosfát (bbATP) je známo, že jsou agonisty receptoru P2X7 způsobující vytvoření pórů v plazmové membráně (viz. publikace Drug Development Research, 1996, 37, 126). V souladu s tím pokud je daný receptor aktivován použitím bbATP v přítomnosti ethidiumbromídu (což je fluorescenční DNA sonda), je možné pozorovat zvýšení fluorescence ethidiumbromídu vázaného k intracelulární DNA. Toto zvýšení fluorescence je možné použít jako měřítko aktivace receptoru P2X7 a tedy pro kvantifikaci účinku dané sloučeniny na receptor P2X7.
Tímto způsobem byly všechny konečné produkty shora popsaných příkladů testovány na jejich antagonistický účinek v receptoru P2X7. Vlastní test probíhal v 96jímkových platech s plochým dnem, ve kterých každá jímka byla naplněna 250 mikrolitry testovacího roztoku, jenž obsahoval
200 mikrolitrů suspenze THP-1 buněk (2,5 χ 106 buněk/mililitr) která obsahovala 10”4M ethidiumbromídu, 25 mikrolitrů vysoce tlumivého draselného roztoku obsahujícího 105M bbATP a 25 mikrolitů vysoce tlumivého draselného roztoku obsahujícího 3 x 10'5M testované sloučeniny. Plato bylo přikryto plastovou destičkou a inkubováno 1 hodinu při teplotě 37 °C; Poté bylo plato umístěno do fluorescenčního čítače Perkin-Elmer, který pracoval při vlnové délce excitačního záření 520 nanometrů a vlnové délce emitovaného záření 595 nanometrů se šířkou štěrbiny pro excitační záření 15 nanometrů a pro emitované
116
záření 20 nanometrů. Pro porovnání byly při uvedeném testu odděleně použity bbATP {což je agonista receptoru P2X7) a peroxidal-5-fosfát (což je antagonista receptoru P2X7) jakožto srovnávací vzorky. Ze získaných dat byla pro každou testovanou sloučeninu vypočtena hodnota pICso, přičemž tato hodnota je záporným logaritmem koncentrace testované sloučeniny, která je nutná pro snížení aktivity agonisty bbATP o 50 procent. Každá z testovaných sloučenin (kterými byly konečné produkty shora popsaných příkladů) vykázala takový antagonistický účinek, že hodnota pICso byla > 5,0.

Claims (22)

1.
Sloučenina obecného vzorce (I) kde
D představuje skupinu CH2 nebo skupinu CH2CH2;
E představuje skupinu C(O)NH nebo skupinu NHC(O);
R1 a R2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, avšak skupiny R1 a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku;
RJ představuje skupinu obecného vzorce II (ii);
/1
R' představuje alkylovou skupinu 6 atomů uhlíku;
obsahuj ící od 1 do
X představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NR13, skupinu Ξ0 nebo skupinu S02;
118 r5 představuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, (di)alkylaminoskupinu, ve které každá z alkylových skupin obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu -Y-R6, skupinu
Y
NHj a pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh obsahující od 1 do 4 heteroatomů, které jsou nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom síry a atom kyslíku, přičemž samotný tento heteroaromatický kruh může být substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu a alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
Y představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH, skupinu SO nebo skupinu SO2;
R6 představuje skupinu -R7Z, ve které R7 představuje alkylovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku a Z představuje hydroxylovou skupinu, skupinu -CO2H, skupinu -NRSR9, skupinu -C(O)NR10R11 nebo ~N (R12) C (0)-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, přičemž pokud skupina Y
119 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NH, představuje skupina R6 dále atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části od 1 do 6 atomů uhlíku, skupinu —C (0) NR14R15, skupinu -CH2OC (0) R16, skupinu -CH2OC (0) OR17 nebo skupinu -C (0) OCH2OR18;
R8, R9, R10, R11 a R12 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
R13 představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo skupina R13 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, která je případně substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu a alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a sobě představují 1 do 6 atomů uhlíku;
představuje skupinu
C(O)NH, skupina X představuje atom kyslíku, skupinu NH nebo skupinu N(alkyl), ve které alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, potom skupina R5 nepředstavuje
R1 , R , R , R a R nezávisle na alkylovou skupinu obsahující od s tou podmínkou, že pokud skupina E
120 atom vodíku nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát této sloučeniny.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které skupina D představuje skupinu CH2.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které skupina E představuje skupinu NHC(O).
4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, ve které skupiny R1 a R2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom chloru nebo bromu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do
3 atomů uhlíku nebo trifluromethylovou skupinu.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, ve které skupina X představuje atom kyslíku nebo skupinu NR13.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které je skupina R13 vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -(CH2)2OH, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu.
ti ti
121
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, ve které skupina R5 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, jež je substituovaná jedním substituentem -Y-R6.
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, ve které skupina Y představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo skupinu NH.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které skupina R6 představuje skupinu -(CH2)2OH, skupinu -(CH2)3OH, atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methylkarbonylovou skupinu nebo terč. butylkarbonylovou skupinu.
10. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující
2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]methyl]-N(tricyklo[3,3,1, l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]methyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropylamino)methyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[ (5-hydroxypentylamino)methyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[[2-[(2-hydroxyethylthio)ethylamino]methyl·]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl) amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
122
2-chlor-5-[3 - [ ( 3-hydroxypropyl}amino]propyl]-N-(tricyklo [ 3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5- [3- (methylamino) propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-1-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[(1-methylethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3, 1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5 - [ 3 - [ (2-amino-2-methylpropyl) amino] propyl] -2-chlor-blít ricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(4-hydroxybutyl}amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3, 1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3- [ (2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]propyl]-N(tricyklo (3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[[2-(methylamino)ethyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (S)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid (R)-2-chlor-5-[3-[(2-hydroxy-l-methylethyl) amino] propyl ] -N- (tricyklo[3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
2-chlor-5-[3-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-1methylethyl] amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-lylmethyl) benzamid, hydrochlorid 5 - [3 - [ [2- (acetylamino) ethyl ] amino] propyl] chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dcc-l-ylmethyl} benzamidu, dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[[2-(diethylamino)ethyl]amino] propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu,
123 hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(3-hydroxy-3-methylbutyl)amino] propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, hydrochlorid 2-chlor-5-[3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl] N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamidu, 2-chlor-5-[[3-(methylamino)propoxy]methyl]-N-(tricyklo[3, 3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]-methyl]-N(tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid. CH3COOH, 2-chlor-5-[[2-[(3-hydroxypropyl)amino]ethoxy]-methyl]-N(tricyklo [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid.CH3COOH,
2-chlor-5-[[[3-[(1-methylethyl)amino]propyl]amino]methyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[[(3-aminopropyl)amino]methyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[[[2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]amino]methyl] N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2,2-dimethylpropylester kyseliny 3-[[3-[4-chlor-3[ [ (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) amino] karbonylfenyl]propyl]amino]propanové.CF3COOH,
5- (2-aminoethyl) -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-lylmethyl )benzamid,
2-chlor-5-[3—[(2-hydroxyethyl)pentylamino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3- (methyl-Ž-propenylamino)propyl]-N(tricyklo [3, 3,1, l3,7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
124
5-[3-(butylethylamino)propyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,13'7] -dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(methyIpentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(diethylamino)ethyl]ethylamino]propyl] N-(tricyklo[3,3,l,l3'7] ] dec-l-ylmethyl) benzamid, 2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chloro-5-[3-(dipropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] -dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)(l-methylethyl)amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, 5-[3-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-2-chlor-N(tricyklo- [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(diethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[3-(butylmethylamino)propyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] -dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-hydroxyethyl)propylamino]propyl]-N(tricyklo- [3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid, 2-chlor-5-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N(tricyklo-[3,3,1,l3,7]dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-(dibutylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chlor-5-[3-(ethyipropylamino)propyl]-N (tricyklo[3,3,1,13,7] -dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-3-[3-[methyl(l-methylethyl)amino]propyl]-N(tricyklo- [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
125
2-chlor-5-[3-[[3-(dimethylamino)propyl]methylamino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[cyklohexyl(2-hydroxyethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, 13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(cyklohexylmethylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3- (cyklohexylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]amino] propyl] -N- (tricyklo [ 3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(cyklopropylamino)propyl]-N-(tricyklo[3, 3,1, l3'7] -dec-l-ylmethyl)benzamid,
2-chior-5-[3- [ [2-(dimethylamino)ethyl]amino]propyl·]-N(tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl·) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]propyl] -N- (tricyklo (3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(1,1-dimethylethyl)amino]propyl]-N{tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[ [3-(dimethylamino)propyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(cyklopentylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] -dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-N- (tricyklo [3, 3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) -N- [3[(1,2,2-trimethylpropyl)amino]propyl]benzamid,
5-[3-(butylamino)propyl]-2-chlor-N-(tricyklo[3,3,1,1J';] dec-1-yimethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3- [ [1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, 2-chlor-5-[3-[(1-methylpropyl)amino]propyl]-N-(tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
126
11.
2-chlor-5-[3-[[2-(methylthio)ethyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3, 3, 1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[ (2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]propyl]N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(cyklohexylmethyl)amino]propyl]-N(tricyklo- [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-(2-propenylamino)propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] -dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-fluorethyl)amino]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[(2-methoxy-l-methylethyl)amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, dihydrochlorid 2-chlor-5-[3-[3-(methylamino)propoxy]propyl]-N-(tricyklo[3,3,1,l3,7] dec-l-ylmethyl)benzamidu,
5-[[[(l-aminocyklopropyl)methyl](2-hydroxyethyl)amino]methyl] -2-chlor-N- (tricyklo [3,3,1, l3'7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
5-[[(2-hydroxyethyl)[2-(methylamino)ethyl]amino]methyl]2-methyl-N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid, 2-chlor-5-[3- [ [2- (l-methyl-lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]propyl] -N- (tricyklo [3,3,1,13,7] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3-[[2-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]amino]propyl]-N(tricyklo [3,3,1, l3,7 ] dec-l-ylmethyl) benzamid,
2-chlor-5-[3- [ [3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino]propyl]N- (tricyklo [3,3,1, l3,7] dec-l-ylmethyl) benzamid.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (1), který zahrnuje:
(a) v případě, že skupina X představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR13, reakci sloučeniny obecného vzorce (III) kde
L1
D, se
127 (III) představuje odstupující skupinu a
E, R1, R2 a R4 mají stejný význam vorci (I), sloučeninou obecného vzorce (IV) jako v obecném
X' (IV) kde
X' představuje atom kyslíku nebo síry nebo skupinu NR13 a
R5 má stejný význam jako v obecném vzorci (I), případně v přítomnosti vhodné soli stříbra; nebo (b) v případě, že skupina X představuje skupinu SO nebo S02, reakci odpovídající sloučeniny obecného • · k I fefe
128 vzorce (I), ve které skupina X představuje atom síry, s vhodným oxidačním činidlem; nebo (o) v případě, že skupina X představuje skupinu NR13, reakci sloučeniny obecného vzorce (V) kde
R20 představuje vazbu nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku a
D, E, R1 a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), se sloučeninou obecného vzorce VI
H (VI)
129 kde
R5 a R13 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I), v přítomnosti redukčního činidla (například triacetoxyborohydridu sodného);
přičemž tento způsob může případně zahrnovat po stupni (a), (b) nebo (c) konverzi získané sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 spolu s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
13. Způsob přípravy farmaceutické kompozice definované v nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
14. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při léčení
15.
Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle
130 kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při léčení revmatické artritidy.
16. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro použití při léčení chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčení revmatické artritidy.
19. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčení chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění.
20. Způsob dosažení imunosuprese, vyznačující se tím, že r zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pacientovi, u kterého je třeba dosáhnout uvedeného účinku.
21. Způsob léčení revmatické artritidy, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné
131
22.
00 00 00 • ♦ 0*0 *000 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 0 0 00 00 0000 soli nebo solvátů podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu.
Způsob léčení chronického obstruktivního pulmonárního onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátů podle kteréhokoli z nároků 1 až 10 pacientovi, který potřebuje takovouto léčbu.
CZ20022093A 1999-12-17 2000-12-12 Deriváty adamantanu CZ20022093A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904651A SE9904651D0 (sv) 1999-12-17 1999-12-17 Novel compounds
GB0015744A GB0015744D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Novel compounds
GB0017942A GB0017942D0 (en) 2000-07-22 2000-07-22 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022093A3 true CZ20022093A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=27255782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022093A CZ20022093A3 (cs) 1999-12-17 2000-12-12 Deriváty adamantanu

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6881754B2 (cs)
EP (5) EP1352896B1 (cs)
JP (2) JP3710418B2 (cs)
KR (2) KR20070012883A (cs)
CN (1) CN1312120C (cs)
AR (1) AR035325A1 (cs)
AT (4) ATE350364T1 (cs)
AU (2) AU780506B2 (cs)
BR (1) BRPI0016395B8 (cs)
CA (1) CA2393352C (cs)
CO (1) CO5251381A1 (cs)
CY (3) CY1106357T1 (cs)
CZ (1) CZ20022093A3 (cs)
DE (4) DE60034155T2 (cs)
DK (4) DK1352896T3 (cs)
EE (1) EE05134B1 (cs)
ES (4) ES2215777T3 (cs)
HK (1) HK1046678B (cs)
HU (1) HUP0300616A3 (cs)
IL (2) IL150124A0 (cs)
IS (1) IS2246B (cs)
MX (1) MXPA02005789A (cs)
MY (1) MY125978A (cs)
NO (1) NO328682B1 (cs)
NZ (1) NZ519378A (cs)
PL (1) PL200836B1 (cs)
PT (4) PT1352897E (cs)
SI (1) SI1352895T1 (cs)
SK (1) SK286987B6 (cs)
TR (1) TR200401432T4 (cs)
TW (1) TWI258462B (cs)
WO (1) WO2001044170A1 (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE355273T1 (de) * 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
WO2004105797A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
US20070281931A1 (en) * 2003-05-29 2007-12-06 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate
MXPA05012705A (es) * 2003-05-29 2006-02-08 Astrazeneca Ab Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor p2x7 y un factor alfa de necrosis tumoral.
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
WO2006003500A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
EP1763353A1 (en) * 2004-06-29 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC COMBINATION THERAPIES UTILIZING BENZAMIDE INHIBITORS OF THE P2X&lt;sb&gt;7&lt;/sb&gt; RECEPTOR
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
US20060063834A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Frangioni John V Substituted adamantanes, and methods of making the same
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1906960A4 (en) * 2005-07-11 2010-03-10 Astrazeneca Ab NEW COMBINATION 1
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
TW200819416A (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Astrazeneca Ab Novel process 470
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
BRPI0910034B1 (pt) 2008-03-25 2022-02-08 Affectis Pharmaceuticals Ag Antagonistas do p2x7r e composições farmacêuticas que os compreendem
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
GB2469915A (en) * 2009-04-30 2010-11-03 Astrazeneca Ab 2-chloro-5-[3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl]-N-(tricyclo[3.3.1.13,7]dec- 1-ylmethyl)-benzamide hydrochloride salt
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
SG185400A1 (en) 2010-05-14 2012-12-28 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel methods for the preparation of p2x7r antagonists
JP2013249256A (ja) * 2010-09-15 2013-12-12 Astellas Pharma Inc 脂肪性肝疾患治療薬
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
CN103687860B (zh) 2011-07-22 2016-06-08 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
US9409917B2 (en) 2012-01-20 2016-08-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
WO2014091415A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
KR102232744B1 (ko) 2012-12-18 2021-03-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
ES2616883T3 (es) 2013-01-22 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7
CA2896790C (en) 2013-01-22 2022-05-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
US20250129093A1 (en) * 2022-02-15 2025-04-24 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods relating to atp/p2x7r signaling inhibition
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies
WO2025024881A1 (en) * 2023-07-28 2025-02-06 The University Of Sydney Adamantyl p2x7 receptor antagonists and their use in the treatment of cardiovascular diseases

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3029241A (en) * 1962-04-10 Phenylpbperazinylacyl anilines
US3464998A (en) * 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3732305A (en) * 1970-03-03 1973-05-08 Us Army S-substituted thiosulfuric acid derivatives and preparation thereof
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
FR2346011A1 (fr) 1976-02-02 1977-10-28 Orsymonde Acetanilido-piperazines
ZA825719B (en) 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
US6021024A (en) * 1992-02-21 2000-02-01 Kabushiki Kaisha Toshiba Magnetic disk drive having a constant skew angle
CA2091194A1 (en) 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
EP0582164B1 (en) 1992-07-31 1998-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
CA2167154A1 (en) 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands
US5530018A (en) * 1994-02-04 1996-06-25 G. D. Searle & Co. Meso-azanoradamantanes
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
DE69530081T2 (de) 1994-05-27 2003-12-24 James Black Foundation Ltd., London Gastrin- und cck-antagonisten
JP2002515008A (ja) 1994-10-27 2002-05-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ムスカリン・アンタゴニスト
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU1903799A (en) * 1997-12-05 1999-06-28 Eisai Co. Ltd. Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704546D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6018089A (en) * 1997-12-09 2000-01-25 Shell Oil Company Process for separating linear internal olefins from branched internal olefins
AU1924099A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique (Lipha) Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
WO1999059582A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics for the treatment of inflammatory bowel disease
CZ20013608A3 (cs) * 1999-04-09 2002-05-15 Astrazeneca Ab Adamantanové deriváty
SE9901875D0 (sv) 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904652D0 (sv) * 1999-12-17 1999-12-17 Astra Pharma Prod Novel Compounds
TWI258462B (en) * 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6555451B1 (en) * 2001-09-28 2003-04-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making shallow diffusion junctions in semiconductors using elemental doping
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300480D0 (sv) 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK1057035A1 (en) 2004-03-12
CN1312120C (zh) 2007-04-25
IS2246B (is) 2007-06-15
NO328682B1 (no) 2010-04-26
IS6406A (is) 2002-05-31
CY1106357T1 (el) 2011-10-12
KR20070012883A (ko) 2007-01-29
ATE261933T1 (de) 2004-04-15
ATE358117T1 (de) 2007-04-15
JP2003517035A (ja) 2003-05-20
DE60036968D1 (de) 2007-12-13
DK1352897T3 (da) 2007-04-10
US7132457B2 (en) 2006-11-07
EP1862451A1 (en) 2007-12-05
EP1242364A1 (en) 2002-09-25
ATE376994T1 (de) 2007-11-15
ES2294219T3 (es) 2008-04-01
EE200200330A (et) 2003-10-15
EP1352897A2 (en) 2003-10-15
AU780506B2 (en) 2005-03-24
PL200836B1 (pl) 2009-02-27
NZ519378A (en) 2004-02-27
US6881754B2 (en) 2005-04-19
EP1352895B1 (en) 2007-03-28
US20080139636A1 (en) 2008-06-12
KR100710110B1 (ko) 2007-04-20
EE05134B1 (et) 2009-02-16
CA2393352A1 (en) 2001-06-21
TR200401432T4 (tr) 2004-08-23
DK1242364T3 (da) 2004-06-21
DE60009147T2 (de) 2005-04-21
DK1352896T3 (da) 2008-01-28
CO5251381A1 (es) 2003-02-28
NO20022856D0 (no) 2002-06-14
EP1352896B1 (en) 2007-10-31
DE60009147D1 (de) 2004-04-22
CA2393352C (en) 2011-08-30
PT1352897E (pt) 2007-03-30
ES2282546T3 (es) 2007-10-16
AR035325A1 (es) 2004-05-12
US20030013704A1 (en) 2003-01-16
TWI258462B (en) 2006-07-21
ATE350364T1 (de) 2007-01-15
EP1352897A3 (en) 2003-12-03
JP3710418B2 (ja) 2005-10-26
EP1352896A2 (en) 2003-10-15
EP1242364B1 (en) 2004-03-17
US20090176853A1 (en) 2009-07-09
ES2279031T3 (es) 2007-08-16
DE60032823D1 (de) 2007-02-15
BR0016395A (pt) 2002-08-27
DK1352895T3 (da) 2007-06-11
EP1352896A3 (en) 2003-12-03
EP1352897B1 (en) 2007-01-03
NO20022856L (no) 2002-08-16
US20070082957A1 (en) 2007-04-12
SK286987B6 (sk) 2009-08-06
US7297818B2 (en) 2007-11-20
KR20020061646A (ko) 2002-07-24
US20050049303A1 (en) 2005-03-03
MXPA02005789A (es) 2002-09-18
ES2215777T3 (es) 2004-10-16
IL189758A0 (en) 2008-06-05
MY125978A (en) 2006-09-29
IL150124A0 (en) 2002-12-01
PT1242364E (pt) 2004-07-30
HUP0300616A3 (en) 2004-08-30
HK1046678B (en) 2004-12-03
CY1106602T1 (el) 2012-01-25
AU2244401A (en) 2001-06-25
WO2001044170A1 (en) 2001-06-21
PL355913A1 (en) 2004-05-31
SI1352895T1 (sl) 2007-08-31
SK8412002A3 (en) 2003-02-04
HK1046678A1 (en) 2003-01-24
PT1352895E (pt) 2007-05-31
EP1352895A3 (en) 2003-12-03
AU2005202321A1 (en) 2005-06-23
DE60034155D1 (de) 2007-05-10
BRPI0016395B8 (pt) 2021-05-25
AU2005202321B2 (en) 2008-05-22
JP2005320340A (ja) 2005-11-17
EP1352895A2 (en) 2003-10-15
CN1434794A (zh) 2003-08-06
DE60036968T2 (de) 2008-08-14
BR0016395B1 (pt) 2013-10-08
PT1352896E (pt) 2007-12-19
DE60032823T2 (de) 2007-11-08
DE60034155T2 (de) 2007-12-13
HUP0300616A2 (hu) 2003-07-28
CY1107838T1 (el) 2013-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022093A3 (cs) Deriváty adamantanu
US6720452B2 (en) Adamantane derivatives
RU2272025C2 (ru) Производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких
HK1116470A (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory diseases
HK1057034B (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases
HK1057034A1 (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases
HK1057035B (en) Adamantane derivatives for the treatment of inflammatory, immune and cardiovascular diseases