CZ20022604A3 - Pyrrolové deriváty - Google Patents

Pyrrolové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20022604A3
CZ20022604A3 CZ20022604A CZ20022604A CZ20022604A3 CZ 20022604 A3 CZ20022604 A3 CZ 20022604A3 CZ 20022604 A CZ20022604 A CZ 20022604A CZ 20022604 A CZ20022604 A CZ 20022604A CZ 20022604 A3 CZ20022604 A3 CZ 20022604A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrrol
methyl
ylidene
azabicyclo
methoxy
Prior art date
Application number
CZ20022604A
Other languages
English (en)
Inventor
Madiraju S. R. Murthy
Nancy A. E. Steenaart
Roy A. Johnson
Gordon C. Shore
Original Assignee
Gemin X Biotechnologies Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gemin X Biotechnologies Inc. filed Critical Gemin X Biotechnologies Inc.
Publication of CZ20022604A3 publication Critical patent/CZ20022604A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předkládaný vynálezu se týká pyrrolových derivátů, prostředků obsahujících pyrrolové deriváty a způsobů vhodných pro léčbu nebo prevenci rakovinových nebo neoplastických poruch, které zahrnují podávání prostředku obsahujícího pyrrolové deriváty. Sloučeniny, prostředky a způsoby podle vynálezu jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Předkládaný vynález se také týká pyrrolových derivátů, prostředků a způsobů vhodných pro léčbu nebo prevenci virové infekce. Sloučeniny, prostředky a způsoby podle vynálezu jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Dosavadní stav techniky
2.1 Rakovinové a neoplastické onemocnění
Rakovina ovlivňuje přibližně 20 milionů dospělých a dětí ve světě a tento rok u více než 9. milionů bude stanovena stejná diagnóza (International Agency for Research on Cancer; www.irac.fr). Podle American Cancer Society bylo zjištěno, že v tomto roce zemře asi 563 100 američanů, více než 1500 lidí denně. Od roku 1990 v samotných Spojených státech téměř pět milionů lidí podlehlo rakovině a přibližně u 12 milionů byly diagnostikované nové případy.
Léčba rakoviny obvykle vyžaduje operativní zákrok, chemoterapii a/nebo léčbu ozařováním, aby se zahubily neoplastické buňky u pacienta (viz např. Stockdale, 1998, „Principles of Cancer Patient Management“, in Scientific American: Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Capter 12, Section IV). Všechny tyto přístupy mají pro pacienta zřejmé nevýhody. Operativní zákrok například může kontraindikovat zdraví pacienta nebo může být pro pacienta nepřijatelný. Navíc operativní zákrok není schopen úplně odstranit neoplastickou tkáň. Léčba ozařováním je účinná pouze tehdy, když ozařovaná neoplastická tkáň projevuje vyšší citlivost na záření než normální tkáň a léčba ozařováním může mít také často vážné vedlejší účinky (Id.). S ohledem na chemoterapii existuje mnoho chemoterapeutických prostředků vhodných pro léčbu neoplastického onemocnění. Avšak navzdory vhodnosti mnoha chemoterapeutických prostředků, má chemoterapie mnoho nevýhod (viz například, Stockdale, 1998, „Principles of Cancer patient Management“ in Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, séct. 10). Většina všech chemoterapeutických prostředků je toxická a chemoterapie způsobuje výrazné a často nebezpečné vedlejší účinky, které zahrnují zvracení, snížení obsahu morku kostí, imunosupresi atd. Navíc je mnoho nádorových buněk rezistentních nebo si vytvářejí rezistenci na chemoterapeutické prostředky tzv. mnohačetnou rezistenc na léčivo (multidrug resistance).
Tamura et al., JP93086374 popisuje metacykloprodigiosin a/nebo prodigiosin25C, který je vhodný pro léčbu leukémie, ale uvádí údaje pouze pro účinek prodigiosinu-25C proti buňkám L-5178Y in vitro. Hirata et al., JP-10120562 odhaluje použití cykloprodigiosinu jako inhibitoru protonové pumpy vakuolární ATP-ázy a dokazuje, že cykloprodigiosin může mít zvýšené protinádorové účinky. Hirata et al., JP-10120563 odhaluje použití cykloprodigiosinu jako terapeutické léčivo leukémie, jako imunosupresant a jako prostředek pro indukci apoptózy. JP61034403, Kirin Brewery Co. Ltd, popisuje prodigiosin pro zvýšení doby přežití myši s leukémií. Boger, 1998, J.Org.Chem. 53:14051415 popisuje cytotoxický účinek prodigiosinu, prodigiosenu a 2-methyl-3pentylprodigiosenu proti leukemickýcm buňkám P388 myši in vitro. Národní rakovinový institut, http://dtp.nci.nih.gov, odhaluje údaje získané z výsledků šetření buněčné linie nádorových buněk, které zahrnuje zkoumání butylcykloheptyl-prodigininu HCI; avšak šetření neposkytuje žádnou idikaci toho, že zkoumané sloučeniny jsou selektivní na rakovinové buňky (např. ve srovnání s normálními buňkami).
Proto existuje v oboru výrazná potřeba nových sloučenin a směsí a metod, které jsou výhodné pro léčbu rakoviny nebo neoplastického onemocnění se sníženými nebo se žádnými výše uvedenými vedlejšími účinky. Dále existuje potřeba léčby rakoviny, která umožňuje specifické léčby rakovinových buněk se zvýšenou specifitou a sníženou toxicitou.
2.2. Viry a nemoci
Kromě rakoviny velké množství lidských a zvířecích onemocnění způsobují nakažlivá příležitostná virová onemocnění (viz Belshe (Ed.) 1984 Textbook of Human Virology, PSG Publishing, Littleton, MA). Virová onemocnění široké skupiny tkání zahrnují onemocnění dýchacích cest, CNS, kůže, pohlavních cest, očí, uší, imunitního systému, trávicích cest a systému skládajícího se za svalů a kostí, ovlivňují velké množství lidí každého věku (viz tabulka 328-2 v: Wyngaarden and Smith, 1988, Cecil Textbook of Medicine, 18. ed., W.BSaunders Co., Philadelphia, pp. 1750-1753).
Ačkoliv bylo vynaloženo velké úsilí na vytvoření účinných antivirových terapií, virové infekce nadále ohrožují životy milionů lidí na světě. Obecně byly pokusy vyvinout antivironá léčiva zaměřeny na několik stádií cyklu života viru (viz např. Mitsuya, H., et al., 1991, FASEB J. 5:2369-2381, který se zabývá HIV). Avšak společnou nevýhodou spojenou s použitím mnoha běžných antivirových léčiv jsou jejich škodlivé vedlejší účinky, jako je toxicita na hostitele nebo rezistence určitých virových kmenů.
Podle toho existuje v oboru potřeba antivirových sloučenin, směsí a metod, které umožní bezpečnou a účinnou léčbu virových onemocnění bez výše uvedených nevýhod.
Citace a identifikace některé reference v části 2 této přihlášky neznamená, že tato reference je vhodná pro oblast předkládaného vynálezu.
Podstata vynálezu
Vzorec I
Předkládaný vynález zahrnuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (I);
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH2, -CH2CH3, -CH2C6H -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H
-SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg-alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je substituovaná nebo nesubstituovaná na zbytku fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem
R-ji a R-12 jsou nezávisle skupiny CrC12 -alkyl s nepřímým nebo rozvětveným řetězcem;
R16 a Ri7 je skupina-H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykioheptylprodiginin, metacykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)-methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-monamethylen-2H-pyrrol2-yliden)-methyl)-2,2 '-bi-1 H-pyrrol.
Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové a neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Předkládaný vynález poskytuje prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (I) nebo její faramceuticky přijatelnou sůl, přičemž ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(R14)(Ri5), kde R 14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)-
0» • 0 0
0000
Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)C-|-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)-methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, meta-cykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2ylidin)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol.
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové a neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou také vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence, které zahrnují podávání prostředku pacientovi, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (I) ·· ·· • · · • · ··· · nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, C^-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(R14)(R15), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CÍOJCrCg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)CvCg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C@H5 je nesubstituované nebo substituovaná na zbytku fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětvěným řetězcem a -CgHs;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny C-i-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a Ruje skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a Rn je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a Rujsou pouze skupina -H;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s
9« »9
9
9
9
9 9 •9 9999 ·
9
9 9
r· •
9 *
účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5,
-C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(Ri4)(Ris), kde Ru a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci.Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluormethyl;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rii a Ri2 jsou nezávisle skupiny C-i-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
m je celé číslo 1 až 5;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, protom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17 jsou pouze skupina -H;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta v případě potřeby léčby nebo prevence, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku, který obsahuje farmaceutický ·» *· • · • « • · • 99 «· ···· * Λ » » > Q ·· · přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI2;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)C/-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyi)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupiny -CH2C6Hs je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina H nebo CH3 a Ri7je skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom Ri6 je skupina -H nebo CH3 a Rvje skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17 jsou pouze skupina -H.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikovanou buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a
- 10··»·
• · sloučeninu, která má obecný vzorec (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, CrCi2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, -C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny C-i-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl spřímým řetězcem, -CH(OH)C1-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)C-i-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
pokud m je 3 a R2 je skupina -CH2, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a Ri? jsou pouze skupiny -H.
·· ··
Vzorec II
Předkládaný vynález ještě dále poskytuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (II)
H a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a CrC12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C-1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin nebo 4-ethyi-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
• · · • ·
- 12·-·
Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti víru.
Předkládaný vynález dále poskytuje prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (II) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3 -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6Hs, -SiRi0R11Ri2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, C^-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
Rn a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny -CH3, -CH2CH3 a -C3H7; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin nebo
4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplstické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace a/nebo infekčnosti viru.
Vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2> -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin CrC3-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
* *
Vynález poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňuky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, 0^04 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
Vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, CrCi2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
- 15»· • ··
R4 je zvolena ze skupin -H a C1-C12 -alkyl spřímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
Vynález poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
·· ·· • · ·
- 16 *
Vzorec III
Předkládaný vynález ještě dále poskytuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (III)
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiRioRiiR12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, C-i-Ce -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny C-i-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem: a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (III) není orto-butylcykloheptylprodiginin, 4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl-2,2'-bi1 H-pyrrol, 4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl2,2 '-bi-1 H-pyrrol, 4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol nebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2Hindol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol.
ft
• · * · • ft ftftftft
17.4
Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového a neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Předkládaný vynález dále poskytuje prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupin
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-i2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin CrC6 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II není orto-butylcykloheptylprodiginin, 4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrrol, 4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,5,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)2,2 '-bi-1 H-pyrrol nebo 4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2yliden)methyl-2-2'-bi-1 H-pyrrol nebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro2H-indol-2-yliden)methyl)-1,2 '-bi-1 H-pyrrol.
9 • · 99 ·
99 ·· · ·* ♦ ·
- 18.4.
• 99 · ·
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, C-i-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R6 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ,'
Rii a R12 jsou nezávisle skupiny CrC3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s
- 19 • »·
0· »··· účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (III), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena za skupin -H, C^-C^ -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OČH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -Η, Οτ-Οδ -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CeHs;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12. -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, C-|-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R-io je zvolena ze skupin <2^-04 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CeHs;
Rn a R12jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a • Φ 00 » ♦ ·
-20-:. :
0000 n je celé číslo 1 až 6.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikovanou buňku s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
R-h a Ri2 jsou nezávisle skupiny CÚ-C3 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
• · ····
9 a * • · • · • · · • · • » a* *· • * · · * • · · · · «9 9999
Vzorec IV
Předkládaný vynález zahrnuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (IV)
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiRi0Ri 1R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem 3 ΌθΗδ,
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C-t-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF.
Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (IV) a φφ *· 9 · · jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Předkládaný vynález dále poskytuje prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C^-Cs -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF.
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
• ·
- 23 - *
Vynález dále umožňuje metody léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5j -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OOH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5i -SíR10RiiRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ;
Ri 1 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
- 24 p je celé číslo 6 až 8.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 - alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (IV), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍRWR11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ',
Ri 1 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a • · · 9 ·
- 25 p je celé číslo 6 až 8.
Vzorec V
Předkládaný vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (V)
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5i -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
-CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)i3OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3,
-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl,
3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jedním nebo více skupinymi halogen, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo třifluoromethyl;
- 26 R6 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cn -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, potom Rg je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R-i2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7i
R1S je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3, a -(CH2)6CH3; a
R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt, a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
Předkládaný vynález poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (V), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R-ι je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, Ci-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
-CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)11COOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)1iOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3,
-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl,
- 27 • * • · • · ···· ·
3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
r8 je zvolena ze skupin -H, C^Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolen ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a OCH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem 3 -ΟδΗδ!
Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7; Rie je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
Předkládaný vynález poskytuje metody léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R1 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, C-i-C^ -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
-CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe,
-28- *·’ * ··· ’··* *··*··'··
-(CHzbiCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CHsJuCN, -(CH2)hOC(O)NH2i -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3,
-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl,
3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
R8 je zvolen ze skupin -H, C^Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je jiná skupina než 3-pyrrolyl, R9 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R10 je zvolen ze skupin C1-C4-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7;
R16 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a;
Rn je zvolen ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Předkládaný vynález poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikovanou buňku s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R1 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6Hs, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
- 29 • · · · • ·· ·· • * · · · · • · · · · Λ *····· • · · « · , · *9* 9 99 · · · · ·
-CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2i -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3,
-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -ΟθΗδ, 2-pyrrolyl,
3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
R8 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cn -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolen ze skupin -H,-CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3 a-OCH3;
R10 je zvolen ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
Rn a Ri2jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3, a -C3H7;
Ri6 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolen ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Předkládaný vynález lze lépe pochopit s odkazem na následující obrázky, schémata, podrobnější popis a objasňující příklady, které jsou příkladem, aniž by se tím omezovala provedení vynálezu.
3.1 Definice a zkratky
Příklady skupin Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl a 2-propyl.
Příklady skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1-propyl a 2-methyl-2-propyl.
• · · • · · · · • · • · ·
- 30 Příklady skupin Ci-C6 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-1 -propyl, 2-methyl-2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1 -butyl, 3-methyl-1 -butyl, 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2pentyl, 2,2-dimethyl-1 -butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl a 2-ethyl-1-butyl.
Příklady skupin Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 1-butyl, 1 -pentyl a 1-hexyl.
Příklady skupiny C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl a 1-decyl.
Příklady skupin C5-C10 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl a 1-decyl.
Příklady skupin CrCu -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl a 1-undecyl.
Příklady skupin C6-Cn -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl a 1-undecyl.
Příklady skupiny C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl a 1-dodecyl.
Příklady skupin C3-C12 s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl.
Příklady skupin Ci-C15 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny methyl, ethyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl-1-dodecyl, 1-tridecyl, 1-tetradecyl a 1pentadecyl.
Příklady skupin C3-C-15 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, • * ·
1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 1-tridecyl, 1-tetradecyl a 1-pentadecyl.
Příklady skupin C8-C15 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 1-tridecyl, 1-tetradecyl a 1-pentadecyl.
Příklady skupin C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny (methyl)-C(O)-, (ethyl)-C(O)-, (l-propyl)-C(O)-, (1-butyl)C(O)-, (l-pentyl)-C(O)-, (l-hexyl)-C(O)-, (l-heptyl)-C(O)-, (l-oktyl)-C(O)- a (1nonyl)-C(O)-.
Příklady skupin CHÍOHjCí-Cg alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny CH(OH)-(methyl), CH(OH)-(ethyl), CH(OH)-(1-propyl), CH(OH)-(1-butyl), CH(OH)-(1-pentyl), CH(OH)-(1-hexyl), CH(OH)-(1-heptyl), CH(OH)-(1-oktyl) a CH(OH)-(1-nonyl).
Příklady skupin CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny CH(CI)-(methyl), CH(CI)-(ethyl), CH(CI)-(1 -propyl), CH(CI)-(1-butyl), CH(CI)-(1-pentyl), CH(CI)-(1-hexyl), CH(CI)-(1 -heptyl), CH(CI)-(1-oktyl) a CH(CI)-(1-nonyl).
Příklady skupiny C3-C7 -cykloalkyl zahrnují, aniž by tím byly omezeny, skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Pokud není uvedeno jinak, používaná zkratka (BOC) znamená -C(O(OC(CH3)3; (Cbz) znamená -C(O)OCH2C6H5; (THP) znamená -2-tetrahydropyranyl; (MOM) znamená -OCH2OCH3; a (TROC) znamená -C(O)OCH2CCI3.
Rozumí se, že skupina R5 sloučenin podle vzorce II a vzorce III může být vázaná na některý atom uhlíku 5- až 10-členného kruhu, na který je skupina R5 vázaná.
Strukturní vzorce sloučenin R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF jsou uvedeny na stránce 925 spisu Greger et al., 1973, J.heterocycI.Chem. 10:9259 a v tabulce 1.
·« ·· • · ··
- 32 • ·« • · · « · · ·· ····
Tabulka 1
Sloučenina R39FF; R = -CH(CH2)7- I ch3
Sloučenina 610FF: R = -CH(CH2)8 - I ch2ch3
Sloučenina R39MF: R = -(CH2)8C(O)-
Sloučenina R39SF; R = -CH(OH)(CH2)s -
Sloučenina 610MF: R = -CHC(X)(CH2)7C(Y)-
ch3 (X = O a Y = HOH) a (X = HOH a Y = O) aBaraBBiisesMsoM^esSšiSSiSESnnREWSaHSEBSBSR
I
- 33 ! ♦· • · · • · 4
4«
4 4 «4
4· ·« • 4 · *4 ·
4 4 •44 •· 4444
V mnoha případech jsou sloučeniny podle vynálezu známé pod více než jedním názvem. Následující tabulka 2 uvádí synonyma zde popsaných sloučenin.
Tabulka 2
Zde používaný název Jiná synonyma Odkazy
prodigiosin prodiginin, 2-methyl-3-pentyl-prodiginin 4-methoxy-5-((5-methyl-4pentyl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol Borger and Ptel, 1988, J.Org.Chem. 53:1405-15 Gerber and Lechevalier, 1976, Can.J.Microbio. 22:658
cykloprodigiosin cyklický prodigiosin 4,5,6,7-tetrahydro-3-((3methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-y I)2H-pyrrol-2-yliden)-methyl)1,4-dimethyl-2H-isoindol Nakamura et al., 1986, J.Antibiotics 39:1155
cyklononylprodiginin cyklický nonylprodigiosin Gerber et al., 1978, Can.J. Chem. 56:1155-63
undecylprodigiosin undecylprodiginin gerber, 1975, CRC Critical Reviews in Microbiol. 469-84
prodigiosin-25C Borger and Patel, 1987, Tetrahedron lett. 28:24992502
sloučenina 2c Borger and Patel, 1988. J.Org.Chem. 53:1405
norprodigiosin sloučenina 2b Borger and patel, 1988, J.Org.Chem.53:1405
methylosin A Strauss and Berger, 1983, Z. Allg.Mikrobiol. 23:661-8
nonylprodigiosin nonylprodiginin sloučenina 2d Borger and Patei, 1987, Tetrahedron Lett. 28:24992502 Borger and Ptel, 1988, J.Org.Chem. 53:1405
6-methoxy-2-methyl-3-heptyl- prodigiosen methylosin B Straus and Berger, 1083, Z.AIIg.Mikrobiol. 23:661-8
4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 -methyl-cyklopenta .Wyrrol Gerber, 1979, Appl.Environ. Microbiol. 37:1176-9
* ·
4 4
- 34 • · · · · • ♦♦ ·· ····
butyl-meta-cykloheptylprod iginin butylmetacykloheptyl- prodiginin metabutylcykloheptyl- prodiginin streptorubin B butylcykloheptylprodiginin 2-butyl-11-((3-methoxy-5-(1 Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2ylid en)-methy l)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien Fuerstner et al., 1998, J.Am.Chem.Soc. 120:8305 Laatsch, H. et al., 1991. J.Antibiot. 44:187-91
ortobutylcykloheptyi- prodiginin butylcykloheptyl-prodiginin Gerber, 1975, J.Antibiot. 28: 194-99 (uvedena nepřesná struktura butylmetacyklo- heptylprodigininu; struktuře opravena v Gerber, et al., 1978. Can.J.Chem. 56:115563 a Laatsch, H., et al., 1991, J.Antibiot. 44:187-91)
metacykloprodigiosin streptorubin A metacykloprodiginin ethylmetacykloprodigiosin Gerber, 1975, J.Antibiot. 28:194 Gerber, 1978, Can.J.Chem. 56:1155-63
methylcyklodecylprodiginin cyklomethyldecylprodiginin Gerber, 1978 Can.J.Chem 56:1155-63
ethylcyklononylprodiginin cykloethylnonylprodiginin Gerber, 1978 Can.J.Chem 56:1155-63
4-methoxy-5-((3-methoxy-5(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl-2,2'-bi-1 Hpyrrol modrý pigment Matsunaga 1986 Experimentia 42:84 Tsao et al., 1985 J.Antibiot. 38:128-31
3-heptyl-5-((3-methoxy-5- pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2- yliden)-methyl)-2-methyl-4- propyl-pyrrol prodigiosin jako pigment hub Wasserman, H.et.al., 1961, Angew. Chem. 73:467
methylcyklooktylprodiginin Gerber et al., 1978, Can.J. Chem. 56:1155-1163
Při podávání pacientovi, např. savci pro veterinární použití nebo člověku pro klinické použití, se sloučeniny pyrrolového typu podávají v izolované formě. Používaný pojem „izolovaný“ znamená, že sloučeniny pyrrolového typu jsou odděleny od jiných složek buď (a) přírodního zdroje, jako je rostlina nebo buňka, výhodně bakteriální kultura, nebo (b) syntetická organická chemická reakční směs. Výhodně jsou pyrrolové deriváty čištěny obvyklými technikami.
Používaný pojem „čištěny“ znamená, že pokud jsou izolované, izolát obsahuje % hmotn., výhodně alespoň 98 % hmotn. jedinného pyrrolového derivátu.
4. Podrobný popis vynálezu
4.1 Vzorec I
Předkládaný vynález zahrnuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (I)
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -ΟΗ2Ο6Η5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6Hs a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-SiR-ioRi-íRn, -C(O)CH3, -CjOjCeHs, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(R14)(Ri5), kde Ru a R15 jsou nezávisle skupiny C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CjOjCrCg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)C-i-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6Hs je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
- 36 - * • 4 • 4 44 4 ·· ·· 44 • · 4 · · • Φ 4 4 4 • · · 4 4 4 •9 4 4 4
Φ ·· ·· 44··
Rio je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
R16 a R17 jsou skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, meta-cykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)-methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol2-yliden)-methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol.
Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového bevo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro ibhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Pokud je zbytek R3 sloučeniny podle vzorce (I) skupina -CH2C6H5 substituovaná jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl, R3 je výhodně skupina 4-chlorobenzyl, 2-methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 4-kyanobenzyl nebo 4-trifluoromethylbenzyl.
Výhodnou potřídou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
• · ···· · ·* ·· ·· • · · · 9 • · 9 9 9 *••99 9 • · 9 9 9 ·* ·· 9999
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, metacykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol.
Druhou podtřídou sloučenin podle vzorce (l) jsou sloučeniny, kde každá skupina
Ri je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, n-Ci-Cio -alkyl a -CH2C6H5;
Ri6 a Rn jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, meta-cykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol.
Třetí výhodnou podřídou sloučeniny podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Φ · φφφφ φ
- 38 R16 a R17 jsou skupiny H; a m je celé číslo od 1 do 5;
s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
Čtvrtou výhodnou podtřídou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -/7-C3H7, -/'-C3H7, C5-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Rw a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pátou podtřídou sloučenin podle vzorce (I) jsou sloučeniny, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a Rn jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
V jednom provedení vynálezu jsou výhodné sloučeniny podle vzorce (I) zvoleny z následujících sloučenin:
2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
- 39 • 44 ·
4 4 ·· ·» 4· · ·
4 4 • · ·
4 4 ·44·
-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrro l-2-yl)-2 H-pyrro Ι-2-yI iden) m ethyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-aza bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-P ropy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(S)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R) -2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dien;
(S) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(/?)-2-Eth y I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-/7-propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
00
0 • 0 ·
- 40 • 0 00 (R)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13), 12-dien;
2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
12- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-aza bicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dien;
• · ·
- 41 • · «•ftft ft • ft ftft • · • · • · • ftft • · ftftftft
2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11-((3-hydroxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-B uty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
15-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1 ]pentadeka-13(16),15-dien;
2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-aza bicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
• fc • 9 • · • ·
9999 · ♦ fc 99
9 9
9 9 . 42 ........ ·· ·· »···
2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
2-Butyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-((3-Ethoxy-5-( 1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Propyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Ethy I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabícyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
13-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-díen;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2-H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Z7-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien; a
2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · ···· 0 ·· • * A • ·
- 43 • · · · · ·
Předkládaný vynález poskytuje prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R-12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, CrC-12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(R14)(R15), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem, -(8(0)(^-(89 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)C1-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)CrC9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolen ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým řetězcem;
R16 a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, meta-cykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2 '-bi-1 H-pyrrol nebo 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol.
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě
-44 potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Výhodnou podtřídou prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou prostředky, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl);
Rie a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, meta-cykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol.
Druhou podtřídou prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou prostředky, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5; R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
-45- ...............
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin, meta-cykloprodigiosin, 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol.
Třetí podtřídou prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou prostředky, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, -alkyl spřímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1 -chlorojbutyl;
R16 θ R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
Čtvrtou výhodnou podtřídou prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou prostředky, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 ke zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -n-C3H7, -/-C3H7, C5-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
-46- ”* : *’·*··’
Pátou podtřídou prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přujatelnou sůl, jsou prostředky, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a-CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, CrCio -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Rw a R17 jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
V jednom provedení vynálezu jsou výhodné sloučeniny podle vzorce (I) zvoleny z následujících sloučenin:
2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
11-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-r»-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(/?)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
. 47 -....... *”* *··· ···· (S)-2-/?-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R) -2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(/?)-2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-xliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(S)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dien;
(/?)-2-Methyl-11-(3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
(S)-2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trid eka-10(13), 12-dien;
2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
12-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeky-11 (14), 13-dien;
13- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Butyl-13-(3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-aza bicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dien;
2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyi)-10-methyl-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Ethy I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11-((3-hydroxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
11-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-49-.....ί·*·.·
2-n-Propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-aza bicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
15-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)-14-azabicyklo [11.2.1] pentadeka-13(16),15-dien;
2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-aza bicyklo[11.2.1 ]pentadeka-13(16),15-dien;
2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Propyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Benzyl-11-((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
• φ
2-Ethy I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabjcyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14),13-dien;
13-((3-Benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1jtetradeka-11(14),13-dien;a
2-n-B uty I-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-SiR10RuRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2-alkyl s přímým řetězcem, -CíOjCvCg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-C9
-51- ; ···*··’
-alkyl s přímým řetězcem, -CHÍCIjCrCg -alkyl spřímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluormethyl;
R10 je zvolen ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R-|2jsou nezávisle C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětvený řetězcem; m je celé číslo od 1 do 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom Ri6 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Rie a R17 jsou pouze skupina -H;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Výhodnou sloučeninou pro použití v metodách léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je butyl-mety-cykloheptylprodiginin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v metodách léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění jsou zvoleny z následujících sloučenin:
2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
11-((3-Methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
- 52 • · 9··· ·
2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
(R) -2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2-n-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),22-dien;
(/?)-2-n-propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
• · ·
- 53 • · »· · · ·
• ·
2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
2-/7-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13), 12-dien;
2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
12- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-aza bicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
13- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3. methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-/7-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dien;
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-l H-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
- Buty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
•00
- 54 2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9) 12),11-dien;
2-B uty 1-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1Jdodeka-9(12),11-dien;
2-Butyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
2-n-Propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-aza bícyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
15-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1 ]pentadeka-13(16),15-dien;
2-methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-aza bicyklo[11,2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-(2-Chloro-/i-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
• 44 · ·
- 55 • · • •44 · • · ·* ·· 44
4
4
4444
2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-ethyo-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-n-Propyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yI)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-aza bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Ethyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrro!-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methy)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy 1-12-methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rro l-2-y l)-2 H-py rro l-2-y I id e n)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12 azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; a
2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 56 Pro použití ve způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl spřímým řetězcem, -CH2C6H5,
-S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H,Ci-Ci2 -alkyl s přímý řetězcem, -CH(R14)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CÍOjCrCg -alkyl s přímým řetězcem, -CHťOHjCrCg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl), -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná ne skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxy nebo triluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem; a
Rw a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Pro použití ve způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
Λ Λ Λ ί · · · ··· _ 57 - ............
R3 je zvolena ze skupin -H, CrCi0 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (Vhydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Rw a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce není meta-cykloprodigiosin.
Pro použití ve způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce každá skupina
Ri je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5; R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Pro použití ve způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl);
R16 a Ri? jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
• · • · · · · ·· ·· • · · ·
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná pátá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH2 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a Rn jsou skupina-H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná šestá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1 -chloro)butyl;
Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná sedmá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
·· ·· • ·
- 59 m je celé číslo 1 až 5;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je zvolen ze skupin -H a -CH3 a R17 je zvolena ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R-I6 a R17 jsou pouze skupiny -H; a s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, CrC12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímý řetězcem, -CH(R14)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-C9 -alkyl s přímý řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyI)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -ΟΗ2Ο6Η5, skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle skupiny C-i-C3 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem;
m je celé číslo 1 až 5;
• · ···* ·
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupoina -CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17 jsou pouze skupiny -H;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Výhodnou sloučeninou pro použití v tomto způsobu je butyl-meta-cykloheptylprodiginin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin:
2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-aza bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dien;
-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-P ropy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1jdodeka-9(12),11-dien;
2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
- 61 (S)-2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(/?)-2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(F?)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2,1]dodeka-9(12),11-dien;
(S)-2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R)-2-/?-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-Ethy I-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
12-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
I
2-Methy I-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeky-11(14),13-dien;
13- (3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-propyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1jpentadeka-12(15),14-dien;
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11-((3-hydroxy-5(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11-((3-benzylpxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-/7-P ropy I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-aza bicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
15-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1] pentadeka-13(16),15-dien;
2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-aza bicyklo[11,2.1]pentadeka-13(16), 15-d ien;
2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Butyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
-((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12), 11-dien;
2-Methyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Propyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
• · · ··· »ι
2-Ethy I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1O-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2-H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabÍcyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-1 1 (14), 13-dien; a
2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Pro použití ve způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3), -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)C1-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -ΟΗ2ΟθΗ5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na
.: :
• · · • ···· · • · ··· ·
- 65 skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolen ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδΐ
Ri 1 a R12jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Pro použití ve způsobech inhibice růstu rakovinové a neoplastické buňky je vhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, CrCio -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
m je celé číslo od 1 do 5;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Pro použití ve způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná čtvrtá podskupina sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Rt je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5; R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
· •4 ·· • · · 4 · · ·
- 66 s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Pro použití v metodách inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná pátá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 do 5;
s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3, a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
Pro použití ve způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná šestá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití ve způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná sedmá podřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupiny -CH3 a -ΟΗ2Ο6Η5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10-alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
R16 a Rv jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
Pro použití ve způsobeh inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná osmá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každý zbytek
R1 je nezávisle zvolen ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolen ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolen ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
m je celé číslo od 1 do 5;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je zvolen ze skupin -H a -CH3 a Rvje zvolen ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17 jsou pouze skupiny -H; a s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není meta-cykloprodigiosin.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
4
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl spřímý řetězcem, -CH(R14)(R15), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-C12 -alkyl s přímý řetězcem, -C(O)Ci-C9 -alkyl s přímý řetězcem, -CH(OH)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2CeH5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ!
Rn a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom Ri6 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2, potom Ri6 je skupina -H nebo -CH3 a Ri7 je skupina H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Ri6 a Ri7 jsou pouze skupiny -H.
Výhodná sloučenina pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce je sloučenina butyl-meta-cykloheptylpyrodiginin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiná výhodná sloučenina pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce je sloučenina meta-cykloprodigiosin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
* · • a ··<·
- 69 Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin:
2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2-H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-pe ntyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methy!)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
(R) -2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R) -2 - Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(S) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
• •Μ ♦ • · ·
Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(R)-2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)rnethyl)-11-aza bicyklo[8.2.1]trideka-10)13),12-dien;
2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-/7-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
12- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
- 71 • 9 · • · 9 ·· 999«
2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
14- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dien;
2-Butyi-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Ethyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-B uty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
15- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1] pentadeka-13(16), 15-dien;
·· ·· • · ♦ · • · · ♦ · ··**
2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-aza bicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Butyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9) 12),11-dien;
-((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Propyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-/?-Pentyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-Ethy I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13-((3-Benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11 (14), 13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
• · ···· ·
2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9,2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien; a
2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pýrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6Hs a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(Ri4)(Ri5). kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)C1-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg- alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5l skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná je dnou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluormethyl;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2jsou nezávisle skupiny Ci-C3-alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
Rw a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
• t «00« · • 0 000 0
*00
00 « 0
0 • 0 * · « • 0 0 0 · «
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CI-kCeHs, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
R-16 a R-17 jsou skupina-H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití ve předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je vhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5; R16 a R17 jsou skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je vhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, 1-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
Pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce je vhodná pátá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -ΟΗ2ΟθΗ5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímý řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce je vhodná šestá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1 -chloro)butyl;
R16 a Rn jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je vhodná sedmá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -ΟΗ2Ο6Η5;
• · ···· ··· · οϊ· *··* ····
- 76 R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
m je celé číslo 1 až 5;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je zvolen ze skupin -H a -CH3 a Ri7 je zvolen ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17 jsou pouze skupina -H.
Předkládaný vynález se dále týká způsobů inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (I), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)CH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
-CH(Ri4)(R15), kde R-|4 a R15 jsou nezávisle skupiny C-i-C-i2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Ci9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)C1-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CgHs,
R11 a R12jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
·· ·
- 77.m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina -CH3 a R17 je skupina -H;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom Ri6 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Ri6 a R17 jsou pouze skupiny -H.
Výhodnou sloučeninou pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je butyl-meta-cykloheptylprodiginin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodnou sloučeninou pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je meta-cykloprodigiosin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro tento způsob použití jsou zvoleny z následujících sloučenin:
2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11 -(3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
2-benzyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2 H-py rrol-2-y liden)methy l)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
-.75 -:
(S)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(7?)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S)-2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
(R) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
(R) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
(S) -2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dien;
(7?)-2-n-Propyl-11 -(3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-Ethy I-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Propyl-12-(3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H,pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
2-/7-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
12- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-«3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12 azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrpů-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1] pentadeka-12(15),dien;
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Ethy I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-B uty I-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-aza bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Butyi-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
• *
-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1O-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2.yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-aza bicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
15-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyko [11.2.1] pentadeka-13(16),15-dien;
2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Butyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
11-((3-Ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1] dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-n-Propyl-11-((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
2-n-Pentyl-11-((3-ethoxy-5(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Benzyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Ethyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
13-((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien; a
2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12-alkyl s přímým řetězcem, -CH(Ri4)(Ri5), kde Ru a R15jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
-C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl s přímým
- 32 -·:· * • · · řetězcem, -CH(CI)CrC9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo od 1 do 5.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C^-Cio -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
Ri6 a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2-C6H5;
• · · • · • · · ·
8SRie a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl);
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupiny -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná pátá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (1-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná šestá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina • · ·
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro)butyl);
R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
Pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je vhodná sedmá podtřída sloučenin podle vzorce (I), kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -CH2C6H5;
R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1 -chloro)butyl;
m je celé číslo 1 až 5;
pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je zvolena ze skupin -H a -CH3 a R17 je zvolena ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Rw a R-pjsou pouze skupiny -H.
4.2 Vzorec II
Předkládaný vynález ještě dále poskytuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (II)
Π • · · • 0 00 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímým řetazcem a -CeHs;
R10 je zvolena ze skupin -Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Ri 1 a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podlev zorce (I) není cykloprodigiosin nebo 4ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (ll) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
·· ·· ·· * · · · · • · · · · • · · · · 9 • · · · · ·· · · ·· · ·
Výhodná je podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin nebo 4ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
Výhodná je druhá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
Výhodná je třetí podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ChkCeHs;
R4 je skupina -H;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vzorce (II) zvoleny z následujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález dále poskytuje prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde ve sloučenině podle vzorce (II) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řezězcem
R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -CgHs;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CgHs;
Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7; a n je celé číslo 1 až 6;
99 s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin nebo 4ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
·
9
• 9 ·
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace a/nebo infekčnosti viru.
Výhodná je podtřída prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
n je celé číslo 1 až 3;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin nebo 4ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
Výhodná je druhá podtřída prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosíš a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
Výhodná je třetí podtřída prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je skupina-H;
R5 zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4Hg a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Ve výhodných provedeních pobsahují prostředky farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde je sloučenina podle vzorce (II) zvolena z násleujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a • · ·
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímý řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -(0)ΟθΗ5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin Ct-C3 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
Výhodnou sloučeninou pro použití při léčbě nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění je
4-ethyl, 2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
*· «» • · « «
-&1 • · · < · fl >·· flfl flfl flflflfl
Jiné výhodné sloučeniny pro tuto metodu jsou zvoleny z následujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití při léčbě nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
n je celé číslo 1 až 3;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
Pro použití při léčbě nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina β • 4 ·
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
Rs je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití při léčbě nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je skupina -H;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití při léčbě nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo od 1 do 3;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
·* *· * · ·
Vynález poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C12 -alkyl s přímý řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímý řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
Výhodnou sloučeninou pro použití v metodách inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je
4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1 -methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro tuto metodu jsou zvoleny z následujících sloučenin:
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-ylú-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1,4-dimetyhl-2H-isoindol;
• · ·
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoi'ndol;
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 -ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-etyl-2H-isoindol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, CH3, a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Rt je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je skupina -H; a n je celé čislo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H, a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je skupina -H;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je vhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3 -Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
Vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce, které zahrnují podávání terapeuticky z účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina • · · · · ·
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5,
-C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cí2 -alkyl s přímým řetězcem, -ChhCeHs, -SÍR10R11R12. -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin -C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ;
Rii a R12 jsou nezávisle Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
Sloučeniny vhodné pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce jsou cykloprodigiosin a 4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jiné sloučeniny vhodné pro tyto metody jsou zvoleny z následujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metjoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)~ methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
-s?
.: . • · • · fc · • · *
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R-t je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je vhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ChhCeHs;
R4 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je skupina -H;
• ·
-.&8 -: ...........
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Vynález poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (II), nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, CrC12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SíR10RhRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R-io je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny CrC3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
- 054.
• ·
n je celé číslo i až 6.
Sloučeniny výhodné pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce jsou cykloprodigiosin a 4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jiné sloučeniny výhodné pro tuto metodu jsou zvoleny z následujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 -ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (ll), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a ·
4 · 4 4 4 4
Φ 4 4 Φ
η je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
Rs je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je skupina -H;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (II), kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
·· • · ·· ♦ * ♦ · * • · · • · · • 9 999 9
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
• ft· ·
4.3 Vzorec III
Předkládaný vynález ještě dále poskytuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (III)
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12. -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, C-i-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin CrC6 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (III) není orto-butylcykloheptylprodiginin, 4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrrol), 4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol), 4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2~*ť8W55«£®-5?53R59
- 103 yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol) nebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetra hydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol).
Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Výhodná je podtřída sloučenin podie vzorce (III), kde každá skupina Ri je nezávisle zvolena zeeskupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
Rs je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vzorce (III) zvoleny z následujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol; a
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-H-indol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
I • 9 ····
-•nepředkládaný vynález dále poskytuje prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupiny -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (III) není orto-butylcykloheptylprodiginin, 4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1H-pyrrol), 4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol), 4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol) nebo 4-propxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro2H-indol-2-yliden)methyl-2,2'-bi-1 H-pyrrol).
Sloučeniny, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto sloučeniny jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
♦ ·« ·
- 105 » ·· ♦· ♦ · * * * · · .
• · ♦ · · • » · · , ·· ·♦· ·
Výhodnou podtřídou prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou prostředky, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
Ve výhodném provedení obsahují prostředky farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) zvolenou ze následujících sloučenin:
4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol; a
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 H-indol; nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -ΟθΗδ;
Rio je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ,
Rii a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění jsou
4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol),
4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol),
4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6i7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol) a
4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'- bi1 H-pyrrol), nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jiné výhodné sloučeniny pro tento způsob jsou zvoleny z následujících sloučenin
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrolo-2-yliden)methyl)-5-methyl-1H-indol a
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 H-indol nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ΟΗ2Ο6Η5;
=^555^^555»!??
• · 4 ♦ · · • · · 4 4 4 ·
• 4 4 *
- 107 R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a «4 44 * ♦ · ft · · · · • 4 4 · 4 4 n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -/7-C4H9, -(CH2)5CH3 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6Hs, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl spřímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
• · ·· ··
4 4 · ♦ · · · · • 44 4 444 44 ·· 44··
- 108 Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech inhibice růstu rakovinového nebo neoplastického onemocnění jsou
4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol),
4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol),
4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol a
4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)5-methyl-1 H-indol a
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)1 H-indol nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná druhá podskupina sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6Hs;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C^g, -(CH2)5CH3 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, C1.C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
Rs je zvolena ze skupin -H, C1-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C^-Cm -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a-CgHs;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce jsou
4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl).2,2'-bi-1H-pyrrol), • ♦ • 00 0 0 0 0 00 0
0 0 0 0 0 0 0 0
0000 0 000000 · . ♦ 0 0 0 0 0 0
-110-· ...........
4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol),
4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol) a
4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol~2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol a
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 H-indol nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná podatřída sloučenin podlevzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a-CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ΟΗ2ΟθΗ5;
R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo od 1 do 3.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
• · • · · · »
- 111 • · > · • · ♦ · • · · · · ♦ · ' * »· ···· • *·
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4Hg, -(CH2)5CH3 a -C6H5; a n je celé číslo od 1 do 3.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (lil) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RuRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
R10 je zvolena ze skupin C-i-C6 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo od 1 do 6.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobu inhibice replikace nebo infekčnosti viru jsou
4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1H-pyrrol),
4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indoI-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol),
4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol) a • · ·
4-propoxy-5-(4-hexyí-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol) nebo • · flfl ·
-112 *·· ·· fl fl jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol a
4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)1 H-indol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podél vzorce (III) každá skupina
R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a-CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice nebo infekčnosti viru je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (III), kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C^g, -(CH2)sCH3 a
-C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
4 • 444 4 ·« ·* ·· • · · ϊ .
• » · ♦ * • . · · · · * · · ♦ ·
.. ♦· ♦···
4.4 Vzorec IV
Předkládaný vynález zahrnuje nové sloučeniny, které mají obecný vzorec (IV)
a jejích farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -ΟΗ2ΟθΗ5, -SiRioRnRi2, -C(O)CH3, -Ο(Ο)Ο6Η5, -2-tetrahydropyranyi, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C-|-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcykiononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF.
Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici v
• · ····
- 114 růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Sloučeniny podle vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
Výhodná je podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF.
Výhodná je druhá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je skupina -H; a p je celé číslo 6 nebo 8.
Výhodná je třetí podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde skupina R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CFUCeHs;
Rg je zvolena ze skupin -H, -CH2 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
V jednom provedení jsou výhodné sloučeniny podle vzorce (IV) zvoleny z následujících sloučenin
4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12’5.17’10)pentakosa-2(25),3,5,7,9,
20,22-heptan a
4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.1 ;’5.17’1°)hexakosa-2(26),3,5,7,9,
21,23-heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález dále poskytuje prostředek, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CFhCeHs, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CeHs;
Rn a R12jsou nezávisle skupiny Ců-C;} -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF.
Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Prostředky, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce u pacienta v případě potřeby této léčby nebo prevence. Tyto prostředky jsou také vhodné pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru.
• * ·· · • · fc • ··»· *
- 13J3 -:
• » ! ! · • · · i · • * · 5 i «
Λ · 9 9 9 ··
9999
Výhodná je podtřída prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu pode vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF.
Výhodná je druhá podtřída prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je skupina -H;
p je celé číslo 6 nebo 8.
Výhodná je třetí podtřída prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
p je celé číslo od 6 do 8.
Ve výhodných provedeních obsahují prostředky farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) zvolenou z následujících sloučenin
4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo( 18.2.1.12’5.17’10)pentakosa-2(25),3,5,7,9,
20,22-heptan a • 0
-ί 1ΊΤ
4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12,5.17,10)hexakosa-2(26), 3,5,7, 9,21,23-heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a Ri2 jsou nezávisle skupiny CnC3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobu léčby nebo prevence rakoviny jsou cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v této metodě jsou zvoleny z následujících sloučenin
4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1,12,5.17,10)pentakosa-2(25),3,5,7,
9,20,22-heptan a
4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12’5.17’10)hexakosa-2(26)3,5,7,9, 21,23-heptan nebo
9. ·. _
z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakoviny je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakoviny je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je skupina -H; a p je číslo 6 nebo 8.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakoviny je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakoviny je výhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ΟΗ2ΟβΗ5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a
• · p je celé číslo 6 až 8.
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontakotování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CgHs;
Rn a R12jsou nezávisle skupiny ΟηΟ3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem: a p je celé číslo 6 až 8.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobu inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky jsou cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin
4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.125.17’10)pentakosa-2(25),3,5,7,9,
20.22- heptan a
4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo( 19.2.1.12’5.17’10)hexakosa-2(26),3,5,7,9,
21.23- heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ť2CT-
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je skupina -H;
p je celé číslo 6 nebo 8.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
p je celé číslo 6 až 8.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podél vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
Vynález dále poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl spřímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce jsou cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících skupin
4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12’5.17’10)pentakosa-2(25),3,5,7,9,
20.22- heptan a
4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12’5.17’10)hexakosa-2(26),3,5,7,9,
21.23- heptan nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
Rg je zvolena ze skupin -H, -CH2 a -CH2CH3;
p je celé číslo 6 až 8.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je skupina -H;
p je celé číslo 6 nebo 8.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná třetí podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2CgH5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
p je celé číslo 6 až 8.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná čtvrtá podtřída sloučenin podél vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
Rg je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
* · • · ··>♦ φ « « • · · · · · · «
Vynález dále poskytuje způsoby inhibice replikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
R11 a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru jsou cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 61 OFF a 610MF nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Jiné výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu jsou zvoleny z následujících sloučenin
4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12’5.17’10)pentakosa-2(25),3,5,7,
9.20.22- heptaen a
4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12’5.17'10)hexakosa-2(26),3,5,7,
9.21.23- heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina • ·
^.J^· · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ····
R2 je zvolena ze skupin -CH2, -CH2CH3 a -ΟΗ2Ο6Η5;
R6 je zvolena ze skupin -H, CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo od 6 do 8.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je skupina -H; a p je celé číslo 6 nebo 8.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná třetí podtřída sloučenin vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H,-CH3 a CH2CH3; a p je celé číslo od 6 do 8.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná čtvrtá podtřída sloučenin podle vzorce (IV), kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo od 6 do 8.
4.5 Vzorec V • ·
Předkládaný vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které zahrnují podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podie vorce (V)
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5i -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
-CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3C7-cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž zbatek fenyl je substituován jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
R8 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cn -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, potom zbytek R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom zbytek R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3j -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R10 je zvolen ze skupin 0^04 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a C3H7;
R1S je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a
R17 je zvolen ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
Pokud R7 je skupina fenyl substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, -CH3, -OCH3i -OH, -COOCH3 nebo -CF3, skupina R7 je výhodně skupina 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-(methoxykarbonyl)fenyl, 4-(trifluoromethyl)fenyl, 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2,4-dichlorofenyl a 2-chloro-4-dluorofenyl.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění jsou 6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigiosin,
4-methoxy-5-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)- 2,2'bi-1 H-pyrrol, nonylprodigiosin a
3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2- methyl-4propylpyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
Ri je sklupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C5H6;
R7 je zvolena ze skupin -H, C-1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH^nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH,
-(CH2)hOC(O)NH2, -(CHzjnCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2)2O a 2-pyrrolyl;
Rg je zvolena ze skupi -H, C^Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -CeHs;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, potom skupina R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3i -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom skupina R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3a -OCH3;
R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a
R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění je vhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
R1 je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin C-|-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH,
-(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH,
-(CH2)13OH, -(CH2)11CN, -(CH^nOCÍOJNHz, -(CH^nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)sC(O)N-(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
R8 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C6-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrol, R9 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrol, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a
R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin nebo undecylprodiginin.
Předkládaný vynález poskytuje způsoby inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, které zahrnují kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, Ci-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
-CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)i2COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)nOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž zbytek fenyl je
0
0 0
-;1 Ž9*· ·
0 0 0 • · *00 •000 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 • *· 00 0000 substituován jednou nebo více skupinami halogen, methjoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
Rs je zvolena ze skupin -H, Ci-Cn -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a-CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ;
Rn a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7;
Ri6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a
R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobu inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky jsou
6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigiosen,
4-Methoxy-5-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrrol, nonylprodigiosin a
3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2-methyl-4propyl-pyrrol nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
Rt je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ct-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a
-CH2C6H5;
R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C3-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5i -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH,
-(CH2)5COOMe, -(CH2)ttCOOH, -(CH2)t2COOH, -(CH2)120H,
-(CH2)t3OH, -(CH2)ttCN, -(CH2)ttOC(O)CH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrol;
R8 je zvolena ze skupin -H, Ct-Ctt -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H,
-CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
Rt6 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a
R17 je zvolena ze skupin -H, CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice růstu rakovinové a neoplastické buňky je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
Ri je skupina H;
R2 je zvolena ze skupin -CH3, Ct-Ct2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-Cts -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH,
-(CH2)5COOMe, -(CH2)ttCOOH, -(CH2)t2COOH, -(CH2)t2OH, «
♦ <· 9 • · ·
-ri3ir ··> · • · • « • · «Β ** »· * · · • · · • ♦ 9 • · 9 ·· 9999
Rs
-(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C6-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
Ri6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3;
Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;
s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin nebo undecylprodiginin.
Předkládaný vynález poskytuje způsoby léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž teto prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -ΟΗ2ΟθΗ5,
-SíRi0RiiRi2, -C(O)CH3i -C(O)O6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4OOOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)11COOH, -(CH2)i2COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž zbytek fenyl je * · ······
- T32 -* *** ** ** ···· substituován jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
R8 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cn -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, Rg je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
Rn a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7;
R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Výhodné sloučeniny pro použití ve způsobech léčby nebo prevence virové infekce jsou
6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigiosen,
4-methoxy-5((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1H-pyrrol, nonylprodigiosin,
3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2-methyl-4propyl-pyrrol, prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin a nonylprodigiosin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina • · · · ·
Ri je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a
-CH2C6H5;
R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C3-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)i3OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
Rg je zvolena ze skupin -H, C1-C11 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH3)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
Ri6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Pro použití v předkládaných způsobech léčby nebo prevence virové infekce je výhodná druhá podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
Ri je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin CrCi2 -alkyl spřímým řetězcem, -CH(CH3)2, a -CH2C6H5;
R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH,
-(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)i2COOH, -(CH2)12OH,
-(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH^nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
- Ϊ34
Rg je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C6-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom Rg je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
Rig je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Předkládaný vynález poskytuje způsoby inhibice raplikace nebo infekčnosti viru, které zahrnují kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
Ri je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5,
-S1R10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH^nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)i3OH, -(CH2)hCN, -(CH2)11OC(O)CH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -CgH5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž zbytek fenyl je substituován jednou nebo více skupinami halogen, methyl methoxyl, methoxykarbonyl nebo trifluormethyl;
Rg je zvolena ze skupin -H, C1-C11 -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, Rg je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom Rg je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
Rio je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
Rn a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7;
R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Výhodné sloučeniny pro použití v tomto způsobu inhibice replikace nebo infekčnosti viru jsou
6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigiosen,
4-methoxy-5-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yI)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrrol, nonylprodigiosin
3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2-methyl-4propyl-pyrrol, prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin a nonylprodigiosin nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná podtřída sloučenin podle vzorce (V), kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
R1 je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a
Rz je zvolena ze skupin -H,-CH3, -CH2CH3, C3-Ci5 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)i2COOH, -(CH2)12OH,
-(CH2)13OH, -(CHsjuCN, -(CH2)nOC(O)NH2, -(CH^nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
R8 je zvolena ze skupin -H, C^-Cn -alkyl s přímým řetězcem,
-(CH2)4COOEt a -C6H5;
pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H,
-CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrol, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
Ri6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a
Riz zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
Pro použití v předkládaných způsobech inhibice replikace nebo infekčnosti viru je výhodná druhá podtřída sloučenin podlevzorce (V), kde ve sloučenině podlevzorce (V) skupina
Ri je skupina -H;
R2 je zvolena ze skupin Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-C-i5 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH,
-(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH,
-(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyranyl;
R8 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, Οθ-Οη -alkyl s přímým ř etězcem, -(CH,2)4COOEt a -C8H5;
SWSIBB ,· · ······ **· · ····· ······
- 137 pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
R16 je zvolena ze skupin -H,-CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
4.6 Racemáty a enantiomery sloučenin podle vzorce (l-V)
Používaný pojem „sloučeniny tupu pyrrol“ znamená společně sloučeniny podle vzorců (l-V) a jejich racemáty a/nebo enantiomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4.7 Syntézy sloučeniny typu pyrrol
Sloučeniny podle vynálezu lze získat obvyklými organickými syntézami, např. níže uvedenými. Schémata A-l představuje metody, kterými lze sloučeniny podle vynálezu získat. V několika částech a ve schématech A-l jsou chemické třídy označovány tlustými číslicemi.
4.7.1 Sloučeniny podle vzorce (I)
Sloučeniny podle vzorce (I) lze získat za použití obvyklých organických syntéz nebo následujícími uvedenými způsoby:
Sloučeniny podle vzorce (I), kde Ri je skupina H;
R2 je skupina Me;
99
9 9
9 9
9 9
9 9
9· 9999
R3 je skupina alkyl s přímým řetězcem, benzyl nebo substituovaný benzyl; a m je číslo 1 až 5 lze připravit způsoby zobrazenými ve schématu A.
Schéma A (ζΗθ)
z—x • ·
I
Schéma A (pokr.) ε
x tn ίO α:
« • ♦ ·
- 140 e
J • ·
JE n
X
X
d • ·
Konkrétně dipyrrolaldehyd 1 (D.L.Borger a M.Patel, J.Org.Chem.53, 14051415, 1998) reaguje za kyselé katalýzy s pyrrolem 2 za vzniku prodigiosinu 3.
Reakce sloučeniny 1_ s pyrroly, jako je sloučeniny 2 se také provádí s oxychloridem fosforitým v rozpouštědlech jako je pentan (J.A.van Koeveringe a J.Lugtenburg, Reci. Trav.Chim. Pays-Bas 96, 55-58, 1977).
Metody používané pro syntézy pyrrolů strukturního vzorce 2 jsou zobrazeny ve schématu A. Zbytek Ri4 je zbytek R3 bez jeho uhlíku a. Tyto metody byly popsány A.Furstner et al., J.Am.Chem.Soc. 120, 8305-8314, 1998; pokud m je číslo 1 a Ri4 je skupina n-C3H7, vyrobenou sloučeninou strukturního vzorce 3 je butylcykloheptylprodigiosin (také známou jako streptorubin B nebo butylmeta-cykloheptylprodigiosin). Sloučeniny 2, kde m je číslo 2 - 5 jsou vyrobeny náhradou cis-cyklooktenu (4, m=1) cis-cyklononenem, cis-cyklodecenem, ciscykloundecenem a cis-cyklododecenem (m=2,3,4 a nebo 5). Struktura skupiny R3 (alkyl s přímým řetězcem, benzyl, substituovaný fenyl nebo 2-, 3- nebo 4pyridyl) ve sloučeninách 2 je stanovena volbou chloridu kyseliny 8, která se používá při reakci se sloučeninoui 7. Tedy například sloučenina 2, kde m je číslo 1 a Ri4 je skupina CeHs, se vyrobí, pokud cis-cyklookten (4, m = 1) a benzoylchlorid (8, Ri4 je skupina C6H5) se používají v určitých bodech syntéz. Chloridy kyselin se vyrobí ze svých odpovídajících karboxylových kyselin za použití thionylchloridu, oxalylchloridu a/nebo jiných metod známých v oboru.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde Ri je skupina H;
R2 je skupina Me; a
R3 je skupina acyl definovaná výše lze vyrobit metodami zobrazenými ve schématu B.
I • *
- 142.Schéma Β
o
HCI/MeOH •X ·· ·
J 999«
- 143·- :
9 9 * 9 9
9 9 9
9 9 ·
Schéma B (pokr.)
1. NaBH4 CF3COOH
2. CF3COOH I •x
•X
mm
flfl flfl flfl ♦ · * • · · fl · ·
Změny m a R-m jsou představeny způsobem popsaným výše. Ketonová skupina sloučeniny 1_1 je převede na dimethylketal 15 metodami dobře známými v oboru (viz například T.W.Greene a P.G.MWuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2.ed., Wiley, New York, 1991, str. 178-183 („Greene a Wuts“). N-Ts-dihydropyrrolový kruh sloučeniny 15 se převede na pyrrol 16 metodou Furstner et al., uvedenou výše. Karbonylová skupina ketonu se regeneruje standartními metodami za vzniku acylové sloučeniny 17. Sloučenina 17 reaguje se sloučeninou 1 za podmínek uvedených výše za vzniku sloučeniny acylprodigiosin 18.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde
Ri je skupina H;
R2 je skupina Me; a
R3 je skupina 1-hydroxyalkyl se vyrobí ze sloučeniny 18 způsobem uvedeným ve schématu B. Za použití standardních metod redukcí hydridem jako je borohydrid sodný se sloučenina 19 získá ze sloučeniny 18.
Sloučeniny podél vzorce (I), kde
Ri je skupina H;
R2 je skupina Me; a
R3 je alkyl s rozvětveným řetězcem se vyrobí metodami zobrazenými ve schématu B. R15 je část skupiny alkyl s rozvětveným řetězcem.
Ketopyrrol 17 reaguje s hydridem sodným a fenyl-t-butylkarbonátem (Greene and Wuts, str. 387) za vzniku N-BOC-pyrrolu 20. Sloučenina 20 reaguje s alkyl(Ri5)magneziumjodidem v reakci podle Gignarda za vzniku terciárního alkoholu 21. V sérii známých reakčních kroků se sloučenina 21 převede na derivát pyrrolu s rozvětvenou alkylovou skupinou 23. Nejprve se nahradí ♦ 0 · 0 · · · · · ·· * ·* · ♦ · « «
000 00» · 0 hydroxylová skupina sloučeniny 21 jodidem reakcí s jodovodíkem. Ze sloučeniny 22 se redukcí hydridem odstraní atom jodu, například borohydridem sodným. Ochranná skupina N-BOc se odstraní za použití kyseliny trifluoroctové a výsledný pyrrol 23 reaguje se sloučeninou 1_ za podmínek uvedených výše za vzniku sloučeniny 24 s rozvětvenou skupinou alkyl. Tedy například se sloučenina 24, kde m je číslo 1 a R14 a R15 jsou skupiny Me vyrobí, pokud sloučenina 8 je acetylchlorid (schéma A) a R15 Mgl je methylmagnesiumjodid.
Sloučeniny podle vzorce (I), kde
Ri je skupina H;
R2 je skupina Me; a
R3 je skupina 1-chloroalkyl se vrobí metodami uvedenými ve schématu B. Ketonová karbonylová skupina sloučeniny 20 se redukuje například borohydridem sodným za vzniku hydroxylové sloučeniny 25. Reakce sloučeniny 25 s thionylchloridem nahradí hydroxylovou skupinu atomem chloru, jak je uvedeno ve sloučenině 26. Ochranná skupina N-BOC se odstraní výše uvedeným způsobem za vzniku pyrrolu 27, který reaguje se sloučninou 1 za vzniku sloučeniny 28.
Sloučeniny podlevzorce (I), kde Rí je skupina H;
R2 je skupina Me; a
R3 je atom vodíku se vyrobí metodami uvedenými ve schamatu C.
Η··
···« · • · • ♦ * * ·
Schéma C
- 147 -
(ch2),
SSSSSJSaHKSSRSBBBB»
- 148 Schéma C (pokr.) ·· ♦ · « · · • · · * * · • · · « · » · , ♦ » * * · ♦«· »· ·· ··*·
E
ω=ο o
>,
CL
1,3-dlamlnopropan
x
o
x—x • · · ·· ·· tt • 9 9 99 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 · 9 9 9 · · 9 9
9 *·····
-749Sloučenina 11, kde Ru je skupina Me, se podrobí reakci podle BaeyerVilligera a tím se převede na acetoxyderivát 29. Skupina acetoxy se saponifikuje metodami známými v oboru za vzniku hydroxylového derivátu 30. Za použití metodologie podle Fůrstner et al., uvedené výše, se hydroxylová skupina sloučeniny 30 odstraní sérií reakčních kroků uvedených ve schématu C, které vedou ke sloučenině 30 pomocí sloučenin 31 a 32. Nakonec reakce sloučeniny 33 se sloučeninou 1 za kyselé katalýzy popsané výše vznikne sloučenina 34.
Sloučeniny podlevzorce (I), kde
Ri je skupina H;
R2 je skupina Me; a
R3 je skupina methyl se vyrobí metodami uvedenými ve schématech A a C. Za použití ethylchloroformátu (ve sloučenině 8, Ru je skupina OEt) v reakci se sloučeninou 7 (schéma A) se získá sloučenina 9, která je převede na sloučeninu 11 za použití reakčních podmínek uvedených ve schématu A. Sloučenina 11 se redukuje například hydridem hlinitolitným za vzniku hydroxymethylderivátu 35 (schéma C). Za použití stejné série reakcí popsaných výše se sloučenina 35 převede na pyrrol 28 substituovaný skupinou methyl pomoví sloučenin 36 a 37, který ihned reaguje se sloučeninou 1_ za kyselé katalýzy za vzniku sloučeniny 39.
Jakmile byly sloučeniny podle vzorce (I) syntetizovány, mohou se čistit nebo důkladně čistit za použití obvyklé chromatografie, rekrystalizace nebo jiných technik čištění známých odborníkům v oboru.
V některých provedeních vynálezu se sloučeniny podle vynálezu označují chemickými názvy. Strukturní vzorce těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce
SBBHB asm· • 9
9
9 9
9 9··
- ·?§0 · •9 ·· ··
9 9 9 9
9 · 9 ·
9 9 9 9 ·
9 9 9 9
99 9 9 999· níže, která popisuje strukturu uvedenou v odpovídajících schématech syntéz.
Tabulka 3
VZOREC 1
Sloučenina Struktura
2-Ethy f-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve sche-ma A; R3 je Et, m je 1
11 -((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol- 2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka9(12),11-dien chemická třída 34, zobrazeno ve schéma C; m je 1
2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 39, zobrazeno ve schéma C; m je 1
2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)-methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH3, m je 1
2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)-methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 1
2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve shcema A; R3 je -CH2C6H5, m je 1
(R)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1l-l-pyrrol-2- yl)-2H-pyrrol-2-yliden)-methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 1
(S)-2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH2CH3, m je 1
(R)-2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je-CH2CH2CH2CH3, m je 1
^^^^iuímííbíbwbwwbi
0000 • 0 0000
0 0
- 151 -
(S)-2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je Et, m je 1
(R)-2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je Et, m je 1
(S)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je Me, m je 1
(R)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je Me, m je 1
(S)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je-CH2CH2CH3, m je 1
(/?)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol- 2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-aza- bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma 1; R3 je -CH2CH2CH3, m je 1
2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10( 13), 12-dien chemická třída 39, zobrazeno ve schéma C; m je 2
2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je Et, m je 2
2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1]trideka-10(13),12-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH3, m je 2
2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2,1 ] trideka-10(13), 12-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH2CH3, m je 2
2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 2
·· 00
0 0 0 0
0 0 0 0 • 0 « · * *
0 0 0 0 • «0 ·0 S000 • 4
0· 0
12-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol- 2-yliden)methyl)-11-azabicyklo[8.2.1jtrideka- 10(13),12-dien chemická třída 34, zobrazeno ve schéma C; m je 2
2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-y I)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien chemická třída 39, zobrazeno ve schéma C; m je 3
13-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol- 2-ylidenúmethyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetra- deka-11(14),13-dien chemická třída 34, zobrazeno ve schéma C; m je 3
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)- methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka- 11(14), 13-dien chemická třída 108, zobrazeno ve schéma H; R3 je -CH2CH3, m je 3
2-Ethy I-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien chemická třída 109, zobrazeno ve schéma H; R3 je -CH2CH3, m je 3
2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH3l m je 3
2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien chemická třída 3, zobrazeno ve schéma A; R3 je -CH2CH2CH2CH3, m je 3
14-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol- 2-yliden)methyl)-13-azabicyklo[10.2.1 ]penta- deka-12(15),14-dien chemická třída 34, zobrazeno ve schéma C; m je 4
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien chemická třída 106, zobrazeno ve schéma H;
2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 - dien chemická třída 108, zobrazeno ve schéma H; R3 je -CH2CH2CH2CH3, m je 1
9 44 • 4 4 4 4 • · 4 · 4 • 4 4 4 4 9
4 · 4 4 *4 4444
2-Butyi-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H- pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-1O-aza- bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien chemická třída 109, zobrazeno ve schéma H; R3 je -CH2CH2CH2CH3, m je 1
2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien chemická třída 119, zobrazeno ve schéma I; R2 je -CH2C6H5
2-B utyl-11 -((3-hydroxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1] dodeka-9(12),11-dien chemická třída 137, zobrazeno ve schéma I; R3 ΐθ “CH2CH2CH2CH3, m je 1
2-Buty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrroi-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien Vzorec 1: R, je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je -(CH2)3CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
11 -((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1] dodeka- 9(12),11-dien Vzorec I: R-ι je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je -H; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-Methyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien Vzorec I: R, je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-/7-Propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien Vzorec I: R! je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je (CH2)2CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9-(12),11-dien Vzorec 1: R! je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je (CH2)4CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-Benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien Vzorec 1: Rt je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je -CH2C6H5,· R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien chemická třída 39, zobrazeno ve schéma C; m je 4
15-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol2-yliden)methyl)-124-azabicyklo[11.2.1] pentadeka-13(16),15-dien chemická třída 34, zobrazeno ve schéma C; m je 5
• 0 99« 9« ·♦
90« 99·· ·«· ··· ····· 0 ···· · ······ · • · ······ ··· · ··· 9· ·· ····
- 154 -
2-Methy 1-15-((3-methoxy-5-( 1 H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1 jpentadeka-13(16),15-dien chemická třída 39, zobrazeno ve schéma C; m je 5
2-(2-Hydroxy-/i-butyl)-11-((3-methoxy-5-(1Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien chemická třída 19, zobrazeno ve schéma B; R14 je -CH2CH2CH3, m je 1
2-(2-Chloro-n-butyl)-11-((3-methoxy-5-(1Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien chemická třída 24, zobrazeno ve schéma ES; R14 je -CH2CH2CH3; m je 1
2-Butyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrroi-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1] dodeka-9(12),11-dien Vzorec I: R, je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je -(CH2)3CH3; R16 je -H; Rv je -H; m je 1
11 -((3-Ethoxy-5-( 1 H-pyrrol-2-yl)-2 H-py rrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka- 9(12),11-dien Vzorec I. Rt je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je -H; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-Methyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yi)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ] dodeka-9(12),11-dien Vzorec I: Ri je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-n-Propyl-11-((3-e1:hoxy-5-(1H-pyrrol-2-yi)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien Vzorec 1: Rt je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je -(CH2)2CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-n-Pentyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien Vzorec 1: R, je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je -(CH2)4CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 1
2-Benzyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien Vzorec 1: Ri je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je -CH2C6H5; R16 je -H; R17 je H; m je 1
2-Ethyl-11-((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1] dodeka-9(12),11-dien; Vzorec 1: Rí je -H; R2 je -CH2CH3; R3 je -CH2CH3; R1S je -H; R17 je -H; m je 1
2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien Vzorec I: Rt je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je -CH3; Rí6 je -H; R17 je -H; m je 3
• · ·· · • ···· ·
-ΊΪ55· «0 ·« • 4» · • · * • · · · · ·· ····
13-((3-Benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol- 2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1] tetradeka-11 (14), 13-dien Vzorec I: R, je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je -H; R16 je -H; R17 je -H; m je 3
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5(1- methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)- methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka- 11(14), 13-dien Vzorec 1: R1 je -CH3; R2 je -CH2C6H5; R3 je -CH2CH3; Ri6je -H; R17 je -H; m je 3
2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12- azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dien Vzorec I: R^kruh A) je -H; R^kruh C) je -CH3, R2 je -CH2C6H5; R3 je -CH2CH3,' Ri6 je -H; R17 je -H; m je 3
2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien Vzorec I: Rt je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je (CH2)2CH3; Ri6 je -H; R-|7 je -H; m je 3
2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)- 2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien Vzorec I: Rt je -H; R2 je -CH2C6H5; R3 je (CH2)3CH3; R16 je -H; R17 je -H; m je 3
4.7.2 Sloučeniny podle vzorce (II)
Sloučeniny podle vzorce (II) lze získat za použití obvyklých organických syntéz nebo pomocí následujících metod:
Sloučeniny podle vzorce (II), kde Ri je H; a
R2 je Me lze vyrobit metodami zubrazenými ve schéma D.
• · · ·
- W-.
Schéma D (CH2)
u
u.
<
Dipyrrolaldehyd 1 reaguje za kyselé katalýzy s pyrrolem o složení 40 za vzniku prodigiosinu 41. Pyrroly o složení 40 se vyrobí tak, že se vychází z vhodného cykloalkanonu substituovaného v poloze a. Reakcí sloučeniny 42 s 2,4,6-tri-i-propylfenylsulfonylhydrazinem se získá odpovídající hydrazon 43. Sloučenina 43 reaguje se sek.-butyllithiem a Ν,Ν-dimethylformamidem (DMF) za vzniku α,β-nenasyceného aldehydu 44. Anion dimethylthioacetaldehydového reagentu 45 se vytvoří pomocí n-butyllithia a přidá se do konjugovaného systému 44, přičemž se vytvoří sloučenina 46. Skupina R4 ve sloučenině 45 může být vodík nebo -alkyl. Reakcí sloučeniny 46 s chloridem rtuťnatým a uhličitanem vápenatým se převede dimethylthiokarbonyl na karbonylovou skupinu, přičemž se vytvoří sloučenina 47. Sloučenina 47 reaguje s uhličitanem amonným v DMF za vzniku pyrrolu 40. Metody uvedené ve schéma D pro chemickou transformaci sloučeniny 42 na sloučeninu 40 byly popsány v H.H.Wasserman a J.M.Fukuyama, Tetrahedron, Lett.25, 1387-1388, 1984. Pokud ve sloučenině 42 n je 2 a R5 je Me, a pokud ve sloučenině 45 R4 je Me, potom složení 40 je cykloprodigiosin, jak je popsáno Wassermanem a Fukuyama. Sloučeniny o složení 40 vhodné pro reakce ve schéma D zahrnují, aniž by tím byly omezeny, cyklopentanon, cyklohexanon, cykloheptanoh, cyklooktanon, cyklononanon, cyklodekanon a 2-methyl a 2-ethyl deriváty každého z těchto cyklických ketonů. Dimethylthioacetaly 45 se vyrobí ze svých odpovídajících aldehydů metodami dobře známými v oboru a volí se tak, aby vznikla řada alkylových substituentů uvedených výše.
Jakmile byly sloučeniny podle vzorce (II) syntetizovány, mohou se čistit nebo důkladně čistit za použití obvyklé chromatografie, rekrystalizace nebo jiných technik čištění známých odborníky v oboru.
V některých provedeních vynálezu se sloučeniny podle vynálezu označují chemickým názvem. Složení těchto sloučenin je vyznačeno v tabulce 4 níže, která popisuje složení uvedené v odpovídajících schéma syntézy.
··· ·
-158Tabulka 4
VZOREC II
Sloučenina Složení
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1- methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)- methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol chemická třída 125, zobrazeno ve schéma I; R2je -CH2C6H5
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4- ethyl-2H-isoindol chemická třída 41, zobrazeno ve schéma D; R4 je H; R5 je Et; n je 2
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4- ethyl-1 -methyl-2H-isoindol chenická třída 41, zobrazeno ve schéma D; R4 je Me; R5 je Et; n je 2
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-ylú-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4- diethyl-2H-isoindol chemická třída 41, zobrazeno ve schéma D; R4 je Et, R5 je Et; n je 2
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1- ethyl-4-methyl-2H-isoindol chemická třída 41, zobrazeno ve schéma D; R4 je Et; R5 je Me; n je 2
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1- ethyl-2H-isoindol chemická třída 41, zobrazeno ve schéma D; R4 je Et; R5 je Η; n je 2
4.7.3 Sloučeniny podle vzorce (III)
Sloučeniny podle vzorce (III) lze získat pomocí obvyklých organických syntéz nebo následujícími metodami:
Sloučeniny podlevzorce (III), kde Ri je H a R2 je Me se mohou vyrobit metodami uvedenými ve schéma E.
(CH2)
Schéma E
o (CH2),
160 Schéma E (pokr.)
Η+/ΜβΟΗ
Dipyrrolaldehyd 1_ reaguje za kyselé katalýzy s pyrrolem o složení 48 za vzniku prodigiosenu 49. Pyrroly o složení 48 se vyrobí tak, že se vychází z vhodného cyklického ketonu 50, jak je zobrazeno ve schéma E. Cyklický keton 50 reaguje s O-(2-hydroxyethyl)-hydroxylaminem 51 (D.Dhanak et al., J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 903-904, 1986), přičemž se vytvoří O-(2hydroxyethyl)-oxim 52. Hydroxylová skupina sloučenony 52 se nahradí jodem reakcí s methyltrifenoxyfosfoniumjodidem za vzniku sloučeniny 53. Cyklizace sloučeniny 53 probíhá při zahřívání s í-butoxidem draselným v ř-butylalkoholu a vznikne pyrrol 48. Sloučeniny složení 50, které se používají pro výrobu sloučenin složení 48 zahrnují, aniž by tím byly omezeny, cyklopentanon; cyklohexanon; 2-methyl-, 2-ethyl-, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-pyrrolyl-, 4-n-butyl a 4-fenylcyklohexanon; cyklopentanon; 2-methyl- a 2-ethylcykloheptanon; cyklooktanon; 2-methyl-, 2-ethyl-, 5-methyl- a 5-ethylcyklooktanon; cyklononanon; 2-methyl- a 2-ethylcyklononanon; cyklodekanon; 2-methyl-, 2-ethyl-, 6-methyl a 6-ethylcyklodekanon. Pokud se například v těchto reakcích použije 4-methylcyklohexanon 54, vytvoří se nejprve oxim 55. Ze sloučeniny 55 se vyrobí jodid 56 a cyklizuje se na pyrrol 57. Reakcí sloučeniny 57 se sloučeninou 1 vznikne prodigiosin 58.
Jakmile byly syntetizovány sloučeniny podle vzorce (III), mohou se čistit nebo důkladně čistit pomocí chromatografie, rekrystalizace nebo jiných technik čištění známých odborníky v oboru.
V některých provedeních podle vynálezu se sloučeniny podle vynálezu označují chemickým názvem. Složení těchto sloučenin je vyznačeno v tabulce 5 níže, která popisuje složení uvedené v odpovídajícím schéma syntézy.
• · · · · « ·
- 162 Tabulka 5
VZOREC III
Sloučenina Složení
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H- pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)-methyl)-5- methyl-1 H-indol chemická třída 58, zobrazeno ve schéma E
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)-1H- indol chemická třída 49, zobrazeno ve schéma E; R5 je Η; n je 2
4.7.4. Sloučeniny podle vzorce (IV)
Sloučeniny podle vzorce (IV) lze získat pomocí obvyklých organických syntéz nebo následujícími metodami:
Sloučeniny podle vzorce (IV), kde Ri je H a R2 je Me lze vyrobit metodami uvedenými ve schéma F.
• · · ·
- 163 Schéma F
CO i
c
O^g < o t u. o « CQ-X rSy.t-é CM CO
<n
ΧΣ O O CQ II II II XXX co τ rn co co co
ch2otms
k2co3
O-TMS-bromalkohol 59 reaguje s pyrrylmagnesiumbromidem 60 za vzniku pyrrolu 61 substituovaného v poloze 2. Pyrrol 61 reaguje s ř-butyloxykarbonylanhydridem (BOC anhydrid) za vzniku N-BOC-pyrrolu 62. Ochranná skupin O-TMS se odstraní ve směsi voda kyselina octová za vzniku alkoholu 63. Alkohol 63 se pčevede na O-mesylát 64 a mesylátová skupina se nahradí bromem za vzniku sloučeniny 65. Alkylbromid 65 reaguje se sloučeninou 60 za vzniku sloučeniny 66. Vilsmeierovou reakcí se sloučeninou 66 se zavede karboxaldehydová skupina do polohy a pyrrolového kruhu, která není chráněná skupinou N-BOC. Karboxaldehyd 67 reaguje (R.D'Alessio a A.Rossi, SYNLETT 513-514, 1996) se sloučeninou 5H-4-methoxypyrrol-2(1 H)on 68 (L.Duc, et.al., Synthesis 391-394, 1992) za alkalických podmínek. Skupina N-BOC, která v této reakci odstupuje, je nahrazena za vzniku sloučeniny 69. Zavede se skupina borové kyseliny sloučeniny 70 (D'Alessio a Rossi) a karbonylová skupin skupiny pyrrol-2-on se převede na skupin O-triflát za vzniku sloučeniny 71. Reakcí sloučeniny 71 za přítomnosti Pd vzniká prodigiosin 72. Bromalkoholy používané pro výrobu sloučenin složení 59 zahrnují, aniž by tím byly omezeny, 8-romnonan-1-ol, 8-bromdekan-1-ol, 9-bromdekan-1-ol, 9-bromundekan-1-ol, 10-bromundekan-1-ol a 10-bromdodekan-1-ol. Deriváty O-TMS získané z bromalkoholů se vyrobí metodami známými v oboru. Sloučeniny podle vzorce (IV) se také vyrobí adaptací metod popsaných podle Furstner et.al., 1999 J.Org.Chem. 64:8275-8280.
Jakmile byly sloučeniny podle vzorce (IV) syntetizovány, mohou být čištěny nebo důkladně čištěny pomocí obvyklé chromatografie, rekrystalizace nebo jinými technikami čištění známými odborníky v oboru.
V některých provedeních podle vynálezu se sloučeniny podle vzvnálezu označují chemickým názvem. Složení těchto sloučenin je vyznačeno v tabulce 6 níže, která popisuje složení uvedená v odpovídajícím schéma syntézy.
Tabulka 6
VZOREC IV
Sloučenina Složení
4-Methoxy-23,24,25-triazatetracyklo [18.2.1.12'5.17'10]pentakosa-2(25),3,5,7,9, 20,22-heptan chemická třída 72, zobrazeno ve schéma F; R6 je H; p je 7
4-Methoxy-24,25,26-triazatetracyklo [19.2.1.12’5.17'10]hexakosa-2(26),3,5,7,9, 21,23-heptan chemická třída 72, zobrazeno ve schéma F; R6 je H; p je 8
4.7.5 Sloučeniny podle vzorce (V)
Sloučeniny podle vzorce (V) lze získat pomocí obvyklých organických syntéz nebo následujícími metodami:
Sloučeniny podle vzorce (V), kde R1 je H a R2 je Me lze vyrobir metodami uvedenými ve schéma G.
* ·
- 167*• · ···· ·· ····
Schéma G
m ra o
(O
- 1687.
Schéma G (pokr.)
Schéma G (pokr.)
· • 444 • 4 · · • 4 · ··· ··
4 ·
4· 444·
Schéma G (pokr.)
O • ·
Dipyrrolaldehyd i reaguje za kyselé katalýzy s pyrrolem složení 73 za vzniku prodigiosenu 74. Mnoho metod bylo popsáno pro syntézu pyrrolů složení 73 (např. G.P.Bear „The Synthesis od 1H-pyrroles“ v „Pyrroles“ Vol. 1, R.A.Jones, ed., Wiley, N.Y., 1990; str. 105-294). Pro pyrroly 73, kde R7 je alkyl nebo cykloalkyl a R8 je Rg je H, reakcí pyrrolového Grinardova reagentu 60 s alkylhalidem nebo cykloalkylhalidem vznikne žádaný pyrrol 75 substituovaný v poloze 2. Pyrroly 75 substituované v poloze 2 jsou dále substituovány v poloze 3 řadou reakcí, které ukazují transformaci sloučeniny 75 na sloučeninu 80 ve schéma G, a které jsou uzpůsobeny ze zprávy A.J.Castro et.al., J.Org.Chem. 28, 857-860, 1963. V těchto reakcích je reagent 78 volen tak, že Ri6 je o jednu methylenovou skupinu kratší než R7 finálního pyrrolů. Dva kroky uvedené ve schéma G, kterými se sloučenina 77 převede na sloučeninu 80, např. acylací pyrrolového kruhu - v tomto případě způsobem Fridel-Crafts - a následně redukcí podle Wolff.Kirshnera, mají obecné použití pro zavedení acylové a/nebo alkylové nebo aralkylové skupiny do pyrrolového jádra.
Jiné metoda acylace široce používaná pro pyrroly je Vilsmeierův způsob popsaný výše a zobrazený ve schéma F při převodu sloučeniny 66 na sloučeninu 67 (např. D.O.A Garrido et.al., J.Org.Chem.49, 2619-2622, 1984). Pro náhradu dimethylformamidu jinou skupinou dimethylalkyl nebo arylamidy se ve Vilsmeierově procesu do pyrrolů zavede acylová skupina. Metoda podle Dhamak et al. popsaná výše je také vhodná pro syntézu pyrrolů složení 73, kde R7 je o jednu délku uhlíku kratčí než R8 a Rg je H, pokud se jako výchozí materiál použijí symetrické alkylketony. Velké množství pyrrolů disubstituovaných poloze 2,3 (kde R7 a R8 nejsou vodíkové substituenty a Rg je H) se vyrobí metodami uvedenými Severinem a spolupracovníky (viz Pyrroles, Vol.1; str. 159-161 a citované odkazy). Keton 81 a glyoxahydrazon 82 kondenzují za vzniku sloučeniny 83, která cyklizuje na pyrrol 84, pokud reaguje buď s dithionitem sodným nebo zinkem. Meziprodukt 83 také reaguje s chloridem titanitým za vzniku 1,4-ketoaldehydu 85, který reaguje s octanem amonným nebo primárním aminem za vzniku pyrrolů 86. Reakcí TsNHCHaTs se sloučeninou 87 za alkalických podmínek (H.Kinoshita et. al., Chem.Lett. 1033-1036, 1986; C.A. 106:84139d) vzniká další meziprodukt, který se za kyselých podmínek převede na N-tosylpyrrol 88. Odstranění tosylové skupiny
44 • 4 4
4 4
4 4
4 4 ·· 4444
4 4
4444 4
- 1^2 - ί ze sloučeniny 88 standardními metodami umožňuje pyrrol 89 substituovaný v poloze 3, která se používá při syntézách prodigiosenů. Například u pyrrolu 89, pokud Rg je -(CFhhoCHg a R7 a Rg jsou H, vzniká reakci se sloučeninou 1_ prodigiosin 90. Mnoho metod výroby 2,4-disubtituovaných, 3,4-disubstituovaných a 21,3,4-trisubstituovaných pyrrolů jsou popsány J.Tang výše;
J. G.Verkade, J.Org.Chem. 59, 7793-7802, 1994; B.Franck et al., Liebigs Ann.Chem.503-510, 1994; D.Brown et.al., J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 455463, 1986; D.Enders et.al., tetrahedron Lett. 36, 8007-8010, 1995; a
K. Utimoto et al., Tetrahedron lett. 22, 4277-4278, 1981. Například reakcí pyrrolu 91 disubstituovaného v poloze 2,4 se sloučeninou 1 vzniká prodigiosen 92. Reakcí pyrrolu 93 disubstituovaného v poloze 3,4 se sloučeninou 1 vzniká prodigiosen 94. Reakcí pyrrolu 95 trisubstituovaného v poloze 2,3,4 se sloučeninou 1 vzniká prodigiosen 96. Výroby pyrrolů substituovaných skupinou furyl byly popsány v literatuře, například Korostova et al., Zh.Org.Khim. 30, 905-908, 1994 (C.A.122:290633k); I.G.Iovel et al., Khim.Geterotsikl.Soedin., 746-749, 1989 (C.A.112:178533v); S.E.Korostova et al., Khim.Geterotsikl.Soedin., 901-906, 1989 (C.A.112:178530s);
A.M.Nadim et al., Khim Geterotsikl.Soedin., 1141-1143, 1991 (C.A.116:194084n); M.V.Sigalov et al., J.Org.Chem. 57, 3943-3948, 1992 a citované odkazy. Furylpyrroly, například sloučenina 97, reaguje se sloučenionou 1 za vzniku prodigiosenů, v tomto případě sloučeniny 98.
Jakmile byly sloučeniny podle vzorce (V) syntetizovány, mohou být čištěny nebo důkladně čištěny pomocí obvyklé chromatografie, rekrystalizace nebo jiných technik čištění známých odborníky v oboru.
4.7.6 Jiné sloučeniny podle vzorce (i-V)
Sloučeniny podle vzorců l-lll a V, kde Ri není H se vyrobí pomocí metod uvedených ve schéma H.
• · ···· • · · • · · • * · ·« ·»·· ·»
- 17S*s
Schéma H
0} <Λ
TO
CO i— O ' o
O\ c\
Z—X • · ···· » 9 ··
- 174···· ·β· «« β
·· *>
» V « · * • · · • * · *· ····
Schéma H (pokr.)
a:
(Ri = Μθ) Η+/ΜθΟΗ
H+/MeOH
- 176
Schéma H (pokr.)
Sít ΗΟΘΙΛΙ/+Η (®IAI = lU) • · ·
- 177 Karboxylový ester bipyrrolu 99 reaguje s jodidy 100 jako je methyljodid, ethyljodid a benzyljodid za přítomnosti baze jako je pyridin, triethylamin nebo uhličitan sodný nebo za přítomnosti jednoho ekvivalentu baze jeko je nbutyllithium nebo t-butoxid draselný, přičemž vzniká sloučenina 101. Hydrolýzou sloučeniny 101 se převede ester karboxylové kyseliny na hydrazid 102. Hydrazid se izoluje p-toluensulfonylchloridem za vzniku sloučeniny 103, která reaguje s uhličitanem sodným za vzniku aldehydu 104 (Ri je Me). Syntéza sloučeniny 99 byla popsána ve zprávě Borger a Patel citovené výše. Třístupňová reakce používaná pro převedení esterů karboxylátu na aldehydy je také popsána ve zprávě Borger a Patel a byla původně zveřejněná ve zprávě H.Rapoport a K.G.Holden, J.Am.Chem.Soc.84, 635-642, 1962. Reakcí sloučeniny 104 (Ri je Me) například se sloučeninou 105, kde m je 1 a R-i4 je /7-C3H7 za kyselé katalýzy vzniká prodigiosen 106 (R14 je R3 bez jeho uhlíku a). Pyrroly, které jsou zde popsané a které nemají žádný substituent na atomu dusíku, jsou N-alkylované nebo N-acylované metodami známými v oboru. Reakcí sloučeniny 104 (R4 je Me) s N-alkylovaným nebo acylovyným pyrrolem 107, kde například R1 je Me, vzniká v kyselém prostředí prodigiosen
108. Reakcí sloučeniny 1 se sloučeninou 107 se podobně vyrobí prodigiosen
109, kde pyrrolový kruh A má nesubstituovaný atom N-H a pyrrolový kruh C je substituován N-Me. Jiné příklady, které předkládají, aniž by tím byly omezeny, metody, kterými se vyrábějí prodigioseny, kde R2 není Me, jsou také uvedeny ve schéma H. Reakcí sloučeniny 104 (R-i je -CH2Ph) s pyrrolem 110 (R1 je CH2Ph) vzniká prodigiosen 111. Reakcí sloučeniny 104 (Ri je Me) s pyrrolem 112 (R1 je BOC) vzniká prodigiosen 113. Reakcí sloučeniny 104 (R1 je Me) s pyrrolem 114 (R1 je Me) vzniká prodigiosen 115.
Sloučeniny podle vzorců l-V, kde R2 není Me lze vyrobit pomocí metod uvedených ve schéma I.
• 0 • 0
- 178
Schéma I
- 179 Schéma I (pokr.)
z—i
- 180 -
Schéma I (pokr.) «Μ
X
X
— X
— X (CH2), • · ·
- 181 .................
Methoxylová skupina (na R2) sloučeniny podle vzorce I, II, III, IV nebo V je demethylována bromidem boritým, jodotrimethylsilanem, ethyithiolátem sodným nebo jinými reagenty (Greene a Wuts, str. 145-149). Například reakcí prodigiosenu 116 s BBr3 vzniká hydroxysloučenina 117. Reakcí sloučeniny 117 s alkyl p-toluensulfonátem jako je ethyl p-toluensulfonát, benzyl p-toluensulfonát nebo substituovaný benzyl p-toluensulfonát v dimethylimidazolidinonu (DMI) vzniká alkylether 119 (Pyrroles, část 2, R.A.Jones, Ed., Wiley, N.Y., 1992; str. 557; G.A.Hunter, et al., J.Chem.Soc.Perkin trans. 1, 3245-3251, 1991). Jiným příkladem je štěpení methyletheru prodigiosenu 120 a následná reetherifikace meziproduktu 121 alkyl p-toluensulfonátem za vzniku nového etheru 122. Ještě jiným příkladem je štěpení methyletheru prodigiosenu 123 a následná reetherifikace hydroxsloučeniny 123 za vzniku prodigiosenu 125.
Jiná metoda vhodná pro výrobu prodigiosenů, které mají etherový kruh B jiný než methoxyl, začíná štěpením methoxylové skupin meziproduktu 99. Výsledná hydroxysloučenina 126 se reetherifikuje pomocí alkyltosylátového reagentu popsaného výše za vzniku sloučeniny 127. Nuikleofilnější dusíkový kruh A sloučeniny 127 se alkyluje například methyljodidem za přítomnosti baze za vzniku sloučeniny 128. Sloučenina 127 může být převedena výše popsanou sérií reakcí pro 129 a 130 na aldehyd 131. Aldehyd 131 lze použít ve vazebných reakcích s pyrroly za vzniku prodigiosenových sloučenin stejným způsobem jako vazba sloučeniny 1 s pyrroly za vzniku sloučenin této třídy.
Výroby sloučenin l-V pyrrolového typu, kde R2 je trialkylsilylether, tetrahydropyranylether, methoxymethylether, trichloroethylkarbonát nebo acylová skupina, probíhají metodami známými v oboru (Greene a Wuts) a aplikují se buď na alkoholy prodigiosenu jako je sloučenina 117 nebo dipyrroly jako je sloučenina 126. Jak je uvedeno ve schéma I, dipyrrolalkohol 126 reaguje s chlorotrialkylsilanem 132 (například chlorotrimethylsilan nebo chloro-t-butyldimethylsilan) za vzniku trialkylsilyletheru 133. Pomocí výše
-182-·
popsané série reakcí pro převedení methoxykarbonylové skupiny na aldehydovou skupinu se sloučenina 133 převede na aldehyd 136 přes hydrazid 134 a tosylhydrazid 135. Reakcí sloučeniny 136 s pyrrolem jako je například sloučenina 2 vzniká prodigiosen 137. V kyselém prostředí reakce se odštěpí trialkylether. Reakcí sloučeniny 137 za podmínek používaných při tvorbě sloučeniny 133 ze sloučeniny 126 vzniká trialkylsilylether sloučeniny 137.
Metody výroby dvou enantiomerů cyklobutylprodigiosinujsou jsou patrné ve schéma J.
Schéma J
- 183 • · • 9 9 • · 9
99·· • · • · · · ·· ····
Ha (3 atm)
RujCWfSJ-BINAP&NEta)
EtOH
!
Ts
55-12
S
II
PhOCCt
Py
T
55-13
BUjSnH
AIBN
S
II
PhOCCt
Py τ
SR-13
BUsSnH
AIBN t
5-14
v
Λ-14
1. 1,3-diaminopropan.y KH
2. H;>O Λ-15 í
1;
HCt/MeOH
(R) -B.utylcycloheptylprodigiosin (S) -Butylcycloheptylprodigiosin ’ΐιΐί*1 |*fΓt?r'*«^'^>S?»ΐ:*^-^?^C.'x;»rt*ίfc'Ťy|l ,
- 184 Katalyzátor používaný pro asymetrickou redukci ketonu 11 (Ru je n-propyl; m je 1) je popsán v „Catalytic Asymmetric Synthesis“ I.Ojima, ed., VCH, N.Y., 1993; viz kapitolu 1 zprávy H-Takaya, T.Ohta a R.Noyori. Diastereomerní pár SS-12 a SR-12 nebo SS13 a SR-13 jsou snadno oddělitelné pomocí běžných chromatografických nebo rekrystalizačních metod. Tyto metody lze také použít pro získání enantiomerů sloučeniny podle vzorce (I), kde R3 je skupina jiná než n-butyl.
4.8. Léčebné/preventivní podávání a prostředky
Používaný pojem nové sloučeniny předkládaného vynálezu, sloučeniny podle předkládaných prostředků a sloučeniny podle předkládaných metod jsou souhrně znám jako „sloučeniny pyrrolového typu“.
Vzhledem k účinkům sloučenin pyrrolového typu, jsou sloučeniny pyrrolového typu vhodné pro použití ve veterinárním nebo humánním lékařství. Například sloučeniny pyrrolového typu jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění nebo pro ihnibici růstu rakovinové nebo neoplastické buňky. Sloučeniny pyrrolového typu jsou také vhodné pro léčbu nebo prevenci virové infekce nebo inhibice replikace nebo infekčnosti viru.
Pokud se sloučeniny podávají subjektu, např. zvířeti pro veterinární použití nebo člověku pro klinické použití, nebo pokud se kontaktuje buňka nebo tkáň, jsou sloučeniny pyrrolového typu výhodně v izolované formě. „Izolovaná forma“ znamená, že se před podáváním nebo kontaktováním sloučenina pyrrolového typu oddělí od jiných složek syntetické organické chemické rekční směsi nebo přírodního produktu, např. rostlinné látky, tkáňové kultury, bakterií atd. Výhodně se sloučeniny pyrrolového typu izolují obvyklými technikami, např. extrakcí a následnou chromatografií, rekrystalizací nebo jinou obvyklou technikou. Pokud jsou v izolované forma, obsahují sloučeniny pyrrolového typu alespoň 90 % hmotn., výhodně alespoň 95 % hmotn samotné sloučeniny pyrrolového typu z celkového izolovaného množství. „Samotná sloučenina pyrrolového typu“ znamená enantiomer nebo racemát sloučeniny pyrrolového typu.
- 185 ···· fl · ·
Vynález poskytuje metody léčby a prevence podáváním účnného množství sloučeniny pyrrolového typu subjektu. Subjektem jsou výhodně zvířata, která zahrnují, aniž by tím byla omezena, zvířata jako je kráva, kůň, ovce, prase, drůbež, krůta, křepelka, kočka, pes, nmyš, krysa, králík, morče atd. a výhodnější je savec a nejvýhodnější člověk.
Předkládané prostředky, které obsahují jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu, se mohou podávat kteroukoliv obvyklou cestou, například infuzí nebo jednorázovou injekci, absorpcí epiteliální nebo mukokutánní výstelkou (např. ústní sliznicí, rektální a intestinální sliznicí atd.) a mohu se podávat společně s jiným biologicky účinným prostředkem. Podávání může být systemické nebo lokální. Jsou známy různé systémy dodávky, např.opouzdření v liposomech, mikročástice, mikrokapsle, kapsle atd. a mohou se použít pro podávání sloučeniny pyrrolového typu podle vynálezu. V některých provedeních se subsjektu podává více než jedna sloučenina pyrrolového typu podle vynálezu. Metody podávání zahrnují, aniž by tím byly omezeny, intradermální, intramuskulární, intraperitoneální, intravenózní, subkutánní, intranasální epidurální, orální, sublingvální, intracerabrální, intravaginální, transdermální rektální podávání, podávání inhalací nebo lokálně ušima, nosem, očima nebo pokožkou. Výhodný způsob podávání se ponechává na úvaze praktického lékaře a bude zčásti závislý na lékařských podmínkách (jako je místo rakoviny nebo virové infekce).
Ve zvláštních provedeních může být žádoucí podávat jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu podle vynálezu lokálně v oblasti potřeby léčby.
Toho lze dosáhnout například, aniž by tím došlo komezení, lokální infuzí operativním zákrokem, místní aplikací, např. v souvislosti s ošetřením rány po ♦ 9 « ·
- 186 -»
9999 operativním zákroku, injekcí, katétrem, čípkem, implantátem, přičemž uvedený implantát je porozní, neporozní nebo želatinový materiál, který zahrnuje membrány jako jsou sialastické membrány nebo vlákna. V jednom provedení lze podávání provést přímou injekcí v místě (v místě tvorby) rakoviny, nádoru nebo neoplastické nebo preneoplastické tkáně. V jiném provedení lze podávání provést přímou injekcí do místa (místa tvorby) virové infekce.
V některých provedeních může být žádoucí zavést jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu podle vynálezu do centrálního nervového systému kteroukoliv vhodnou cestou, včetně intraventrikulární a intratekální injekce. Intraventrikulární injekce lze usnadnit intraventrikulárním katétrem, například připojením na zásobník jako je zásobník podle Ommaya.
Plicní podávání lze rovněž využít, například pomocí inhalátoru nebo rozprašovače, přičemž se vytvoří formulace s prostředkem pro tvorbu aerosolu, nebo postřikem fluorokarbonu nebo syntetické plicní povrchově aktivní látky. V některých provedeních lze sloučeniny pyrrolového typu formulovat jako čípky s obvyklými pojivý a nosiči jako jsou triglyceridy.
V jiném provedení lze sloučeniny pyrrolového typu podle vynálezu dodávat ve vezikulu, zvláště lipisomu (viz Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposoms in teh Therapy of Infectios Disease and Cancer, LopezBerestein and Fidler (eds.), Liss, New York, str. 353-365 (1989); LopezBerestein, ibid., str. 317-327; viz obecně ibid.)
V ještě jiném provedení lze sloučeniny pyrrolového typu podle vynálezu dodávat systémem řízeného uvolňování. V jednom provedení lze poučit pumpu (viz. Langer, supra: Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. 14:201 (1987); Buchwals et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N.Engl.J.Med. 321:574 (1989)). V jiném provedení lze použít polymerní materiály (viz Medical • · ·*·· ·
Applications of Controlled Release, Langer a Wise (eds.), CRC Pres., Boča Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug product Design a Performance, Smolen a Balí (eds.), Wiley, New York /1984); Ranger a Peppas, J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem. 23:61 (1983); viz také Levý et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann.Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J.Neurosurg. 71:105 (1989)). V ještě jiném provedení lze systém řízeného uvolňování umístit do blízkosti cíle sloučenin pyrrolového typu, např. mozku, přičemž se požaduje pouze část systemické dávky (viz např. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, str. 115-138 (1984)). Mohou se také použít jiné systémy řízeného uvolňování diskutované ve zprávě Langer (Science 249:1527-1553 (1990)).
Předkládané prostředky budou obsahovat terapeuticky účinné množství sloučeniny pyrrolového typu, výhodně v čisté formě, společně s vhodbým množstvím farmaceuticky přijatelného nosiče tak, že tvoří vhodnou formu podávání pacientovi.
Ve zvláštním provedení znamená pojem „farmaceuticky přijatelný“, že prostředek souhlas regulačního úřadu federální nebo státní vlády nebo je v seznamu U.S.Pharmacopeia (informace o lécích) nebo jiné obecnně uznávané pharmacopeia pro použití u zvířat a zvláště u lidi. Pojem „nosič“ znamená ředidlo, adjuvant, pomocnou látku nebo prostředek, se kterým se sloučenina pyrrolového typu podává. Tímto farmaceutickým nosičem mohou být kapaliny, jako je voda nebo oleje ropného, živočišného, rostliného nebo syntetického původu, jako je arašídový olej, sójový olej, minerální olej, sezamový olej a podobně. Farmaceutickými nosiči mohou být solný roztok, akáciová klovatina, želatina, škrobová pasta, mastek, keratin, koloidní oxid křemičitý, močovina a podobně. Navíc se mohou použít pomocné, stabilizační, zahušťovací, lubrikační a barvící prostředky. Při podávání pacientovi jsou sloučeniny pyrrolového typu a farmaceuticky přijatelné nosiče s výhodou sterilní. Pokud se sloučenina pyrrolového typu podává intravenozně je nosičem s výhodou voda. Solné roztoky a vodné roztoky dextrozy • · ···· ·
- 188 -* a glycerolu lze použít jako kapalné nosiče zvláště pro injekční roztoky. Vhodné farmaceutické nosiče také hžahrnují pomocné látky, jako jsou škrob, glukóza, sacharoza, želatina, slad, rýže, mouka, křída, silikadel, stearan sodný, glycerol monostearát, mastek, chlorid sodný, sušené mléko, glycerol, propylenglykol, voda, ethanol a podobně. Předkádané prostředky, pokud je to požadované, mohou také obsahovat malé množství smáčecího nebo emulzifikačního prostředku nebo pH-pufry.
Předkládané prostředky mohou mít také formu roztoků, suspenzí, emulzí, tablet, pilulek, pelet, kapslí, kapslí s obsahem kapalin, prášků, formulací s plynulým uvolňováním, čípků, emulzí, aerosolů, sprejů, suspenzí nebo kteroukoliv jinou formu vhodnou pro použití. V jednom provedení je farmaceuticky přijatelný nosič kapsle (viz např. U.S.Patent č. 5,698155). Jiné příklady vhodných farmaceutických nosičů jsou popsány v „Remingtonů Pharmaceutical Sciences“ od E.W.Mertina.
Používaný pojem „farmaceuticky přijatelná sůl nebo soli“ zahrnuje, aniž by tím byl omezen, soli kyselých nebo bazických skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách, které se používají v předkládaných prostředcích. Sloučeniny zahrnuté v předkládaných prostředcích, které jsou bazické povahy, jsou schopné tvořit velké množství solí s mnoha anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, které se mohou použít pro výrobu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin těchto bazických sloučenin, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, např. soli, které obsahují farmakologicky přijatelné anionty, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, soli kyseliny sírové, citrónové, maleinové, octové, oxalové, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartát, oleát, tanát, pantotenát, bitartát, askorbát, succinát, maleát, gentisinát, fumarát, glukonát, glukaronát, sacharát, formát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (např. 1,1 '-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)). Sloučeniny zahrnuté v předkládaných prostředcáích,
- 189 44 4 · 4
4444 4 • 4
4 *
-ί ·· ♦» ·· • 44 44 •4 4444 které zahrnují zbytek amino, mohou navíc tvořit farmaceuticky nebo kosmeticky přijatelné soli s mnoha aminokyselinami kromě výše uvedených kyselin. Sloučeniny zahrnuté v předkládaných prostředcích, které jsou kyselé povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s mnoha farmakologicky nebo kosmeticky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, zvláště soli vápníku, hořšíku, sodíku, lithia, zinku, draslíku a železa.
Ve výhodném provedení jsou sloučeniny pyrrolového typu formulovány podle rutinních postupů jako farmaceutický prostředek uzpůsobený pro intravenozní podávání lidem. Obvykle jsou sloučeniny pyrrolového typu pro intravenozní podávání roztoky ve sterilním isotonickém vodním pufru. Pokud je to nutné, mohou prostředky obsahovat solubilizační prostředek. Prostředky pro intravenozní podávání mohou případně obsahovat lokální anestetikum, jako je lignokain, aby se zmírnila bolest v místě injekce. Obecně se složky dodávají buď odděleně nebo společně ve směsi v jednotkové dávkovači formě, například jako suchý lyofilizovaná prášek nebo voda bez koncentrátu v hermeticky uzavřených zásobnících, jako je ampule nebo váček s označením množství účinné látky. Pokud se sloučenina pyrrolového typu podává infuzí, může se dávkovat například infuzní lahvičkou, která obsahuje farmaceuticky sterilní vodu nebo solný roztok. Pokud se sloučenina pyrrolového typu podává injekcí, může se ampule sterilní vody pro injekci nebo solného roztoku vytvořit tak, že se složky smíchají před podáváním.
Prostředky pro orální příjem mohou být například ve formě tablet, pastilek, vodných neboolejových suspenzí, granulí, prášků, emulzí, kapslí, syrupů nebo elixírů. Orálně podávané prostředky mohou obsahovat jeden nebo případně více prostředků, například sladidla, jako je fruktoza, aspartam nebo sachrin; aromatické prostředky, jako je máta peprná, silice libavky položené nebo třešně; barviva; a konzervační prostředky, aby se vyrobil přijatelný prostředek. Často může být tabletová nebo pastilková forma potažena, aby se došlo ke zpoždění desintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu, přičemž se
0 • · ·
- 190 • 0
0 • · 0 • 00·· 0 • 0
-000 0 zajistí trvalé působení po delší dobu. Selektivně propustné membrány obklopující osmoticky aktivní hnací sloučeninu jsou také vhodné pro orální podávání sloučenin pyrrolového typu. Na tomto základě se tekutina z prostředí obklopující kapsli nasaje hnací sloučeninou, která nabobtná, přičemž se prostředek vytlačí štěrbinou. Tento způsob dodávky umožňuje v podstatě nulový dodávkový profil jako protiklad špičkovým profilům okamžitě uvolněných formulací. Jako materiál prodlužující dobu se může použít glycerolmonostearát nebo glycerolstearát. Orální prostředky mohou zahrnovat standarní nosiče jako je manitol, laktózu, škrob, stearan hořečnatý, sacharin sodný, celulózu, uhličitan hořečnatý atd. tyto nosiče mají s výhodou farmaceutickou čistotu.
Množství sloučeniny pyrrolového typu, které budou účinné v léčbě konkrétních poruch nebo stavů bude záviset na povaze poruchy nebo stavu a může být stanoveno standarními klinickými technikami. Navíc testy in vitro nebo in vivo mohou být případně použity pro nalezení optimálního dávkování. Přesná dávka, které se použije pro prostředky, bude také závislá na způsobu podávání a závažnosti onemocnění nebo poruchy a měla by se rozhodovat pódiu úsudku praktického lékaře a podle okolností každého pacienta. Avšak vhodné dávky pro intravenozní podávání jsou obecně asi 20-500 mikrogramů sloučeniny pyrrolového typu na kilogram tělesné hmotnosti. Ve zvláště výhodných provedeních vynálezu jsou intravenozní dávky 10-40, 30-60, 60100 nebo 100-200 mikrogramů ne kilogram tělesné hmotnosti. V jiných provedeních je intravenozní dávka 75-150, 150-250, 250-375 nebo 375-500 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti. Vhodné dávky pro intranasální podávání jsou obecně asi 0,01 pg/kg tělesné hmotnosti až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Čípky obecně obsahují účinou složku v rozmezí 0,5 % až 10 % hmotnostních. Orální prostředky výhodně obsahují 10 % až 95 % účinné složky. Ve zvláště výhodných provedeních vynálezu jsou vhodné dávky pro orální podávání obecně 1-500 mikrogramů účinné složky ne kilogram tělesné hmotnosti. Ve zvláště výhodných provedeních je orální dávka 1-10, 10-30, 3090 nebo 90-150 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti. V jiných provedeních je orální dávka 150-250, 250-325, 325-450 nebo 450-1000
191 ·· 44 • 4 4 • · 4 • 4 4 >44
4· 4*44 mikrogramů na kilogram tělesné hmotnosti. Účinné dávky mohu být extrapolovány od křivek reakce na dávky odovozených od testů in vitro nebo zvířecích modelů. Tyto zvířecí modely a systémy jsou dobře známé v oboru.
Vynález také poskytuje farmaceutická balení nebo kíty, které obsahují jeden nebo více zásobníků naplněných jednou nebo více sloučeninami pyrrolového typu podle vynálezu. Součástí těchto zásobníků může být zpráva ve formě předpisu státního úřadu regulace výroby jak používat nebo prodávat farmaceutické prostředky nebo biologické produkty, jejichž zpráva odráží schválení úřadu pro výrobu, jak používat nebo prodávat pro podávání člověku. V některém výhodném provedení, např. když se podává pro léčbu nebo prevenci rakoviny, může kit také obsahovat jeden nebo více chemoterapeutických prostředků vhodných pro léčbu rakovinového nebo neoplastického onemocnění, které se podávají v kombinaci se sloučeninou pyrrolového typu podle vynálezu. V některých výhodných provedeních, např. když se podává pro léčbu nebo prevenci virového onemocnění může kit obsahovat jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu a jeden nebo více antivirových prostředků.
Sloučeniny pyrrolového typu podle vynálezu jsou jsou s výhodou testovány in vitro a potom in vivo na žádaný terapeutický nebo preventivní účinek, dříve než se použijí u lidí. Například testy in vitro se mohou použít pro stanovení, zda podávání zvláštní sloučeniny pyrrolového typu nebo kombinace sloučenin pyrrolového typu je výhodné.
V jednom provedení vzorek tkáně pacienta, který roste v kultuře, je kontaktován nebo jinak léčen sloučeninou pyrrolového typu. Účinek sloučeniny pyrrolového typu na vzorek tkáně je pozorován a srovnáván nekontaktovanou tkání. V jiných provedeních se použije model buněčné kultury, kde buňky buněčné kultury jsou kontaktovány se sloučeninou pyrrolového typu. Účinek této sloučeniny pyrrolového typu na vzorek tkáně je pozorován a srovnáván s nekontaktovanou buněčnou kulturou a nižší hladina •
999
- 192 ·· 9
9 9 • ···· « • » ··· · *9> 99 • · · • · 9
9 9
9 9
9999 proliferace nebo přežití kontaktovaných buněk srovnaná s nekontaktovanými buňkami znamená, že sloučenina pyrrolového typu je účinná v léčbě pacienta. Při použití zvířecích modelových systémů může být pro tyto sloučeniny pyrrolového typu znázorněn účinek nebo bezpečnost.
Jiné metody budou známy odborníkům v oboru a jsou součástí předmětu vynálezu.
4.9 Inhibice rakovinových a neoplastických buněk a onemocnění
Sloučeniny pyrrolového typu se mohou projevit inhibici proliferace nádorové buňky, transformace buňky a vývoje nádoru in vitro a in vivo při použití mnoha testů známých v oboru nebo zde popsaných. Tyto testy mohou používat buňky rakovinové buněčné linie nebo buňky pacienta. Mnoho testů známých v oboru se může použít pro stanovení přežití a/nebo růstu; například proliferace buňky se může testovat měřením začlenění (3H)-thymidinu, přímým sčítáním buněk, detekcí změn v přepisu, přenosu nebo aktivitě známých genů, jako jsou protoonkogeny (např. fos, myc) nebo značkováním cyklu buňky (Rb, cdc2, cyklin, A, D1, D2, D3, E atd.). Hladina tohoto proteinu a mRNA a aktivita může být stanovena kteroukoliv metodou známou v oboru. Například protein může být kvantifikován známými imunodiagnostickými metodami, jako je západní sání (western blotting) nebo imunoprecipitace za použití komerčně dostupných protilátek (například mnoho značkovacích protilátek buněčného cyklu jsou do firmy Santa Cruz lne.). mRNA může být kvantifikována metodami, které jsou dobře známé a běžné v oboru, například severní analýzou (northern analysis), ochranou Rnázy, reakce řetězce polymerázy ve spojení s reverzní transkripcí atd. Životaschopnost buňky lze stanovit pomocí trypanového modrého zbarvení nebo jsou v oboru známé jiné značkovače mrtvých buněk nebo životaschopnosti buněk. Diferanciaci lze stanovit vizuálně na základě změn v morfologii, atd.
• · · · · · · • · t ··· · · • · · · · · · · · • ····· ·· · · · · ·
- -· ······ · ··· ti ·· ····
Předkládaný vynález poskytuje analýzy buněčného cyklu a buněčné proliferaci různými technikami známými v oboru, které aniž by tím byly omezeny, zahrnují následující techniky.
Prvním příkladem je začlenění bromodeoxyuridinu (BRDU), které lze použít jako test pro identifikaci proliferace buněk. Test BRDU identifikuje buněčnou populaci podrobenou syntéze DNA začleněním BRDU do nově syntetizované DNA. Nově syntetizovaná DNA může být potom detekována za použití protilátky anti-BRDU (vir Hishimo et al., 1986, Int.J.Cancer 38, 369; Campana et al., 1988, J. Immunol.Meth. 107, 79).
Buněčná proliferace může být také zjištěna za použití začlenění (3H)thymidinu (viz např. Chen, J., A996, Oncogene 13:1395-403; Jeoung. J., 1995, J.Biol.Chem. 270:18367-73). Tento test umožňuje kvantitativní charakteristiku syntézy fáze S DNA. V tomto testu buňky syntetizující DNA začlení (3H)-thymidin do nově syntetizované DNA. Začlenění se potom může měřit standardními technikami v oboru, jako je počítání radioizotopů ve scintilačním čítači (např. Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter).
Detekce proliferace nukleárního antigenu buňky (PCNA) lze také použít pro měření proliferace buňky. PCNA je protein o 36 kilodaltonech, jehož exprese se zvyšuje v proliferujících buňkách, zvláště v počátešních fázích G1 a S buněčného cyklu a proto se může použít k označení proliferujících buněk. Pozitivní buňky se označují zbarvením protilátek za použití protilátek antiPCNA (viz Li et al., 1996, Curr.Biol.6:189-199; Vassilev et al., 1995, J.Cell Sci. 108:1205-15).
Proliferaci buňky lze měřit počítáním vzorků buněčné populace v čase (např. počet buněk za den). Buňky lze počítat pomocí hemacytometru a světelného mikroskopu (např. HyLite hemacytometr, Hausser Scientific). Počet buněk lze vynést proti času a tím se získá růstová křivka požadované populace. Ve jXj w ···
7§*} -· ··· ·· ·· ····
výhodném provedení se buňky, které se počítají tímto způsobem, nejprve smíchají s barvivém Trypan-blue (fy. Sigma) tak, že živé buňky vyloučí barvivo a počítají se jako životaschopní členové populace.
Obsah DNA a/nebo mitotický index buněk lze měřit například na základě hodnoty DNA buňky (DNA ploidy value of cell). Například buňky ve fázi G1 buněčného cyklu obecně obsahují hodnotu 2N DNA (2N DNA ploidy value). Buňky, kde se DNA replikovala, ale navyvinula se pomocí mitózy (např. buňky ve fázi S) budou vykazovat hodnotu DNA vyšší než 2N a až do 4N. Hodnotu DNA ploidy value) a kinetiky buněčných cyklů lze dále měřit pomocí propidium jodidového testu (viz např. Turner, T., et al., 1998, Prostatě 34:175-81). Alternativně lze hodnotu DNA stanovit kvantifikací barviva DNA podle Feulgena (které se váže na DNA ve stechiometrickém poměru) na počítačovém systému mikrodenzitometrického barvení (viz např. Bacus, S., 19889, Am.J.Pathol.135:783-92). V jiném provedení lze obsah DNA analyzovat přípravou chromozomálního zbarvení (Zabalou, S., 1994,
Heraditas. 120:127-40; Pardue, 1994, Meth.Cell Biol. 44:333-351).
Exprese proteinů buněčného cylu (např. CycA, CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21°, p27 atd.) poskytuje křížovou informaci, která se týká proliferačního stavu buňky nebo populace buněk. Například identifikace dráhy signalizace antiproliferace lze označit indukcí p21cipl. Zvýšené hladiny exprese p21 v buňkách znamená opožděný vstup do fáze G1 buněčného cyklu (Harper et al., 1993, Cell 75:805-816; Li et al., 1996, Curr. Biol. 6:189-199). Indukci p21 lze identifikovat zbarvením protilátek, přičemž se použijí komerčně dostupné protilátky anti-p21(např. Santa Cruz). Podobně lze zjistit proteiny buněčného cyklu analýzou Western blot za použití komerčně dostupných protilátek. V dalším provedení lze buněčné populace synchronizovat před detekcí proteinu buněčného cyklu. Proteiny buněčného cyklu lze také detekovat analýzou FACS (fluorescence-activated cell sorter) za použití protilátek proti požadovanému proteinu.
• · ·
- 1*9*5 Detekci změn v délce buněčného cyklu nebo rychlost buněčného cyklu lze také použít pro měření inhibice buněčné proliferace sloučeninami pyrrolového typu podle vynálezu. V jednom provedení se délka buněčného cyklu stanoví dvonásobným časem populace buněk (např. za použití buněk, které jsou nebo nejsou v konaktu s jednou nebo více sloučenin pyrrolového typu podle vynálezu). V dalším provedení se použije analýza FACS pro analýzu fáze progrese buněčného cyklu nebo čištění frakcí G1, S a G2/M (viz např. Delia, D. et al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
Průběh kontrolního buněčného cyklu a/nebo indukce kontrolního buněčného cyklu lze stanovit výše popsanými metodami nebo kteroukoliv metodou známou v oboru. Bez omezení je kontrolní buněčný cyklus mechanizmus, který zajišťuje, že se některé buněčné pochody probíhají konkrétním způsobem. Kontrolní geny jsou definované mutacemi, které umožňují pozdní pochody, aby proběhly bez předchozího ukončení počátečního pochodu (Weinert, T., a Hartwell, L., 1993, Genetics, 134:63-80). Indukce nebo inhibice genů kontrolního buněčného cyklu lze testovat například analýzou Western blot nebo zbarvením protilátek (immunostaining) atd. průběh kontrolního nuněčného cyklu lze dále stanovit progresí buňky pomocí kontroly bez předchozího uplynutí spefických pochodů (např. progrese v mitóze bez úplné replikace genomové DNA).
Navíc k účinkům exprese zvláštního proteinu buněčného cyklu může aktivita a post-translační modifikace proteinů, které jsou součástí buněčném cyklu, hrát integrální roli v regulaci a proliferaci buňky. Vynález poskytuje testy, které zahrnující detekci post-translačních modifikací (např. fosforylace) kteroukoliv metodou známou v oboru, například protilátky, které detekují fosforilované tyrozinové zbytky, jsou komerčně dostupné a lze je použít v analýza Western blot pro detekci proteinů s těmito modifikacemi. V dalším příkladě lze modifikace, jako je myristylace, detekovat na tenkovrstevné chromatografií nebop reverzní fázi HPLC (viz např. Glover, C., 1988, Biochem. J. 250:48591; Paige, L., 1988, Biochem J.; 250:485-91).
Aktivita signalizace a proteinů buněčného cyklu a/nebo proteinových komplexů je často zprostředkovaná aktivitou kinázy. Předkládaný vynález poskytuje analýzy aktivity kinázy testy, jako je test histonu H1 (viz např. Delia, D, et. al., 1997, Oncogene 14:2137-47).
Sloučeniny pyrrolového typu Ise mohou projevit na proliferaci upravené buňky kultivovaných buněk in vitro za použití metod, které jsou známé v oboru. Specifické příklady modelů buněčných kultur zarnují, aniž by tím byly omezeny, pro rakovinu plic primární buňky plicního nádoru krys (Swafford et al., 1997, MOI.Cell.Biol., 17:1366-1374) a velké buňky nediferencovaných rakovinových buněčných linií (Mabry et al., 1991, Cancer Celíš, 3:53-58); kolorektální buněčné linie rakoviny tlustého střeva (Park a Gazdar, 1996, J, Cell Biochem, Suppl. 24:131-141); monohočetné buněčné linie rakoviny prsu (Hambiy et al., 1997, Breast Cancer Res.Treat. 43:247-258; Gierthy et al., 1997, Chemosphere 34:1495-1505; Prasad a Church, 1997, Biochem. Biophys.Res.Commun, 232:14-19); množství dobře charaktrizovaných buněčných modelů rakoviny prostaty (Webber et al., 1996, Prostatě, část I, 29:386-394; část 2, 30:58-64; a část 3, 30:136-142; Boulikas, 1997, Anticancer Res. 17:1471-1505; pro rakoviny močových a pohlavních cest, souvislé buněčné linie rakoviny měchýře (Ribeiro et al., 1997, Int. J.Radiat.Biol.72:11-20); orgánové kultury přechodných buněčných karcinomů (Booth et al., 1997, Lab Invest. 76:843-857) a krysí modely progrese (Vet et al., 1997, Biochim. Biophys Acta 1360:39-44) a vytvořené buněčné linie leukémií a Imfomů (Drexler, 1994, leuk.Res. 18:919-927, Tohyama, 1997, Int.J.Hematol. 65:309-317).
Sloučeniny pyrrolového typu lze také použít pro inhibici buněčné transformace (nebo progrese na maligní fenotyp) in vitro. V tomto provedení se buňky s transformovaným buněčným fenotypem kontaktují s jednou nebo více sloučenin pyrrolového typu a zkoumají se na změnu v charakteristikách spojených s transformovaným fenotypem (soustava charakteristik in vitro
9 spojené se schopností tvořit nádor in vivo), například tvorba kolonie v měkkém agaru, morfologie kulatější buňky, ztráta uchycení na substrát, ztráta kontaktní inhibice, ztráta pevné závislosti, uvolnění proteázy, jako je aktivátor plasminogenu, zvýšený transport cukru, snížený požadavek sera nebo exprese fetálních antigenů atd., aniž by tím výběr byl omezen (viz Luria et al., 1979, General Virolog. 3.ed. John Wiley and Sons, New York, str. 436-446).
Ztráta invazivity nebo snížení přilnavosti lze použít pro demonstraci protirakovinových účinků sloučenin pyrrolového typu. Například kritickým aspektem tvorby rakovinové metastáze je schopnost předrakovinové nebo rakovinové buňky se oddělit z primárního místa onemocnění a vytvořit nové růstové kolonie a dalším místě. Schonost buňky napadat periferní místa odpovíd potenciálu rakovinového stavu. Ztrátu invazivity lze měřit různými technikami, které jsou známé ze stavu techniky a zahrnují například indukci adheze buňka-buňka způsobenou E-kadherinem. Tato adheze způsobená Ekadherinem může způsobit fenotypovou reverzi a ztrátu invazivity (Hordijik et al., 1997, Science 278:1464-66).
Ztráta invazivita se může dále zkoumat inhibici buněčnou migrací. Různé dvou- nebo třírozměrové buněčné matrice jsou komerčně dostupné (Calbiochem-Novabiochem Corp. San Diego, CA). Buněčná migrace z nebo do matrice se může vyhodnotit mikroskopicky, fotograficky nebo videograficky nebo kteroukoliv metodou známou v oboru, která umožňuje měření celulární migrace. V tomto provedeni se ztráta invazivity vyhodnocuje odpovědí na hepatocytický růstový faktor (HGF). Rozptýlení buněk způsobemé HGF koreluje s invazivitou buněk, jako jsou buňky ledvin psa Madin-Darby (MDCK). Tento test identifikuje buněčnou populaci, která ztratila účinek pro rozptýlení buněk v odpovědi na HGF (Hordijk et al., 1997, Science 278:1464-66).
Alternativně lze ztrátu invazivity měřit bněčnou migrací pomocí chemotaxové komory (Neuroprobe/Precision Biochemicais lne. Vancouver, BC). V tomto testu se chemoatraktantové činidlo inkubuje na jedné straně komory (např.
- Í&8 -·
• · * • · · • · · • · · · · · dno komory) a buňky se umístí na filtru, který odděluje opačnou stranu (např. vrchol komory). Aby se buňky dostaly z vrcholu komory na dno komory, musí buňky aktivně migrovat malými póry filtru. Šachovnicová analýza množství buněk, které migrovaly, má potom korelovat s invazivitou (viz např. Ohnishi, T., 1993, Biochem. Biophys. Res. Commun. 193:518-25).
Sloučeniny pyrrolového typu lze také použít pto inhibici tvorby nádoru in vivo. Velké množství zvířecích modelů hyperproliferačních poruch, které zahrnují genezi tumoru a vývoj metastázy, jsou známé v oboru (viz tabulka 317-1, kapitola 317 „Principals of Neoplasia“ v Harrison's Principals of Internal Medicine, 13.edice, Isselbacher et al., edice McGraw-Hill, New York, str. 1814 a Lovejoy et al., 1997, J.Pathol. 181:130-135). Specifické příklady pro rakovinu plic zahrnují trasplantaci rakovinových uzlinek do krys (Wang et al., 1997, Ann. Thorac. Surg. 64:216-219) nebo se vytvoří metastáze rakoviny plic u myši SCID zbavených buněk NK (Yono a Soně, 1997, Gan To kagaku Ryoho 24:489-494); pro rakovinu tlustého střeva trasplantaci lidských buněk rakoviny tlustého střeva do holé myši (Gutman a Fidler, 1995, World J.Surg. 19:226.234), model lidské ulcerativní kolidídy u kosmana (Warren, 1996, Aliment.Pharmacol. Ther. 10 Supp 12:45-47) a myší modely s mutacemi tumorového supresoru adenomatózní polypózy (polakis, 1997, Biochem Biophys. Acta 1332:F127-F147); pro rakovinu prsu transgenové modely rakoviny prsu (Dankort a Muller, 1996, Cancer Treat. Res 83:71-88; Amundadittir et al., 1996, Breast cancer Res. Treat. 39:119-135) a chemická indukce nádorů u krys (Russo a Russo, 1996, Breast Cancer Res. Treat. 39:7-20); pro rakovinu prostaty chmeicky indukované a trasgenové rodentní modely a lidské modely štěpu z lidské tkáně (Royai et al., 1996, Semin.Oncol. 23:35-40); pro rakoviny močových a pohlavních cest indukované neoplazmy měchýře u krys a myší (Oyasu, 1995, Food Chem.Toxikol 33:747-755) a štěpy z cizí tkáně lidských přechodových rakovinových buněk u holých krys (Jarrett et al., 1995, J. Endourol. 9:1-7); a pro hematopidní rakoviny alogenové dřeně u zvířat (Appelbaum, 1997, Leukemia 11 (Suppl. 4): S15S17). Dále obecné zvířecí modely aplikovatelné na mnoho typů rakoviny byly popsány a zahrnují, aniž by tím byly omezeny, p53-deficientní myší model (Donehower, 1996, Semin.Cancer Biol. 7:269-278), myš Min (Shoemaker et al., 1997, Biochem.Biophys.Acta. 1332:F25-F48) a imunitní odpověda na rakoviny u krysy (Frey, 1997, Methods, 12:173-188).
Sloučeninu pyrrolového typu lze například podávat testovanému zvířeti, výhodně testovanému zvířeti, které má předem dispozici pro vývoj typu nádoru, a testované zvíře se následně sleduje pokles výskytu tvorby tumoru ve srovnání kontrolními testy, kde se sloučenina pyrrolového typu nepodává. Alternativně lze sloučeninu pyrrolového typu podávat testovaným zvířatům, které mají nádory (např. zvířata, u kterých se nádory indukovaly zavedením maligních, neoplastických nebo transformovaných nuněk nebo podáváním karcinogenu) a následně sledovat nádory na zvířecích testech nádorové regresse ve srovnání s kontrolními testy, kde se sloučenina pyrrolového typu nepodávala.
4.9.1 Léčba nebo prevence rakoviny nebo neonatálního onemocnění v kombinaci s chemoterapií nebo radioterapií.
Rakovinové nebo neoplastické onemocnění, která zahrnují, aniž by tím byla omezena, neoplazmy, tumory, metastáze nebo kterékoliv onemocnění nebo poruchu, charakterizované neřízeným růstem buněk, lze léčit nebo předcházet podáváním prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu pyrrolového typu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Prostředky mohou obsahovat jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
V některých provedeních se jedna nebo více sloučenin pyrrolového typu používají pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění v kombinaci s jedním nebo více protirakovinovývh, chemoterapeutických prostředků, která zahrnují, aniž by tím byly omezeny, methotrexát, taxol, merkptopurin, thioguanin, hydroxymočovinu, cytarabin,
cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosomočovinu, cisplatinu, karboplatini, mitomycin, dakarbazin, prokarbizin, etoposidy, kampatheciny, bleomycin, doxorubicin, idarubicinm daunorubicin, daktinomycin, plimycin, mitoxantron, asparaginázu, vinblastin, vinkristin, vinorelbinm paklitaxel a docetaxel. Ve výhodném provedení se jedna nebo více sloučenin podle vynálezu používají pro léčbu nebo prevenci rakovinového nebo neoplastického onemocnění v kombinaci s jedním nebo více chemoterapeutických nebo jiných protirakovinových prostředků, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, prostředky uvedené v tabulce 7.
Tabulka 7 Chemoterapeutické a jiné protirakovinové prostředky
Radiační: γ-zážení
Alkylační činidla Mustardy dusíku: cyklofosfamid ifosfamid trofosfamid chlorambucil
Nitrosomočoviny: karmustin (BCNU) lomustin (CCNU)
Alkylsulfonáty: busulfan treosulfan
Triazeny: dakarbazin
Sloučeniny s obsahem platiny:
cisplatina karboplatina
- 2t>1 Rostlinné alkaloidy
Alkaloidy vinca:
Taxoidy:
Inhibitory topoizomerázy DNA
Epipodofyliny:
Mytomyciny
Mytomycin C
Antimetabolity
Antifoláty:
Inhibitory DHFR:
Inhibitory dehydrogenázy IMP:
vinkristín vinblastin vindesin vinorelbin paklitaxel decetaxol etoposid teniposid topotekan
9-aminokamptotecin kamptoirinotekan mytomycin C methotrexát trimetrexát kyselina mykofenolová tiazofurin ribavirin
EICAR
Inhiobitory reduktázy ribonukleotidu hydroxymočovina defroxamin • ««4 44 44
4444 444
444 044 44 4 4 4444 44444444 • 4 444444 -”202·- ...........
Pvrimidinová analoga Uracilová analoga: 5-fluorouracil floxuridin doxifluridin ratitrexed
Cytozinová analoga: cytarabin (ara C) cytozinarabinozid fludarabin
Purinová analoga: merkaptopurin thioguanin
Hormonální léčby: Receptoví antagonisté: Anti-estrogeny tamoxifen raloxifen megestrol
LHRH-antagonisté: goscrclin leuprolidacetát
Anti-androgeny: flutamid bikalutamid
Retinoidv/Deltoidv Analoga vitaminu D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060
Fotodvmické léčby: vertoporfin (BPD-MA) ftalokyanin fotosenzitizér Pc4 demethoxy-hypocrellin A
• · ·
φφ φ φ φ · φ · • · · φ φ · · · ·
Cytokiny:
Ostatní:
Inhibitory isoprenylace: Dopaminergické neurotoxiny: Inhibitory buněčného cyklu:
Aktinomyciny:
Antracykliny:
Inhibitory MDR:
Inhibitory Ca+2 ATP-ázy:
(2BA-2-DMHA)
Interferin - a interferon - γ faktor tumorové nekrózy lovastatin
1-methyl-4-fenylpyrimidinový iont starosporin aktinomicin D daktinomycin bleomycin A2 bleomycin B2 peplomycin daunorubicin doxorubicin (adriamycin) idarubicin epirubicin pirarubicin zorubicin mitoxantron verapamil thapsigargin
V jiných provedeních je prostředek, který obsahuje jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu, podáván souběžně s radiační léčbou a /nebo s jedním nebo kombinací chemoterapeutických prostředků, výhodně s jedním nebo více chemoterapeutických prostředků, se kterými léčba rakoviny nenašla • 99 99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 99 9999
-*2Ό4 uplatnění. Sloučeninu pyrrolového typu lze podávát pacientovi, který také podstoupil operativní zákrok, jako formu léčby rakoviny.
V jiném specifickém provedení vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence rakoviny, která vzdorovala chemoterapeutické a /nebo radiační léčbě.
Ve specifickém provedení se prostředek, který obsahuje jednu nebo více sloučenin pyrrolového typu, podává souběžně po chemoterapeutickou nebo radiační léčbou. V jiném specifickém provedení se chemoterapeutické a nebo radiační léčba podává před nebo následně po podávání předkládaného prostředku, výhodně alespoň hodinu, pět hodin, 12 hodin, den týden, měsíc, výhodněji několik měsíců (např. až tři měsíce) následně po podávání terapeutického prostředku podle vynálezu.
Chemoterapeutické nebo radiační terapie podávaná souběžně nebo před nebo následně po podávání předkládaného prostředku se může provést kterýmkoliv způsobem známým v oboru. Chemoterapeutické prostředky jsou výhodně podávány v několika sezeních a lze podávat jeden nebo kombinaci chemoterapeutických prostředků uvedených uvedených s seznamu výše. S ohledem na radiační terapii se může použít kterýkoliv protokol radiační léčby v závislosti na typu rakoviny, která se léčí. Například bez jakéhokoliv omezení se může podávat radiační léčba záření X; zvláště pro hluboké nádory lze použít záření o vysoké energii v megavoltech (záření o energii vyšší než 1 MeV), a pro rakoviny kůže lze použít svazek elektronů a záření X. Pro vystavení tkáně radiaci je možné také podávat radioizotopy emitující záření γ, jako jsou radioaktivní izotopy radia, kobaltu a jiných prvků.
Navíc poskytuje vynález metody léčby rakovinového nebo neoplastického onemocnění předkládaným prostředkem jako alternativu k chemoteraputické nebo radiační léčbě, kde chemoterapeutické nebo radiační léčba ukázala nebo může ukázat příliš toxická, např. způsobuje nepřijatelné nebo • 0 00 • 0*0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0
0000
• ·» nesnesitelné vedlejší účinky subsjektu, který se léčí. Subjekt, který se léčí předkládanými prostředky, se případně může léčit jinou protirakovinovou léčbou, jako je operativní zákrok, radiační léčba nebo chemoterapie, v závislosti na tom, která léčba je přijatelná nebo snesitelná.
4.9.2 Rakovinové a neoplastické onemocnění, které lze léčit nebo kterému lze předcházet.
Rakovinová nebo neoplastické onemocnění a dotčené poruchy, které lze léčit nebo kterým lze předcházet podáváním předkládaných prostředků, zahrnují, aniž by tím byly omezeny, onemocnění nebo poruch uvedené v tabulce 8 (pro přehled těchto poruch viz Fishman et al., 1985, Medicine, 2.ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia):
Tabulka 8 Rakovinové a neoplastické poruchy
Leukémie akutní leukémie akutní lymfocytní leukémie akutní myelocytní leukémie myeloblastní promyelocytní myelomonocytní monocytní erytroleukémie chronická leukémie chronická myelocytní (granulocytní) leukémie chronická lymfocytní leukémie
Polycytémie vera
Lymfom
Hodgkinsnova nemoc nemoc, která není Hodgkinsnova • · «9
9 9 ·
9 9 9
9« 9 ·
9 9 9
9999 • 9 ···· 9
-•206
Mnohočetný myelom
Waldstrómova makroglobulinemie Onemocnění (Heavy chain disease) Pevné nádory sarkomy a karcinomy fibrosarkom myxosarcom liposarkom chondrosarkom osteogenní sarkom chordom angiosarkom endoteliosarkom lymfangiosarkom lymfangioendoteliosarkom synoviom mesoteiiom Ewingův nádor leiomyosarkom rhabdomyosarkom karcinom tlustého střeva rakovina pankreatu rakovina prsu rakovina vaječníků rakovina prostaty karcinom ploché buňky karcinom bazální buňky adenokarcinom karcinom potní žlázy karcinom mazové žlázy karcinom bradavky adenokarcinom bradavky cystadenokarcinom medulární karcinom bronchogenní karcinom
00
0 » • · 0
0 0
0 0
0000
-·2Ό7 *karcinom ledvinové buňky hepatom karcinom žlučového kanálku choriokarcinom karcinom varlete embryonální karcinom Wilmův nádor rakovina děložního krčku rakovina dělohy testikulární nádor karcinom plic karcinom malých plicních buněk karcinom měchýře epiteliální karcinom gliom astrocytom meduloblastom nádor mozku (kraniofaryngiom) ependymom pinealom hemangioblastom akustický neurom oligodendrogliom meningiom melanom neuroblastom retinoblastom
Ve specifických provedeních se rakovina, zhoubné bujení nebo dysproliferační změny (jako je mataplazie nebo dysplazie) nebo hyperproliferační poruchy léčí nebo předchází u vaječníku, prsu, tlustého střeva, plic, kůže, pankreatu, prostaty, měchýře nebo dělohy. V jiných specifických provedeních se léčí nebo předchází sarkomu, melanomu nebo leukémii.
Wí 4* • · • 4
-·2Ό8 • 44 • · 4 4 • · 4
Ve velmi výhodném provedení se předkládané prostředky používají pro léčbu nebo prevenci rakovin, které zahrnují rakovinu prostaty (výhodněji hormonálně insenzitivní), neuroblastom, lymfom (výhodně folikulární nebo difuzní velká buňka B), prsu (výhodně pozitivní receptor estrogenu), tlustého střeva, endometriální, vaječníku, lymfom (výhodně nemoc, která není Hodgkinova), plic (výhodně malých buněk) nebo varlete (výhodně zárodečné buňky).
Ve výhodném provedení se předkládané prostředky používají pro inhibici růstu buňky odvozené z rakoviny nebo neoplazmu, jako je rakovina prostaty (výhodněji hormonálně insenzitivní), neuroblastom, lymfom (výhodně folikulární nebo difuzní velká buňka B), prsu (výhodně pozitiní receptor estrogenu), tlustého střeva, endometriální, vaječníku, lymfom (výhodně nemo, která není Hodgkinova), plic (výhodně malé buňky) nebo varlete (výhodně zárodečné buňky).
Ve specifických provedeních vynálezu se předkládané prostředky používají pro inhibici růstu buňky, uvedená buňka je odvozena od rakoviny nebo neoplazmu v tabulce 8 výše.
4.9.3 Uplatnění inhibice virů a virových infekcí
Sloučeniny pyrrolového typu lze uplatnit při inhibici replikace nebo infekčnosti viru nebo virem infikované buňky in vitro za použití různých testů známých v oboru nebo popsaných výše. V některých provedeních mohou tyto testy používat buňky buněčných linií nebo buňky od pacienta. Ve specifických provedeních mohou být buňky infikovány virem před testem nebo během testu. Buňky mohou být kontaktovány s virem. V některých jiných provedeních mohu testy používat virové kultury bez buňky.
V jednom provedení se sloučenina pyrrolového typu uplatní tím, že má účinek při léčbě nebo prevenci virového onemocnění kontaktováním kultivovaných buněk, které se projevují jako indikátor virové reakce (např. tvorbou inkluzivních látek) in vitro se sloučeninou pyrrolového typu, a srovnáním hladiny uvedeného indikátoru v buňkách kontaktovaných se sloučeninou pyrrolového typu s hladinou uvedeného indikátoru v buňkách, které nebyly kontaktovány, kde nižší hladina v uvedených buňkách znamená, že sloučenina pyrrolového typu má účinek při léčbě nebo prevenci virového onemocnění. Buněčné modely, které lze použít pro tyto testy zahrnují, aniž by tím byly omezeny, vorovou infekci lymfocytů T (Selin et al., 1996, J.Exp.Med. 183:2489-2499); infekce hepatitídy B dediferencovaných buněk hepatomu (Raney et al., 1997, J.Virol. 71:1058-1071); virová infekce kultivovaných epitelových buněk slinné žlázy (Clark et al., 1994, Autoimmunity 18:7-14); synchronní infekce HIV-1 lymfocyrní buněčné linie CD4+ (Wainberg et al., 1997, Virology 233:364-373); virová infekce respíračních epitelových buněk (Stark et al., 1996, Human Gene Ther. 7:1681); a amftropní retrovirová infekce buněk NIH-3T3 (Morgan et al., 1995, J.Virol.69:6994-7000).
V jiném provedení lze sloučeninu pyrrolového typu uplatnit tím, že má účinek při léčbě nebo prevenci virového onemocnění podáváním uvedené sloučeniny pyrrolového typu testovanému zvířeti, které má symptomy virové infekce, jako jsou charakteristické symptomy u zvířecích modelů, nebo která se u testované zvířete, které neprojevuje virovou reakci, následně vyvolá prostředkem, který vyvolá virovou reakci, a měřením změny virové infekce po podávání uvedené sloučeniny pyrrolového typu, snížení uvedené virové reakce nebo prevence uvedené virové reakce znamená, že sloučenina pyrrolového typu má účinek při léčbě nebo prevenci virového onemocnění. Zvířecí modely lze použít pro takové testy, které zahrnují, aniž by tím byly omezeny, guinejská prasata pro respirační virové infekce (Kudlacz a Knippenberg, 1995, Inflamm.Res.44:105110); myš pro virové onemocnění chřipky (Dobbs et al.., 1996, J.lmmunol. 157:1870-1877); jehňata pro respirační virovou infekci (syncitial) (Masot et al., 1996, Zentralbl. Veterinarmed. 43:233-243ú; myš pro neurotrofní virovou infekci (Barna et al., 1996, Virology 223:331-343); křečci pro infekci osypek • · »······ ··· ·· · · · * · od η··· · · · · · ·
-210·-···· · ······ · 1 w· · · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ···· (Fukuda et al., 1994, Acta Otolaryngol.SuppI (Stockh.) 514:111-16); myš pro infekci encelofalomyokarditídy (Hirasawa et al., 1997, J.Virol.71_4024-4031); a myš pro infekci cytomegaloviru (Orange a Biron, 1996, J. Immunol. 156:1138-1142). V některých provedeních podle vynálezu se podává více než jedna sloučenina pyrrolového typu testovanému zvířeti, viru nebo virem infikované buňce.
4.9.4 Viry a virové infekce
Viry a virové infekce, které lze léčit nebo kterým lze předcházet podáváním prostředku podle vynálezu, zahrnují, aniž by tím byly omezeny, prostředky uvedené v tabulce 9, která zahrnují, aniž by tím byly omezeny, viry DNA jako je vir hepatitídy typu B a hepatitídy typu C; parvoviry, jako je adenoasociovaný virus a cytomegalovirus; papovaviry, jako je papiloma virus, polyoma viry a SV40; adenoviry; herpes viry, jako je herpes simplex typ I (HSV-I), herpes simplex typ II (HSV-II), a Epstein-Barr virus; poxviry, jako je variola (amallpox) a vaccinia virus; a RNA ríry, jako je lidský imunodeficientní virus typ I (HIV-I), lidský imunodeficientní virus typ II (HIV-II), lidský Tlymfotropní virus typ I (HTLV-I), lidský T-lymfotropní virus typ II (HTLV-II), virus chřipky, osypkový virus, virus vztekliny, Sendai virus, pikornaviry, jako je virus poliomyelitídy, koxsakieviry, rinoviry, reoviry, togaviry, jako jevirus rubella (German measles) a Semliki forest virus, arboviry a virus hepatitídy A.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se prostředky podle vynálezu používají pro léčbu nebo prevenci virové infekce spojené s virem uvedeným v tabulce 9. V jiném výhodném provedení se prostředky podle vynálezu používají pro inhibici replikace nebo infekčnosti viru uvedeného v tabulce 9. V jěště jiném výhodném provedení se použije jedna nebo více sloučenin pyrrolového typu podle vynálezu pro inhibici růstu buňky infikované virem uvedeným v tabulce 9.
Tabulka 9
Herpesviry:
Adenoviry:
EBV
HNV-8 (KSHV) Herpesvirus saimiri
Všechny kmeny
Retroviry:
HIV-1 a 2 HTLV-1
Lidské papillomaviry: HPV-všechny kmeny
Bimaviry: Infekční pankreatický nekrozní virus
Ostání: Africký prasečí horečnatý virus (všechny kmeny)
5. Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále umožňují lépe porozumět vynálezu a neměly by samozřejmě specificky omezovat popsaný a nárokovaný vynález. Tyto variace podle vynálezu, které zahrnují substituce všech známých nebo později vyvinutých ekvivalentů, které jsou známé odborníkům v oboru, a změny ve formulaci nebo malé změny v experimentální části, se považují za součást začleněnou do oblasti vynálezu.
- 212 ί :··· ·
Příklad 1
2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien
Pyrrol 2 (R14 je Me, m je 1; 2-ethyl-10-azabicyklo[7.2.1 ,]dodeka-9(12),11-dien) (1,0 mmol) se přidá do míchaného roztoku 1_ (4-methoxy-2,2'-bipyrrol-5karboxaldehyd) (Borger a Patel, 1988, J.Org.Chem. 53:1405) (1,0 mmol) v methanolu (5 ml) pod argonem. Roztok se zahřívá do blízkosti teploty varu rozpouštědlaa během zahřívání se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 kapek). Reakční směs se nachá stát při pokojové teplotě a vývoj reakce se sleduje za použití tenkovrstvé chromatografie. Po ukončení reakce se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie (neutrální oxid hlinitý) za vzniku výše uvedené sloučeniny.
Příklad 2
2-Ber»zyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2>yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien
H
H «« • · ·
• · · · • · · · · 9 · • · · 9 9 9
9 9 9 9 · · • · · · · · • · · ·· ·· ····
Roztok pyrrolu 2 (Ri4 je Ph, m je 1; 2-benzyl-10-azabicyklo[7.2.1 jdodeka9(12),11-dien) (1,0 mmol) v n-pentanu (4 ml) se přidá do roztoku 1 (1,0 mmol) v pentanu (5 ml) pod argonem. Výsledný roztok se míchá a chladí v ledové vodní lázni. Přidá se oxychlorid fosforitý a výsledná směs se míchá, dokud reakce úplně neproběhne, což se stanoví tenkovrstvou chromatografii. Výsledná sraženina pevné látky se shromáždí filtrací, promyje studeným pentanem a přidá se k suspenzi přebytku vlhkého hydroxidu vápenatého v pentanu (10 ml). Výsledná směs se rychle míchá a roztok pentanu se oddělí, suší (Na2SO4) filtruje a zkoncentruje za vzniku surové směsi výše uvedené sloučeniny. Surová směs se čistí pomocí chromatografie přes neutrální oxid hlinitý za vzniku výše uvedené sloučeniny.
Příklad 3
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrroI-2-yl)-2-H-pyrrol-2-yIiden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol
Roztok pyrrolu 40 (R2 je Et, R5 je Η, n je 2; 2-ethyl-3,4-tetramethyienpyrrol) (1,0 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá do míchaného roztoku 1 (4-methoxy2,2'-bipyrrol-5-karboxaldehyd) (1,0 mmol) v methanolu (3 ml) pod argonem, roztok se zahřívá v blízkosti teploty varu rozpouštědla a při zahřívání se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 kapek). Reakční směs se nechá stát při pokojové teplotě a vývoj reakce se sleduje pomocí tenkovrstvé chromatografie. Po ukončení reakce se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se čistí pomocí chromatografie (neutrální oxid hlinitý) za vzniku výše uvedené sloučeniny.
• · ·
Příklad 4
4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methy!)-5-methyl-1 H-indol
- 214J-
ch3
Podle postupu popsaného v příkladu se provede reakce pyrrolu 57 sloučeniny 1 za vzniku výše uvedené sloučeniny.
Příklad 5
Methoxy-5-((5-(2-(2-methyl)-furyl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol
Podle postupů popsaných v příkladu 1 se provede reakce sloučeniny 2-(2-(2 methyl)-furyl)-1 H-pyrrol 97 a sloučeniny 1_ za vzniku výše uvedené sloučeniny.
215 -ί
Příklad 6
Výroba dvou diastereoizomerů sloučeniny 1-(10-(toluensulfonyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodec-1(12)-en-2-yl)-butan-1-ol ch3
Roztok sloučeniny 11_ (Ru je n-propyl, m je 1; A-Fůrstner et al., J.Am.Chem.Soc.120, 8305-8314, 1998) (2,0 mmol) v ethanolu (20 ml) obsahující Ru2Cl4((S)-BINAP)2.NEt3 (0,1 mol) se hydrogenuje pod H2 při tlaku 0,3 MPa (3 atm.). Výsledná směs se zahřívá dokud se nespotřebuje ekvivalent vodíku. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, reakční nádoba se propláchne dusíkem a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Směs diastereoizomerů sloučeniny 12 (R14=CH3CH2CH2, m=1) se oddělí pomocí obvyklých chromatografických technik.
Příklad 7
Diastereomer O-fenylester 0-(1-(10-(toluensulfonyl)-10-azabicyklo[7.2.1] dodec-1(12)-en-2-yl)-butyl)ester kyseliny thiouhličité
Fenylchlorothionoformát (3,0 mmol) a pyridin (2,0 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidají do roztoku některého z diasteromerů získaných z příkladu 6
216 (1 mmol). Roztok se míchá pod argonem při teplotě ledové lázně, roztok se míchá při pokojové teplotě 30 hodin a potom se přebytečný reagentu prudce schladí methanolem. Výsledný roztok se zkoncentruje a zbytek se čistí pomocí HPLC za vzniku výš uvedené sloučeniny.
Příklad 8
Výroba enantiomeru sloučeniny 2-butyl-10-(toluensulfonyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodec-1(12)-en
AIBN (0,20 mmol) a tri-n-butyltinhydrid (2,0 mmol) se přidají do roztoku produktu z příklad 7 (1 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se míchá při teplotě 75°C, dokud reakce neskončí, což se detekuje tenkovrstvou chromatografii. Rozpouštědlo se odstraní za níženého tlaku a zbytek se čistí HPLC za vzniku výše uvedené sloučeniny.
Příklad 9
Výroba enantiomeru sloučeniny 2-butyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-1(11), 9(12)-dien
- 217 ·· · « · · 9
9 9 9 9 « • · · · 9 · ·
9 9 9 9 · ··· ·· · · ··99
1,3-Diaminopropan (30 ml) se přidá k hydridu draselnému (10 mmol) pod argonem při pokojové teplotě. Směs se míchá 3 hodiny. Výsledná směs se přidává po kapkách při teplotě -15°C během jedné hodiny do roztoku produktu příkladu 8 (1 mmol) v 1,3-diaminopropanu (15 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě -15°C třihodiny a potom se nalije opatrně do studené vody. Vodná fáze se extrahuje EtOAc a organické extrakty se suší (Na2SO4), filtrují a zkoncentrují za vzniku surové směsi výše uvedené sloučeniny. Surová směs se čistí pomocí obvyklých chromatografických metod.
Příklad 10
Enantiomer sloučeniny 2-butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien
Postupem popsaným v příkladu 1 se provede reakce produktu z příkladu 9 se sloučeninou 1_ za vzniku výše uvedené sloučeniny.
Příklad 11
Enantiomer sloučeniny 2-butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien, který je opačný enantiomeru z příkladu 10
Enantiomer získaný postupem z příkladu 6, který se však nepoužil v příkladu 7, reagoval podle příkladů 7-10 za vzniku výše uvedené sloučeniny.
♦ ft ftft « ftftft • ftft
- 21$ft ftft • ftftft ·· ····
Příklad 12
Butyl-m-cykloheptylprodiginin cestou fermentace
Bennettův šikmý agar Streptoverticillium baldacci (ATCC č. 25189) se naočkoval do 50 ml kultur fermantačního prostředí. Fermantační prostředí sestávalo z 10 g moučky ze sojových bobů (Central Soya, bellevue, OH), 20 g glukózy, 10 g masového peptonu 851C (Difco Laboratories, Detroit, Ml) a 5 g chloridu sodného v 1 litru vody z kohoutku, hodnota pH upravená na 7,5 (J.HeterocycI.Chem.10:925-929, 1973). Kultury se inkubovaly při teplotě 28°C 4 dny při třepání -220 rpm. Dvacet 500 ml kultur se potom naočkovalo 10 ml výše uvedené kultury a inkubovalo při teplotě 28°C 5 dní při třepání -220 rpm.
Bakteriální buňky se po 5.dnech sklidily filtrací, potom se mechanicky homogenizovaly ve třech jednolitrových podílech ethylacetátu. Všechny extrakty se spojily a oddělily od buněčného odpadu před odpařováním ve vakuu na úplnou sušinu. Zatímco se extrakt sušil, v oddělené nálevce se připravil jednolitrový rozpouštědlový systém dělicí chromatografie, který sestává z hexanu:ethylacetátu:methanolu:vody (v poměru 1:3:3.3).
Sušený extrakt se rozpustil v horní vrstvě rozpouštědla rozpouštědlového systému. Spodní vrstva rozpouštědlového systému se potom přidala a vzniklá směs se třepala v oddělené nálevce. Spodní vrstva se potom oddělila a horní tmavě červeně zbarvená vrstva se zcela usušila ve vakuu. Vzniklý zbytek se rozpustil přibližně v 50 ml toluenu.
Toluenový roztok zbytku se alikoval do 250 g hexanem plněné kolony oxidu hlinitého. Čerstvý oxid hlinitý se použil pro každou šarži a dohlíželo se, aby kolona navyschla. Kolona se promyla 1-2 objemy hexanu, aby se zcela odstranil toluen nebo lipidy z extraktu. Všechny frakce 10-15 ml se spojily a jako extrakt se pomalu eluovaly 4-5 kolonovými objemy hexanu:ethylacetátu (v poměru 9:1). Eluát obsahující hlavní červenou zónu se odpařil a rozpustil v
- 219;- ·τ ♦ · · • · · ♦ * · · • · · • · »·· ·
10-20 ml dichlormethanu. Rozpuštěný eluát se potom aplikoval do 200 g silikagelové koloně plněném hexanem (60-200 mesh, Bayer, Pittsburgh, PA). Kolona se promyla 1-2 kolonovými objemy hexanu, přičemž se z extraktu zcela odstranil toluen nebo lipidy. Všechny frakce 10-15 ml se spojily a jako extrakt se pomalu eluovaly 4-5 kolonovými objemy hexanu:ethylacetátu (v poměru 9:1). Eluát obsahující červenorůžově zbarnenou zónu se potom sušil ve vakuu za vzniku výše uvedené sloučeniny, která měla čistotu >99%, jak ukazuje NMR a MS.
Příklad 13
Test in vitro, který demonstruje antionkogenní účinky uvedených sloučenin pyrrolového typu butyl-meta-cykloheptylprodigininu a ethylmeta-cyklononylpropdigininu.
Tabulka 10
Sloučenina Koncentrace (μΜ) Doba expozice (h) Cytotoxicita (% usmrcených buněk)
normální lidské prsní epitelové buňky MCF-7 buňky rakoviny prsu MBA- MB231 buňky rakoviny prsu
Butyl-zneřa-cykloheptyl- 0 72 5 24 20
prodiginin 0,25 72 5 70 64
1,0 72 5 100 100
2,0 72 15 100 100
Ethyl-meřa-cyklononyl- 0 24 17 14 neuvedeno
prodiginin 0,2 24 10 45 neuvedeno
1,0 24 9 62 neuvedeno
2,0 24 15 65 neuvedeno
Metody
Testy cytotoxicity in vitro byly použity pro demonstraci selektivní toxicity sloučenin butyl-meta-cykloheptylprodiginin a ethyl-meta-cyklononylprodiginin na onkogenní buňky ve srovnání s normálními buňkami. Normální a
- 220Srakovinové lidské prsní buňky byly umístěny při hustotě ~70000-80000 buněk/jamku do 24 destiček s jamkami. Do prostředí buňky byla přidána každá sloučenina při určité koncentraci a inkubována při teplotě 37°C v inkubátoru CO2 po určitou dobu. Po inkubaci byly buňky sklizeny a vystaveny barvivu trypan blue; výhradně se zbarvily mrtvé buňky (živé buňky zůstaly nezbarvené), které se potom sečetli.
Výsledky
Test cytotoxicity ukázal, že sloučenina butyl-meta-cykloheptylprodiginin výhradně usmrcuje buňky rakoviny prsu ve srovnání s normálními prsními epitelovými buňkami. Jak je vidět z tabulky 10, koncentrace 0,25 μΜ butylmeřa-cykloheptylprodigininu způsobuje pouze 5 % usmrcených buněk normálních buněk ve srovnání se 70 % a 64 % usmrcených buněk u rakovinových buněk. Ethyl-meřa-cyklononylprodiginin měl podobné účinky, tyto výsledky znamenají, že sloučeniny butyl-meta-cykloheptylprodigini a ethyl-meta-cyklononylprodiginin, uvedené sloučeniny pyrrolového typu podle předkládaného vyználezu, jsou selektivní protirakovinové prostředky.
Předkládaný vynález se neomezuje na specifická provedení uvedená v příkladech, která slouží pro ilustraci nových aspektů podle vynálezu a všechna provedení, která jsou funkčně ekvivalentní, jsou předmětem vynálezu. Další různé modifikace podle vynálezu, než které byly uvedeny a popsány, budou jasné odborníkům v oboru a jsou rovněž součástí přiložených nároků.
Citované odkazy a úplné popisy jsou začleněny do referencí.
Zastupuje:
- 221 «4 ·· · 4 4 4
4 4 4 I · · 4 · ·
4 4 4 4
44 44 4441 ?[/ ^04

Claims (178)

  1. Patentové nároky nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -ΟΗ2Ο6Η5, -C(O)OC(CH3)3i -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5,-2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena za skupin -H, C-i-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ri5), kde Ri4 a Risjsou nezávisle skupiny Ci-C12-alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -ΟΗ2ΟδΗ5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a Ri2 jsou nezávisle skupina Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    • · * · · · *
    222··· ·· ·· • · ♦ • · · » · ♦ • · · ·· ····
    Rie s R17 jsou skupin a-H; a m je celé číslo 2 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin;
    metacykloprodigiosin:
    4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi
    1H-pyrrol;
    4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro) butyl;
    R16 a R17 jsou skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin; metacykloprodigiosin:
    4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi 1 H-pyrrol;
    4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol.
    00 0 • ·
    - 22$ 00 00 • « 0
    0 0 0 • · 0 • 0 «
    00 0000
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde každá skupina
    Ri je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -ΟΗ2ΟδΗ5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, n-Ci-Cw -alkyl a -CH2C6H5;
    Ri6 a R17 jsou skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou , že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin; metacykloprodigiosin;
  4. 4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrroi;
    4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol.
    4. Sloučenina podle nároku 1, kde každá skupina
    R! je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyf a (l-chloro)butyl;
    Ri6 a Rit jsou skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že m je 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    ··
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -n-C3H7, -/-C3H7, C5-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -ΟΙ-^ΟθΗδ, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 θ R17 js°u skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  6. 6. Sloučenina podlenároku 1, kde každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem,
    -ΟΗ2ΟθΗ5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    Rie a R17 jsou skupina -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena z následujících sloučenin;
    2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11 -((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-aza-bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-/?-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    - 225
    4 «
    4··* 4
    4 44
    4 4 4 4
    4*4 4 4 4
    4 4 4
    44 4 4·
    44 44
    4 4 4
    4 4 4 • 4 ·
    4 4 4
    4 4 44 4 4 (S)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (F?)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yIiden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl10- azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (F?)-2-Eth y I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (F?)-2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-/?-propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicykio[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11 -azabicyklo[
  8. 8.2.1 ]trid eka-10(13), 12-dien;
    2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-/?-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11- azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    11- azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    12- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- aza-bicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol 2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dien;
    2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Ethyl -11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B utyl-11-((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    - 227 -
    11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrroi-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicykio[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-/7-Pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)13- azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    15-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)14- aza-bicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16), 15-dien;
    2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabícyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11 -((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Propyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    • · · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ····
    - 228 2-n-Pentyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-MethyI-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13- ((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethy l-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2-H-pyrrol-2yliden)-methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dien;
    2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; a
    2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 229 8. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíR10RhRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, CrCi2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ri5), kde Ru a Ri5 jsou nezávisle skupiny Ci-Ct2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)C-i-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CHíCijCvCg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2CSH5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin C-|-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a R12 jsou nezávisle skupiny C!-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    - 230 Ri6 a R17jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin; metacykloprodigiosin;
    4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrrol;
    4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol.
  9. 9. Prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolená ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro)butyl;
    Rw a Rv jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin; metacykloprodigiosin;
    4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi1 H-pyrrol;
    4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol.
    • .♦
    - 231 I · · · · ·
  10. 10. Prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5;
    R16 a Ri? jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není butyl-meta-cykloheptylprodiginin; metacykloprodigiosin;
    4-ethoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi
    1H-pyrrol;
    4-propoxy-5-((3,5-nonamethylen-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol.
  11. 11. Prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
    ♦ Φ • · · · · · · · · ····«· φφ ··· φ ·
    ΟΟΟ *· ······
    - ZÓZ - ··· · ··· ·· ·♦ ····
  12. 12. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se 11 m, že ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, CH3, -n-C3H7, -/'-C3H7, C5Hn až Ci0H2i s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a Ri7 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5.
  13. 13. Prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R4 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a ΟΗ2Ο6Η5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C-i-C-io -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a Rv jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
  14. 14. Prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že sloučenina podle vzorce (I) je zvolena z následujících sloučenin:
    2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1 jdodeka-9(12), 11-dien;
    11-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    iř>aeíiSřVi>S5i?í·.
    - 233 • · ·
    2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyi-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabícyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (S)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrroi-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (/?)-2-/7-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    (R) -2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-xliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-Methyl-11 -(3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (/?)-2-/7-P ropy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13),12-dien;
    - 234 • · ·«
    2-Ethy I-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-/7-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yIiden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11- azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    12- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1 ]tetradeky-11 (14), 13-dien;
    13- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrroi-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    2-n-Butyl-13-(3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-aza-bicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    14- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    • ·
    0 · · · 0 • · ·
    - 235 00 0000
    2-B uty 1-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
    2-B uty l-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11 -((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-/1-P ro py I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)13- aza-bicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
  15. 15-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    2-Methyl-15-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)14- aza-bicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    • 4 44
    - 236 • 44
    4 · 4
    44 4444
    11 -((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-ethoxy-5-( 1 H-pyrro!-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10· azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-Benzyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)12- azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    13- ((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol 2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrroi-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;a
    2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    • 0
    - 237 »· • · • · • · • ·
    0 0 »0 ·0 0 · ·
    0 0 · • · ·
    0 0 0
    00 0*00
    15. Způsob léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    F< je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR1 oR11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6Hs, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Cri-C^ -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alky! s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyi, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -ChhCeHs, přičemž skupina -ΟΗ2ΟθΗ5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětvený řetězcem -ΟθΗδ;
    • 9
    9999 9
    - 238 9 99 99 »9
    99 9 9 · « · • 9 9 9 9 9
    9 · 9 · 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9
    999 9 9·9 99 99 9999
    Ru a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R-|6 je skupina -H nebo -CH3 a Ri7 je skupin a-H;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom je skupina -H nebo CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupin ajiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Ri6 a Ri7 jsou pouze skupiny -H;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R·! je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C<-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR10RuRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-i2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a Ri5 jsou nezávisle skupiny Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-C9 s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R-11 a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
    R16 a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  17. 17. Způsob podle nároku 15, kde sloučenina podle vzorce (I) je butyl-metacykloheptylprodigiosin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R! je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ChkCgHs;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cw -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro)butyl;
    Rw a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  19. 19. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -ΟΗ2Ο6Η5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a
    -ch2c6h5;
    • · 4 4 4
    4 4 4 4 ·
    9 4 4 9 4 9
    9 9 4 4 4
    4 4 4 4 ····
    Ri6 a R-I7 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  20. 20. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nazávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina-(CH2)3CH3.
  21. 21. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolená ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl), -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  22. 22. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina • · · ·
    - 241
    R4 je nezávisle zvolena ze skupiny -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny-H; a m je číslo 2,4 nebo 5.
  23. 23. Způsob podle nároku 15, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R4 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a CH2C6Hs;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -ΟΗ2ΟθΗ5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    m je celé číslo 1 až 5;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R-ιθ je zvolená ze skupin -H a -CH3 a R-ι? je zvolená ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17 jsou pouze skupiny -H;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
    • · • · • · · ·
    - 242
  24. 24. Způsob podle nároku 15, kde sloučenina podle vzorce (I) je zvolena z následujících sloučenin:
    2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    11-((3-Methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)10-aza-bicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)rnethyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (/?)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (S)-2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (/?)-2-/7-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-Ethyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    (S) -2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (f?)-2-Methy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),22-dien;
    (F?)-2-n-p ro py I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-Ethy I-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yIiden)methyl)
    11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13), 12-dien;
    2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    11- azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    12- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- aza-bicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3. methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol· 2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethy I-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden) methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-n-Propyi-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    ♦ ·
    2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    14- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1 ]pentadeka-12(15),14-dien;
    2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-1 H-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9)12), 11-dien;
    2-Butyl-11-((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty l-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10- azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    11- ((3-Benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrroI-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)13- azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    15- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    « ·
    9 9
    2-methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)14-azabicyklo[11.2.1 ]pentadeka-13(16), 15-dien;
    2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    11 -((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-ethyo-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-ethoxy-5-(1H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13- ((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methy)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    fcfc · fcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfc — . ~ · · · fcfcfc fcfc ·
    - 246 -· ···· · ··♦··· · · · ······ ·«· · ··· *· ····
    2-n-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien; a
    2-/7-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  25. 25. Způsob inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, který zahrnuje kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelhou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R4 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C'(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3i -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyi, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolená ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ris), kde Ri4 a R-i5 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)C-i-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl spřímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methy, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6Hs je nesubstituovaná nebo subsitutovaná na skupině fenyl jednou
    - 247 • 9 9· ··
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 · • · 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9 • 99 99 99 · 9 skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Ru a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem;
    m je celé číslo 1 až 5;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom Rw je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je skupina H nebo -CH3 a Ru je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Rw a Ru jsou pouze skupiny -H;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, kde sloučenina podle vzorce (I) je butylmeta-cykloheptylprodigiosin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  27. 27. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CHCeHs, -SíR10RuRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímý řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ri5), kde R14 a R15 jsou nezávisle skupiny C-i-C-i2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem,
    - 248 * « ·
    -CH(OH)Ci-C9-alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin C-i-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  28. 28. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro) butyl;
    m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
    τ
    249 J· • 0 00 0 · *
    0 Φ
  29. 29. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5;
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
  30. 30. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 s R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
  31. 31. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R, je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -ΟΗ2ΟθΗ5;
    - 250
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro) butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  32. 32. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 s R17 jsou skupiny -H; a m je číslo 2,4 nebo 5.
  33. 33. Způsob podle nároku 25, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    m je celé číslo 1 až 5;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom Rw je zvolena ze skupin -H a -CH3 a R17 je zvolena ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a Rw jsou pouze skupiny -H;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (I) není metacykloprodigiosin.
    • 4
    4 4 4 ttt · • 4
    4 4
    44 ·4
    4 4 4
    4 4 *
    4 · ·
    4 4 4
    44 4444
  34. 34.
    Způsob podle nároku 25, kde sloučenina podle vzorce (I) je zvolena z následujících sloučenin:
    2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    11 -((3-Methoxy-5-(1 -H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-aza-bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrroi-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (f?)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (S)-2-/7-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (R) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (R) -2-Ethyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (S) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    9 ·♦ . ·· ·
    - 252 • 9 • 9 ·9 ♦ · · • · · 9 9 9
    9 9 · • · 9 999 (/?)-2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1Jdodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),22-dien;
    (R)-2-/7-propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-Ethyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13), 12-dien;
    2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 11 -azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    11- azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    12- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yIiden)methyl)-11-azabicyklo [8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- aza-bicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Eth y I-12-methyl-13-((3. methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrroi· 2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    94 99
    9 4
    - 253 • 9 ·
    4444 · ·4
    4 4 9 ··* 9 494 94
    4 4 4
    44 944*
    2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    14-((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-1 H-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
    2-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B utyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9) 12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10- azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    11- ((3-Benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-ylíden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    15-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    - _ . · 0 0 - 254·- ··;· · • 00 0· 00
    00 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 ·
    0*00·· ·
    0 0 0 0 0 ·
    000 00 00 0000
    2-methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-(2-Chloro-n-butyl)-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Butyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyi)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    11- ((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Benzyi-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethy I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yIiden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13- ((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methy)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethy l-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    • ·
    0000 ·
    - 255 « «0 00 00 00 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 *
    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
    000 00 0« 0000
    2-/7-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; a
    2-/7-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    12-azabicyklo[9.2.1 jtetradeka-11 (14), 13-dien;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  35. 35. Způsob léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčný nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíRioRiiRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ris), kde R14a R15jsou nezávisle skupiny Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)-methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo subsitutovaná na skupině fenyl jednou • · φ «φ φφ *φ
    99 9 ·φ·φ · · ♦ . 999 999 99 9
    - 75fí * .......9999 · * # « 9 9 9 9 9 ··· · 999 99 9· 99*9 skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    Rw je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a R12 jsou nezávisle skupiny CrC3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    m je celé číslo 2 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom R16 a R17jsou pouze skupiny -H.
  36. 36. Způsob podle nároku 35, kde sloučeninou podle vzorce (I) je butylmetacykloheptylprodiginin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  37. 37. Způsob podle nároku 35, kde sloučeninou podle vzorce (I) je metacykloprodigiosin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  38. 38. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R! je nezávisle zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6Hs, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(Ri4)(Ri5), kde Ri4 a R15 jsou nezávisle skupiny CrCw -alkyl s
    4 ·
    4·4· 4
    - 257 • 4 ·
    4444 přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6Hs, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxy nebo trifluoromethyl;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
    R16 s R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  39. 39. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R·, je nazávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1.C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro) butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny-H; a m je celé číslo 1 až 5.
    99 *9
    9 ·
    25» ·-*:* »·· ·
    99 999·
  40. 40. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je skupina -H; a
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -ChhCeHs;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5;
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  41. 41. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-Cw -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6Hs, butyroyl, (1-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a R·)7 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
  42. 42. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5,·
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro)butyl;
    fc · ·· · • · · ···· · ··· ·
    25S ·* «* ·· « · · ·» • · · · * • · · · · * • · · · · , *· ·· »···
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  43. 43. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    R16 a R17 jsou skupiny-H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
  44. 44. Způsob podle nároku 35, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)buty a (l-chloro)butyl;
    m je celé číslo 1 až 5;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom R16 je zvolena ze skupin -H a -CH3 a R17 je zvolena ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Ri6 a R17 jsou pouze skupiny -H.
    βΒΗΒΗΗΒΒΒΒΒβΗΒ®|^^5!5?^^^.?Ζβ
    260,·».”:’’
  45. 45. Způsob podle nároku 35, kde sloučenina podle vzorce (I) je zvolena z následujících sloučenin:
    2-Ethy l-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11-((3-Methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-aza-bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-Benzyl-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-/7-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    (7?)-2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (R) -2-n-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    (S) -2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    (S) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)~ methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    • · 4 4* 4444 • 44 4 4 4 · 4··
    4·· ····· · (/?)-2-Methyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-ylíden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),22-díen;
    (R)-2-n-p ropyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-Ethy I-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dien;
    2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 jtrideka-10(13), 12-dien;
    2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)·
    11- azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    12- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1 [trideka-10(13), 12-dien;
    2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    13- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3. methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    • 9
    2-n-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yI)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    14- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-1 H-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10methyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;
    2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9) 12),11-dien;
    2-Buty I-11 -((3-hydroxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Butyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrroi-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11 -((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicykio[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)13- azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    15- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrro!-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    9·
    2-methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)14-azabicyklo[11.2.1 ]pentadeka-13(16), 15-dien;
    2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-(2-Chloro-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1 jdodeka-9(12), 11-dien;
    11 -((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-ethyo-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-/7-Propyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-ethoxy-5-(1H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1Jtetradeka-11 (14), 13-dien;
    13- ((3-Benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methy)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethy I-12-methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    - 264 2-/?-Propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; a
    2-n-Butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  46. 46. Způsob inhibice replikace nebo infekčnosti viru, který zahrnuje kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ct-Ct2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -ΟΗ2ΟθΗ5, -SiR10R11Ri21 -C(O)CH3, -C(O)CsH5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ct-Ct2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(R14)(Ri5), kde R14 a Rts jsou nezávisle skupiny Ct-Ct2 -alkyl s přímým řetězcem, -C(O)Ci-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)CT-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ct-C9 -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -ΟΗ2Ο6Η5, přičemž skupina -ΟΗ2Ο6Η5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo třifluoromethyl;
    R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -Ο6Ηδ;
    Rn a R12 jsou nezávisle C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    m je celé číslo 1 až 5; a pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH2CH3, potom Ri6 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupin a -H;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom Ri6 je skupina -H nebo -CH3 a R17 je skupina -H nebo -COOEt; a pokud m je číslojiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Rie a R17 jsou pouze skupiny -H.
  47. 47. Způsob podle nároku 46, kde sloučeninou podle vzorce (I) je butylmetacykloheptylprodiginin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  48. 48. Způsob podle nároku 46, kde sloučeninou podle vzorce (I) je metacykloprodigiosin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  49. 49. Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíR10RhRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C-|-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH(R14)(R15), kde Ri4 a R15 jsou nezávisle skupiny Ci-Ci2 -alkyl
    - 266 fc · · · · 9 *· fcfcfc t
    9 · s * fc · · s přímým řetězcem, -C(O)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(OH)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CI)Ci-Cg -alkyl s přímým řetězcem, -(2-pyridyl)methyl, -(3-pyridyl)methyl, -(4-pyridyl)methyl a -CH2C6H5, přičemž skupina -CH2C6H5 je nesubstituovaná nebo substituovaná na skupině fenyl jednou skupinou kyano nebo jednou nebo více skupinami halogen, methoxyl nebo trifluoromethyl;
    R-io je zvolena ze skupin C-i~C4 -alkyl s přímým nebo rizvětveným řetězcem a -C6H5;
    Rii a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
    R-ιθ a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  50. 50.
    Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupiny -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3,-CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, Ci-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro) butyl;
    Rw a Rn jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
    - 267 -
  51. 51. Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem a -CH2C6H5;
    R16 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  52. 52. Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-i je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    Rie a R17 jsou skupina -H; a m je celé číslo 1 až 5;
    s podmínkou, že pokud m je číslo 3, R3 není skupina -CH2CH3 a pokud m je číslo 1, R3 není skupina -(CH2)3CH3.
  53. 53. Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-ι je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, (l-methyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1-chloro) butyl;
    .( (
    - 268 - · :·;
    • · · ft
    Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je celé číslo 1 až 5.
  54. 54. Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C1-C10 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    Ri6 a R17 jsou skupiny -H; a m je číslo 2, 4 nebo 5.
  55. 55. Způsob podle nároku 46, kde ve sloučenině podle vzorce (I) každá skupina
    R-i je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3 a -CH2C6H5;
    R3 je zvolena ze skupin -H, C-j-C-io -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chloro)butyl;
    m je celé číslo 1 až 5;
    pokud m je číslo 3 a R2 je skupina -CH3, potom Ri6 je zvolena ze skupin -H a -CH3 a R17 je zvolena ze skupin -H a -COOEt; a pokud m je číslo jiné než 3 a R2 je skupina jiná než -CH3 nebo -CH2CH3, potom Ri6 a Ri7 jsou pouze skupiny -H.
    : ι
    - 269 « · *
  56. 56. Způsob podle nároku 46, kde sloučenina podle vzorce (I) je zvolena z následujících sloučenin:
    2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11-((3-Methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-aza-bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    10-azabicyklo[7.2.1jdodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1-H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S)-2-n-Pentyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-n-Pentyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-n-Butyl-11 -((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (R) -2-Ethy I-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    (S) -2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    - 270 • · · · • · · » a • · · · * · · * ···· (R)-2-Methyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    (S)-2-n-Propyl-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),22-dien;
    (R)-2-n-propyl-11-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-Ethy I-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Propyl-12-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Butyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    2-n-Pentyl-12-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)11- azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dien;
    12- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-11 -azabicyklo [8.2.1]trideka-10(13),12-dien;
    2-Methyl-13-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    13-((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3.methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrOl2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    2-n-Propyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dien;
    - 271 -
    2-/7-Butyl-13-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    14- ((3-Methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-13-azabicyklo [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dien;
    2-Butyl-11-((3-methoxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-1 H-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-methoxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-10-methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty i-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 methyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9) 12),11-dien;
    2-Butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    11 -((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)· 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-n-Propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dien;
    2-n-Pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)· 10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Methyl-14-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)13- azabicyklo[10.2.1 ]pentadeka-12(15), 14-dien;
    15- ((3-Methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-14-azabicyklo [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    - 272 2-methyl-15-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dien;
    2-(2-Hydroxy-n-butyl)-11 -((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-(2-Chloro-n-butyl)-11-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-B uty I-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    11- ((3-Ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10-azabicyklo [7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-Methyl-11-((3-ethyo-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dien;
    2-n-Propyl-11-((3-ethoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dien;
    2-n-Pentyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Benzyl-11 -((3-ethoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10 azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Ethyl-11-((3-ethoxy-5-(1H.pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dien;
    2-Methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)12- azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    13- ((3-Benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methy)-12-azabicyklo [9.2.1]tetradeka-11 (14), 13-dien;
    2-Ethyl-12-methyl-13-(3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    2-Ethy I-12-methyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien;
    - 273 - ’
    ΦΦ
    2-/7-Propy 1-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; a
    2-/7-Butyl-13-((3-benzyioxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)
    12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dien; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  57. 57. Sloučenina, která má obecný vzorec (II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každá skupina
    R! je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C-j-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíR10RuRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    R10 je zvolena ze skupin C-i-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδΐ
    Rn a Ri2 jsou nezávisle skupin C-|-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není • · • · · «
    - 274 9 · » ♦ » ♦ 4 · · * ♦ ·
    4 · 4 · ·
    Μ · » · · · · cykloprodigiosin; nebo
    4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopentan(c)pyrrol.
  58. 58. Sloučenina podle nároku 57, kde skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin; nebo
    4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopentan(c)pyrrol.
  59. 59. Sloučenina podle nároku 57, kde skupina R-ι je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 a R5 jsou nezávilse zvoleny ze skupin -H, CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  60. 60. Sloučenina podle nároku 57, kde skupina R1 je zvolena ze skupin -H a-CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je skupina -H;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -ΟθΗδ
    1 ’
    - 275 • · ···· • · k * 9 9·· n je celé číslo 1 až 3.
  61. 61. Sloučenina podle nároku 57, která je zvolena z následujících sloučenin
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yIiden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-1 -ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yiiden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  62. 62. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina * * «· • 0
    0· ·
    0 · 0
    O-7Z** · ····
    - 276 Λ · * * W000 0
    9« • 0 • ·
    9 *
    9 · »* • 9
    9· 0990
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H,-CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ct-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíR10RiiRi2, -C(O)CH3j -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R4 je zvolena ze skupin -H a Ct-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, Ct-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    Ri i a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7; a n je celé číslo 1 až 6;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin; nebo
    4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopemtan(c)pyrrol.
  63. 63. Prostředek podle nároku 62, v y z n a č u j íc í se t í m, že ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 a R5jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; n je celé číslo 1 až 3;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin; nebo
    4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol.
    i
    0« ·
    0 0 0
    - 277 -: ··:· • *· ♦ · ·· «0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 ·
    0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0 *0 • 00 *-· * · «0 00
  64. 64. Prostředek podle nároku 62, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
    Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
  65. 65. Prostředek podle nároku 62, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve sloučenině podle vzorce (II) skupina
    Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je skupina -H;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
  66. 66. Prostředek podle nároku 62, v y z n a č u j i c i se t i m, že sloučenina podle vzorce (II) je zvolena z následujících sloučenin:
    4.5.6.7- Tetrahyd ro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H~isoindol;
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1 -methyl-2H-isoindol;
    • · ·
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 -ethyl-2H-isoindol; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  67. 67. Způsob léčby nebo prevence rakovinového nebo neolastického onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž ve sloučenině podle vzorce (II) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3l -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -ΟΗ2ΟβΗ5, -SíRioRhR121 -C(O)CH3i -0(0)ΟθΗ5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C4 -aikyi s přímým řetězcem a -ΟβΗδΐ
    Rio je zvolena ze skupin CrC4 -alkyl s· přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    - 279 9 • 9
    999« 9 • 99 ·♦ 99 • · · 9 9 · · • · 9 9 · *
    9 9 9 9 9 9 ·
    9 9 9 999
    999 99 99 9999
    Ri i a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
  68. 68. Způsob podle nároku 67, kde sloučeninou podle vzorce (II) je
    4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2 yliden)-methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  69. 69. Způsob podle nároku 67, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 a Rs jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; n je celé číslo 1 až 3;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
  70. 70. Způsob podle nároku 67, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    Rs je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
    « · * ·» ·· *· • · · ·♦ · · · · · «·· · · · · · ·
    - 280 -·· · .:»%♦*
  71. 71. Způsob podle nároku 67, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je skupina -H;
    Rs je zvolena ze skupin -H, -CH3,-CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
  72. 72. Způsob podlenároku 67, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina R1 je zvolena ze skupin -H a-OH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
  73. 73. Způsob podle nároku 67, kde sloučenina podle vzorce (II) je zvolena z následujících sloučenin:
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yÍ)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 -ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrroi-2-yliden)methyl)-1-ethyl-2H-isoindol.
  74. 74. Způsob inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, který zahrnuje kontaktovaní rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
    R4 je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -S1R-10R11 Ri2> -C(O)CH3i -Ο(Ο)ΟθΗ5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-C12 -akyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CeHs,'
    Rn a Ri2jsou nezávisle skupiny CrC3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6; ·
    - 282 • ·· flfl flfl • •flfl flfl· • ••flfl · • · · · · · ♦ • flfl · ♦ fl fl·· flfl flfl flflflfl s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
  75. 75. Způsob podle nároku 74, kde sloučeninou podle vzorce (II) je
    4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2 yliden)-methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  76. 76. Způsob podle nároku 74, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
  77. 77. Způsob podle nároku 74, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je skupina -H;
    n je celé číslo 1 až 3.
  78. 78. Způsob podle nároku 74, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina R! je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6Hs;
    • 9
    - 283 - • 9 9 · • 99 ·· 909«
    R4 je skupina -H;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; n je celé číslo 1 až 3.
  79. 79. Způsob podle nároku 74, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a C6H5; n je celé číslo 1 až 3;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (II) není cykloprodigiosin.
  80. 80. Způsob podle nároku 74, kde sloučenina podle vzorce (II) je zvolena z následujících sloučenin:
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrroi-2-yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1 -ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo
    - 284 9 9 • 9 99 •9 99 9«
    9 9 9 *9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 *
    9 9 9 <9 ·· 99 «99· jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  81. 81.
    Způsob léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podlevzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (II) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)C(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -ΟΗ2ΟδΗ5, -SiRioRiiR121 -C(O)CH3, -C(O)CeH5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, Ci-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Ri i a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
  82. 82. Způsob podle nároku 81, kde sloučeninou podle vzorce (II) je • · ···· ·
    - 285 • 4 · 4 4 • · · 4 4 • · · 4 · · * 4 4 4 4 4 4 ··· 4 ·«· 44 <4 «·4· cykloprodigiosin nebo 4-ethyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  83. 83. Způsob podle nároku 81, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 a R5 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  84. 84. Způsob podle nároku 81, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
  85. 85 Způsob podle nároku 81, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je skupina -H;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
  86. 86. Způsob podle nároku 81, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina • 9 ···· · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · • ·· ·· ····
    - 286 -:
    Ri je zvolena ze skupin -H a-CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9 a C6H5; n je celé číslo 1 až 3.
  87. 87. Způsob podle nároku 81, kde sloučenina podle vzorce (II) je zvolena z následujících sloučenin:
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1-ethyl-2H-isoindoi; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  88. 88. Způsob inhibice replikace nebo infekčnosti viru, který zahrnuje kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (II) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
    Rí je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3, -C(O)CsH5, -2-terahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R4 je zvolena ze skupin -H a Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C-1-C4 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5
    Rn a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
  89. 89. Způsob podle nároku 88, kde sloučeninou podle vzorce (II) je cykloprodigiosin nebo 4-e.thyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 Hpyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1-methyl-cyklopenta(c)pyrrol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    • · · ♦
    - 288
  90. 90. Způsob podle nároku 88, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Ri je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 a Rs jsou nezávisle zvoleny ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  91. 91. Způsob podle nároku 88, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina Rt je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je zvolena ze skupin -H, -CH3,-CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    R5 je skupina -H; a n je celé číslo 1 až 3.
  92. 92. Způsob podle nároku 88, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina R1 je zvolena ue skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R4 je skupina -H;
    R5 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4Hg a -C6H5; a n je ce lé číslo 1 až 3.
  93. 93. Způsob podle nároku 88, kde ve sloučenině podle vzorce (II) skupina R1 je zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -ChhCeHs;
    R4 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3 a C3-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem;
    - 289 • · ·· · β ·· • ···· ·*· • · · · · ·· ··· · ·
    9 ······ ··· 9 ··· ·· ·· ····
    R5 je zvolena ze skupin -H.-CH3, -CH2CH3, -C3H7, -/7-C4H9 a -C6H5;
    n je celé číslo 1 až 3.
  94. 94. Způsob podle nároku 88, kde sloučenina podle vzorce (II) je zvolena z následujících sloučenin:
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-benzy!oxy-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-2Hpyrrol-2-yliden)methyl)-1,4-dimethyl-2H-isoindoi;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yi)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-4-ethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-4-ethyl-1-methyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1,4-diethyl-2H-isoindol;
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1-ethyl-4-methyl-2H-isoindol; a
    4.5.6.7- Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1-ethyl-2H-isoindol; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  95. 95. Sloučenina, která má obecný vzorec (III)
    IU nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupina -H, CH3, -CH2CH3) -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3i -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíR10RhRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    Rs je zvolena ze skupin -H, C1-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    R10 je zvolena ze skupin C-1-C6 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (III) není ortobutylcykloheptylprodiginin;
    4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl-2,2'-bi
    1H-pyrrol);
    4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2 -bi-1 H-pyrrol);
    4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)· 2,2'-bi-1 H-pyrrol); nebo
    4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol).
  96. 96. Sloučenina podle nároku 95, kde každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R5 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3; a je celé číslo 1 až 3.
    291 -t
  97. 97. Sloučenina podle nároku 95, která je zvolena ze sloučenin
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol a
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 H-indol.
  98. 98. Prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
    Rt je nezávisle zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ct-Ct2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíRtoRtiRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R5 je zvolena ze skupin -Η, Ct-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -ΟβΗδ,'
    Rto je zvolena ze akupin Ct-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Rt τ θ R-12 jsou nezávisle skupiny Ct-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6;
    • >
    • 9 s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (III) není ortobutylcykloheptylprodiginin;
    4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol);
    4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol);
    4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)2,2'-bi-1 H-pyrrol); nebo
    4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol).
  99. 99. Prostředek podle nároku 98, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R5 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  100. 100. Prostředek podle nároku 98, v y z n a č u j i c i se t i m, že sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol; a
    4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1H-indoi; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 293
  101. 101. Způsob léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, který zahrnuje podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupí -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C5H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, CrCi2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SÍR10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -ΟθΗδ
    Rio je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CeHs;
    Ru a Ri2 jsou nezávisle skupiny CrC3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem;
    n je celé číslo 1 až 6.
  102. 102. Způsob podle nároku 101, kde sloučenina podle vzorce (lil) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-iňdol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol),
    294”
    4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol);
    4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol) a
    4-propxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol), nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  103. 103. Způsob podle nárolu 101, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze sloučenin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    Rs je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  104. 104. Způsob podle nároku.101, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    R1 je nezávisle zvolena ze skupin -H a CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9, -(CH2)5CH3 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
  105. 105. Způsob podle nároku 101, kde sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol a φ ·
    - 295··-”
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-1-indol nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  106. 106. Způsob inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, který zahrnuje kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -O(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-i2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C1.C6 -alkyl s přímým řetězcem a -ΟθΗ5;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗ5;
    Ru a Ri2 jsou nezávisle skupiny C1-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
    * · · ·· ·· • 00 · · » ♦ ·«·
    000 000 · ·
  107. 107. Způsob podle nároku 106, kde sloučenina podle vzorce (II) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol),
    4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2 bi-1 H-pyrrol),
    4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol) a
    4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2' bi-1 H-pyrrol) hebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  108. 108. Způsob podle nároku 106, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    Rs je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  109. 109. Způsob podle nároku 106, kde ve sloučenině podle vzorce (lil) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -OH2CH3 a -CH2C6H5;
    Rs je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C4H7, -n-C4H9, -(CH2)sCH3 a -CsHs; a n je celé číslo 1 až 3.
    297^ :.:.
  110. 110. Způsob podle nároku 106, kde sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)· methyl)-5-methyl-1 H-indol a
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)· methyl)-1 H-indol.
  111. 111. Způsob léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíRioRhRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -C6H5;
    R10 je zvolena ze skupin Ct-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ!
    - 29B fl · fl » • · flfl flflflfl
    Rii a R12 jsou nezávisle skupiny C^Cs -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
  112. 112. Způsob podle nároku 111, kde sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1Hpyrrol),
    4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2 bi-1 H-pyrrol),
    4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol) a
    4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2' bi-1 H-pyrrol) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  113. 113. Způsob podle nároku 111, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; n je celé číslo 1 až 3.
  114. 114. Způsob podle nároku 111, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    • ·· ·4 4·
    4 4 4 4 4 9 4
    9 1 4 4 4 · ««· 44 4 9 4·
    R5 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -C3H7, -n-C4H9, -(CH2)5CH3 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
  115. 115. Způsob podle nároku 111, kde sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-5-methyl-1 H-indol a
    4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-1 H-indol.
  116. 116. Způsob inhibice replikace nebo infekčnosti viru, který zahrnuje kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SíR10RhRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R5 je zvolena ze skupin -H, C1-C6 -alkyl s přímým řetězcem a -CgHs;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Rn a R12 jsou nezávisle skupiny C/-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a n je celé číslo 1 až 6.
    - 300 - T
  117. 117. Způsob podle nároku 116, kde sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 Hpyrrol),
    4-methoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2 bi-1 H-pyrrol),
    4-ethoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2'bi-1 H-pyrrol) a
    4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-yliden)methyl)-2,2' bi-1 H-pyrrol) nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  118. 118. Způsob podle nároku 116, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R5 je zvolena ze skupin -CH3 a -CH2CH3; a n je celé číslo 1 až 3.
  119. 119. Způsob podle nároku 116, kde ve sloučenině podle vzorce (III) každá skupina
    Ri je nezávisle zvolena ze skupin -H a -CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R5 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -C3H7, -/7-C4H9, -(CH2)5CH3 a -C6H5; a n je celé číslo 1 až 3.
    301.-:.
    9< 9999
  120. 120. Způsob podle nároku 116, kde sloučenina podle vzorce (III) je zvolena ze sloučenin:
    4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden) methyl)-5-methyi-1 H-indol a
    4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-methoxy-5-(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)· methyl)-1 H-indol nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  121. 121. Sloučenina, která má obecný vzorec (IV) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každá skupina
    R2 je zvolena ze skupin -H, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR10R'nRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -CeHs;
    R11 a R12 jsou nezávisle skupny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p; je celé číslo 6 až 8;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodigiosin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginín,
    R39FF,
    R39MF,
    R39SF,
    610FF nebo
    610MF.
  122. 122. Sloučenina podle vzorce 121, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5; R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; p je celé číslo 6 až 8;
    s podmínkou, že sloučenina podlevzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginín,
    R39FF,
    R39MF,
    R39SF,
    610FF nebo
    610MF.
    4 4
    4 4 4 4 4 • 4
    - 30^h
  123. 123. Sloučenina podle nároku 121, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je skupina -H; a p je celé číslo 6 až 8.
  124. 124. Sloučenina podle nároku 121, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  125. 125. Sloučenina podle nároku 121, která je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12,5,17,10)pentakosa-2(25),3
    5.7.9.20.22- heptaen a
    4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12’5.17’10)hexakosa-2(26),3,
    5.7.9.21.23- heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  126. 126. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (IV) • ft ftft • ftft • ♦ · • ftft · • ftft • ft ftftftft ftft V ftft • ftft ftftftft • ftft ftftft
    - 304S-··;· · : : :
    ftftft · ♦·· ftft nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SíR10RiiRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydro pyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)CH2CCI3;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a R-i2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8 s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodigin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin,
    R39FF,
    R39MF,
    R39SF,
    610FF nebo
    610MF.
  127. 127. Prostředek podle nároku 126, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6Hs;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8;
    s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (IV) není
    - 3QŠ/·:'
    9 ·· ·· ·· ♦ · · » 9 9 · • · · 9 9 * » · 9 · · · 9
    9 9 9 9 9 9
    99· 99 99 9999 cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, ethylcyklononylprodiginin,
    R39FF,
    R39MF,
    R39SF,
    610FF nebo
    610MF.
  128. 128. Prostředek podle nároku 126, vyznačující se tím, že ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je skupina -H;
    p je celé číslo 6 a 8.
  129. 129. Prostředek podle nároku 126, vyznačující se tím, že ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5, R6 je zvolena ze skupin -H, CH3 a -CH2CH3; p je celé číslo 6 až 8.
  130. 130. Prostředek podle nároku 128, vyznačující se tím, že sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12’5.17’10)pentakosa-2(25),3
    5,7,9,20,22-heptaen a
    - 306 S ·· · »·» ·· ·· »··>
    ♦
    4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12’5.17,10)hexakosa-2(26),3,
    5,7,9,21,23-heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  131. 131. Způsob léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, který zahrnuje podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prstředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl spřímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗδ!
    R11 a R-i2 jsou nezávisle skupiny C-|-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetěucem; a p je celé číslo 6 až 8.
  132. 132. Způsob podle nároku 131, kde sloučeninou podle vzorce (IV) je ethylcyklononylprodiginin.
    «βεηβη
    99 · • · * « ·«··
    3οκ- :
    r r· ·· »·
    99 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 *
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    Π9 9 99 99 99 99
  133. 133. Způsob podle nároku 131, kde sloučeninou podle vzorce (IV) je cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF nebo 610MF nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  134. 134. Způsob podle nároku 131, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  135. 135. Způsob podle nároku 131, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je skupina -H;
    p je celé číslo 6 nebo 8.
  136. 136. Způsob podle nároku 131, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CFhCeHs;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    p je celé číslo 6 až 8.
  137. 137. Způsob podle nároku 131, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
    • 9
    308 • · ·· 9»9·
  138. 138. Prostředek podle nároku 131, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12’5.17'10)pentakosa-2(25),3
    5.7.9.20.22- heptaen a
    4-methoxy-24,25,26-triazatetarcyklo(19.2.1.12,5.17,10)hexakosa-2(26),3,
    5.7.9.21.23- heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  139. 139. Způsob inhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, který zahrnuje kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV)
    OR;
    (ch^
    IV nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6Hs, -SiR10RuRi2, -C(O)CH3, -C(O)C6Hs, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a
    - θ*Θ9 - ρ je celé číslo 6 až 8.
  140. 140. Způsob podle nároku 139, kde sloučeninou podle vzorce (IV) je ethylcyklononylprodiginin.
  141. 141. Způsob podle nároku 139, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  142. 142. Způsob podle nároku 139, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  143. 143. Způsob podle nároku 139, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je skupina H; a p je celé číslo 6 nebo 8.
  144. 144. Způsob podle nároku 139, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -ΟΗ2Ο6Η5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
    ·δ·10*
  145. 145. Způsob podle nároku 139, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3-CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  146. 146. Způsob podle nároku 139, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12’5.17'10)pentakosa-2(25),3,
    5.7.9.20.22- heptaen a
    4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12’5.17'10)hexakosa-2(26),3,
    5.7.9.21.23- heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  147. 147. Způsob léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-C-|2 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímým nbeo rozvětveným řetězcem a -ΟβΗ5;
    Rn a Ri2 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a • · · ·· ·· ·· ··· · · * · · · · ··· · · · · · · je celé číslo 6 až 8.
  148. 148. Způsob podle nároku 147, kde sloučeninou podle vzorce (IV) je ethylcyklononylprodiginin.
  149. 149. Způsob podle nároku 147, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodigínin, methylcyklodecylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF a 610FF a 610MF nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  150. 150. Způsob podle nároku 147, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H,-CH3 a -CH2CH3; p je celé číslo 6 až 8.
  151. 151. Způsob podle nároku 147, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5·,
    R6 je skupina -H; a p je celé číslo 6 nebo 8.
  152. 152. Způsob podle nároku 147, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    p je celé číslo 6 až 8.
    - 312- *
    ·· ·· ·4 • ♦ · ♦ · • · · · • · · ♦ · 4 • · · · · ·· ·· ··«
  153. 153. Způsob podle nároku 147, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a p je celé číslo 6 až 8.
  154. 154. Způsob podle nároku 147, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12,s. 17,10)pentakosa-2(25), 3,
    5.7.9.20.22- heptaen a
    4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12,5.17,10)hexakosa-2(26),3,
    5.7.9.21.23- heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné solí.
  155. 155. Způsob inhibice replikace nebo infekčnosti viru, který zahrnuje kontaktování viru nebo virem infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (IV) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl spřímým řetězcem,
    -CH2C6H5,· -SiRioRii Ri2> -C(O)CH3, -C/OjCeHs, -2-tetrahydropyranyl, OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    • · 0 00 00 ··
    000 000· ··«
    000 000 00 ·
    000000 00 0 · 0 0 0
    -·δ·ΐ3*- ···*··*
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3;
    R10 je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδ;
    Rn a R12 jsou nezávisle skupiny Ci-C3 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem; a p je celé číslo 6 až 8.
  156. 156. Způsob podle nároku 155, kde sloučeninou podle vzorce (IV) je ethylcyklononylprodiginin.
  157. 157. Způsob podle nároku 155, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    cyklononylprodiginin, methylcyklooktylprodiginin, methylcyklodecylprodiginin, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  158. 158. Způsob podle nároku 155, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  159. 159. Způsob podle nároku 155, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    Re je skupina -H; a p je celé číslo 6 nebo 8.
    99 ♦· ·*
    9 9 9 · 9 • 9 9 9 ·
    9 9 9 9 9 9 .:.314
  160. 160. Způsob podle nároku 155, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina
    R2 je zvolena ze skupin -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  161. 161. Způsob podle nároku 155, kde ve sloučenině podle vzorce (IV) skupina R2 je zvolena ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;
    R6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3; a p je celé číslo 6 až 8.
  162. 162. Způsob podle nároku 155, kde sloučenina podle vzorce (IV) je zvolena ze sloučenin:
    4-methoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1.12,5.17’10)pentakosa-2(25),3,
    5.7.9.20.22- heptaen a
    4-methoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1.12'5.17’10)hexakosa-2(26),3,
    5.7.9.21.23- heptaen nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  163. 163. Způsob léčby nebo prevence rakovinového nebo neoplastického onemocnění, který zahrnuje podávání prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vzorce (V) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde skupina
    R1 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -SiR10RnRi2, -C(O)CH3i -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R7 je zvolen ze skupin -H, Ci-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
    -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)8F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)i2COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5) -2-pyrrolyi, -3-pyrrolyl, 2-pyridyl, -3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je sunbstituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
    R8 je zvolena ze skupin -H, C-i-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrol, potom R9 je zvolena ze skupin -H -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    φφ φφ • * • « φ ·
    31δ • φ • φ • · · • φ φφφφ
    Rio je zvoelna ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7; Rie je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH; s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
  164. 164.
  165. 165.
    Způsob podle nároku 163, kde sloučenina podle vzorce (V) je zvolena ze sloučenin:
    6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigeosen,
    4-methoxy-5-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl) 2,2'-bi-1 H-pyrrol, nonylprodigiosin a
    3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2methyl-4-propyl nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    Způsob podle nárolu 163, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina R1 je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, Ci-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
    -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH,
    -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, «4 4·
    4 4
    4 4
    4 ·
    4 4
    4· 4444
    44 «
    4 4 4 • ···· 4
    -·31^ -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)11CN, -(CH^nOCíOjN^, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    Rie je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H,-CN, -COOMe, -COOEt a -COOH; s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
  166. 166. Způsob podle nároku 163, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    Ri je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -ΟΗ2ΟθΗ5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-Ci5 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH -(CH2)6CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)i3OH, -(CH2)hCN, -(CH2)hOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
    R8 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C6Hn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    • * I» ftft ftft ftft • · * ftftftft ftftft • ftft ««ftft· · • ···· · ···«·· 4
    -3:1.8-:
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3 -CH2CH3,-CH2CH2CH3 a-OCH3;
    R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH; s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin nebo undecylprodiginin.
  167. 167. Způsob ibhibice růstu rakovinové nebo neoplastické buňky, který zahrnuje kontaktování rakovinové nebo neoplastické buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu, která má obecný vzorec (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
    R-ι je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C^C^ -alkyl s přímým řetězcem,
    -CH2C6H5, -S1R10R11R12, -C(O)CH3, -C(O)C6H5i -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
    -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5i -(CH2)6OH, -(CH2)7CN,
    -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)1iOC(O)NH2, -(CH^nCOOEt,
    -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyrodyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
    R8 je zvolena ze skupin -H, C1-C11 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9je zvolena ze skupin -H, -CH3 -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    R-io je zvolena ze skupin Ci-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -ΟθΗδΐ
    Ri 1 a R12 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7;
    R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Rn je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH; s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
    ··· 0«
  168. 168. Způsob podle nároku 167, kde sloučenina podle vzorce (V) je zvolena ze sloučenin:
    6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigeosen,
    4-methoxy-5-((3-methoxy-5-(1H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)2,2'-bi-1 H-pyrrol, nonylprodigiosin a
    3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2methyl-4-propyl-pyrrol nebo z jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  169. 169. Způsob podle nároku 167, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    Ri je skupina H;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C-|„C-|2 -alky s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C3-Cis -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)11COOH, (CH2)12COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)11OC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl:
    Rs je zvolena ze skupin -H, C-t-C-n -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3i -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    Ri6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a ··· 9 · · . « « · • 9 9 · · 0-j λ u· 9 · · · · « ··· 9 ··· ·· ·· ····
    Rn je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH; s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin, undecylprodigiosin, norprodigiosin nebo nonylprodigiosin.
  170. 170. Způsob podle nároku 167, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    Ri je skupina H;
    R2 je zvolena ze skupin -CH3, C1-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-Ci5 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)iiOC(O)NH2i -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)-N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
    Re je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C6Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2 -pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    Rie je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3;
    Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH; s podmínkou, že sloučenina podle vzorce (V) není prodigiosin nebo i
    fc
    - 322undecylprodiginin.
  171. 171. Způsob léčby nebo prevence virové infekce u pacienta, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku pacientovi v případě potřeby této léčby nebo prevence, přičemž tetnto prostředek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle vzorce (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde ve sloučenině podlevzorce (V) skupina
    Ri je zvolena ze skupin -H, CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)OCH2C6H5 a -C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, CuC12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5 -SiRwRuRu, -C(O)CH3, -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R7 je zvolena ze skupina -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
    -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5i -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)uCOOH, -(CH2)i2COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)uCN, -(CH2)iiOC(O)NH2, -(CH^uCOOEt,
    -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3 furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
    Rg je zvolena ze skupin -H, Ci-Cu -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    99 9 • 9 pokud R? je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3 -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    R-io je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    R11 a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, -CH2CH3 a -C3H7;
    Rw je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
  172. 172. Způsob podle nároku 171, kde sloučenina podle vzorce (V) je zvolena ze sloučenin;
    6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigeosen, 4-methoxy-5-((3-methoxy-5(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H- pyrrol, nonylprodigiosin, 3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2-methyl-4-propyl-pyrrol, prodigiosin, undecylprodigiosin a norprodigiosin nebo z jejich farmaceuticky přijetelné soli.
  173. 173. Způsob podle nároku 171, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    Rt je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C-ι-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C3-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH^nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)i2OH, -(CH2)13OH, -(CH2)i1CN, -(CH^nOCÍOjNH,, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)-N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
    • ··
    99 9 • · · • 0 00 « 0
    Rg je zvolena ze skupin -H, Ci-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3 -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    Rie je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Ri7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
  174. 174. Způsob podle nároku 171, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    Ri je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C3-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH^nCN, -(CH2)nOC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)-N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
    Rg je zvolena ze skupin -H, CrCu -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    Ri6 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a R-i7 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
    - 325
  175. 175. Způsob inhibice replikace nebo infekčnosti viru, který zahrnuje kontaktování viru nebo viram infikované buňky s účinným množstvím prostředku, který obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu která má obecný vzorec (V) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, kde skupina
    Ri je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH3)3,-C(O)OCH2C6H5 a-C(O)CH3;
    R2 je zvolena ze skupin -H, C-i-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH2C6H5, -SÍR10R11 Ri2, -(O)CH3j -C(O)C6H5, -2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH2CCI3;
    R7 je zvolena ze skupin -H, C1-C15 -alkyl s přímým řetězcem,
    -(CH2)9CH=CH2, -(CH2)6F, -(CH2)5OC6H5, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C6H5, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)hCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)i3OH, -(CH2)hCN, -(CH2)11OC(O)NH2, -(CH2)nCOOEt,
    -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O, C3-C7 -cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, přičemž skupina fenyl je substituovaná jednou nebo více skupinami halogen, methyl, methoxyl, hydroxyl, methoxykarbonyl nebo trifluoromethyl;
    R8 je zvolena ze skupin -H, C-i-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a-C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3,
    -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    R10 je zvolena ze skupin C1-C4 -alkyl s přímý nebo rozvětveným řetězcem a -C6H5;
    Rn a Ri2 jsou nezávisle zvoleny ze skupin -CH3, CH2CH3 a -C3H7;
    R16 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
  176. 176. Způsob podle nároku 175, kde sloučenina podle vzorce (V) je zvolena ze sloučenin:
    6-methoxy-2-methyl-3-heptylprodigiosen, 4-methoxy-5-((3-methoxy-5(1 H-pyrrol-2-yl)-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2,2'-bi-1 H-pyrrol, nonylprodigiosin, 3-heptyl-5-((3-methoxy-5-pyrrol-2-yl-2H-pyrrol-2-yliden)methyl)-2-methyl-4-propyl-pyrrol, prodigiosin, undecylprodigiosin a norprodigiosin nebo zjejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  177. 177. Způsob podle nároku 175, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    R1 je skupina -H;
    R2 je skupina zvolena ze skupin -H, Ci-Ci2 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je skupina zvolena ze skupin -H,-CH3, -CH2CH3, C3-C15 -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6, -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CH2)hCN, -(CH2)nOC(O)NH2, -(CH^nCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3, -(CH2)5C(O)-N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl:
    Rs je zvolena ze skupin -H, C^Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    rw
    7*3277 • ··· • 9 • 4 • 4 • 4
    4 ·
    4··· pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolena ze skupina -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom Rg je zvolena ze skupin -H,
    - CH3, -CH2CH3i -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    Rw je zvolena ze skupin -H, -CH3i -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a R17 je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
  178. 178. Způsob podle nároku 175, kde ve sloučenině podle vzorce (V) skupina
    Ri je skupina -H;
    R2 je zvolena ze skupin Ci-C12 -alkyl s přímým řetězcem, -CH(CH3)2 a -CH2C6H5;
    R7 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C8-C15 -alkyl s přímý m řetězcem, -(CH2)9C=CH2, -(CH2)5CH2F, -(CH2)5OC5H6,
    -(CH2)6OH, -(CH2)7CN, -CH2CH2C5H6, -(CH2)4COOH, -(CH2)5COOH, -(CH2)5COOMe, -(CH2)nCOOH, -(CH2)12COOH, -(CH2)12OH, -(CH2)13OH, -(CHzjuCN, -(CH2)nOC(O)NH2, -(CH2)iiCOOEt, -C(O)(CH2)9CH3i -(CH2)5C(O)-N(CH2CH2)2O a 2-pyrrolyl;
    Rs je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, C6-Cn -alkyl s přímým řetězcem, -(CH2)4COOEt a -C6H5;
    pokud R7 je skupina jiná než 2-pyrrolyl, R9 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3 a -CH2CH2CH3;
    pokud R7 je skupina 2-pyrrolyl, potom R9 je zvolena ze skupin -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;
    R16 je zvolen ze skupin -H, -CH3, -CH2CH2CH3 a -(CH2)6CH3; a Rv je zvolena ze skupin -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.
CZ20022604A 2000-01-26 2001-01-24 Pyrrolové deriváty CZ20022604A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/491,712 US6407244B1 (en) 2000-01-26 2000-01-26 Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022604A3 true CZ20022604A3 (cs) 2003-01-15

Family

ID=23953337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022604A CZ20022604A3 (cs) 2000-01-26 2001-01-24 Pyrrolové deriváty

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6407244B1 (cs)
EP (2) EP1255753B1 (cs)
JP (1) JP2003523352A (cs)
KR (1) KR20020072295A (cs)
CN (1) CN1419553A (cs)
AT (1) ATE269859T1 (cs)
AU (1) AU780647B2 (cs)
BR (1) BR0107912A (cs)
CA (1) CA2398173A1 (cs)
CZ (1) CZ20022604A3 (cs)
DE (1) DE60103978D1 (cs)
IL (1) IL150817A0 (cs)
MX (1) MXPA02007271A (cs)
NO (1) NO20023486L (cs)
NZ (1) NZ520361A (cs)
PL (1) PL356932A1 (cs)
SK (1) SK10952002A3 (cs)
WO (1) WO2001055131A2 (cs)
ZA (1) ZA200205838B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014987A1 (en) * 2000-01-26 2004-01-22 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-Type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US6407244B1 (en) 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
ATE378329T1 (de) * 2001-07-18 2007-11-15 Gemin X Biotechnologies Inc Verbindungen vom pyrroltyp, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs, zur behandlung von virenerkrankungen und zur unterdrückung der immunreaktion
US20030119894A1 (en) * 2001-07-20 2003-06-26 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treatment of cancer or neoplastic disease and for inhibiting growth of cancer cells and neoplastic cells
JP2005531391A (ja) * 2002-06-27 2005-10-20 微創医療器械（上海）有限公司 薬剤放出ステント
US7425553B2 (en) 2003-05-30 2008-09-16 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
ES2454551T3 (es) * 2004-12-28 2014-04-10 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. Compuestos dipirrólicos, composiciones, y métodos para el tratamiento del cáncer o enfermedades virales
MX2010000465A (es) * 2007-07-12 2010-08-30 Tragara Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de cancer, tumores y alteraciones relacionadas con tumores.
CA2707424A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Tragara Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders
CN103145719B (zh) * 2013-02-27 2015-04-29 中国科学院化学研究所 灵菌红素衍生物的制备方法
WO2016053938A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 The Penn State Research Foundation A compound for anti-cancer therapy that acts by targeting gof mutant p53 and stimulates p73
US10111554B2 (en) 2015-03-20 2018-10-30 Meltz, LLC Systems for and methods of controlled liquid food or beverage product creation
US10314320B2 (en) 2015-03-20 2019-06-11 Meltz, LLC Systems for controlled liquid food or beverage product creation
KR101785428B1 (ko) 2016-04-21 2017-10-16 (주) 마이크로프랜드 반도체소자 테스트소켓
WO2018200922A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Meltz, LLC Method for centrifugal extraction and apparatus suitable for carrying out this method
CN109942559A (zh) * 2019-03-08 2019-06-28 上海大学 呋喃二联吡咯化合物及其制备方法
US11724849B2 (en) 2019-06-07 2023-08-15 Cometeer, Inc. Packaging and method for single serve beverage product

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4266028A (en) * 1979-02-21 1981-05-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Process for preparation of prodigiosin
JPS55162768A (en) * 1979-06-06 1980-12-18 Kirin Brewery Co Ltd Carcinostatic
JPS6134403A (ja) 1984-07-26 1986-02-18 Nec Corp 光干渉計
JPS61280429A (ja) 1985-06-06 1986-12-11 Chugai Pharmaceut Co Ltd 免疫抑制剤
JPH02250828A (ja) 1989-03-23 1990-10-08 Nippon Kayaku Co Ltd 新規免疫抑制剤
JPH0586374A (ja) 1991-09-26 1993-04-06 Teikoku Sekiyu Kk 炭水化物を可燃性のガスに分解する方法
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
JPH0930967A (ja) 1995-07-17 1997-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd 抗潰瘍剤
GB9603212D0 (en) 1996-02-15 1996-04-17 Pharmacia Spa Process for the preparation of 2,2'-bipyrrolyl-pyrromethane derivatives
GB9619706D0 (en) 1996-09-20 1996-11-06 Pharmacia Spa Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1H-pyrrole comp und
JP3949198B2 (ja) 1996-10-23 2007-07-25 赤穂化成株式会社 Ｖ−ＡＴＰａｓｅ 脱共役 Ｈ＋ ポンプ阻害剤
JP3949196B2 (ja) 1996-10-23 2007-07-25 赤穂化成株式会社 免疫抑制剤
GB9705035D0 (en) 1997-03-11 1997-04-30 Pharmacia & Upjohn Spa Indolyl-pyrrolydenemethylpyrrole derivatives and process for their preparation
KR100252197B1 (ko) 1997-09-20 2000-04-15 박호군 세라시아 마르세센스 균주의 배양액으로 부터 분리한 면역억제제용 프로디지오신
JPH11209283A (ja) 1997-10-01 1999-08-03 Ako Kasei Co Ltd 抗癌剤
GB9726130D0 (en) 1997-12-10 1998-02-11 Pharmacia & Upjohn Spa 2,2'-BI-1H-pyrrole derivatives useful in the treatment of leukemia brought on by HTLV-I
GB9802745D0 (en) 1998-02-09 1998-04-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzyloxy prodigiosine compounds
US6407244B1 (en) 2000-01-26 2002-06-18 Gemin X Biotechnologies Inc. Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2991201A (en) 2001-08-07
US6407244B1 (en) 2002-06-18
NZ520361A (en) 2004-02-27
KR20020072295A (ko) 2002-09-14
WO2001055131A2 (en) 2001-08-02
CA2398173A1 (en) 2001-08-02
IL150817A0 (en) 2003-02-12
EP1255753B1 (en) 2004-06-23
AU780647B2 (en) 2005-04-07
NO20023486D0 (no) 2002-07-22
US20030009032A1 (en) 2003-01-09
PL356932A1 (en) 2004-07-12
US6602879B2 (en) 2003-08-05
WO2001055131A3 (en) 2002-03-07
CN1419553A (zh) 2003-05-21
EP1431286A3 (en) 2004-07-28
DE60103978D1 (de) 2004-07-29
JP2003523352A (ja) 2003-08-05
MXPA02007271A (es) 2004-07-30
SK10952002A3 (sk) 2003-01-09
NO20023486L (no) 2002-09-04
ZA200205838B (en) 2004-03-08
EP1255753A2 (en) 2002-11-13
ATE269859T1 (de) 2004-07-15
BR0107912A (pt) 2002-12-10
EP1431286A2 (en) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101168441B1 (ko) 암 또는 바이러스 질환의 치료를 위한 삼복소환 화합물,조성물 및 방법
US6407244B1 (en) Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
JP6830438B2 (ja) デングウィルス複製阻害剤としてのインドール誘導体
CZ118894A3 (en) Pharmaceutical preparation exhibiting activity against hiv and process for preparing thereof
AU689169B2 (en) Novel 2,2&#39;-BI-1H-pyrrole derivatives with immunosuppressant activity
EA023907B1 (ru) Макроциклические соединения и способы их получения
WO2005117908A2 (en) Triheterocyclic compounds compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
US7491745B2 (en) Pyrrole-Type compounds, compositions and methods for treating cancer or viral disease
EP1427722B1 (en) Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer, treating viral diseases and causing immunosuppression
AU2005201730A1 (en) Pyrrole-type compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
JPH01117881A (ja) 抗腫瘍性およびウイルス性アルカロイド
AU2002322216A1 (en) Polyryprroles as agents for treating cancer, treating viral diseases and causing immunosuppression
HK1082737B (en) Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer