CZ20022463A3 - Způsob přípravy chetiapinu a jeho meziproduktů - Google Patents
Způsob přípravy chetiapinu a jeho meziproduktů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022463A3 CZ20022463A3 CZ20022463A CZ20022463A CZ20022463A3 CZ 20022463 A3 CZ20022463 A3 CZ 20022463A3 CZ 20022463 A CZ20022463 A CZ 20022463A CZ 20022463 A CZ20022463 A CZ 20022463A CZ 20022463 A3 CZ20022463 A3 CZ 20022463A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- general formula
- formula
- reacting
- hal
- Prior art date
Links
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical class OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 2-hydroxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 10
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical group O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- SCULGSUYQBWZMT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-piperazin-1-ylthiazepine Chemical class CCC1=CC=CSN=C1N1CCNCC1 SCULGSUYQBWZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical group O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DGBISJKLNVVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperazin-1-ylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOC(C)N1CCNCC1 PFCBGPOWBVNNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2-phenylsulfanylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 FWULFEHVLSQUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
ZPŮSOB PŘÍPRAVY CHETIAPINU A JEHO MEZIPRODUKTŮ
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy ll-[4-/2-(2hydroxyethoxy)ethyl/-l-piperazinyl]dibenzo[ů,/]-l,4-thiazepinu obecného vzorce
známého pod mezinárodním generickým jménem chetiapin. Sloučenina má antidopaminergní aktivitu a/nebo je antagonistou receptoru serotoninu a je používána v klinické praxi jako antipsychotikum nebo neuroleptikum.
Dále se předložený vynález týká nových meziproduktů používaných v novém způsobu podle předloženého vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Podle známého způsobu z EP č. 240 228 je sloučenina obecného vzorce (I) připravena reakcí iminochloridu obecného vzorce
XI a l-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinu. Olejovitý surový produkt, který vzniká, se podrobí chromatografickému čištění na sloupci silikagelu, čímž se získá ve výtěžku 77,7%, což odpovídá asi 0,5 mol.
Iminochlorid obecného vzorce (XI) používaný jako výchozí látka se připraví cyklizací derivátu urethanu obecného vzorce
a halogenizací vzniklého dibenzo[ů,/]-l,4-thiazepin-l l(10//)'onu obecného vzorce
s oxychloridem fosforečným podle způsobu z EP č. 282 236. Výtěžek cyklizace je 87% a halogenizace 92,6%. To znamená, že v případě výše uvedeného známého způsobu je celkový výtěžek 62,6% vypočtený pro derivát urethanu obecného vzorce (IV).
V průmyslovém měřítku je používání známého způsobu velmi obtížné a extrémně neekonomické, respektive krystalický produkt přijatelné čistoty může být získán pouze čištěním na chromatografickém sloupci. Iminochlorid obecného vzorce (XI) je dosti nestabilní a hydrolizuje se vzdušnou vlhkostí. Při manipulaci ve velkých množstvích dochází k vedlejším reakcím, které snižují výtěžek, a produkt hydrolýzy kontaminuje konečný produkt. Další nevýhoda spočívá ve faktu, že také příprava l-(2hydroxyethoxy)ethylpiperazinu může být prováděna v několika krocích, díky čemuž je známý způsob méně ekonomickým.
Podle dalšího známého způsobu z EP č. 282 236 je derivát piperazinu obecného vzorce • · · · • · · « ·
XII /—NH < J
N—'
podroben reakci s 2-halogenethoxyethanolem a produkt obecného vzorce (I) se získá ve výtěžku 78%. Derivát piperazinu obecného vzorce (XII) se připraví reakcí iminochloridu obecného vzorce (XI) s piperazinem ve výtěžku 88%, a tudíž celkový výtěžek syntézy vypočtený pro derivát urethanu obecného vzorce (IV) činí pouze 55,3%.
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout ekonomický způsob přípravy chetiapinu.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že výše uvedený záměr je dosažen způsobem přípravy 11 -[4-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-1 -piperazinyl] dibenzo[ó,7]-1,4-thiazepinu obecného vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačujícím se tím, že zahrnuje ai) reakci derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce
Hal
Vlil ve kterém Hal znamená atom halogenu, s ethylenglykolem; nebo a2) cyklizaci derivátu halogenethylpiperazinu obecného vzorce • · · · · · ··· ·
Hal
VII ve kterém Hal reprezentuje atom halogenu, v přítomnosti dehydratačního činidla a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal je definován výše, s ethylenglykolem; nebo a3) reakci derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce
OH
VI s halogenačním činidlem, cyklizaci získaného derivátu halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII), ve kterém Hal znamená atom halogenu, v přítomnosti dehydratačního činidla a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal je definován výše, s ethylenglykolem; nebo a^ reakci derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) současně s halogenačním činidlem a dehydratačním činidlem a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal znamená atom halogenu, s ethylenglykolem; nebo as) reakci derivátu urethanu obecného vzorce (IV) s l-(2hydroxyethyl)piperazinu obecného vzorce
HN
OH
V • · · · • · a následně reakci vzniklého derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) současně s halogenačním činidlem a dehydratačním činidlem a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal reprezentuje atom vodíku, s ethylenglykolem;
a, pokud je třeba, konvertování získaného produktu na adiční sůl s kyselinou pomocí farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny.
Dále předložený vynález zahrnuje nové deriváty piperazinu obecného vzorce
Μ N
IX ve kterém buď substituent Rj reprezentuje atom vodíku, substituent R2 vytváří se substituentem R3 atom kyslíku, a substituent R4 znamená atom vodíku; anebo substituent Ri vytváří se substituentem R2 valenční vazbu mezi sousedními atomy dusíku a uhlíku, substituent R3 vytváří se substituentem R4 valenční vazbu mezi sousedními atomy uhlíku, a
X znamená hydroxy skupinu nebo atom halogenu, a jeho adiční soli s kyselinou vytvořenou s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Nové deriváty piperazinu jsou meziprodukty v novém způsobu podle předloženého vynálezu.
• · · ·
Popis výhodných provedení
Ve způsobu aj podle předloženého vynálezu jsou používány obvyklé reakční podmínky Williamsonovy syntézy. Nejprve je ethylenglykol konvertován na alkoholát pomocí sodné soli kovu nebo jakýchkoliv dalších vhodných anorganických bází. Obecně je používána sodná sůl i ethylenglykol v přebytku vypočteném na 1 mol derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), vhodně je používáno 1,5-1,7 mol sodného soli a 2030 mol, výhodně 25-27 mol, ethylenglykolu. Reakční teplota je většinou 50150°C, výhodně asi 100°C. Zpravidla reakce probíhá v 5-15 hodinách, obecně v asi 9 hodinách.
Ve způsobu a2) podle předloženého vynálezu je výhodná výchozí látka derivát halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII), ve kterém Hal znamená atom chloru, a vhodné dehydrataění činidlo je oxid fosforečný. Vhodně je také přidán do reakční směsi oxychlorid fosforečný a uzavření kruhu je provedeno výhodně při teplotě varu reakční směsi. Derivát halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), který vzniká konvertováním na produkt obecného vzorce (I) podle způsobu popsaného ve způsobu aj.
Ve způsobu a3) podle předloženého vynálezu je výhodně jako halogenační činidlo používán thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný, výhodně oxychlorid fosforečný. Halogenační reakce je prováděna v inertním organickém rozpouštědle nebo může být také používán přebytek halogenačního činidla jako rozpouštědlo. Obecně je halogenace prováděna při teplotě varu reakční směsi. Derivát halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII), který vzniká, je konvertován na produkt obecného vzorce (I) podle způsobu popsaného ve způsobu a2).
Ve způsobu aU podle předloženého vynálezu je halogenace derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) a následné uzavření kruhu prováděno v jediném kroku bez separace derivátu halogenethylpiperazinu • · obecného vzorce (VII), který vzniká během halogenace. Vhodné halogenační činidlo je oxychlorid fosforečný, výhodně je dehydratačním činidlem oxid fosforečný. Inertní organické rozpouštědlo může být přidáno do reakční směsi nebo může být používán přebytek halogenačního činidla jako rozpouštědlo. Výhodně je reakční teplotou teplota varu reakční směsi. Ve většině případů je reakční doba 6-10 hodin, výhodně 7-8 hodin. Po skončení reakce se reakční směs nalije do vody, zalkalizuje a extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným vodou, např. dichlormethan. Pak se k připravení produktu obecného vzorce (I) postupuje podle způsobu popsaném v souvislosti se způsobem ai) podle předloženého vynálezu.
Ve způsobu as) podle předloženého vynálezu je reakce derivátu urethanu obecného vzorce (IV) s l-(2-hydroxyethyl)piperazinem prováděna v inertním organickém rozpouštědle, obecně nepolární organické rozpouštědlo, výhodně toluen. Zpravidla je reakční teplota vyšší než pokojová teplota, výhodně je používána teplota varu rozpouštědla. Reakční doba je relativně krátká, obvykle reakce je kompletní do 2 hodin. Nejprve je reakční směs promyta vodným roztokem zásady, pak vodou k odstranění vzniklého fenolu a organická fáze je pak sušena a odpařována. Zbytek se krystalizuje z organického rozpouštědla. Získaný derivát hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) je konvertován na produkt obecného vzorce (I) způsobem popsaným v souvislosti se způsobem a^ podle předloženého vynálezu.
Produkt obecného vzorce (I) může být transformován na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou způsobem známým per se. Výhodně je připraven hemifumarát. Pokud je třeba může být báze obecného vzorce (I) uvolněna z její adiční soli s kyselinou způsobem známým per se.
Derivát urethanu obecného vzorce (IV) může být připraven podle způsobu z literatury reakcí 2-amino-difenylsulfidu obecného vzorce • · · · ,NHn s fenylchloroformiátem obecného vzorce n .Cl στ
Sloučenina obecného vzorce (I) je připravena způsobem podle předloženého vynálezu v celkovém výtěžku 66-67% vypočteném pro derivát urethanu obecného vzorce (IV). Reakční kroky způsobu podle předloženého vynálezu mohou být provedeny snadno. Výchozí látky a činidla jsou snadno dostupná. Způsob podle předloženého nezahrnuje jakýkoliv způsob, který by způsoboval problémy nebo by měl nižší výtěžek. Vznikající chetiapin obecného vzorce (I) má vysokou čistotu.
Derivát hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI), deriváty halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII) a derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), všechny, které jsou meziprodukty ve způsobu podle předloženého vynálezu, jsou novými sloučeninami.
Nové meziprodukty uvedené výše jsou charakterizovány obecným vzorcem (IX). Tudíž výhodnými reprezentanty nových derivátů piperazinu obecného vzorce (IX) jsou následující sloučeniny:
derivát hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) a jeho adiční soli s kyselinou;
derivát halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII), ve kterém Hal je definován výše, a jeho adiční soli s kyselinou; a derivát halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal je definován výše, a jeho adiční soli s kyselinou.
• *
Zvláště výhodným derivátem halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII) je
7V-[4-(2-chlorethyl)piperazin-l-karbonyl]-2-aminodifenylsuIfid a jeho adiční soli s kyselinou.
Zvláště výhodným derivátem halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII) je 1 l-[4-(2-chlorethyl)piperazin-l-yl]-dibenzo[ó,/]1,4-thiazepin a jeho adiční soli s kyselinou.
Nové meziprodukty mohou být připraveny podle způsobu popsaného výše v souvislosti se způsobem podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález je dále ilustrován pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce (IV)
Fenyl-2-fenylthiofenylkarbamát
20,13 g (0,1 mol) 2-aminodifenylsulfid se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu a vzniklý roztok se ochladí na teplotu 5°C. Do míchaného roztoku 2-aminodifenylsulfidu se pomalu přidá polovina roztoku z 18,79 g (15,1 ml, 0,12 mol) fenylchloroformiátu ve 26 ml dichlormethanu, pak se přidá další polovina roztoku fenylchloroformiátu a dále současně roztok 3,0 g (0,075 mol) hydroxidu sodného a 9,2 g (0,0875 mol) uhličitanu sodného v 50 ml vody. Při této operaci by vnitřní teplota neměla přesáhnout 10°C. Po přidávání se reakční směs míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, organická fáze se separuje, promyje (3x) zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (celkově 250 ml), suší bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek se krystalizuje z «-hexanu.
Tímto způsobem se získá 29 g (90,2%) požadované sloučeniny s teplotou tání a · • * · ·
90-91°C.
Analýza pro C19H15NO2S (321,401)
Vypočteno: C 71,01 %, H 4,70 %, N 4,36 %, S 9,98 %; Naměřeno: C 71,19 %, H 4,69 %, N 4,33 %, S 9,84 %.
Příklad 1
N- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-karbony l]-2-aminodifenylsulfid sloučenina obecného vzorce (VI)
32,1 g (0,1 mol) fenyl-2-fenylthiofenylkarbamátu se rozpustí v 600 ml toluenu a do míchaného roztoku se přidá 13,0 g (0,1 mol) l-(2hydroxyethyl)piperazinu. Reakční směs se míchá při teplotě varu po dobu 2 hodin, pak se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a promyje 600 ml IN roztoku hydroxidu sodného, pak dvakrát 200 ml vody. Organická fáze se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje. Zbytek se krystalizuje ze směsi «-hexanu a ethylacetátu (10:1), filtruje, promývá «-hexanem a suší.
Tímto způsobem se získá 33,9 g (94,8%) požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů s teplotou tání 96-98°C.
Analýza pro C19H23N3O2S (357,478)
Vypočteno: C 63,84 %, H 6,49 %, N 11,75 %, S 8,97 %;
Naměřeno C 63,57 %, H 6,52 %, N 11,71 %, S 9,02 %.
Příklad 2
A-[4-(2-Chlorethyl)piperazin-1-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid - sloučenina obecného vzorce (VII)
18,8 g (0,05 mol) A-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-karbonyl]-2aminodifenylsulfid se vaří v 65 ml thionylchloridu po dobu 15 minut, odpařuje a zbytek se krystalizuje z «-hexanu. Tímto způsobem se získá 18,5 g
(89,7%) produkt ve formě hydrochloridu požadované sloučeniny s teplotou tání 180-183°C.
Příprava báze:
Do suspenze 10,31 g (0,025 mol) hydrochloridu v 250 ml izopropanolu se přidá 2,78 g (0,0275 mol) triethylaminu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, nalije do vody, extrahuje dichlormethanem, suší bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje. Tímto způsobem se získá 8,0 g (85,1%) požadované sloučeniny.
Příprava soli s benzensulfonovou kyselinou:
Do roztoku 7,5 g (0,02 mol) požadované báze v 15 ml ethanolu se přidá roztok 3,48 g (0,022 mol) benzensulfonové kyseliny v 10 ml ethanolu. Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, ochladí ledovou vodou, filtruje a suší. Tímto způsobem se získá 6,6 g (60,8%) produkt ve formě benzensulfonátu požadované sloučeniny s teplotou tání 110-112°C.
Analýza pro C25H28CIN3O4S2 (534,101)
Vypočteno: C 56,22%, H 5,28%, N 7,87%, Cl 6,64%, S 12,01%;
Naměřeno: C 55,96%, H 5,35%, N 7,73%, Cl 6,50%, S 12,05%.
Příklad 3 l-[4-(2-Chlorethyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[ůl/]-l,4-thiazepin - sloučenina obecného vzorce (VIII)
Způsob A)
Směs 8,2 g (0,02 mol) hydrochloridu V-[4-(2-chlorethyl)-piperazin-lkarbonyl]-2-aminodifenylsulfidu, 84 ml oxychloridu fosforečného a 8,5 g (0,06 mol) oxidu fosforečného se nechá reagovat při teplotě varu po dobu 15 hodin. Roztok se nechá ochladit, zcela zahustí, zbytek se nalije do ledové vody, roztok se zalkalizuje přidáním vodného roztoku amoniaku a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se odpaří, zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru, filtruje a suší.
• 9 * * · 9 9 9 9 ··
9 9 · · · · ···· ·· * · • 9 9 9 9 9 ·
9 9 · 9 · · · · ·
Tímto způsobem se získá 5,4 g (75,4%) požadované sloučeniny s teplotou tání 113-115°C.
Způsob B)
Směs 35,7 g (0,1 mol) V-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-karbonyl]-2aminodifenylsulfidu, 200 ml oxychloridu fosforečného a 31,2 g (0,22 mol) oxidu fosforečného se vaří po dobu 7 hodin. Roztok se nechá vychladnout, odpařuje, zbytek se podrobí reakci s ledovou vodou, zalkalizuje vodným roztokem amoniaku, extrahuje dichlormethanem, suší bezvodým síranem hořečnatým a znovu odpařuje. Zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru, krystaly se filtrují a suší.
Tímto způsobem se získá 28,6 g (80%) požadované sloučeniny s teplotou tání 114-116°C.
Analýza pro C19H20CIN3S (357,908)
Vypočteno: C 63,76%, H 5,63%, N 11,74%, Cl 9,91%, S 8,96%;
Naměřeno: C 63,70%, H 5,67%, N 11,68%, Cl 9,89%, S 9,07%.
Příklad 4
Hemifumarát 1 l-[4-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-l-piperazinyl]dibenzo[ól/]1,4-thiazepinu - sloučenina vzorce I
1,17 g kovového sodíku se rozpustí v 50 ml ethylenglykolu a do takto vytvořeného roztoku se přidá 10,7 g (0,03 mol) 1 l-[4-(2-chlorethyl)-lpiperazinyl]-dibenzo[ů,/]-l,4-thiazepinu v 60 ml toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě 100°C po dobu 9 hodin, pak po ochlazení se přidá 210 ml vody. Po separaci se toluenová fáze extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztok se zalkalizuje přidáním vodného roztoku amoniaku, extrahuje dichlormethanem, organický roztok se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku.
Tímto způsobem se získá 11,27 g (98%) požadované báze.
Příprava soli:
g (0,026 mol) vytvořené báze se rozpustí v 130 ml ethanolu a do roztoku se přidá 3,13 g (0,027 mol) kyseliny fumarové. Směs se míchá při teplotě varu po dobu 25 minut, pak se nechá zchladnout na pokojovou teplotu. Směs se nechá v chladícím boxu přes noc, pak se vytvořené krystaly filtrují, promyjí studeným ethanolem a suší.
Tímto způsobem se získá 9,8 g (85,4%) žádané sloučeniny s teplotou tání 172174 °C.
Analýza pro C46H54N6O8S2 (883,107)
Vypočteno; C 62,56 %, H 6,16 %, N 9,52 %, S 7,26 %;
Naměřeno: C 62,19 %, H 6,19 %, N 9,57 %, S 7,24 %.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 1 l-[4-/2-(2-hydroxyethoxy)ethyl/-lpiperazinyl]dibenzo[ů,/]-l,4-thiazepinu obecného vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje ai) reakci derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce ve kterém Hal znamená atom halogenu, s ethylenglykolem; nebo a2) cyklizaci derivátu halogenethylpiperazinu obecného vzorce ve kterém Hal reprezentuje atom halogenu, v přítomnosti dehydratačního činidla a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal je definován výše, s ethylenglykolem; nebo a3) reakci derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce • « • · · ·OHVI s halogenačním činidlem, cyklizaci získaného derivátu halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII), ve kterém Hal znamená atom halogenu, v přítomnosti dehydratačního činidla a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal je definován výše, s ethylenglykolem; nebo a4 reakci derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) současně s halogenačním činidlem a dehydratačním činidlem a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal znamená atom halogenu, s ethylenglykolem; nebo as) reakci derivátu urethanu obecného vzorce (IV) s l-(2hydroxyethyl)piperazinu obecného vzorceOHHN a následně reakci vzniklého derivátu hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) současně s halogenačním činidlem a dehydratačním činidlem a reakci získaného derivátu halogenethylpiperazinylthiazepinu obecného vzorce (VIII), ve kterém Hal reprezentuje atom halogenu, s ethylenglykolem;a, pokud je třeba, konvertování získaného produktu na adiční sůl s kyselinou pomocí farmaceuticky přijatelné anorganické nebo organické kyseliny.
- 2. Způsob podle nároku 1 ai), vyznačující se tím, že reakce se provádí v přítomnosti anorganické báze.• » t ·
- 3. Způsob podle nároku 1 a2), vyznačující se tím, že výchozí látka je derivát halogenalkylpiperazinu obecného vzorce (VII), ve kterém Hal znamená atom chloru, a dehydratační činidlo je oxid fosforečný.
- 4. Způsob podle nároku 1 a3), vyznačující se tím, že halogenační činidlo je oxychlorid fosforečný.
- 5. Derivát piperazinu obecného vzorceN. .NXIX ve kterém buď substituent Rj reprezentuje atom vodíku, substituent R2 vytváří se substituentem R3 atom kyslíku, a substituent R4 znamená atom vodíku,X znamená hydroxyskupinu nebo atom halogenu; anebo substituent Ri vytváří se substituentem R2 valenční vazbu mezi sousedními atomy dusíku a uhlíku, substituent R3 vytváří se substituentem R4 valenční vazbu mezi sousedními atomy uhlíku, a X znamená atom halogenu, a jeho adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 6. Derivát hydroxyethylpiperazinu obecného vzorce (VI) podle nároku 5 a jeho adiční soli s kyselinou.
- 7. Derivát halogenethylpiperazinu obecného vzorce (VII), ve kterém Hal znamená atom halogenu, podle nároku 5 a jeho adiční soli s kyselinou.r· ·»
- 8. Derivát halogenethylpiperazinylthiazepinu, ve kterém Hal znamená atom halogenu, podle nároku 5 a jeho adiční soli s kyselinou.
- 9. 7V-[4-(2-Chlorethyl)piperazin-l-karbonyl]-2-aminodifenylsulfid podle nároku 7 a jeho adiční soli s kyselinou.
- 10. 1 l-[4-(2-Chlorethyl)-l-piperazinyl]-dibenzo[ó,/]-l,4-thiazepin podle nároku 8 a jeho adiční soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0000283A HU227039B1 (en) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022463A3 true CZ20022463A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ301236B6 CZ301236B6 (cs) | 2009-12-16 |
Family
ID=89978038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022463A CZ301236B6 (cs) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Zpusob prípravy chetiapinu a jeho meziproduktu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1252151B1 (cs) |
| CN (2) | CN1177839C (cs) |
| AT (1) | ATE261949T1 (cs) |
| AU (1) | AU3214601A (cs) |
| CZ (1) | CZ301236B6 (cs) |
| DE (1) | DE60102357T2 (cs) |
| DK (1) | DK1252151T3 (cs) |
| ES (1) | ES2217115T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020579B1 (cs) |
| HU (1) | HU227039B1 (cs) |
| PL (1) | PL211338B1 (cs) |
| RU (1) | RU2258067C2 (cs) |
| SI (1) | SI1252151T1 (cs) |
| SK (1) | SK287171B6 (cs) |
| UA (1) | UA73547C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001055125A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60021254T2 (de) | 1999-03-15 | 2006-04-20 | AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | N-cyanomethylamide als protease inhibitoren |
| MXPA03005601A (es) | 2000-12-22 | 2004-12-02 | Axys Pharm Inc | Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina. |
| US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| JP2005504078A (ja) | 2001-09-14 | 2005-02-10 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物 |
| MXPA04004450A (es) | 2001-11-14 | 2004-08-11 | Aventis Pharma Inc | Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s. |
| CN1777594A (zh) * | 2003-02-22 | 2006-05-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 喹迪平及其可药用盐的合成 |
| JP2007525458A (ja) | 2003-04-23 | 2007-09-06 | メダレックス インコーポレイテッド | インターフェロンα受容体−１（ＩＦＮＡＲ−１）に対するヒト化抗体 |
| PL195728B1 (pl) * | 2003-07-18 | 2007-10-31 | Helm Ag | Sposób wytwarzania 11-(1-piperazynylo)dibenzo[b,f][1,4]tiazepiny |
| ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US7863441B2 (en) | 2003-09-23 | 2011-01-04 | Fermion Oy | Preparation of quetiapine |
| CA2538866A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Fermion Oy | Preparation of quetiapine |
| KR101038389B1 (ko) | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| US7687622B2 (en) | 2005-04-14 | 2010-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd | Process for preparing quetiapine fumarate |
| WO2007036599A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| DE202009018024U1 (de) | 2008-08-01 | 2010-12-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Quetiapin-Zusammensetzung |
| CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
| WO2010100623A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683147A (en) * | 1949-12-07 | 1954-07-06 | Geigy Ag J R | Quaternary ammonium compounds of bis-tertiary aminoalkoxy alkanes |
| CH422793A (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-31 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f) (1,4)thiazepine |
| CH476753A (de) * | 1962-06-08 | 1969-08-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung von 11-basisch substituierter Dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine |
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| US3560622A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | American Cyanamid Co | Trifluoromethyl oxazepines,thiazepines and diazepines as anti-inflammatory agents |
-
2000
- 2000-01-25 HU HU0000283A patent/HU227039B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-24 PL PL355726A patent/PL211338B1/pl unknown
- 2001-01-24 ES ES01904235T patent/ES2217115T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 HR HR20020579A patent/HRP20020579B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 SK SK1060-2002A patent/SK287171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AT AT01904235T patent/ATE261949T1/de active
- 2001-01-24 CN CNB018040993A patent/CN1177839C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 SI SI200130107T patent/SI1252151T1/xx unknown
- 2001-01-24 CN CNB2004100027829A patent/CN1239487C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 UA UA2002086977A patent/UA73547C2/uk unknown
- 2001-01-24 EP EP01904235A patent/EP1252151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 CZ CZ20022463A patent/CZ301236B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 RU RU2002122723/04A patent/RU2258067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AU AU32146/01A patent/AU3214601A/en not_active Abandoned
- 2001-01-24 DE DE2001602357 patent/DE60102357T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 WO PCT/HU2001/000010 patent/WO2001055125A1/en not_active Ceased
- 2001-01-24 DK DK01904235T patent/DK1252151T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK287171B6 (sk) | 2010-02-08 |
| PL211338B1 (pl) | 2012-05-31 |
| HUP0000283A3 (en) | 2002-11-28 |
| CZ301236B6 (cs) | 2009-12-16 |
| DE60102357D1 (de) | 2004-04-22 |
| DK1252151T3 (da) | 2004-07-12 |
| SK10602002A3 (sk) | 2002-11-06 |
| EP1252151B1 (en) | 2004-03-17 |
| HU227039B1 (en) | 2010-05-28 |
| DE60102357T2 (de) | 2005-01-13 |
| RU2258067C2 (ru) | 2005-08-10 |
| HRP20020579B1 (en) | 2005-08-31 |
| UA73547C2 (uk) | 2005-08-15 |
| AU3214601A (en) | 2001-08-07 |
| HRP20020579A2 (en) | 2004-08-31 |
| HUP0000283A2 (hu) | 2002-04-29 |
| RU2002122723A (ru) | 2004-01-10 |
| EP1252151A1 (en) | 2002-10-30 |
| CN1396916A (zh) | 2003-02-12 |
| WO2001055125A1 (en) | 2001-08-02 |
| HU0000283D0 (en) | 2000-03-28 |
| CN1239487C (zh) | 2006-02-01 |
| ATE261949T1 (de) | 2004-04-15 |
| SI1252151T1 (en) | 2004-08-31 |
| CN1177839C (zh) | 2004-12-01 |
| ES2217115T3 (es) | 2004-11-01 |
| CN1537847A (zh) | 2004-10-20 |
| PL355726A1 (en) | 2004-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022463A3 (cs) | Způsob přípravy chetiapinu a jeho meziproduktů | |
| EP1664007B1 (en) | Preparation of quetiapine | |
| EP0282236A1 (en) | Process for the preparation of a thiazepine compound | |
| EP2358690A1 (en) | Piperazine salt and a process for the preparation thereof | |
| EP1963296B1 (en) | Optically active carbamates, process for preparation thereof and use thereof as pharmaceutical intermediates | |
| EP1664009B1 (en) | Preparation method for quetiapine | |
| US8420807B2 (en) | Process for the preparation of quetiapine | |
| US20030092911A1 (en) | Process for the preparation of {2-[4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy} acetic acid and novel intermediates therefor | |
| EP1660469A1 (en) | Process for the preparation of 11-(1-piperazinyl)dibenzo 'b, f! '1 ,4!-thiazepine, an intermediate in the synthesis of the antipsychotic drug quetiapine | |
| WO2010001407A2 (en) | Synthesis of 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepine and its fumarate salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170124 |