CZ20024011A3

CZ20024011A3 - Způsob čištění N-(1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu

Info

Publication number: CZ20024011A3
Application number: CZ20024011A
Authority: CZ
Inventors: Akira Matsumoto; Michio Nomura; Yoshikazu Kogame; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2003-04-16
Also published as: HUP0303176A2; JP2004519501A; JP4094958B2; KR20030058939A; HRP20030022A2; HUP0303176A3; EP1284957B1; EP1284957A4; ATE394364T1; WO2002074728A1; DE60226382D1; KR100870847B1; TWI226881B; CA2407681A1; EP1284957A1; US7071349B2; SI21039A; AR033048A1; ES2305206T3; US20030162991A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu čištění N-(1-(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, který je možno znázornit strukturním vzorcem I:

(I)

Tento N-(1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin představuje sloučeninu, která má rozsáhlé použití jako meziprodukt pro přípravu farmaceutických látek, zejména meziproduktu pro přípravu několika antihypertenzních léčiv (inhibitory enzymu convertujícího angiotenzin), jako je například enalapril a ramipril.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je až dosud známa syntetická metoda přípravy N-(1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, která zahrnuje:

(a) postup zahrnující Michaelovu adiční reakci L-alaninu na ethylester kyseliny β-benzoylakrylové, přičemž potom následuje katalytická redukce zaměřená na transformaci karbcnylové skupiny benzoylové části na methylenovou skupinu (viz. například JP-A-03-22867), (b) postup zahrnující Michaelovu adiční reakci benzylesteru L-alaninu na ethylester kyseliny β-benzoylakrylové, přičemž následuje katalytická redukce souběžně vznikající karbonylové skupiny na benzoylové části zaměřené na její transformaci na methylenovou skupinu a rozštěpení takto získaného benzylesteru (viz. například JP-A-58-103364), (c) postup zahrnující reakci ethylesteru (S)-homofenylalaninu s (S)- nebo (RS)-propionovou kyselinou, která obsahuje odštěpitelnou skupinu (halogen, sulfonyloxyskupinu nebo podobné jiné skupiny) na a-poloze (viz. například JP-A-63-174956), (d) postup zahrnující reakci ethylesteru (S)-homofenylalaninu s benzylesterem (S)- nebo (RS)-propionové kyseliny, která obsahuje odštěpitelnou skupinu (halogen, sulfonyloxyskupinu nebo podobné jiné skupiny) na α-poloze, přičemž potom se takto vzniklý produkt podrobí katalytické redukci provedené za účelem rozštěpení benzylesteru (viz. například JP-A-59-181247), (e) postup zahrnující reakci ethylesteru kyseliny (R)nebo (RS)-fenylmáselné, která obsahuje odštěpitelnou skupinu (jako například atom halogenu, sulfonyloxyskupinu a podobně) na α-poloze benzylesterem nebo t-butylesterem L-alaninu, přičemž takto získaný produkt se podrobí katalytické redukci nebo zpracování kyselinou za účelem odštěpení uvedeného benzylesteru nebo t-butylesteru (viz Chem. Pharm. Bull. 37(2), 280, 1989), a (f) postup, při kterém se podrobí ethylester kyseliny 2-oxo-4-fenylmáselné a benzylester L-alaninu nebo L-alanin redukční aminaci (viz například JP-A-05-201882), atd.

Při provádění výše uvedených syntetických postupů je příprava cílové sloučeniny, N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu doprovázena tvorbou nebo zůstatkem různých strukturně podobných znečišťujících složek představujících vedlejší produkty nebo zůstatkové kontaminační látky.

Jako znečišťující látky je možno uvést optické isomery, zejména N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin reprezentovaný následujícím vzorcem II:

(II)

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin reprezentovaný následujícím vzorcem III:

(III)

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin reprezentovaný následujícím vzorcem IV:

(IV) cyklohexyl-derivát, zejména N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alanin reprezentovaný následujícím vzorcem V:

(V)

karboxyderivát, zejména N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin reprezentovaný následujícím vzorcem VI:

ester-derivát, zejména N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninester reprezentovaný následujícím obecným vzorcem VII:

ve kterém R znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a ethylester kyseliny fenylmáselné, atd.

Tyto optické isomery se tvoří v případech, kdy optická čistota výchozích sloučenin je nízká, jestliže je stereoselektivita reakce je nedostatečná nebo v důsledku racemizace výchozí látky nebo meziproduktu. I když závisí na zvolené metodě syntézy, obecně je možno uvést, že se jako hlavní meziprodukty při provádění těchto postupů tvoří N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin výše

I uvedeného vzorce II a N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin výše uvedeného vzorce III.

Cyklohexylové deriváty vznikají jako výsledek hydrogenace benzenového kruhu katalytickou redukcí. Karboxvderiváty vznikají jako výsledek rozštěpení esterové části při hydrolýze nebo katalytické redukce. Esterové deriváty odpovídají sloučeninám, ve kterých koncové karboxylové skupiny cílových sloučenin jsou esterifikovány. Tvorba těchto derivátů je výsledkem přítomnosti zbývajících výchozích látek, což je důsledek nekompletní reakce nebo určité vedlejší reakce. Pokud se týče sloučeniny obecného vzorce VII, R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), jako je například ethylová skupina, ΐ-butylová skupina nebo podobné další skupiny nebo aralkylová skupina obsahující 7až 10 atomů uhlíku, jako je například benzylová skupina nebo podobné další skupiny. Ethylester kyseliny fenylmáselné vzniká jako výsledek redukce ethylesteru kyseliny β-benzoylakrylové.

Z výše uvedeného je patrné, že je třeba zabránit kontaminaci produktu, N-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, těmito strukturně analogickými znečišťujícími látkami v míře co možná největší, přičemž je třeba nalézt co možná účinnou čistící metodu a technologické prostředky k tomuto účelu.

Až dosud známá metoda čištění N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu zahrnuje například:

(1) metodu odstraňování uvedených optických isomerů, zejména diastereomeru (poměr 1S/1R = 95/5 až 1S/1R = 99/1) krystalizaci z ethylacetátu (viz JP-A-03-22867) , (2) způsob odstraňování uvedeného karboxyderivátu krystalizaci ze vroucí vody (viz AT402639B) , atd.

Pokud se týče metody izolování N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, popisuje se například v JP-A-05-201882 metoda, která zahrnuje krystalizaci odpařeného zbytku extrahované organické fáze z ochlazeného ethanolu nebo acetonu, ovšem v tomto dokumentu není uveden žádný výsledek tohoto postupu odstraňujícího nečistoty.

Podle předmětného vynálezu byly provedeny výzkumné práce v tomto oboru, přičemž bylo zjištěno, že výše uvedené krystalizační metody jsou nedostatečné pokud se týče jejich čistícího efektu, to znamená odstraňování znečišťujících látek, resp. že jejich čistící efekt není takový jak je v nich uváděno (viz. AT42639B, JP-A-09-301938, atd.). Konkrétně bylo například zjištěno, že krystalizaci z ethylacetátu se velice těžko odstraní výše uvedený karboxy-derivát a krystalizaci z vody se velice obtížně odstraní výše uvedený cyklohexyl-derivát, esterový derivát a ethylester kyseliny fenylmáselné, který má malou polaritu

Kromě toho bylo zjištěno, že při provádění běžných čistících postupů nízká rozpustnost N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu ve vodě nebo v rozpouštědle, jako je například ethanol, znesnadňuje provádění krystalizace př vysokých koncentracích, takže zde nastává problém spojený s produktivitou tohoto procesu v průmyslovém měřítku. Kromě toho je třeba uvést, že fyzikální vlastnosti (chování kapalin) výsledné krystalové suspenze a fyzikální vlastnost (charakteristika práškovitého produktu) výsledných krystalů nemohou být označeny jako uspokojující, takže v tomto směru byly zjištěny určité problémy spočívající v tom, že tyto krystaly nemohou být snadno odvedeny z krystalizačního tanku, je obtížné je vysušit a rovněž mají tyto krystaly v průběhu sušícího procesu tendenci tvořit aglomeráty, takže vzhledem k malé sypné specifické hmotnosti je ke skladování zapotřebí zásobníků o velké kapacitě

Z výše uvedeného vyplývá, že běžné čistící metody nejsou dostatečně vhodné jak z hlediska čistoty produktu, tak charakteristiky produkovaného prášku, výtěžku a produktivity.

Podstata vynálezu

Vzhledem k výše popsanému dosavadnímu stavu techniky, je cílem předmětného vynálezu vyvinout takový způsob čištění, jehož výsledkem by bylo získání N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu o vysoké kvalitě, zejména o vysoké čistotě a majícího výhodné charakteristiky v práškové formě, s dobrým výtěžkem a s vysokou produktivitou, který by byl tímto vhodný pro aplikaci v průmyslovém měřítku.

Podle předmětného vynálezu byly provedeny intenzivní výzkumné práce za účelem vyřešení tohoto úkolu, přičemž výsledkem tohoto výzkumu je postup provádění krystalizace za použití směsného rozpouštědla tvořeného alkoholem a vodou, při kterém se dosáhne značného zlepšení tohoto procesu, pokud se týče rozpustnosti, odstranění nečistot, chování suspenze a charakteristik práškového produktu, což jsou všechno parametry, které určují výtěžek, kvalitu, provozuschopnost a produktivitu. Na základě těchto poznatku byl navržen postup podle předmětného vynálezu.

Postup podle předmětného vynálezu je tedy zaměřen na metodu čištění N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, reprezentovaného obecným vzorcem I:

CO,H (i) který zahrnuje krystalizací N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu kontaminovaného znečišťujícími složkami ze směsného rozpouštědla tvořeného alkoholem a vodou v objemovém poměru alkohol/voda v rozmezí od 1 do 20, při kterém se odstraní znečišťující složky do matečného louhu a získají se krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu.

Kromě toho se předmětný vynález týká výše uvedeného způsobu čištění, při kterém je znečišťující látkou přinejmenším jedna sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující N- (1 (R) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin,

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin,

N- (1 (R) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin,

N- (1 (S) -ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alanin,

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin,

N- (1 (S) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninester a ethylester kyseliny fenylmáselné.

Kromě toho se předmětný vynález týká výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se krystalizace provádí za podmínek vynucené tekutosti za stavu minimálně 0,1 kV/m , dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se krystalizace provádí při teplotě minimálně 20 °C, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se uvedená krystalizace provádí při krystalizační rychlosti maximálně 50% celkové produkce krystalů/hodinu, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se tato krystalizace provádí při hodnotě pH pohybující se v rozmezí od 3 do 6, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se tato krystalizace provádí přinejmenším jedním procesem krystalizace chlazením a procesem krystalizace zkoncentrováním, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se tato krystalizace provádí krystalizací chlazením, a dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém je rychlost chlazení v případě uvedené krystalizace chlazením maximálně 40 °C/hodinu.

Dále se předmětný vynález týká způsobu čištění, při kterém se použije jako alkohol monohydroxyalkohol obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se použije jako alkohol monohydroxyalkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se použije jako alkohol ethanol, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se použije jako alkohol ethanol denaturovaný denaturačním činidlem, jiným než je alkohol, dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se před krystalizací provede zpracování směsi adsorbentem, a dále výše uvedeného způsobu čištění, při kterém se jako adsorbentu použije aktivního uhlí.

Postup podle předmětného vynálezu bude v dalším textu popsán podrobněj i.

Postup podle předmětného vynálezu, jehož cílem je získání N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu o vysoké kvalitě, zejména vysoké čistotě a majícího výhodné charakteristiky práškového produktu, přičemž se vychází z N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu kontaminovaného znečišťujícími látkami, dále s vysokým výtěžkem a s vysokou produktivitou, se provádí krystalizací ze směsného rozpouštědla obsahujícího alkohol a vodu.

Výběr výše uvedeného alkoholu není nijak zvlášť omezován, přičemž mezi tyto alkoholy je možno zařadit například monohydroxyalkoholy obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, jako je například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol,

1- pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-methyl-l-butanol, isopentylalkohol, t-pentylalkohol, 3-methyl-2-butanol, neopentylalkohol, neopentylalkohol, 1-hexanol,

2- methyl-l-pentanol, 4-methyl-2-pentanol, 2-ethyl-l-butanol,

1- heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, l-oktanol, 2-oktanol,

2- ethyl-l-hexanol, 1-nonanol, 3,3,5-trimethyl-1-hexanol,

1- dekanol, 1-undekanol, 1-dodekanol, allylalkohol, propargylalkohol, cyklohexanol, l-methylcyklohexanol,

2- methylcyklohexanol,3-methylcyklohexanol,

4-methylcyklohexanol, benzylalkohol a podobně.

Výhodné jsou alkoholy obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, mezi které je možno zařadit například methanol, ethanol,

1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, ΐ-butanol, l-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol,

2- methyl-l-butanol, isopentylalkohol, t-pentylalkohol,

3- methyl-2-butanol, neopentylalkohol, neopentylalkohol,

1- hexanol, 2-methyl-l-pentanol, 4-methyl-2-pentanol,

2- ethyl-l-butanol, l-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, l-oktanol, 2-oktanol, 2-ethyl-l-hexanol, allylalkohol, propargylalkohol, cyklohexanol, l-methylcyklohexanol,

2-methylcyklohexanol, 3-methylcyklohexanol,

4-methylcyklohexanol, benzylalkohol a podobně.

Z hlediska kvality výsledného produktu, výtěžku a produktivity jsou ještě výhodnější monohydroxyalkoholy obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, mezi které je možno zařadit například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol,

1- butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol, l-pentanol,

2- pentanol, 3-pentanol, 2-methyl-l-butanol, isopentylalkohol, t-pentylalkohol, 3-methyl-2-butanol, neopentylalkohol, neopentylalkohol, 1-hexanol, 2-methyl-l-pentanol, 4-methyl-2-pentanol,

2-ethyl-l-butanol, allylalkohol, propargylalkohol, cyklohexanol, a podobně.

Ještě výhodnější jsou monohydroxyalkoholy obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a sice z toho důvodu, že je možno tento alkohol vhodně zahřát a dosáhnout zvýšenou rozpustnost, takže je možno snadněji dosáhnout odstranění tohoto rozpouštědla z vlhkých krystalů a regenerace rozpouštědla z krystalizačního filtrátu, dále tento alkohol obtížně solidifikuje při chlazení na teplotu pod teplotou místnosti, dále se tímto alkoholem lépe pracuje a zachází nebof má malou viskozitu a rovněž je takovýto typ alkoholu výhodný z hlediska jeho ceny a dostupnosti. Například je možno v tomto směru uvést jako velice výhodný methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, l-butanol, 2-butanol, isobutanol, ΐ-butanol, allylalkohol, propargylalkohol a podobně.

V případech, kdy se použije jiný alkohol než ethanol, potom v závislosti na použitých podmínkách nastává tendence ke tvorbě vedlejších produktů v důsledku transesterifikace N- (1 (S) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropvl)-L-alaninu, přičemž tyto vedlejší produkty se velice špatně odstraňují (jako je například N-(1(S)-methoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin a methylester N-(1(S)-methoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu). Z tohoto důvodu je nejvýhodnější použití ethanolu.

V případech, kdy se použije ethanol, potom může být tento ethanol denaturován denaturačním činidlem. Mezi vhodná použitelná denaturační činidla je možno zařadit isopropylalkohol, methanol, ethylacetát, methylisobutylketon, alifatické uhlovodíky (jako je například hexan a heptan), a aromatické uhlovodíky (jako je například toluen a benzen), a podobné další látky. Z této skupiny látek je výhodné použití takových denaturačních činidel, která jsou jiná než použité alkoholy. Z tohoto důvodu jsou výhodnější alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, přičemž zejména vhodné je použití toluenu. Množství přidávaného denaturačního činidla je obecně maximálně 10%, vztaženo na objem ethanolu.

V případě předmětného vynálezu se jako přídavného rozpouštědla v kombinaci s výše uvedeným alkoholem používá vody. Toto současné použití vody zvyšuje rozpustnost

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu na vhodnou úroveň a vede ke zlepšení nejenom výtěžku a produktivity procesu ale rovněž se tím zlepší účinek odstraňování znečišťujících látek, chování suspenze a fyzikální vlastnosti krystalů (charakteristiky práškového stavu).

Objemový poměr alkoholu k vodě v případě provádění této krystalizace závisí na druhu použitého alkoholu, ovšem obecně je možno uvést, že je nezbytné, aby objemový poměr alkohol/voda byl v rozmezí od 1 do 20. Horní limit je výhodně 18, ještě výhodnější horní limit je 169, ještě výhodnější horní limit je 14 a zejména výhodný horní limit je 10. Z hlediska kvality produktu j výhodný horní limit 5, ještě výhodnější je horní limit 4 a zejména je výhodný horní limit 3. Uvedený spodní limit je z hlediska kvality produktu výhodně 1,5, ještě výhodnější je spodní limit 2. Uvedené výhodné rozmezí objemového poměru alkohol/voda, při kterém je možno výhodně provádět výše uvedenou krystalizaci, je 1,5 až 10, ještě výhodnější rozmezí je 2 až 5, ještě výhodnější rozmezí je 2 až 4 a zejména výhodné rozmezí tohoto objemového poměru je 2 až 3. Podle vynálezu je výhodné, aby tento objemový poměr byl zvolen takovým způsobem, aby bylo dosaženo výtěžku minimálně asi 70%, podle ještě výhodnějšího provedení minimálně 80% a podle nej výhodnějšího provedení minimálně 90%.

Při provádění postupu podle předmětného vynálezu se krystalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu provádí ve výhodném provedení při hodnotě pH roztoku tvořeného krystaly a výše uvedeným směsným rozpouštědlem v rozmezí od 3 do 6, podle ještě výhodnějšího provedení při hodnotě pH v rozmezí od 4 do 5. Tyto hodnoty jsou výhodné z hlediska výtěžku a kvality výsledného produktu (včetně inhibování tvorby vedlejších produktů jako znečišťujících látek). V případech, kdy je hodnota pH tohoto roztoku příliš nízká nebo příliš vysoká v důsledku přítomnosti znečišťujících látek a podobně, potom je možno tuto hodnotu pH upravit, například přídavkem kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo naopak přídavkem alkalické látky, jako je například hydroxid alkalického kovu, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid litný.

Při provádění postupu podle předmětného vynálezu se krystalizace N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl) -L-alaninu ve výhodném provedení provádí za vynucené tekutosti. Z hlediska kvality výsledného produktu je tato tekutost, vyjádřená intenzitou míchání (výkonu) na jednotku objemu, ve výhodném provedení podle vynálezu minimálně asi

O .XV.

0,1 kV/m , podle ještě výhodnějšího provedení minimálně asi o

0,2 kV/m a podle ještě výhodnějšího provedení minimálně asi 0.3 kV/m . Horní limit není nijak omezen, ovšem je výhodné

O aby tato horní hodnota byla maximálně asi 20 kV/m . Tato vynucená tekutost je obecně vytvořena rotací míchacího elementu, ovšem není vždy nezbytné použít míchacích prvků pokud se dosáhne této tekutosti jinak. Například je možno použít systému s cirkulací roztoku.

Z hlediska kvality produktu (čistota produktu, charakteristiky produktu v práškovém stavu) je výhodné provádět krystalizací N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenyl-propyl)-L-alaninu podle předmětného vynálezu za podmínek zahřívání, přičemž je zvláště výhodné tento proces provádět při teplotě minimálně 20 °C, ještě výhodněji při teplotě minimálně 30 °C. Horní limit je ve výhodném provedení podle vynálezu maximálně asi 80 °C, podle ještě výhodnějšího provedení maximálně asi 70 °C. Tuto krystalizací je možno výhodně provádět podle předmětného vynálezu při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 20 °C do 80 “C.

Krystalizací podle předmětného vynálezu je možno provést běžnou rutinní krystalizační technikou, to znamená, že je možno použít alespoň jedné takovéto metody ze skupiny zahrnující krystalizací chlazením, krystalizací neutralizací a krystalizací koncentrováním (včetně krystalizace s výměnou rozpouštědla). Podle předmětného vynálezu je výhodné použít přinejmenším jedné z metod zahrnující krystalizaci chlazením a krystalizaci koncentrováním, přičemž je zejména výhodné použít krystalizaci chlazením.

Za účelem maximalizování účinku postupu podle předmětného vynálezu je výhodné, aby byla minimalizována kontaminace krystalů N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu různými znečišťujícími látkami kontrolováním krystalizační rychlosti, to znamená produkci krystalů za jednotkovou periodu. Tato rychlost krystalizace ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu odpovídá maximálně asi 50% celkové produkce krystalů/hodinu, podle ještě výhodnějšího provedení tato rychlost krystalizace odpovídá maximálně asi 25% celkové produkce krystalů/hodinu Spodní limit této rychlosti krystalizace odpovídá ve výhodném provedení 1% celkové produkce krystalů/hodinu, podle ještě výhodnějšího provedení tato rychlost krystalizace odpovídá 2% celkové produkce krystalů/hodinu.

V případě krystalizace chlazením, z hlediska kvality připravovaného produktu ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu rychlost chlazení odpovídá hodnotě maximálně asi 40 “C/hodinu, podle ještě výhodnějšího provedení je tato rychlost chlazení maximálně asi 20 ⁰C/hodinu, podle ještě výhodnějšího provedení je tato rychlost chlazení maximálně asi 10 °C/hodinu, přičemž zejména výhodná je rychlost chlazení maximálně asi 5 °C/hodinu. Spodní hranice této rychlosti chlazení ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu odpovídá minimálně asi 1 °C/hodinu, podle ještě výhodnějšího provedení je tato hodnota minimálně asi 2 °C/hodinu. V romto případě, vzhledem k tomu, že je nežádoucí narušení nebo zhroucení průběhu krystalizace v důsledku vytvoření velkého přesycení, což je nežádoucí z hlediska kvality připravovaného produktu, je v případě potřeby vhodným praktickým opatřením očkování krystalů, čímž se dosáhne hladkého průběhu nukleace.

Koncentrace krystalů při dokončování krystalizačního procesu není nijak zvlášť omezujícím faktorem, přičemž zde rovněž závisí na druhu použitého alkoholu, ovšem výhodný hmotnostní poměr Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu vzhledem k objemu rozpouštědla se pohybuje v rozmezí od asi 5 do 40 hmotnostních procent na objem rozpouštědla, podle ještě výhodnějšího provedení se tento poměr pohybuje v rozmezí od asi 10 do asi 35% hmotnostních na objem rozpouštědla, přičemž nej výhodnější poměr je 20 až 30% hmotnostních na objem rozpouštědla.

Postupem čištění podle předmětného vynálezu se dosáhne vysokého čistícího/odstraňovacího účinku, přičemž tento proces je zejména efektivní při odstraňování optických isomerů, N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu,

Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alaninu a Ν- (1 (R) -ethoxykarbonyl-3-íenylpropyl)-D-alaninu, cyklohexylderivátu (Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexyl-propyl)-L-alaninu), esterového derivátu (N-(1(S)- ethoxy karbonyl - 3 - f enylpropyl) - L-alaninesteru) a ethylfenylbutyrátu. Zejména je tento postup podle předmětného vynálezu efektivní při odstraňování cyklohexylového derivátu, který se jinak odstraňuje velice obtížně. Kromě toho je třeba uvést, že tato metoda je rovněž účinná při odstraňování železa a jiných anorganických znečišťujících látek.

Při odstraňování znečišťujících látek napomáhá účinným způsobem před samotným provedením krystalizace zpracování substrátu adsorbentem, ve výhodném provedení aktivním uhlím.

Krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonvl-3-fenylpropyl)-Lalaninu, produkované postupem čištění podle předmětného vynálezu, je možno získat ve formě vlhkých krystalů běžnými metodami oddělování pevného podílu od kapaliny a promývání koláče (odstřeďování, tlaková filtrace, filtrace za současného odsávání, atd.), přičemž je samozřejmě možné získat produkt ve formě suchých krystalů tak, že se vlhké krystaly podrobí dalšímu běžnému sušícímu procesu (jako je například sušení vzduchem, sušení za sníženého tlaku, sušení ve vakuu, atd.). Při provádění oddělování pevného produktu od kapaliny je možno výtěžek maximalizovat chlazením systému na teplotu maximálně asi 20 °C, ve výhodném provedení na teplotu v rozmezí od 0 do 10 °C.

I když postup podle vynálezu není takto nijak konkrétně omezen, je možno tento postup čištění podle vynálezu zejména využít jako oddělovací metodu nebo rekrystalizační metodu za účelem získání krystalů N- (1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, který se připraví běžně známou výrobní metodou uvedenou výše, zejména N-(1 (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu připraveného syntetickou metodou zahrnuj ící Michaelovu adiční reakci, která byla zmiňována v části dosavadního stavu techniky, viz metoda (a) nebo (b).

Podle předmětného vynálezu se předpokládá, že účinek metody podle předmětného vynálezu vyplývá ze skutečnosti, že při krystalizaci N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-Lalaninu ze směsi rozpouštědel obsahující alkohol a vodu, je obsah vody v krystalech vysoký v porovnání s případem, kdy se krystalizace provádí z alkoholu.

Příklady provedení vynálezu

V následujícím popisu jsou uvedeny konkrétní příklady popisující postup podle předmětného vynálezu detailněji, aniž by ovšem tyto ilustrativní příklady nějak omezovaly rozsah tohoto vynálezu.

Výroba N- (1-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu (příklad výrobního postupu)

K roztoku obsahujícímu 25,9 gramu ethylesteru trans-p-benzoylakrylátu v 770 mililitrech ethanolu byl přidán roztok obsahující 6,03 gramu litné soli L-alaninu ve 426 mililitrech ethanolu, přičemž tento přídavek byl prováděn v intervalu 30 minut při teplotě místnosti. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs promíchávána po dobu dalších 5 minut, načež bylo přidáno 5,29 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom následovalo chlazení na lázni ledu a vody. Jako zárodečných (očkovacích) krystalů bylo použito přídavku 679 miligramů N-(1(S)-ethoxvkarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alaninu, a takto získaná směs byla promíchávána po dobu 4 hodin.

Takto vzniklé krystaly byly odděleny filtrací, promyty ethanolem a usušeny, přičemž tímto způsobem bylo získáno 12,7 gramu N-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alaninu (poměr 1S/1R = 95/5).

Ve 110 mililitrech 1% roztoku kyseliny sírové v ethanolu (objem/objem) byly rozpuštěny 2,0 gramy takto získaného N-(l-ethoxykarbonyl-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alaninu (poměr 1S/1R = 95/5), načež následoval přídavek 0,5 gramu 10% Pd/C, přičemž katalytická redukce byla provedena při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Po provedené této reakce byl katalyzátor oddělen, filtrát byl promyt ethanolem a takto získaný roztok byl zkoncentrován. Koncentrát byl zneutralizován přídavkem vody a hydroxidu sodného a takto získané krystaly byly odděleny odfiltrováním, potom byly promyty vodou a usušeny, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,5 gramu N-(l-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu (poměr 1S/1R = 99/1). Střední průměr velikosti částic (ϋρ^θ) těchto krystalů byl 30 μπι, měrná hmotnost volně sypaných částic (sypná hustota) byla asi 0,3 a tekutost těchto krystalů nebyla uspokojivá.

Příklad 1

Pět gramů N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu (čistota 96,7%; obsažené znečišťující látky:

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin 0,8%,

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alanin 0,84%,

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin 0,2%, ethylester N- (1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu 0,5%, a ethylfenylbutyrát 0,15%) bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech směsného rozpouštědla obsahujícího ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 7) , což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C) . Tento roztok byl v intervalu 2 hodin a za míchání ochlazen na teplotu 20 °C k provedení krystalizace (hodnota pH během této krystalizace se pohybovala v rozmezí od 4 do 5). Potom byl za míchání tento systém dále ochlazen na teplotu 10 °C a výsledné krystaly byly odděleny odfiltrováním, promyty chladným směsným rozpouštědlem obsahujícím ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 7) a usušeny ve vakuu (při teplotě v rozmezí od 40 do 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek 84%, čistota produktu 100,0%. Žádná ze znečišťujících látek, to znamená N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin,

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin, ethylester

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu a ethylfenylbutyrát, nebyla zjištěna, přičemž obsah

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,40% (stupeň odstranění 52%). Střední průměr velikosti částic (Dp^O) -těchto krystalů byl 170 μιη, měrná hmotnost volně sypaných částic (sypná hustota) byla asi 0,5 a tekutost těchto krystalů byla uspokojivá.

Příklad 2

Pět gramů stejného N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, který byl použit v příkladu 1, bylo rozpuštěno ve 28 mililitrech směsného rozpouštědla obsahujícího isobutanol a vodu (objemový poměr isobutanol/voda byl 10), což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C). Tento roztok byl v intervalu 2 hodin a za míchání ochlazen na teplotu 20 °C k provedení krystalizace (hodnota pH během této krystalizace se pohybovala v rozmezí od 4 do 5). Výsledné krystaly byly odděleny odfiltrováním, promyty chladným směsným rozpouštědlem obsahujícím isobutanol a vodu (objemový poměr isobutanol/voda byl 10) a usušeny ve vakuu (při teplotě v rozmezí od 40 do 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek 81%, čistota produktu 99,9%. Žádná ze znečišťujících látek, to znamená N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin,

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin, ethylester

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,27% (stupeň odstranění 68%). Střední průměr velikosti částic (ϋρ^θ) těchto krystalů byl 130 μτη, měrná hmotnost volně sypaných částic (sypná hustota) byla asi 0,5 a tekutost těchto krystalů byla uspokojivá.

Příklad 3

Pět gramů stejného N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, který byl použit v příkladu 1, bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech směsného rozpouštědla obsahujícího 1-propanol a vodu (objemový poměr

1-propanol/voda byl 10), což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C). Tento roztok byl v intervalu 2 hodin a za míchání ochlazen na teplotu 20 °C k provedení krystalizace (hodnota pH během této krystalizace se pohybovala v rozmezí od 4 do 5). Výsledné krystaly byly odděleny odfiltrováním, promyty chladným směsným rozpouštědlem obsahujícím 1-propanol a vodu (objemový poměr 1-propanol/voda byl 10) a usušeny ve vakuu (při teplotě v rozmezí od 40 do 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek 85%, čistota produktu 99,7%. Žádná ze znečišťujících látek, to znamená N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin,

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin, ethylester

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,38% (stupeň odstranění 55%). Střední průměr velikosti částic (D_p ⁵⁰) těchto krystalů byl 120 gm, měrná hmotnost

- 22 volně sypaných částic (sypná hustota) byla asi 0,5 a tekutost těchto krystalů byla uspokojivá.

Porovnávací příklad 1

Pět gramů N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu (jako znečišťující látka bylo obsaženo: 0,84%

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu) bylo rozpuštěno ve 50 mililitrech isobutanolu, což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C). Jakmile byl tento roztok ochlazen na teplotu 20 °C, což bylo provedeno v intervalu 2 hodin a za míchání, za účelem provedení krystalizace, produkt ztuhnul a vytvořil koláč. Krystaly byly odděleny filtrací, promyty chladným isobutanolem a potom usušeny ve vakuu (při teplotě 40 až 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-l-alaninu. Výtěžek tohoto procesu byl 63% a obsah N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,40% (stupeň odstranění 52%) .

Porovnávací příklad 2

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu) bylo rozpuštěno ve 30 mililitrech ethanolu, což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C). Jakmile byl tento roztok ochlazen na teplotu 20 °C, což bylo provedeno v intervalu 2 hodin a za míchání, za účelem provedení krystalizace, produkt ztuhnul a vytvořil koláč. Krystaly byly odděleny filtrací, promyty chladným ethanolem a potom usušeny ve vakuu (při teplotě 40 až 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek tohoto procesu byl 67% a obsah N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,47% (stupeň odstranění 44%) .

Porovnávací příklad 3

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu) bylo rozpuštěno ve 32 mililitrech směsného rozpouštědla obsahujícího ethanol a cyklohexan (objemový poměr ethanol/cyklohexan byl 2), což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C). Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 20 °C, což bylo provedeno v intervalu 2 hodin a za míchání. Takto získané krystaly byly odděleny filtrací, promyty chladným směsným rozpouštědlem obsahujícím ethanol a cyklohexan (objemový poměr ethanol/cyklohexan byl 2) a potom usušeny ve vakuu (při teplotě 40 až 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek tohoto procesu byl 70%. Obsah N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,48% (stupeň odstranění 43%).

Příklad 4

Třicet gramů N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu (čistota 96,4%; obsažené znečišťující látky:

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin 0,10% a N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alanin 0,11%), bylo rozpuštěno ve 100 mililitrech směsného rozpouštědla obsahujícího ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 2,96), což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 °C). Takto získaný roztok byl potom zpracováván 3 gramy 50% hydratovaného aktivního uhlí po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs potom za horka zfiltrována a promyta 10 mililitry směsného rozpouštědla obsahujícího ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 16,9). Výsledný roztok byl potom rychle ochlazen na teplotu 20 °C

O za intenzivního promíchávání (0,3 kV/m ) (rychlost chlazení 40 °C/hodinu) a potom byl tento roztok dále promícháván po dobu 2 hodin (hodnota pH během krystalizace byla udržována na 4 až 5). Výsledné krystaly byly odděleny odfiltrováním, promyty chladným směsným rozpouštědlem obsahuj ícím ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 16,9 a usušeny ve vakuu, přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly N- (1(S) -ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek 85%, N-(1 (R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin nebyl zjištěn, přičemž obsah N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,050% (stupeň odstranění 55%) .

Příklad 5

Podle tohoto příkladu byl opakován postup podle příkladu 4 s tím rozdílem, že krystalizace byla provedena při rychlosti chlazení 10 °C/hodinu. Výtěžek 85%,

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin nebyl zjištěn, přičemž obsah N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,044% (stupeň odstranění 60%) .

Příklad 6

Podle tohoto příkladu byl opakován postup podle příkladu 4 s tím rozdílem, že krystalizace byla provedena při rychlosti chlazení 5 ^oC/hodinu. Výtěžek 85%,

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin nebyl zjištěn, přičemž obsah N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,035% (stupeň odstranění 68%) .

Příklad 7

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin 0,8%,

N- (1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alanin 0,84%,

N- (1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin 0,2%, ethylester N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu 0,5%, a ethylfenylbutyrát 0,15%) bylo rozpuštěno ve 17 mililitrech směsného rozpouštědla obsahujícího ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 2,3), což bylo provedeno při zahřívání (teplota asi 65 ^eC). Takto získaný roztok byl potom zpracováván 1 gramem 50% hydratovaného aktivního uhlí po dobu 1 hodiny, načež byla tato směs potom za horka zfiltrována a promyta 3 mililitry směsného rozpouštědla obsahujícího ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 2,3). Takto získaný filtrát byl potom ochlazen na teplotu a

°C v intervalu 2 hodin a za míchání (0,2 kV/m ) k provedení krystalizace (hodnota pH během krystalizace byla udržována na 4 až 5). Takto získaná suspenze byla potom dále ochlazena na teplotu 10 °C za míchání (0,2 kV/m^) a výsledné krystaly byly odděleny odfiltrováním, promyty chladným směsným rozpouštědlem obsahujícím ethanol a vodu (objemový poměr ethanol/voda byl 16,9) a usušeny ve vakuu (při teplotě v rozmezí od 40 do 60 °C po dobu přes noc), přičemž tímto způsobem byly získány suché krystaly N-(1(S)-ethoxy-karbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek 83%, čistota produktu 99,9%. Žádná ze znečišťujících látek, to znamená N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin,

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin, ethylester

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,40% (stupeň odstranění 52%) a obsah železa byl 0,5 ppm. Střední průměr velikosti částic (Ώρ^θ) těchto krystalů byl 160 pm, měrná hmotnost volně sypaných částic (sypná hustota) byla asi 0,5 a tekutost těchto krystalů byla uspokojivá.

Porovnávací příklad 4

Podle tohoto postupu bylo pět gramů stejného

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, který byl použit v postupu podle příkladu 7, přidá o do 55 mililitrů vody a tento podíl byl rozpuštěn přídavkem 1,9 mililitru koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok byl zpracováván 1 gramem 50% hydratovaného aktivního uhlí po dobu 10 minut, načež byla tato směs zfiltrována a promyta 5 mililitry vody. K takto získanému filtrátu byl přidán 1 mililitr 30% vodného roztoku hydroxidu sodného, což bylo provedeno v intervalu 1 hodiny při teplotě 25 až 28 °C a za a míchání (0,2 kV/m ), za účelem úpravy hodnoty pH roztoku na 4,7. Tento roztok byl potom promícháván při teplotě 22 °C po dobu 1 hodiny, načež byly vzniklé krystalky shromážděny odfiltrováním, potom byl tento podíl promyt 5 mililitry vody a usušen ve vakuu (při teplotě 40 až 60 °C, sušení po dobu přes noc) a tímro způsobem byly získány suché krystalky r 27

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu. Výtěžek tohoto postupu byl 86%, čistota produktu 99,1%. V tomto případě nebyla zjištěna žádná přítomnost ani

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alaninu ani ethylfenylbutyrátu. Obsah N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu byl 0,1%, obsah ethylesteru

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu byl 0,2% obsah N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alaninu byl 0,84% (stupeň odstranění 0%) a obsah železa byl 30 ppm. Střední průměr velikosti částic (Ορ^θ) těchto krystalů byl 70 μιη, měrná hmotnost volně sypaných částic (sypná hustota) byla asi 0,3 a tekutost těchto krystalů nebyla tak dobrá jak by bylo žádoucí.

Při provádění postupů čištění podle výše uvedených příkladů bylo dosaženo vysoké kvality získaného produktu,

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, zejména vysoké čistoty produktu spojené s příznivými charakteristikami prášku (zejména se to týká středního průměru velikosti částic, který se pohyboval ve výhodném rozmezí od 100 do 1000 μπι, měrné hmotnosti volně sypaných částic (sypná hustota), která se pohybovala v rozmezí od 0,4 do 0,7, a tekutosti krystalů, která byla velice příznivá), přičemž při tomto postupu je možno dosáhnout nejen vyčištění produktu ale i dobrého výtěžku a vysoké produktivity procesu.

Referenční příklad 1

Práškové charakteristiky krystalů získaných stejným způsobem jako v příkladu 7 byly studovány za použití přístroje Husokawa Micron’s powder tester. Získané výsledky byly následující:

Zdánlivá měrná hmotnost (volně sypaný produkt): 0,47 Zdánlivá měrná hmotnost (v udusaném stavu): 0,55 Stupeň zhutnění (%): 15

Stupeň zhutnění (index): 20

Úhel uložení (stupeň): 43

Úhel uložení (index): 16

Násypný úhel (stupeň): 46

Násypný úhel (index): 17

Stupeň homogenity (jednotka): 2,1

Stupeň homogenity (index): 23

Tekutost (index): 76

Stupeň tekutosti: velice dobrý.

Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že práškové charakteristiky výše uvedených krystalů jsou vynikající.

Referenční příklad 2

Práškové charakteristiky krystalů získaných stejným způsobem jako v porovnávacím příkladu 4 byly studovány za použití přístroje Husokawa Micron’s powder tester. Získané výsledky byly následující:

Zdánlivá měrná hmotnost (volně sypaný produkt): 0,24 Zdánlivá měrná hmotnost (v udusaném stavu): 0,39 Stupeň zhutnění (%): 39

Stupeň zhutnění (index): 2

Úhel uložení (stupeň): 50

Úhel uložení (index): 12

Násypný úhel (stupeň): 66

Násypný úhel (index): 12

Stupeň homogenity (jednotka): 1,6

Stupeň homogenity (index): 24

Tekutost (index): 50

Stupeň tekutosti : ne tak dobrý jak je žádoucí.

Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že práškové charakteristiky výše uvedených krystalů byly horší v porovnání s referenčním příkladem 1.

Referenční příklad 3

Podle tohoto postupu bylo použito sto mililitrů každého ze směsných rozpouštědel obsahujících ethanol a vodu v předem stanovených objemových poměrech, přičemž teplota těchto směsných rozpouštědel byla upravena na předem určené teploty a každé rozpouštědlo bylo přidáváno tak dlouho, dokud se již nerozpouštěl čistý produkt,

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin. Po 30 minutách stání byla kapalina nad usazeninou odebrána, přičemž byla stanovena rozpustnost (hmotnostní %) na základě hmotnosti po zkoncentrování do sucha vztažené na hmotnost roztoku. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.

TABULKA 1

Objemový poměr ethanol/voda a rozpustnost (hmotnostní %)

Objemový poměr

0,43 1,00 2,33 4,00 5,67 15,7 249

Rozpustnost °C 9 “C °C 1

42 45

4 5

3 4

26 17

4 3

3 2

Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že v případě, kdy objemový poměr ethanol/voda se pohybuje v rozmezí od 1 do 20 je rozpustnost vysoce závislá na teplotě, z čehož vyplývá, že za těchto podmínek, v případě použití směsného rozpouštědla jako krystalizačního rozpouštědla, je možno očekávat zlepšené hodnoty týkající se výrěžku a produktivity (koncentrace pro krystalizaci).

Postup čištění podle předmětného vynálezu je možno připravit N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin o vysoké kvalitě, zejména o vysoké čistotě a s příznivými práškovými charakteristikami, přičemž tento produkt je možno nejen vyčistit ale i získat jej s výborným výtěžkem a s vysokou produktivitou.

[ ^Dt. Μίϊοέ VěhlHXA aď-skát

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob čištění N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu, reprezentovaného obecným vzorcem I:

vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizaci

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu kontaminovaného znečišťujícími složkami ze směsného rozpouštědla tvořeného alkoholem a vodou v objemovém poměru alkohol/voda v rozmezí od 1 do 20, při kterém se odstraní znečišťující složky do matečného louhu a získají se krystaly N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že znečišťující složkou je přinejmenším jedna sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin reprezentovaný strukturním vzorcem II :

co₂h

N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin reprezentovaný následujícím strukturním vzorcem III:

(II) (III) (Κ.ΟΕι

N-(1(R)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-D-alanin reprezentovaný následujícím strukturním vzorcem IV:

0^0E:_ (IV)

N- (1 (S)-ethoxykarbonyl-3-cyklohexylpropyl)-L-alanin reprezentovaný následujícím strukturním vzorcem V:

N-(1(S)-karboxy-3-fenylpropyl)-L-alanin reprezentovaný následujícím strukturním vzorcem VI:

co₂h (VI)

Ν-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alaninester reprezentovaný následujícím obecným vzorcem VII:

ve kterém R znamená alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a ethylester kyseliny fenylmáselné.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí za nucené tekutosti za podmínek odpovídajících minimálně 0,1 kV/m^J.
4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí za teploty minimálně

20 °C.
5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při rychlosti krystalizace odpovídající maximálně 50% celkové produkce krystalů/hodinu.
6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při hodnotě pH v rozmezí od 3 do 6.
7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí přinejmenším jednou krystalizační metodou vybranou ze skupiny zahrnující krystalizaci chlazením a krystalizace zkoncentrováním.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí metodou krystalizace chlazením.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že rychlost chlazení při krystalizaci chlazením odpovídá hodnotě maximálně 40 °C/hodinu.
10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že použitým alkoholem je monohydroxyalkohol obsahující 1 až 8 atomů uhlíku.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že použitým alkoholem je monohydroxyalkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že použitým alkoholem je ethanol.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že ethanol je denaturovaný denaturačním činidlem, jiným než alkohol.
14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že zpracování adsorbentem se provádí před krystalizaci.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že adsorbentem je aktivní uhlí.