ES2282546T3 - Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. - Google Patents

Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. Download PDF

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Timothy Astrazeneca R&D Charnwood Luker
Philip Astrazeneca R&D Charnwood Thorne
Paul Astrazeneca R&D Charnwood Willis
Austen AstraZeneca R&D Charnwood Pimm
Moya AstraZeneca R&D Charnwood Caffrey
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Abstract

Un compuesto de fórmula general en la que D representa CH2 o CH2CH2; E representa NHC(O); R1 y R2 representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo C1-C6 o trifluorometilo, pero R1 y R2 no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno; R3 representa un grupo de fórmula R4 representa un grupo alquilo C1-C6; X representa un grupo NR13; R5 representa hidrógeno; y R13 representa hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Description

Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados de adamantano, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas, y a su uso en terapia.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como receptor P2Z), que es un canal iónico con compuertas de ligandos, está presente en una diversidad de tipos de células, en gran parte en aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) y a la formación de células gigantes (macrófagos/microgliocitos), a la desgranulación (mastocitos), y al desprendimiento de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} están localizados también en las células presentadoras de antígeno (APC), en queratinocitos, en células acinares de la saliva (células de las parótidas), en hepatocitos, eritrocitos, en células eritroleucémicas, en monocitos, en fibroblastos, en células de la médula ósea, en neuronas y en células mesangiales de los riñones. Los documentos WO99/29660 y WO99/29661 se refieren a derivados de adamantano que demuestran actividad antagonista del receptor P2X_{7}.
Sería deseable producir compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias o cardiovasculares, en cuyas etiologías el receptor P2X_{7} puede jugar un papel.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona por esta razón un compuesto de fórmula general
1
en la que
D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, preferiblemente CH_{2};
E representa NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), amino (NH_{2}), nitro (NO_{2}), alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo, pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
2
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un grupo NR^{13};
R^{5} representa hidrógeno; y
R^{13} representa hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\newpage
En el contexto de la presente memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, un sustituyente alquilo, o resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo o resto alquilo puede contener hasta 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. En un grupo di-alquil C_{1}-C_{6}-amino, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{3} o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Lo más preferible, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de cloro (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal, tal como CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}.
Compuestos preferidos de la invención incluyen:
5-(2-Aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida,
y sales farmacéuticamente aceptable y solvatos del mismo.
La presenta invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define anteriormente, que comprende:
(a)
cuando X representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato), y D, E, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que X' representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NR^{13}, y R^{5} es como se define en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada (por ejemplo trifluorometanosulfonato de plata); o
\newpage
(b)
cuando X representa un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que R^{20} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que R^{5} y R^{13} son como se definen en la formula (I), en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio); y, opcionalmente, después de (a) o (b), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Los procedimientos se pueden llevar a cabo convenientemente en un disolvente, por ejemplo un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R^{20} representa un enlace se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que Hal representa un átomo de halógeno, tal como bromo, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con una base tal como t-butil-litio, y luego con un agente de formilación tal como dimetilformamida.
\newpage
Compuestos de formula (VII) se pueden preparar, convenientemente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
8
en la que R^{25} representa NH_{2} o CO_{2}H, y D es como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que R^{30} representa CO_{2}H o NH_{2}, y R^{1}, R^{2} y Hal son como se definen en la fórmula (VII) anterior.
Los compuestos de fórmula (V) en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{5} se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (V), en el que R^{20} representa un enlace, con óxido de (metoximetil)difenilfosfina en presencia de una base, o con un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y R y R' representan, independientemente, grupos alquilo C_{1}-C_{6}, seguido de una hidrogenación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (VII) con un alquenol (por ejemplo, 2-propen-1-ol (alcohol alílico), but-3-enol, pent-4-enol o hex-5-enol) en presencia de un catalizador de paladio, seguido opcionalmente de una reacción de hidrogenación y de una reacción de oxidación usando, por ejemplo, el reactivo peryodinano de Dess-Martin (estos dos últimos pasos no se requieren cuando el alquenol es alcohol alílico).
Como una alternativa adicional, los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un éster de alquenoato (por ejemplo, acrilato de metilo o acrilato de etilo), en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, seguido de una reducción del grupo éster a un grupo hidroxilo, y de una oxidación posterior al aldehído con un agente oxidante (por ejemplo, reactivo peryodinano de Dess-Martin).
\newpage
Los compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo NHC(O), se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
11
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X representa NR^{13}, por reacción con adamantilmetilamina o adamantiletilamina, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonil-diimidazol.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
12
en la que L^{2} representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato), y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) tal como se define anteriormente, opcionalmente en presencia de una sal de plata, tal como trifluorometanosulfonato de plata.
Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) y (XIV), así como los compuestos HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z y H_{2}N-R^{7}Z están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos funcionales, tales como los grupos hidroxilo, carboxilo, aldehído, carbonilo o amino, en los reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden precisar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar en cierta etapa la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos, tal como una sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca la totalidad de los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I), y sus mezclas, incluyendo los racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) son ventajosos en el sentido de que poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad del receptor P2X_{7}. Por esta razón, están indicados como fármacos para uso en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis de células tumorales, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesiones causadas por quemaduras, cardiopatía isquémica, apoplejía, insuficiencia venosa periférica y venas varicosas.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a no ser que se hagan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse de conformidad con ello.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han padecido un episodio previo de, o que se considera por cualquier otra razón que corren un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que tienen unos antecedentes de la enfermedad o afección, o aquellas que han sido identificadas por ensayos o escrutinio genético como particularmente propensas al desarrollo de la enfermedad o afección.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de colon irritable, ateroesclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo, COPD o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o apoplejía), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad o afección que se trate. Para realizar la inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará comprendida típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos se pueden utilizar como tales, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
De este modo, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía trans-
dérmica.
La presente invención se explicará a continuación adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos.
\newpage
Ejemplo 1
5-(2-Aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
13
a) 5-(Bromometil)-2-cloro-N-(2-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
A una disolución de ácido 2-cloro-5-(bromometil)-benzoico (1,0 g) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se añadió dimetilformamida (0,05 ml), seguido de cloruro de oxalilo (0,52 ml). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 30 min. Los compuestos volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a una disolución de sal de hidrocloruro de 2-adamantanometilamina (0,95 g) en diclorometano (20 ml) y diisopropiletilamina (2 ml) a 0ºC. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 h. Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (20 ml), después con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un sólido. El material bruto se recristalizó en diclorometano/hexano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,3 g).
b) 2-Cloro-5-(cianometil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
Se añadieron cianuro potásico (525 mg) y 18-corona-6 (150 mg) a una disolución de 5-(bromometil)-2-cloro-N-(2-triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo Ia, 1,8 g) en etanol (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Al enfriar, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los compuestos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyendo con un gradiente de iso-hexano/acetato de etilo/4:1 hasta 6:4) dio el producto del subtítulo como un sólido rosa (1,0 g).
MS (APCI +ve) 343/345 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (1H, t); 7,52 (1H, d); 7,43-7,38 (2H, m); 4,08 (2H, s); 2,94 (2H, d); 1,92 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
c) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[4-cloro-3-([(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-fenil]-etil]carbámico
Se añadió borohidruro de sodio (1,6 g) en porciones a una disolución enfriada de 2-cloro-5-(cianometil)-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida (Ejemplo 1b, 2,1 g), éster 1,1-dimetiletílico del ácido (1,1-dimetiletoxi)carbonilcarbónico (2,67 g) y cloruro de cobalto (II) (1,6 g), en metanol (100 ml). Después de 1,5 h, el disolvente se evaporó, y el residuo se suspendió entre acetato de etilo y una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y las sales de cobalto insolubles se filtraron. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el producto del subtítulo como una espuma (2,2 g).
MS (APCI +ve) 447/449 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,54 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 4,54 (1H, s, br); 3,39 (2H, q); 3,18 (2H, d); 2,80 (2H, t); 2,04 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,64 (6H, s); 1,42 (9H, s).
d) Sal de hidrocloruro de 5-(2-aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida
Se añadió ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 3,0 ml) a una disolución del éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-[4-cloro-3-([(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-il-metil)amino]carbonil]-fenil]-etil]carbámico (2,2 g, Ejemplo 1C) en metanol/diclorometano (1:1) (50 ml). Después de 24 h, el disolvente se evaporó para dejar el compuesto del título como una espuma (1,85 g).
MS (APCI +ve) 347/349 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (1H, t); 8,15 (3H, s, br); 7,43 (1H, d); 7,31 (2H, m); 3,05-2,98 (2H, m); 2,95-2,85 (4H, m); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Análisis farmacológicos
Se sabe que ciertos compuestos, tales como el trifosfato de benzoilbenzoil-adenosina (bbATP), son agonistas del receptor P2X_{7}, dando lugar a la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando el receptor se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda fluorescente de ADN), se observa un aumento de la fluorescencia del bromuro de etidio fijado al ADN intracelular. El aumento de fluorescencia se puede utilizar como medida de la activación del receptor P2X_{7} y, por consiguiente, para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.
De esta manera, se ensayaron cada uno de los compuestos del título de los Ejemplos en cuanto a la actividad antagonista en el receptor P2X_{7}. Así, el ensayo se realizó en placas de microtitulación de 96 pocillos con fondo plano, llenándose los pocillos con 250 \mul de disolución de ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía bromuro de etidio 10^{-4}M, 25 \mul de una disolución tampón rica en potasio que contenía bbATP 10^{-5}M, y 25 ml de la disolución tampón rica en potasio que contenía 3 x 10^{-5}M del compuesto de ensayo. La placa se cubrió con una lámina de plástico, y se incubó a 37ºC durante 1 hora. La placa se leyó luego en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Con fines comparativos, se utilizaron por separado en el ensayo, como controles, bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X_{7}). A partir de las lecturas obtenidas, se calculó una cifra de pCI_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de ensayo necesaria para reducir la actividad del agonista bbATP en un 50%. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra de pCI_{50} > 5,0.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que
D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2};
E representa NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo, pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un grupo NR^{13};
R^{5} representa hidrógeno; y
R^{13} representa hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que D representa CH_{2}.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, de cloro o de bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo trifluorometilo.
4. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según la reivindicación 1, que es 5-(2-aminoetil)-2-cloro-N-(triciclo-[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)benzamida.
5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende:
\newpage
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
16
en la que L^{1} representa un grupo saliente, y D, E, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
17
en la que R^{5} y R^{13} son como se definen en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada; o
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
18
en la que R^{20} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (VI) tal como se define en (a) anteriormente, en presencia de un agente reductor;
y, opcionalmente, después de (a) o (b), convertir el compuesto de fórmula (I) obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.
9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
10. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de osteoartritis.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de osteoartritis.
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