ES2294219T3 - Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. - Google Patents

Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares. Download PDF

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Philip Astrazeneca R&D Charnwood Thorne
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Austen AstraZeneca R&D Charnwood Pimm
Moya AstraZeneca R&D Charnwood Caffrey
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Abstract

Un compuesto seleccionado de: 2-Cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida, 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3, 3, 1, 13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida, 2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3, 3, 1, 13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida, 2-Cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida, 2-Cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida, 5-[3-[(2-Amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida, y 2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-ilmetil)-benzamida.

Description

Derivados de adamantano para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias y cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados de adamantano.
El receptor P2X_{7} (conocido previamente como receptor P2Z), que es un canal iónico con compuertas de ligandos, está presente en una diversidad de tipos de células, en gran parte en aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente, macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B). La activación del receptor P2X_{7} por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la liberación de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) y a la formación de células gigantes (macrófagos/microgliocitos), a la desgranulación (mastocitos), y al desprendimiento de L-selectina (linfocitos). Los receptores P2X_{7} están localizados también en las células presentadoras de antígenos (APC), en queratinocitos, en células acinares de la saliva (células de las parótidas), en hepatocitos, eritrocitos, en células eritroleucémicas, en monocitos, en fibroblastos, en células de la médula ósea, en neuronas y en células mesangiales de los riñones. Los documentos WO99/29660 y WO99/29661 se refieren a derivados de adamantano que demuestran actividad antagonista del receptor P2X_{7}.
Sería deseable producir compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X_{7} para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, inmunitarias o cardiovasculares, en cuyas etiologías el receptor P2X_{7} puede desempeñar un papel.
La presente invención proporciona un compuesto que se selecciona de:
2-Cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[(2-Amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, y
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
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La presente Solicitud es una presentación divisional de la Solicitud de patente europea 00986155.0 (EPA 1242364) El documento EPA 1242364 describe un compuesto de fórmula general
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1 
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en la que
D representa CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, preferiblemente CH_{2};
E representa C(O)NH o, preferiblemente, NHC(O);
R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), amino (NH_{2}), nitro (NO_{2}), alquilo C_{1}-C_{6} o trifluorometilo, pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente hidrógeno;
R^{3} representa un grupo de fórmula
2
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR^{13}, SO o SO_{2};
R^{5} representa hidrógeno, o R^{5} representa alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, (di)-alquil C_{1}-C_{6}-amino, -Y-R^{6},
3
y
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo heteroaromático el cual puede estar a su vez opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6};
Y representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH, SO o SO_{2};
R^{6} representa un grupo -R^{7}Z, en el que R representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6} y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, y,
en el caso en el que Y represente un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH, R^{6} representa adicionalmente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -C(O)NR^{14}R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} representa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-metilo, o R^{13} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{6}; y
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
con la condición de que cuando E sea C(O)NH, X sea O, NH o N(alquilo C_{1}-C_{6}), entonces R^{5} sea distinto de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
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En el contexto de la presente memoria descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, un sustituyente alquilo, o resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. En la presente invención, un grupo o resto alquilo puede contener más de 6 átomos de carbono, ejemplos de los cuales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Un grupo alquenilo C_{2}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. En un grupo di-alquil C_{1}-C_{6}-amino, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
En una realización, cuando E representa C(O)NH, entonces X es S, SO o SO_{2}.
En otra realización, cuando E representa NHC(O), entonces X es O o NR^{13}.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, cloro o bromo, o un grupo amino, nitro, alquilo C_{1}-C_{3} o trifluorometilo (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
Lo más preferible, R^{1} y R^{2} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de cloro (pero R^{1} y R^{2} no pueden representar ambos simultáneamente un átomo de hidrógeno).
R^{4} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal tal como CH_{2}, (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4}.
Preferiblemente, X representa un átomo de oxígeno o, especialmente, un grupo NR^{13}.
R^{5} representa hidrógeno, o R^{5} representa alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo C_{2}-C_{6} (por ejemplo, etenilo o -CH_{2}CH=CH_{2}), pudiendo cada uno de ellos estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, (di)-alquil C_{1}-C_{6}-amino (por ejemplo metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino), -Y-R^{6},
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4 
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y
un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo heteroaromático el cual puede a su vez estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo, imidazolilo (tal como imidazol-1-ilo o imidazol-4-ilo), 1-metilimidazolilo (tal como 1-metil-imidazol-4-ilo), 2,3,5-triazolilo y 2,3,4,5-tetrazolilo.
Compuestos preferidos son aquellos en los que R^{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido. Un sustituyente preferido opcional es -Y-R^{6}.
Cuando Y representa SO o SO_{2}, R^{6} representa un grupo -R^{7}Z, en el que R^{7} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6}, y Z representa un grupo -OH, -CO_{2}H, -NR^{8}R^{9}, -C(O)NR^{10}R^{11} o -N(R^{12})C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.
Cuando Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH, R^{6} puede representar un grupo -R^{7}Z tal como se define anteriormente (particularmente, -(CH_{2})_{2}OH o -(CH_{2})_{3}OH), o R^{6} puede representar hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o t-butilo), alquil C_{1}-C_{6}-carbonilo (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo o t-butilcarbonilo), alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo), -C(O)NR^{14}R^{15}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}OC(O)OR^{17} o -C(O)OCH_{2}OR^{18}.
Y es, preferentemente, un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NH.
En una realización, Y representa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo NH, y R^{6} representa -(CH_{2})_{2}OH,
-(CH_{2})_{3}OH, hidrógeno, metilo, isopropilo, metilcarbonilo o t-butilcarbonilo. En otra realización, Y representa oxígeno, y R^{6} representa hidrógeno.
Preferiblemente, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{13} representa hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-metilo, preferiblemente cicloalquil C_{3}-C_{6}-metilo, o R^{13} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{6}. Ejemplos de grupos R^{13} preferidos incluyen hidrógeno, -(CH_{2})_{2}OH, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexilmetilo.
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17} y R^{18} representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{4}.
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El documento EPA 1242364 describe además un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, que comprende:
(a)
cuando X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
5
en la que L^{1} representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato), y D, E, R^{1}, R^{2}, y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
6
en la que X' representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR^{13}, y R^{5} es como se define en la fórmula (I), opcionalmente en presencia de una sal de plata adecuada (por ejemplo, trifluorometanosulfonato de plata); o
(b)
cuando X representa SO o SO_{2}, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que X representa un átomo de azufre, con un agente oxidante adecuado; o
(c)
cuando X representa un grupo NR^{13}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
7
en la que R^{20} representa un enlace o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general
8
en la que R^{5} y R^{13} son como se definen en la fórmula (I), en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio);
y opcionalmente, después de (a), (b) o (c), convertir el compuesto obtenido de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
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Los procedimientos se pueden llevar a cabo convenientemente en un disolvente, por ejemplo, un disolvente orgánico tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida, por ejemplo, en el intervalo de 0 a 200ºC, preferiblemente en el intervalo de 0 a 150ºC. El agente oxidante usado anteriormente en (b) puede ser, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroximonosulfato de potasio, vendido comercialmente con la marca comercial "OXONE".
Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un enlace, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
9
en la que Hal representa un átomo de halógeno, tal como bromo, y D, E, R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I), con una base tal como t-butil-litio, y luego con un agente de formilación tal como dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
10
en la que R^{25} representa NH_{2} o CO_{2}H, y D es como se define en la fórmula (I),
con un compuesto de fórmula general
11
en la que R^{30} representa CO_{2}H o NH_{2}, y R^{1}, R^{2} y Hal son como se definen en la fórmula (VII) anterior.
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Los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (V), en la que R^{20} representa un enlace, con óxido de (metoximetil)difenilfosfina en presencia de una base, o con un compuesto de fórmula general
12
en la que n es 0, 1, 2 ó 3, y R y R' representan independientemente grupos alquilo C_{1}-C_{6}, seguido de hidrogenación.
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Alternativamente, los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un alquenol (por ejemplo, 2-propen-1-ol (alcohol alílico), but-3-enol, pent-4-enol o hex-5-enol) en presencia de un catalizador de paladio, seguido opcionalmente de una reacción de hidrogenación y de una reacción de oxidación, utilizando, por ejemplo, el reactivo peryodinano de Dess-Martin (estas dos últimas etapas no se requieren cuando el alquenol es alcohol alílico).
Como una alternativa adicional, los compuestos de fórmula (V), en la que R^{20} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{5}, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un éster de alquenoato (por ejemplo, acrilato de metilo o acrilato de etilo), en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio, seguido de una reducción del grupo éster a un grupo hidroxilo y de una oxidación posterior al aldehído con un agente oxidante (por ejemplo, reactivo peryodinano de Dess-Martin).
Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{5} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo -Y-R^{6}, en el que Y representa O, S o NH, y R^{6} representa un grupo -R^{7}Z como se define anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que R^{5} representa un grupo alquilo C_{2}-C_{6} sustituido con un grupo hidroxilo, con un agente activador de hidroxilo (tal como cloruro de metanosulfonilo), en presencia de una base (tal como trietilamina), seguido de una reacción con un compuesto de fórmula HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z o H_{2}N-R^{7}Z.
Los compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo NHC(O), se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
13
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X representa O, S o NR^{13}, por reacción con adamantilmetilamina o adamantiletilamina, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que E representa un grupo C(O)NH, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
14
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I), y X representa O, S o NR^{13}, por reacción con cloruro de adamantilacetilo o cloruro de adamantilpropanoilo, en presencia de una base tal como trietilamina.
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Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
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15
en la que L^{2} representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonato), y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) como se define anteriormente, opcionalmente en presencia de una sal de plata, tal como trifluorometanosulfonato de plata.
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Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general
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16
en la que L^{3} representa un grupo saliente (tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfonato), y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IV) como se define anteriormente, opcionalmente en presencia de una sal de plata, tal como trifluorometanosulfonato de plata.
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Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que -Y-R^{6} representa -OH, se pueden convertir en compuestos en los cuales Y es O y R^{6} es alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, por reacción con un agente de acilación. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I), en la que X representa NR^{13}, y R^{13} es distinto de hidrógeno, por ejemplo, un grupo ciclohexilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que X representa NH, con ciclohexanona en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (III), (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), (XIII) y (XIV), así como los compuestos HO-R^{7}Z, HS-R^{7}Z y H_{2}N-R^{7}Z, están disponibles comercialmente, son bien conocidos en la bibliografía o se pueden preparar fácilmente utilizando técnicas conocidas.
Se apreciará por los expertos en la técnica que, en los procedimientos anteriores, ciertos grupos funcionales, tales como hidroxilo, carboxilo, aldehído, carbonilo o amino, en los reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden precisar ser protegidos por grupos protectores. Así, la preparación de los compuestos de fórmula (I) puede implicar en cierta etapa la eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Los compuestos de fórmula (I) anterior se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos, tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son susceptibles de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca la totalidad de los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, incluyendo los racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos forman también un aspecto de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula (I) son ventajosos en el sentido de que poseen actividad farmacológica y tienen utilidad como moduladores de la actividad del receptor P2X_{7}. Por esta razón, están indicados como productos farmacéuticos para uso en el tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, dermatitis alérgica, asma, hipersensibilidad de las vías respiratorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, choque séptico, glomerulonefritis, enfermedad de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ateroesclerosis, crecimiento y metástasis de células tumorales, leucemia mioblástica, diabetes, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, meningitis, osteoporosis, lesiones causadas por quemaduras, enfermedad cardíaca isquémica, accidente cerebrovascular agudo, insuficiencia venosa periférica y venas varicosas.
De acuerdo con ello, un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, tiene uso en terapia.
Otro aspecto proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a no ser que se hagan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse de conformidad con ello.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han padecido un episodio previo de, o se considera por cualquier otra razón que corren un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o afección en cuestión. Las personas que corren el riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen generalmente aquellas que tienen un antecedente familiar de la enfermedad o afección, o aquellas que han sido identificadas por ensayos o escrutinio genético como particularmente propensas al desarrollo de la enfermedad o afección.
Otro aspecto adicional proporciona un método para efectuar la inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de colon irritable, ateroesclerosis, psoriasis, enfermedad pulmonar, por ejemplo, COPD o bronquitis, o enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o accidente cerebrovascular agudo), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y la enfermedad o afección que se trate. Para realizar la inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará comprendida típicamente en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptable y solvatos se pueden utilizar como tales, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, de ingrediente activo, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,90% en peso, de un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en peso en la composición total.
De este modo, otro aspecto proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica.
La presente invención se explicará a continuación adicionalmente haciendo referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes.
Ejemplo 1 Dihidrocloruro de 2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
17
a) 5-Bromo-2-cloro-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
A una suspensión de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5,00 g) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (3,7 ml) y DMF (5 gotas). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h, y después se concentró a presión reducida para producir un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de 1-adamantanometilamina (3,36 g) y N,N-diisopropiletilamina (5,55 ml) en diclorometano (20 ml). La disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua, con carbonato de potasio acuoso al 10%, con hidrogenosulfato de potasio acuoso al 10% y con salmuera saturada. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (7,84 g).
MS (APCI +ve) 382/384/386 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (1H, t); 7,63 (1H, dd); 7,57 (1H, m); 7,45 (1H, d), 2,93 (2H, d); 1,94 (3H, s, br); 1,69-1,58 (6H, m); 1,51 (6H, s).
b) 2-Cloro-5-formil-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Una disolución de 5-bromo-2-cloro-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (3,25 g, Ejemplo 1a) en tetrahidrofurano (150 ml) se enfrió hasta -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se añadió, durante 2 min., una disolución de 1,4M de metil-litio en éter dietílico (6,1 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min., y después se añadió, gota a gota, una disolución 1,7M de terc-butil-litio en pentano (10,0 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante otros 10 min., y después se añadió dimetilformamida (1,0 ml). La disolución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min., se paralizó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2,76 g).
MS (APCI +ve) 332/334 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,04 (1H, s); 8,49 (1H, t); 7,96-7,91 (2H, m); 7,74 (1H, d); 2,96 (2H, d), 1,95 (3H, s); 1,64 (6H, m); 1,53 (6H, d).
c) Dihidrocloruro de 2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)- benzamida
Una mezcla de 2-cloro-5-formil-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,244 g, Ejemplo 1b), 2-(2-aminoetilamino)-etanol (0,154 g), ácido p-toluenosulfónico (0,005 g) y tolueno (30 ml) se puso a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 3 h, se enfrió, y se concentró a presión reducida para dar un aceite. Éste se disolvió en etanol (30 ml), y se enfrió hasta 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. A esto se añadió borohidruro de sodio sólido (0,030 g), en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 7:3:0,3 de diclorometano/metanol/amoniaco acuoso al 35%), para dar la base libre. Ésta se disolvió en metanol (10 ml), y se trató con ácido clorhídrico 4M en dioxano (4 ml), para dar un precipitado sólido. Éste se separó por filtración y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto del título como un sólido (0,165 g).
MS (APCI +-ve) 420/422 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,36 (1H, t); 7,61-7,57 (3H, m); 5,31 (1H s, br); 4,22 (2H, s, br); 3,68 (2H, s, br); 3,05 (2H, s, br); 2,95 (2H, d); 1,95 (3H, s, br); 1,69-1,59 (6H, m); 1,53 (6H, s, br).
Ejemplo 2 Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
18
a) Éster metílico del ácido (2E)-3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]-2-propenoico
Se combinaron 5-bromo-2-cloro-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5 g), acrilato de metilo (1,4 ml), trietilamina (2,1 ml), acetato de paladio (0,070 g) y triortotolilfosfina (0,185 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente, en nitrógeno, a 90ºC durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico diluido, las fases mezcladas se filtraron a través de celita, y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (4,1 g).
MS (APCI +ve) 388/390 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,84 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,49 (1H, dd); 7,43 (1H, d); 6,45 (1H, d); 6,24 (1H, t, br); 3,81 (3H, s); 3,19 (2H, d); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
b) Éster metílico del ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-bencenopropanoico
Se añadió rodio al 5% sobre carbón (0,40 g) a una disolución de éster metílico del ácido (2E)-3-[4-cloro-3-[[(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]fenil]-2-propenoico (Ejemplo 2a, 2,2 g) en acetato de etilo / diclorometano (4:1) (160 ml), y la mezcla se hidrogenó a 3 bares (3 x 10^{5} Pa) durante 24 h. El catalizador se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (2,3 g).
MS (APCI +ve) 390/392 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,26 (1H, t, br); 3,68 (3H, s); 3,17 (2H, d); 2,95 (2H, t); 2,63 (2H, t); 2,02 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,59 (6H, d).
c) Ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-bencenopropanoico
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio (0,475 g) en agua (30 ml) a una disolución de éster metílico del ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]-carbonil]-bencenopropanoico (Ejemplo 2b, 2,3 g) en metanol (30 ml). Después de 5 h, la mezcla de reacción se redujo a vacío hasta la mitad del volumen, y se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Precipitó un sólido blanco, y se recogió mediante filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del subtítulo (1,2 g).
MS (APCI +ve) 376/378 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,18 (1H, s); 8,28 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,82 (2H, t); 2,54 (2H, t); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
d) 2-Cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadieron cloroformiato de isobutilo (0,575 ml) y trietilamina (0,63 ml) a una disolución de ácido 4-cloro-3-[[(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)amino]carbonil]-benzenopropanoico (Ejemplo 2c, 1,64 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC. Después de 1 h, los precipitados se eliminaron mediante filtración, y el filtrado se añadió en porciones a una disolución de borohidruro de sodio (0,18 g) en agua (10 ml), a 0ºC. Después de otra hora, la mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo dos veces con ácido clorhídrico diluido, dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar un residuo. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano / metanol 96:4) produjo el compuesto del subtítulo como un sólido (1,3 g).
MS (APCI +ve) 362/364 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,5 5 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,28 (1H, s, br); 3,66 (2H, t); 3,17 (2H, d); 2,72 (2H, t); 1,92 (3H, s); 1,88 (2H, quin.); 1,68 (6H, q); 1,59 (6H, s); 1,28 (1H, t).
e) 2-Cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml) y trietilamina (2 ml) a una disolución de 2-cloro-5-(3-hidroxipropil)-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 2d, 2,65 g) en diclorometano a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo una vez con agua, dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un aceite que solidificó lentamente (3,2 g).
MS (APCI +ve) 440/442 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d); 7,34 (1H, d); 7,20 (1H, dd); 6,32 (1H, t, br); 4,21 (2H, t); 3,18 (2H, d); 3,01 (3H, s); 2,77 (2H, t); 2,09 (2H, quin.); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,59 (6H, d).
f) Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,13^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadió etanolamina (0,07 ml) a una suspensión de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3,3,1,
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (Ejemplo 2e, 0,170 g) en n-butanol (5 ml), y se calentó durante 12 h a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1% /25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato (0,070 g).
MS (APCI +ve) 405/407 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,25 (1H, dd); 7,20 (1H, d); 3,44 (2H, t); 2,92 (2H, d); 2,50-2,65 (6H, m); 1,94 (3H, s); 1,87 (3H, s); 1,74-1,61 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 3 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
19
Se añadió 3-aminopropanol (1 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3,3,1,
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,270 g, Ejemplo 2e) en tetrahidrofurano (30 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 12 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa, eluyendo con un gradiente de aceto-
nitrilo / acetato de amonio acuoso al 0,1% (25-95%), dio el compuesto del título como la sal de acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4M en dioxano dio el compuesto del título como la sal de hidrocloruro (0,070 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41(1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin.); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 4 Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
20
Se añadió metilamina (tetrahidrofurano 2M, 8 ml) a 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 2e), y se calentó durante 18 h a 70ºC en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1% /25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato (0,140 g).
MS (APCI +ve) 375/377 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,30 (1H, t); 7,37 (1H, d); 7,24 (1H, dd); 7,21 (1H, d); 2,92 (2H, d); 2,62 (2H, t); 2,53 (2H, t); 2,30 (3H, s); 1,94 (3H, s); 1,86 (3H, s); 1,57-1,77 (8H, m); 1,52 (6H, s).
Ejemplo 5 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(1-metiletil)-amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
21
Se añadido isopropilamina (0,5 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo-[3,3,1,
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 2e) en tetrahidrofurano (20 ml), y se calentó a 70ºC durante 24 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante extracción en fase sólida sobre resina SCX. El producto del título se aisló como la sal del ácido clorhídrico (0,10 g).
MS (APCI +ve) 403/405 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,30 (1H, dd); 7,26 (1H, d); 3,33-3,22 (1H, m); 2,93 (2H, d); 2,87 (2H, s); 2,69 (2H, t); 1,86-1,95 (5H, m); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,22 (6H, d).
Ejemplo 6 Sal de dihidrocloruro de 5-[3-[(2-amino-2-metilpropil)-amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
22
Se añadió 2-metil-1,2-propanodiamina (0,12 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 2e) en tetrahidrofurano (4 ml), y se calentó durante 12 h a 60ºC en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo dos veces con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1% /25-95%) dio el compuesto del título como la sal de acetato. El tratamiento con ácido clorhídrico 4M en dioxano dio el compuesto del título como la sal de dihidrocloruro (0,045 g).
MS (APCI +ve) 432/434 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (2H, m); 8,60 (3H, m); 8,32 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,31 (1H, d); 7,27 (1H, s); 3,20 (2H, s); 2,92 (4H, d); 2,71 (2H, t); 2,01 (2H, quin.); 1,94 (3H, s); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,39 (6H, s).
Ejemplo 7 Sal de acetato de 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
23
Se añadió 2-hidroxi-2-metil-1-propilamina [preparada segúno Journal American Chemical Society (1941), 63, p1034] (0,25 ml) a una disolución de 2-cloro-5-[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,250 g, Ejemplo 2e) en butan-1-ol (8 ml), y se calentó durante 24 h a 100ºC en un tubo cerrado herméticamente. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante extracción en fase sólida sobre resina SCX, y mediante HPLC de fase inversa preparativa (eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso al 0,1% /25-95%), para dar el compuesto del título como la sal de acetato (0,160 g).
MS (APCI+ve)433/435 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (1H, t); 7,36 (1H, d); 7,26 (1H, d); 7,21 (1H, s); 2,92 (2H, d); 2,63 (2H, t); 2,55 (2H, t); 2,40 (2H, s); 1,94 (3H, s); 1,88 (3H, s); 1,80-1,58 (8H, m); 1,52 (6H, s); 1,08 (6H, s).
Ejemplo 8' Sal de hidrocloruro de (S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
24
a) 2-Cloro-5-yodo-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se suspendió ácido 2-cloro-5-yodobenzoico (10,0 g) en diclorometano (160 ml), y después se añadió cloruro de oxalilo (4,0 ml), seguido de N,N-dimetilformamida (40 \mul). Después de 24 h, el disolvente se evaporó para proporcionar un sólido blanco, el cual se disolvió nuevamente en diclorometano (160 ml). Se añadió trietilamina (14,8 ml), seguido de adamantilmetilamina (6,9 ml), con enfriamiento, para mantener una temperatura por debajo de 30ºC. La mezcla turbia resultante se agitó durante 1 h, después se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. Éste se agitó en una mezcla de acetato de etilo (400 ml) y ácido clorhídrico 2M (300 ml) hasta que el sólido se disolvió para dar 2 fases transparentes. La fase orgánica (superior) se separó y se lavó con disolución acuosa 2M de hidróxido de sodio (300 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta un sólido amarillo. El sólido se suspendió en iso-hexano (100 ml), después se filtró y se lavó con más iso-hexano (40 ml). El sólido blanquecino resultante se secó en un horno de vacío, a 40ºC (14,0 g).
MS (APCI +ve) 430/432 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (1H, d); 7,66 (1H, dd); 7,14 (1H, d); 6,17 (1H, s, br); 3,17 (2H, d); 2,01 (3H, s); 1,69 (6H, q); 1,58 (6H, d).
b) 2-Cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se cargaron 2-cloro-5-yodo-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (5,00 g, Ejemplo 8'a), cloruro de tetrabutilammonio (3,40 g) e hidrogenocarbonato de sodio (2,44 g) en un matraz. Se añadieron Pd(OAc)_{2} (0,0533 g), tolueno (50 ml) y alcohol alílico (1,01 ml) para dar una mezcla marrón pálida, que se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla marrón oscura resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, después se filtró para eliminar los residuos sólidos. Estos se lavaron con más tolueno (2 x 50ml), y los extractos toluénicos combinados se lavaron entonces con agua (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido marrón claro (3,82 g).
MS (APCI +ve) 360/362 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,81 (1H, s), 7,56 (1H, s); 7,32 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,28 (1H, s, br); 3,18 (2H, d); 2,96 (2H, t); 2,81 (2H, t); 2,01 (3H, s); 1,70 (6H, q); 1,58 (6H, s).
c) Sal de hidrocloruro de (S)-2-cloro-5-[3-[(2-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,6 g) a una disolución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo-[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (0,5 g, Ejemplo 8'b) y (S)-2-hidroxipropilamina (0,31 g) en diclorometano (5 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con metanol al 5-20% en diclorometano + amoniaco al 1%), y la sal de hidrocloruro precipitó en éter/metanol 19:1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,70-8,40 (2H, d, br); 8,30 (1H, t); 7,41 (1H, d); 7,28 (1H, dd); 7,24 (1H, d); 5,32 (1H, d); 3,97-3,90 (1H, m); 3,00-2,85 (5H, m); 2,75 (1H, t); 2,65 (2H, t); 2,00-1,90 (5H, m); 1,64 (6H, q); 1,52 (6H, s); 1,09 (3H, d).
Ejemplo 8 Sal de hidrocloruro de 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)-amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida
25
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,10 g) a una disolución de 2-cloro-5-(3-oxopropil)-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida (3,46 g, Ejemplo 8'b) y 3-aminopropanol (1,73 ml) en diclorometano (200 ml). Después de 24 h, la mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con metanol al 5-20% / diclorometano + amoniaco al 1%), y la sal de hidrocloruro precipitó en éter/metanol 19:1, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,60 g).
MS (APCI +ve) 419/421 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2H, s); 8,31 (1H, t); 7,41(1H, d); 7,30-7,25 (2H, m); 4,74 (1H, t); 3,47 (2H, q); 2,95-2,85 (6H, m); 2,67 (2H, t); 2,00-1,84 (5H, m); 1,76 (2H, quin.); 1,63 (6H, q); 1,52 (6H, s).
Análisis farmacológicos
Se sabe que ciertos compuestos tales como el benzoilbenzoil-adenosina-trifosfato (bbATP) son agonistas del receptor P2X_{7}, dando lugar a la formación de poros en la membrana plasmática (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Por consiguiente, cuando el receptor se activa utilizando bbATP en presencia de bromuro de etidio (una sonda fluorescente de ADN), se observa un aumento de la fluorescencia del bromuro de etidio fijado al ADN intracelular. El aumento de fluorescencia se puede utilizar como medida de la activación del receptor P2X_{7} y, por consiguiente, para cuantificar el efecto de un compuesto sobre el receptor P2X_{7}.
De esta manera, se ensayaron todos y cada uno de los compuestos del título de los Ejemplos para determinar la actividad antagonista en el receptor P2X_{7}. Así, el ensayo se realizó en placas de microtitulación de 96 pocillos con fondo plano, llenándose los pocillos con 250 \mul de disolución de ensayo que comprendía 200 \mul de una suspensión de células THP-1 (2,5 x 10^{6} células/ml) que contenía bromuro de etidio 10^{-4}M, 25 \mul de una disolución tampón rica en potasio que contenía bbATP 10^{-5}M, y 25 \mul de la disolución tampón rica en potasio que contenía 3 x 10^{-5}M del compuesto de ensayo. La placa se cubrió con una lámina de plástico, y se incubó a 37ºC durante 1 hora. La placa se leyó luego en un lector de placas fluorescente Perkin-Elmer, excitación a 520 nm, emisión a 595 nm, anchuras de rendija: Ex 15 nm, Em 20 nm. Con fines comparativos, se utilizaron por separado en el ensayo, como controles, bbATP (un agonista del receptor P2X_{7}) y 5-fosfato de piridoxal (un antagonista del receptor P2X_{7}). A partir de las lecturas obtenidas, se calculó una cifra de pIC_{50} para cada compuesto de ensayo, siendo esta cifra el logaritmo negativo de la concentración de compuesto de ensayo necesaria para reducir en un 50% la actividad del agonista bbATP. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos demostraron actividad antagonista, teniendo una cifra de pIC_{50} > 5,0.

Claims (14)

1. Un compuesto seleccionado de:
2-Cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3,3,1,1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
2-Cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida,
5-[3-[(2-Amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida, y
2-Cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-cloro-5-[[2-(2-hidroxi-etilamino)-etilamino]-metil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxietil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-cloro-5-[3-[(3-hidroxipropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.
1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-cloro-5-[3-(metilamino)propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-cloro-5-[3-[(1-metiletil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 5-[3-[(2-amino-2-metilpropil)amino]propil]-2-cloro-N-(triciclo [3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 2-cloro-5-[3-[(2-hidroxi-2-metilpropil)amino]propil]-N-(triciclo[3.3.1.1^{3,7}]dec-1-ilmetil)-benzamida.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoides.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de osteoartritis.
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