ES2217115T3 - Procedimiento para la preparacion de quetiapina y de sus productos intermedios. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de quetiapina y de sus productos intermedios.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil/-1-piperazinil]dibenzo[b, f]-1, 4-tiazepina de fórmula **(fórmula)** o de una sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada de ésta, caracterizada por hacer reaccionar un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula **(fórmula)** en la que Hal representa un átomo halo, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o a2) ciclar el derivado de haloetilpiperazina de fórmula **(fórmula)** en el que Hal representa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII obtenido, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o a3) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI **(fórmula)** con un agente halogenante, ciclando el derivado de haloetilpiperazina obtenido de fórmula VII, en el que Hal significa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o a4) hacer reaccionar el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1, 5 a 1, 7 moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII.
Description
Procedimiento para la preparación de quetiapina y
de sus productos intermedios.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de
11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil)-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
de fórmula
conocida bajo la denominación internacional no
registrada de quetiapina. El compuesto posee actividad antagonista
antidopaminérgica y/o del receptor de serotonina, y se utiliza en la
práctica clínica como antipsicótico o
neuroléptico.
Además, la invención se refiere a nuevos
productos intermedios utilizados en el nuevo procedimiento de la
invención.
Según el procedimiento conocido en el documento
EP nº 240 228, el compuesto de fórmula I se prepara por reacción del
iminocloruro de fórmula
y
1-(2-hidroxietoxi)etilpiperazina. El producto
en bruto que se forma se somete a purificación por cromatografía
utilizando una columna de gel de sílice para conseguir un
rendimiento del 77% a escala de aproximadamente 0,5
moles.
El iminocloruro de fórmula XI utilizado como
compuesto de partida se prepara por ciclación del derivado de
uretano de fórmula
y halogenación de la
dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina-11
(10-H)-ona de
fórmula
con oxicloruro de fósforo según los datos del
documento EP nº 282 236. El rendimiento de la ciclación es del 87% y
el de las cantidades de halogenación del 92,6%. Por lo tanto, en el
caso de los procedimientos conocidos anteriormente, el rendimiento
global es del 62,6% calculado para el derivado de uretano de fórmula
IV.
La fabricación a escala industrial utilizando el
procedimiento conocido se hace difícil y extremadamente costosa,
respectivamente, por el hecho de que se puede obtener un producto
cristalino de pureza aceptable solamente después de la purificación
por cromatografía en columna. El iminocloruro de fórmula X es algo
inestable y se hidroliza por la humedad del aire. Al manipular
grandes cantidades, esta reacción secundaria reduce el rendimiento y
el producto de hidrólisis contamina el producto final. Un
inconveniente adicional radica en el hecho de que la preparación de
1-(2-hidroxietoxi)etilpiperazina se puede
realizar también en diversas etapas de reacción que hacen todavía
menos económicos los conocidos procedimientos.
Según otro procedimiento conocido en el documento
EP nº 282 236, el derivado de piperazina de fórmula
se hace reaccionar con
2-haloetoxietanol, y se obtiene el producto de
fórmula I con un rendimiento del 78%. El derivado de piperazina de
fórmula XII se prepara haciendo reaccionar el inmunocloruro de
fórmula XI con piperazina con un rendimiento del 88%, de este modo,
el rendimiento global de la síntesis aumenta meramente hasta el
55,3% calculado para el derivado de uretano de fórmula
IV.
HIRATA et al.: J. PHARM. SCI., vol.
67, 1978, páginas 157-162 presenta la preparación de
la
N-{4-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-1-piperazinil-trimetilen}-2-{triflúormetil}-fenotiazina
[compuesto III] por tratamiento del compuesto de cloro apropiado
[compuesto VI en la presente memoria] con glicolato de etileno
{Esquema II}. Sin embargo, a parte de la gran diferencia estructural
entre el compuesto III y los derivados de tiazepina de la fórmula I
anterior según el ejemplo respectivo, se ha utilizado un exceso de
34 moles de glicol etilénico y 5,9 moles de metal de sodio calculado
sobre un mol del compuesto de
2-cloroetilpiperazinilo (página 161, columna
izquierda).
MCEVOY: J. MED. CHEM., vol. 13, 1970,
páginas 295-297 describe los procedimientos para la
preparación de
11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]-2-trifluormetoxibenc[b,f][1,4]ozazepina
(4) (compuesto IV en la presente memoria) y
11-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-trifluormetoxibenc[b,f][1,4]oxazepina
(3) (compuesto IV en la presente memoria) y de los correspondientes
aza-derivados. Sin embargo, el rendimiento es muy
bajo (17% ó 33%, respectivamente) y el transcurso de la reacción es
ambiguo.
En el procedimiento
US-A-3 539 573 11 se ha conocido el
sustituyente básico de las clorodiazepinas básicas sustituidas en el
que también puede estar
hidroxietil-1-piperazinil [compuesto
93].
El objetivo de la invención es proporcionar un
procedimiento económico para la preparación de quetiapina.
Se ha descubierto que el objetivo anterior se
consigue en el procedimiento para la preparación de
11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
de fórmula I o de una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada de ésta al
a_{1}) hacer reaccionar un derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que Hal representa un átomo halo, con
etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en
cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
o
\newpage
a_{2}) ciclar el derivado de haloetilpiperazina
de fórmula
en el que Hal representa un átomo halo, en
presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado
de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII obtenido, en el que
Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en
cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7
moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
o
a_{3}) hacer reaccionar el derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula
con un agente halogenante, ciclando el derivado
de haloetilpiperazina obtenido de fórmula VII, en el que Hal
significa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y
hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de
fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente,
con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en
cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de
derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
o
a_{4}) hacer reaccionar el derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente
halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el
derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que
Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en
cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7
moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{5}) hacer reaccionar el derivado de uretano
de fórmula
con
1-(2-hidroxietil)piperazina de
fórmula
y a continuación hacer reaccionar el derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente
halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el
derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que
Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en
cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7
moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula
VIII;
y si se desea, transformar el producto obtenido
en una sal ácida de adición utilizando un ácido inorgánico u
orgánico farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención incluye los nuevos derivados
de piperazina de fórmula
en la
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
R_{2} forma con R_{3} un átomo de oxígeno,
y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno,
X significa un grupo hidroxi o un átomo de halo;
o
R_{1} forma con R_{2} un enlace de valencia
entre los átomos del nitrógeno y carbono adyacentes,
R_{3} forma con R_{4} un enlace de valencia
entre los átomos de carbono adyacentes, y
X significativo un átomo halo
y las sales ácidas de adición de los mismos
formadas con los ácidos inorgánicos y orgánicos.
Los nuevos derivados de piperazina son productos
intermedios en el nuevo procedimiento de la invención.
En el procedimiento a_{1}) de la invención, se
emplean los términos de reacción habituales de la síntesis de
Williamson. En primer lugar, el etilenglicol se transforma en
alcoholato utilizando sodio metálico. Preferentemente, se emplean 25
a 27 moles de etilenglicol. La temperatura de reflujo es casi de 50
a 150ºC, preferentemente alrededor de 100ºC. Como norma, la reacción
tiene lugar en 5 a 15 horas, en general en aproximadamente 9
horas.
En el procedimiento a_{2}) de la invención, el
compuesto de partida preferido es un derivado de haloetilpiperazina
de fórmula VII, en la que Hal representa un átomo de cloro, y el
agente de deshidratación adecuado es pentóxido de fósforo. Se añade
también, de forma adecuada oxicloruro de fósforo a la mezcla de
reacción, y el cierre del anillo se realiza preferentemente en el
punto de ebullición de la mezcla de reacción. El derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII que se forma se
transforma en el producto de fórmula I según el procedimiento
descrito en el procedimiento a_{1}).
En el procedimiento a_{3}) de la invención, se
utiliza de forma adecuada como agente halogenante cloruro de tionilo
u oxicloruro de fósforo, preferentemente este último. La reacción de
halogenación se realiza en un disolvente orgánico indistinto o se
puede utilizar también como disolvente un exceso de agente
halogenante. En general, la halogenación se realiza en el punto de
ebullición de la mezcla de reacción. El derivado de
haloetilpiperazina de fórmula VII que se forma se transforma en el
producto de fórmula I según el procedimiento descrito en el
procedimiento a_{2}).
En el procedimiento a_{4}) de la invención, la
halogenación del derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula VI y
el posterior cierre del anillo se realizan en una etapa sin separar
el derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII que se forma
durante la halogenación. El agente halogenante adecuado es el
oxicloruro de fósforo, el agente de deshidratación preferido es el
pentóxido de fósforo. Se puede añadir en un disolvente orgánico
indistinto o se puede utilizar también como disolvente un exceso de
agente halogenante. En la mayoría de los casos, la temperatura de
reacción es el punto de ebullición de la mezcla de reacción, el
tiempo de reacción es de 6 a 10 horas, preferentemente de 7 a 8
horas. Después del final de la reacción, se vierte la reacción en
agua, se hace alcalina y se extrae con un disolvente inmiscible en
agua, tal como diclorometano. A continuación, se sigue el
procedimiento descrito en relación con el procedimiento a_{1}) de
la invención para preparar el producto de fórmula I.
En el procedimiento a_{5}) de la invención, se
realiza la reacción del derivado de uretano de fórmula IV con
1-(2-hidroxietil)piperazina en un disolvente
orgánico indistinto, en general un disolvente orgánico apolar,
preferentemente tolueno. Como norma la temperatura de reacción es
mayor que la temperatura ambiente, preferentemente el punto de
ebullición del disolvente empleado. El tiempo de reacción es
relativamente corto, normalmente, la reacción tiene lugar
completamente en 2 horas. En primer lugar, la mezcla de reacción se
lava con álcali acuoso, a continuación con agua para eliminar el
fenol formado, se seca la fase orgánica y se evapora. El residuo se
cristaliza en un disolvente orgánico. El derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula VI obtenido se transforma en el
producto de fórmula I por el procedimiento descrito en relación con
el procedimiento a_{4}) de la invención.
El producto de fórmula I se puede transformar en
una sal ácida de adicción de manera conocida por sí misma.
Preferentemente, se prepara el hemifumarato. Si se desea, se puede
liberar la base de fórmula I a partir de la sal ácida de adición de
éste de manera conocida por sí misma.
El derivado de uretano de fórmula IV se puede
preparar por un procedimiento conocido en la bibliografía haciendo
reaccionar el sulfuro de
2-amino-difenilo de fórmula
con cloroformato de fenilo de
fórmula
El compuesto de fórmula I se prepara por el
procedimiento de la invención con un rendimiento global del 66 al
67% calculado sobre el derivado de uretano de fórmula IV. Las etapas
de reacción del procedimiento de la invención se pueden realizar
fácilmente, los compuestos y reactivos de partida están disponibles
fácilmente. El procedimiento de la invención no comprende ningún
procedimiento que cause dificultades o que disminuya el rendimiento.
La quetiapina de fórmula I que se forma es de alta pureza.
El derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula
VI, los derivados de haloetilpiperazina de fórmula VII y los
derivados de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, todos los
cuales son productos intermedios en el procedimiento de la
invención, son nuevos compuestos.
Los nuevos productos intermedios relacionados
anteriormente se caracterizan por la fórmula IX. Por lo tanto, los
productos representativos preferidos de los nuevos derivados de
piperazina de fórmula IX son los compuestos siguientes:
- el derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula
VI y las sales ácidas de adición del mismo;
- el derivado de haloetilpiperazina de fórmula
VII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, y las sales
ácidas de adición del mismo; y
- el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de
fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente, y
las sales ácidas de adición del mismo.
Un derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII
especialmente preferido es el sulfuro de
N-[4-(2-cloroetil)piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo
y las sales ácidas de adición del mismo.
Un derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de
fórmula VIII especialmente preferido es
11-[4-(2-cloroetil)piperazina-1-il]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
y las sales ácidas de adición del mismo.
Los nuevos productos intermedios se pueden
preparar por los procedimientos descritos anteriormente en relación
con el procedimiento de la invención.
La invención se aclara además por medio de los
siguientes Ejemplos.
Se disuelven 20,13 g (0,1 moles) de sulfuro de
2-aminodifenilo en 250 ml de diclorometano, y la
solución formada se enfría a 5ºC. Se añade lentamente la mitad de
la solución de 18,79 g (15,1 ml, 0,12 moles) de cloroformato de
fenilo en 26 ml de diclorometano, a la solución agitada de sulfuro
de 2-aminodifenilo, a continuación, la otra mitad de
la solución de cloroformato de fenilo se añade también
simultáneamente a una solución de 3,0 g (0,075 moles) de hidróxido
de sodio y 9,2 g (0,0875 moles) de carbonato de sodio en 50 ml de
agua, procurando que la temperatura interna no exceda de 10ºC.
Después del final de la adición, la mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 3 horas, se separa la fase orgánica, se
lava tres veces con ácido clorhídrico diluido utilizando un total de
250 ml, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. El
residuo se cristaliza en n-hexano.
De este modo, se obtienen 29 g (90,2%) del
compuesto del título. Punto de fusión: 90-91ºC.
| Análisis: para C_{19}H_{15}NO_{2}S (321,401) | ||||
| calculado | C 71,01% | H 4,70% | N 4,36% | S 9,98% |
| obtenido | C 71,19% | H 4,69% | N 4,33% | S 9,84% |
Se disuelven 32,1 g (0,1 moles) de carbamato de
fenil-2-feniltiofenilo en 600 ml de
tolueno, y, a la solución agitada se añaden 13,0 g (0,1 moles) de
1-(2-hidroxietil)-piperazina. Se
agita la mezcla de reacción a la temperatura de ebullición durante 2
horas, a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente y se
lava con 600 ml de solución de hidróxido de sodio 1 N, a
continuación dos veces con 200 ml de agua cada vez. Se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora. Se
cristaliza el residuo en una mezcla 10:1 de n-hexano
y acetato de etilo, se filtra, se lava con n-hexano
y se seca.
De este modo, se obtienen 33,9 g (94,8%) del
compuesto del título en forma de cristales blancos. Punto de fusión:
96-98ºC.
| Análisis: para C_{19}H_{23}N_{3}O_{2}S (357,478) | ||||
| calculado | C 63,84% | H 6,49% | N 11,75% | S 8,97% |
| obtenido | C 63,57% | H 6,52% | N 11,71% | S 9,02% |
Se hierven 18,8 g (0,05 moles) de sulfuro de
N-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo
en 65 ml de cloruro de tionilo durante 15 minutos, se evaporan a
continuación y se cristaliza el residuo en n-hexano.
Se obtienen 18,5 g (89,7%) de producto que es el hidrocloruro del
compuesto del título. Punto de fusión:
180-183ºC.
A una suspensión de 10,31 g (0,025 moles) del
hidrocloruro en 250 ml de isopropanol, se añaden 2,78 g (0,0275
moles) de trietilamina, se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 1 hora, se vierte en agua, se extrae con
diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. De
este modo, se obtienen 8,0 g (85,1%) del compuesto del título.
A una solución de 7,05 g (0,02 moles) de la base
del título en 15 ml de etanol, se añaden una solución de 3,48 g
(0,022 moles) de ácido bencenosulfónico en 10 ml de etanol. Se agita
la solución a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfría a
continuación, se filtra y se seca. De este modo, se obtienen 6,6 g
(60,8%) de producto que es el bencenosulfonato del compuesto del
título. Punto de fusión: 110-112ºC.
| Análisis: para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{4}S_{2} (534,101) | |||||
| calculado | C 56,22% | H 5,28% | N 7,87% | Cl 6,64 | S 12,01% |
| obtenido | C 55,96% | H 5,35% | N 7,73% | Cl 6,50% | S 12,05% |
Procedimiento
A)
Una mezcla de 8,2 g (0,02 moles) hidrocloruro
sulfuro de
N-[4-(2-cloroetil)-piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo,
84 ml de oxicloruro de fósforo y 8,5 g (0,06 moles) de pentóxido de
fósforo se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas.
Se deja enfriar la solución, se evapora a continuación intensamente,
se vierte el residuo en agua con hielo, se hace alcalina la solución
mediante adición de amoniaco acuoso y se extrae con diclorometano.
Se evapora la fase orgánica, se cristaliza el residuo en éter
diisopropílico, se filtra y se seca.
De este modo, se obtienen 5,4 g (75,4 %) del
compuesto del título. Punto de fusión:
113-115ºC.
Procedimiento
B)
Una mezcla de 35,7 g (0,1 moles) sulfuro de
N-[4-(2-hidroxietil)-piperazina-1-carbonil]-2-aminodifenilo,
200 ml de oxicloruro de fósforo y 31,2 g (0,22 moles) de pentóxido
de fósforo se hierve durante 7 horas. Se deja enfriar la solución,
se evapora a continuación intensamente, se vierte el residuo en agua
con hielo, se hace alcalina la solución mediante adición de amoniaco
acuoso, se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evapora de nuevo. Se cristaliza el residuo en
éter diisopropílico, se filtran los cristales y se secan.
De este modo, se obtienen 28,6 g (80 %) del
compuesto del título. Punto de fusión:
114-116ºC.
| Análisis: para C_{19}H_{20}ClN_{3}S (357,908) | |||||
| calculado | C 63,66% | H 5,63% | N 11,74% | Cl 9,91% | S 8,96% |
| obtenido | C 63,70% | H 5,67% | N 11,68% | Cl 9,89% | S 9,07% |
Se disuelven 1,17 g de sodio metálico en 50 ml de
etilenglicol, y, a la solución obtenida, se añade una solución de
10,7 g (0,03 moles) de
11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]-dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
en 60 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción a 100ºC durante
9 horas, a continuación, después de enfriar, se añaden 210 ml de
agua. Después de la separación, se extrae la fase de tolueno con
ácido clorhídrico diluido, se hace alcalina la solución mediante
adición de amoniaco acuoso, se extrae con diclorometano, se seca la
solución orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora a
presión reducida.
De este modo, se obtienen 11,27 g (98 %) de la
base del título.
Se disuelven 10 g (0,026 moles) de la base
obtenida en 130 ml de etanol, y, se añaden a la solución, 3,13, g
(0,027 moles) de ácido fumárico. Se agita la mezcla en el punto de
ebullición durante 25 minutos, se deja enfriar a temperatura
ambiente. Se mantiene la mezcla en un frigorífico durante una noche,
a continuación se filtran los cristales, se lavan con etanol frío y
se secan.
De este modo, se obtienen 9,8 g (85,4 %) del
compuesto del título. Punto de fusión:
172-174ºC.
| Análisis: para C_{46}H_{54}N_{6}O_{8}S_{2} (883,107) | ||||
| calculado | C 62,56% | H 6,16% | N 9,52% | S 7,26% |
| obtenido | C 62,19% | H 6,19% | N 9,57% | S 7,24% |
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
11-[4-/2-(2-hidroxietoxi)etil/-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina
de fórmula
o de una sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada de ésta, caracterizada
por
a_{1}) hacer reaccionar un derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula
en la que Hal representa un átomo halo, con
etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en
cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
o
a_{2}) ciclar el derivado de haloetilpiperazina
de fórmula
en el que Hal representa un átomo halo, en
presencia de un agente deshidratante y hacer reaccionar el derivado
de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII obtenido, en el que
Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en
cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7
moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
o
a_{3}) hacer reaccionar el derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula
con un agente halogenante, ciclando el derivado
de haloetilpiperazina obtenido de fórmula VII, en el que Hal
significa un átomo halo, en presencia de un agente deshidratante y
hacer reaccionar el derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de
fórmula VIII, en el que Hal es tal como se definió anteriormente,
con etilenglicol en cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en
cantidades de 1,5 a 1,7 moles, calculadas cada una para 1 mol de
derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII;
o
a_{4}) hacer reaccionar el derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente
halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el
derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que
Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en
cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7
moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII; o
a_{5}) hacer reaccionar el derivado de uretano
de fórmula
con
1-(2-hidroxietil)piperazina de
fórmula
y a continuación hacer reaccionar el derivado de
hidroxietilpiperazina de fórmula VI, simultáneamente, con un agente
halogenante y un agente deshidratante, y hacer reaccionar el
derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula VIII, en el que
Hal es tal como se definió anteriormente, con etilenglicol en
cantidades de 20 a 30 moles y de sodio en cantidades de 1,5 a 1,7
moles, calculadas cada una para 1 mol de derivado de
haloetilpiperaziniltiazepina de fórmula
VIII;
y si se desea, transformar el producto obtenido
en una sal ácida de adición utilizando un ácido inorgánico u
orgánico farmacéuticamente aceptable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1
a_{2}), en el que el compuesto de partida es un derivado de
haloalquilpiperazina de fórmula VII, en el que Hal representa un
átomo de cloro y el agente deshidratante es pentóxido de
fósforo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1
a_{3}), en el que el agente halogenante es oxicloruro de
fósforo.
4. Derivado de piperazina de fórmula
en la
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
R_{2} forma con R_{3} un átomo de oxígeno,
y
R_{4} representa un átomo de hidrógeno,
X significa un grupo hidroxi o un átomo de halo;
o
R_{1} forma con R_{2} un enlace de valencia
entre los átomos del nitrógeno y carbono adyacentes,
R_{3} forma con R_{4} un enlace de valencia
entre los átomos de carbono adyacentes, y
X significativo un átomo de halo
y las sales ácidas de adición de los mismos
formadas con los ácidos inorgánicos y orgánicos.
5. Derivado de hidroxietilpiperazina de fórmula
VI, según la reivindicación 4, y las sales ácidas de adición del
mismo.
6. Derivado de haloetilpiperazina de fórmula VII,
en la que Hal representa un átomo halo, según la reivindicación 4, y
las sales ácidas de adición del mismo.
7. Derivado de haloetilpiperaziniltiazepina de
fórmula VII, en la que Hal representa un átomo halo, según la
reivindicación 4, y las sales ácidas de adición del mismo.
8. Sulfuro de
N-[4-(2-cloroetil)piperazin-1-carbonil]-2-aminodifenilo,
según la reivindicación 6, y las sales ácidas de adición del
mismo.
9.
11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]dibenzo[b,f]-1,4-tiazepina,
según la reivindicación 7, y las sales ácidas de adición del
mismo.
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