ES2305206T3

ES2305206T3 - Metodo de purificacion de n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanina.

Info

Publication number: ES2305206T3
Application number: ES02705315T
Authority: ES
Inventors: Akira Matsumoto; Michio Nomura; Yoshikazu Kogame; Yasuyoshi Ueda
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2008-11-01
Anticipated expiration: 2022-03-19
Also published as: HUP0303176A2; JP2004519501A; JP4094958B2; KR20030058939A; HRP20030022A2; HUP0303176A3; EP1284957B1; EP1284957A4; ATE394364T1; WO2002074728A1; DE60226382D1; KR100870847B1; CZ20024011A3; TWI226881B; CA2407681A1; EP1284957A1; US7071349B2; SI21039A; AR033048A1; US20030162991A1

Abstract

Método de purificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la fórmula (1) (Ver fórmula) que comprende cristalizar N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina contaminada con impurezas en un disolvente mixto de alcohol y agua en una razón en volumen de alcohol/agua que es de 1 a 20 para eliminar una impureza contaminante en las aguas madre y para dar cristales de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.

Description

Método de purificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método de purificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (1).

1

N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina es un compuesto de gran uso como producto intermedio para la producción de productos farmacéuticos, particularmente un producto intermedio para la producción de varios fármacos antihipertensores (inhibidores de la enzima conversora de angiotensina) tales como enalapril y ramipril.

Técnica anterior

El método sintético conocido hasta ahora de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina incluye:

(a) el procedimiento que implica la reacción de adición de Michael de L-alanina a \beta-benzoilacrilato de etilo y la posterior reducción catalítica para la transformación del grupo carbonilo del resto benzoílo en un grupo metileno (por ejemplo, documento JP-A-03-22867)

(b) el procedimiento que implica la reacción de adición de Michael del éster bencílico de L-alanina a \beta-benzoilacrilato de etilo y la posterior reducción catalítica para la transformación simultánea del grupo carbonilo del resto benzoílo en un grupo metileno y la escisión del éster bencílico (por ejemplo, documento JP-A-58-103364),

(c) el procedimiento que comprende hacer reaccionar éster etílico de (S)-homofenilalanina con ácido (S)- o (RS)-propiónico que tiene un grupo saliente (átomo de halógeno, grupo sulfoniloxilo o similar) en la posición \alpha (por ejemplo, documento JP-A-63-174956),

(d) el procedimiento que comprende hacer reaccionar éster etílico de (S)-homofenilalanina con éster bencílico del ácido (S)- o (RS)-propiónico que tiene un grupo saliente (átomo de halógeno, grupo sulfoniloxilo o similar) en la posición \alpha y después someter el producto de reacción a reducción catalítica para la escisión del éster bencílico (por ejemplo, documento JP-A-59-181247),

(e) el procedimiento que comprende hacer reaccionar (R)- o (RS)-fenilbutirato de etilo que tiene un grupo saliente (átomo de halógeno, grupo sulfoniloxilo o similar) en la posición \alpha con éster t-butílico o bencílico de L-alanina y someter el producto de reacción a reducción catalítica o tratamiento con ácido para la escisión de dicho éster t-butílico o bencílico (Chem. Pharm. Bull. 37 (2), 280, 1989), y

(f) el procedimiento que comprende someter 2-oxo-4-fenilbutirato de etilo y L-alanina o éster bencílico de L-alanina a aminación reductora (por ejemplo, documento JP-A-05-201882), etc.

En los métodos sintéticos anteriores, la producción del compuesto N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina objetivo va acompañada por la formación de o porque quedan diversas impurezas estructuralmente análogas como subproductos o contaminantes residuales.

Como tales impurezas, pueden mencionarse isómeros ópticos, concretamente N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (2),

2

N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina representada por la siguiente fórmula (3),

3

y N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina representada por la siguiente fórmula (4);

4

el derivado de ciclohexilo, concretamente N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (5);

5

el derivado de carboxilo, concretamente N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (6);

6

los derivados de éster, concretamente éster de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representado por la siguiente fórmula (7),

7

en la fórmula, R representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo; y

fenilbutirato de etilo, etc.

Los isómeros ópticos se forman cuando la pureza óptica del material de partida es baja, cuando la estereoselectividad de la reacción es insuficiente, o debido a la racemización del material de partida o del compuesto intermedio. Aunque depende del método sintético, generalmente se forman N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina de la fórmula (2) anterior y N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina de la fórmula (3) anterior como subproductos principales.

El derivado de ciclohexilo resulta de la hidrogenación del anillo de benceno en la reducción catalítica. El derivado de carboxilo resulta de la escisión de un resto de éster en la hidrólisis o en la reducción catalítica. Los derivados de éster corresponden a los compuestos en los que se esterifican los grupos carboxilo terminales de los compuestos objetivo. La formación de los derivados resulta de que queda material de partida debido a la reacción incompleta o a alguna reacción secundaria. Con referencia a la fórmula (7), R representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (particularmente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) tal como etilo, t-butilo o un grupo similar, o un grupo aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono tal como bencilo o un grupo similar. El fenilbutirato de etilo resulta de la reducción de \beta-benzoilacrilato de etilo.

Naturalmente, debe evitarse la contaminación del producto (N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina) con tales impurezas estructuralmente análogas en el mayor grado posible y se requiere una tecnología de purificación eficaz para el fin.

El método de purificación conocido hasta ahora de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina incluye, por ejemplo:

(1) el método de eliminar dichos isómeros ópticos, particularmente el diastereómero (razón de 1S/1R = 95/5 \rightarrow razón de 1S/1R = 99/1) mediante cristalización en acetato de etilo. (Documento JP-A-03-22867)

(2) el método de eliminar dicho derivado de carboxilo mediante cristalización en agua en ebullición (documento AT402639B), etc.

Con respecto al método de aislamiento de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, por ejemplo, el documento JP-A-05-201882 describe un método que comprende cristalizar un residuo de evaporación de la fase orgánica extraída en acetona o etanol enfriado, pero no hay ninguna descripción con respecto al efecto de eliminación de impurezas.

Los presentes inventores realizaron una investigación y como resultado, revelaron que los métodos de cristalización anteriores no son suficientes en el efecto de eliminación de impurezas tal como se notificó en el pasado (documentos AT402639B, JP-A-09-301938, etc.). Así, por ejemplo, la cristalización en acetato de etilo apenas puede eliminar dicho derivado de carboxilo, y la cristalización en agua apenas puede eliminar dicho derivado de ciclohexilo, derivado de éster y fenilbutirato de etilo que tiene baja polaridad.

Además, en el método de purificación convencional, la baja solubilidad de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en agua o en un disolvente tal como etanol dificulta llevar a cabo la cristalización en un intervalo de concentraciones alto, teniendo así un problema desde el punto de vista de la productividad a una escala comercial. Además, no puede decirse necesariamente que las propiedades físicas (comportamientos de líquido) de la suspensión de cristal resultante y las propiedades físicas (características de polvo) de los cristales resultantes sean satisfactorias, y se encontraron problemas tales como que los cristales no pueden descargarse fácilmente del tanque de cristalización, no son fáciles de secar y tienden a formar tortas en la fase de secado, y que debido al pequeño peso específico aparente, se requieren envases de gran capacidad para su empaquetamiento.

Por tanto, los métodos de purificación convencionales no son suficientemente preferibles desde el punto de vista de la pureza del producto, las características de polvo, el rendimiento, la productividad y similares.

\vskip1.000000\baselineskip

Sumario de la invención

En vista del estado de la técnica anterior, la presente invención tiene por objeto proporcionar un método de purificación para obtener N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina de alta calidad, concretamente de alta pureza y que tenga características de polvo favorables, con buen rendimiento con alta productividad que, por consiguiente, es adecuada para su aplicación a escala comercial.

Los presentes inventores realizaron una investigación intensiva para resolver el objeto anterior y, como resultado, encontraron que llevar a cabo la cristalización mediante el uso de un disolvente mixto de alcohol y agua proporciona mejoras notables en la solubilidad, el efecto de eliminación de impurezas, el comportamiento de suspensión y las características de polvo, siendo todos ellos parámetros determinantes del rendimiento, la calidad, la manejabilidad y la productividad. La presente invención se ha desarrollado en consecuencia.

\newpage

Por tanto, la presente invención se refiere a un método de purificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la fórmula (1)

8

que comprende cristalizar N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina contaminada con impurezas en un disolvente mixto de alcohol y agua en una razón en volumen de alcohol/agua que es de 1 a 20 para eliminar una impureza contaminante en las aguas madre y para dar cristales de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina.

Además, la presente invención se refiere al método de purificación anterior en el que la impureza contaminante es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina, N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina, N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, éster de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y fenilbutirato de etilo.

Además, la presente invención se refiere al método de purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo con fluidez forzada en condiciones no inferiores a 0,1 kW/m^{3}; al método de purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 20ºC; al método de purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo a una velocidad de cristalización no superior al 50% de una producción total de cristal/hora; al método de purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo a pH de 3 a 6; al método de purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo mediante al menos una de cristalización por enfriamiento y cristalización por concentración; al método de purificación anterior en el que la cristalización se lleva a cabo mediante cristalización por enfriamiento; y al método de purificación anterior en el que la velocidad de enfriamiento para la cristalización por enfriamiento no es superior a 40ºC/hora.

Además, la presente invención se refiere al método de purificación anterior en el que el alcohol es un alcohol monohidroxilado de 1 a 8 átomos de carbono; al método de purificación anterior en el que el alcohol es un alcohol monohidroxilado de 1 a 4 átomos de carbono; al método de purificación anterior en el que el alcohol es etanol; al método de purificación anterior en el que el etanol se desnaturaliza con un agente desnaturalizante distinto del alcohol; al método de purificación en el que se lleva a cabo un tratamiento con un adsorbente antes de la cristalización; y al método de purificación anterior en el que el adsorbente es carbón activado.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se describe ahora en detalle.

En la presente invención, para obtener N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina de alta calidad, concretamente de alta pureza y que tenga características de polvo favorables, a partir de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina contaminada con impurezas, con buen rendimiento con alta productividad, la cristalización se lleva a cabo en un disolvente mixto de alcohol y agua.

El alcohol anterior no está limitado particularmente e incluye, por ejemplo, alcoholes monohidroxilados de 1 a 12 átomos de carbono tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentílico, alcohol t-pentílico, 3-metil-2-butanol, alcohol neopentílico, 1-hexanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-1-butanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 2-etil-1-hexanol, 1-nonanol, 3,3,5-trimetil-1-hexanol, 1-decanol, 1-undecanol, 1-dodecanol, alcohol alílico, alcohol propargílico, ciclohexanol, 1-metilciclohexanol, 2-metilciclohexanol, 3-metilciclohexanol, 4-metilciclohexanol, alcohol bencílico, etc.

Se prefieren los alcoholes de 1 a 8 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentílico, alcohol t-pentílico, 3-metil-2-butanol, alcohol neopentílico, 1-hexanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-1-butanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 1-octanol, 2-octanol, 2-etil-1-hexanol, alcohol alílico, alcohol propargílico, ciclohexanol, 1-metilciclohexanol, 2-metilciclohexanol, 3-metilciclohexanol, 4-metilciclohexanol, alcohol bencílico, etc.

Desde el punto de vista de la calidad, el rendimiento y la productividad del producto, se prefiere más un alcohol monohidroxilado de 1 a 6 átomos de carbono y pueden mencionarse, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, alcohol isopentílico, alcohol t-pentílico, 3-metil-2-butanol, alcohol neopentílico, 1-hexanol, 2-metil-1-pentanol, 4-metil-2-pentanol, 2-etil-1-butanol, alcohol alílico, alcohol propargílico, ciclohexanol, etc.

Todavía se prefiere más el alcohol monohidroxilado de 1 a 4 átomos de carbono porque puede calentarse apropiadamente para mejorar la solubilidad, porque pueden llevarse a cabo fácilmente tanto la eliminación del disolvente de los cristales húmedos como la recuperación del disolvente del filtrado de cristalización, porque apenas solidifica con el enfriamiento a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, porque es fácil trabajar con él debido a su baja viscosidad y porque es ventajoso en lo que se refiere al coste y la disponibilidad del disolvente. Por ejemplo, pueden mencionarse metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol alílico, alcohol propargílico, etc.

Cuando se usa cualquier alcohol distinto del etanol, dependiendo de las condiciones, tienden a formarse subproductos debido a la transesterificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, que apenas se eliminan (por ejemplo, N-(1(S)-metoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y éster metílico de N-(1(S)-metoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina). Por tanto, lo más preferible es usar etanol.

Cuando se usa etanol, ese etanol puede desnaturalizarse con un agente desnaturalizante. Como agente desnaturalizante que puede utilizarse se incluyen alcohol isopropílico, metanol, acetato de etilo, metil isobutil cetona, hidrocarburos alifáticos (por ejemplo, hexano y heptano) e hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno y benceno), etc. Entre estos, es preferible usar un agente desnaturalizante distinto de alcoholes. Más preferidos son los hidrocarburos alifáticos y los hidrocarburos aromáticos, prefiriéndose particularmente el tolueno. El nivel de adición del agente desnaturalizante generalmente no es superior al 10% con respecto al volumen de etanol.

En la presente invención, como disolvente auxiliar, se usa agua en combinación con dicho alcohol. El uso concomitante de agua aumenta la solubilidad de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina hasta un nivel apropiado y conduce a mejoras no sólo en el rendimiento y la productividad, sino también en el efecto de eliminación de impurezas, el comportamiento de suspensión y las propiedades físicas de los cristales (características de polvo).

La razón en volumen de alcohol con respecto a agua para la cristalización depende del tipo de alcohol que va a usarse, pero es necesario que la razón en volumen de alcohol/agua sea de 1 a 20. El límite superior es preferiblemente 18, más preferiblemente 16, todavía más preferiblemente 14, particularmente de manera preferible 10. Desde el punto de vista de la calidad, es más preferiblemente 5, todavía más preferiblemente 4, particularmente de manera preferible 3. El límite inferior es preferiblemente 1,5, más preferiblemente 2, desde el punto de vista de la calidad. El intervalo preferible es de 1,5 a 10, más preferiblemente de 2 a 5, todavía más preferiblemente de 2 a 4, particularmente de manera preferible de 2 a 3, condición mediante la cual puede llevarse a cabo adecuadamente la cristalización. Se prefiere que la razón se seleccione de manera que se logre un rendimiento no inferior a aproximadamente el 70%, preferiblemente no inferior al 80%, más preferiblemente no inferior al 90%.

En la presente invención, la cristalización de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina se lleva a cabo preferiblemente a pH de 3 a 6, más preferiblemente a pH de 4 a 5 de la disolución compuesta por los cristales y el disolvente mixto anterior, desde el punto de vista del rendimiento y la calidad (incluyendo la inhibición de la formación de impurezas de subproducto). Cuando el pH de la disolución es demasiado bajo o demasiado alto debido a la presencia de impurezas, etc., el pH puede ajustarse, por ejemplo, con un ácido, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un álcali, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio.

En la presente invención, la cristalización de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina se lleva a cabo preferiblemente con fluidez forzada. Desde el punto de vista de la calidad, la fluidez en lo que se refiere a la potencia de agitación por unidad de volumen preferiblemente no es inferior a aproximadamente 0,1 kW/m^{3}, más preferiblemente no inferior a aproximadamente 0,2 kW/m^{3}, todavía más preferiblemente no inferior a aproximadamente 0,3 kW/m^{3}. El límite superior no está limitado particularmente, pero preferiblemente no es superior a aproximadamente 20 kW/m^{3}, más preferiblemente no superior a aproximadamente 10 kW/m^{3}. La fluidez forzada mencionada anteriormente generalmente se establece mediante la rotación de un impulsor por agitación, pero no siempre es necesario emplear el impulsor por agitación siempre que se obtenga la fluidez anterior. Por ejemplo, puede aprovecharse un sistema que utilice la circulación de la disolución.

Desde el punto de vista de la calidad (características de polvo, pureza del producto), la cristalización de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina se lleva a cabo preferiblemente en condiciones de calentamiento y se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura no inferior a aproximadamente 20ºC, más preferiblemente no inferior a aproximadamente 30ºC. El límite superior preferiblemente no es superior a aproximadamente 80ºC, más preferiblemente no superior a aproximadamente 70ºC. La cristalización puede llevarse a cabo adecuadamente a aproximadamente de 20º a 80ºC.

La cristalización según la presente invención puede llevarse a cabo mediante la técnica de cristalización de rutina, es decir, al menos una cualquiera de técnicas tales como cristalización por enfriamiento, cristalización por neutralización y cristalización por concentración (incluyendo la cristalización por intercambio de disolvente). Es preferible usar al menos una de cristalización por enfriamiento y cristalización por concentración, y es particularmente preferible usar la cristalización por enfriamiento.

Para maximizar el efecto de la invención, es preferible que se minimice la contaminación de diversas impurezas en los cristales de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina mediante el control de la velocidad de cristalización, es decir, la producción de cristal por periodo unitario. La velocidad de cristalización preferiblemente no es superior a aproximadamente el 50% de la producción total de cristal/hora, más preferiblemente no superior a aproximadamente el 25% de la producción total de cristal/hora. El límite inferior es preferiblemente el 1% de la producción total de cristal/hora, más preferiblemente el 2% de la producción total de cristal/hora.

En el caso de la cristalización por enfriamiento, la velocidad de enfriamiento preferiblemente no es superior a aproximadamente 40ºC/hora, más preferiblemente no superior a aproximadamente 20ºC/hora, todavía más preferiblemente no superior a aproximadamente 10ºC/hora, particularmente de manera preferible no superior a 5ºC/hora, desde el punto de vista de la calidad. El límite inferior preferiblemente no es inferior a aproximadamente 1ºC/hora, más preferiblemente no inferior a aproximadamente 2ºC/hora. En este caso, dado que desde el punto de vista de la calidad no se desea la cristalización brusca con colapso de una gran acumulación de supersaturación, es una buena práctica añadir cristales simiente para proporcionar una nucleación suave cuando es necesario.

La concentración de cristal a la finalización de la cristalización no está limitada particularmente y esto también depende del tipo de alcohol que va a usarse, aunque la razón en peso de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina con respecto al volumen del disolvente preferiblemente es de aproximadamente el 5 al 40% p/v, más preferiblemente de aproximadamente el 10 al 35% p/v, todavía más preferiblemente del 20 al 30% p/v.

El método de purificación de la presente invención proporciona un alto efecto de eliminación de impurezas y es particularmente eficaz en la eliminación de isómeros ópticos (N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina y N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina), derivado de ciclohexilo (N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina), derivado de carboxilo (N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina), derivado de éster (éster de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina) y fenilbutirato de etilo. En particular, es muy eficaz en la eliminación del derivado de ciclohexilo que en caso contrario es extremadamente difícil de eliminar. Además, la tecnología también es eficaz en la eliminación de hierro y otros contaminantes inorgánicos.

Para ayudar en la eliminación de impurezas, es eficaz tratar el sustrato con un adsorbente, preferiblemente con carbón activado, antes de la cristalización.

Los cristales de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina obtenibles mediante el método de purificación de la invención pueden obtenerse como cristales húmedos mediante un procedimiento convencional de separación sólido-líquido / lavado de la torta (centrifugación, filtración a presión, filtración por succión, etc.) y también pueden obtenerse como cristales secos sometiendo los cristales húmedos adicionalmente a un procedimiento de secado convencional (por ejemplo, secado al aire, secado a presión reducida, secado a vacío, etc.). Al llevar a cabo la separación sólido-líquido, puede maximizarse el rendimiento mediante el enfriamiento del sistema hasta una temperatura no superior a aproximadamente 20ºC, preferiblemente de 0 a 10ºC.

Aunque no se limita particularmente, el método de purificación de la invención puede usarse adecuadamente como un método de aislamiento o un método de recristalización para obtener cristales de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina sintetizados mediante cualquier método de producción mencionado anteriormente, particularmente de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina sintetizada mediante el método que implica la reacción de adición de Michael tal como se mencionó anteriormente en el presente documento en (a) o (b) en Técnica anterior.

Se considera que el efecto de la presente invención resulta del hecho de que el contenido en agua dentro de los cristales es alto cuando se cristaliza N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina en el disolvente mixto de alcohol y agua, en comparación con cuando se cristaliza en alcohol.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención en mayor detalle sin definir el alcance de la invención.

Ejemplo de producción

Producción de N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina

A una disolución de 25,9 g de trans-\beta-benzoilacrilato de etilo en 770 ml de etanol se le añadió una disolución de 6,03 g de sal de litio de L-alanina en 426 ml de etanol durante 30 minutos a temperatura ambiente. Tras la finalización de la adición, se agitó la mezcla durante 5 minutos adicionales y luego se añadieron 5,29 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido por enfriamiento con agua helada. Como cristales simiente, se añadieron 679 mg de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina y se agitó la mezcla durante 4 horas. Los cristales que se separaban se recogieron mediante filtración, se lavaron con etanol y se secaron, mediante lo cual se obtuvieron 12,7 g de N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina (razón de 1S/1R = 95/5).

En 110 ml de ácido sulfúrico-etanol al 1% (v/v), se disolvieron 2,0 g de la N-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-alanina así obtenida (razón de 1S/1R = 95/5), seguido por la adición de 0,5 g de Pd al 10%/C, y se llevó a cabo la reducción catalítica a temperatura ambiente a presión atmosférica. Tras la reacción, se eliminó el catalizador mediante filtración por succión, se lavó el filtrado con etanol y se concentró la disolución obtenida. Se neutralizó el concentrado añadiendo agua e hidróxido de sodio y los cristales que se separaban se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron dando 1,5 g de N-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (razón de 1S/1R = 99/1). El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 30 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,3 y la fluidez de los cristales no fue satisfactoria.

Ejemplo 1

Se disolvieron cinco gramos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (pureza del 96,7%; impurezas contenidas: el 0,8% de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, el 0,84% de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina, el 0,2% de N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, el 0,5% de éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y el 0,15% de fenilbutirato de etilo) en 20 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 7) con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización (pH durante la cristalización de 4 a 5). Entonces, con agitación, se enfrió adicionalmente el sistema hasta 10ºC y los cristales resultantes se recogieron mediante filtración, se lavaron con disolvente mixto frío de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 7) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche), con lo que se obtuvieron cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 84%, pureza del 100,0%. No se detectó ninguno de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina ni fenilbutirato de etilo, y el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,40% (tasa de eliminación del 52%). El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 170 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue satisfactoria.

Ejemplo 2

Se disolvieron cinco gramos de la misma N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina que se usó en el ejemplo 1 en 28 ml de un disolvente mixto de isobutanol y agua (razón en volumen de isobutanol/agua de 10) con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización (pH durante la cristalización de 4 a 5). Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de isobutanol y agua (razón en volumen de isobutanol/agua de 10) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 81%, pureza del 99,9%. No se detectó ninguno de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina ni fenilbutirato de etilo, y el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,27% (tasa de eliminación del 68%). El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 130 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue satisfactoria.

Ejemplo 3

Se disolvieron cinco gramos de la misma N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina que se usó en el ejemplo 1 en 20 ml de un disolvente mixto de 1-propanol y agua (razón en volumen de 1-propanol/agua de 10) con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización (pH durante la cristalización de 4 a 5). Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de 1-propanol y agua (razón en volumen de 1-propanol/agua de 10) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 85%, pureza del 99,7%. No se detectó ninguno de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina ni fenilbutirato de etilo, y el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,38% (tasa de eliminación del 55%). El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 120 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue satisfactoria.

Ejemplo comparativo 1

Se disolvieron cinco gramos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (como impureza contenía el 0,84% de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina) en 50 ml de isobutanol con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Cuando se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización, se solidificó hasta formar tortas. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con isobutanol frío y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 63%, el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,40% (tasa de eliminación del 52%).

Ejemplo comparativo 2

Se disolvieron cinco gramos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (como impureza contenía el 0,84% de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina) en 30 ml de etanol con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Cuando se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización, se solidificó hasta formar tortas. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con etanol frío y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 67%, el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,47% (tasa de eliminación del 44%).

Ejemplo comparativo 3

Se disolvieron cinco gramos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (como impureza contenía el 0,84% de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina) en 32 ml de un disolvente mixto de etanol y ciclohexano (razón en volumen de etanol/ciclohexano de 2) con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se enfrió la disolución hasta 20ºC durante 2 horas con agitación para la cristalización. Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de etanol y ciclohexano (razón en volumen de etanol/ciclohexano de 2) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 70%. El contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,48% (tasa de eliminación del 43%).

Ejemplo 4

Se disolvieron treinta gramos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (pureza del 96,4%; impurezas contenidas: el 0,10% de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y el 0,11% de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina) en 100 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 2,96) con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se trató la disolución con 3 g de carbón activado hidratado al 50% durante 1 hora, se filtró entonces la mezcla cuando estaba caliente y se lavó con 10 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 16,9). Se enfrió rápidamente la disolución resultante hasta 20ºC con agitación vigorosa (0,3 kW/m^{3}) (velocidad de enfriamiento de 40ºC/h) y se agitó adicionalmente durante 2 horas (pH durante la cristalización de 4 a 5). Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 16,9) y se secaron a vacío dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 85%; no se detectó N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,050% (tasa de eliminación del 55%).

Ejemplo 5

Se repitió el procedimiento del ejemplo 4 excepto en que se llevó a cabo la cristalización a una velocidad de enfriamiento de 10ºC/hora. Rendimiento del 85%; no se detectó N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,044% (tasa de eliminación del 60%).

Ejemplo 6

Se repitió el procedimiento del ejemplo 4 excepto en que se llevó a cabo la cristalización a una velocidad de enfriamiento de 5ºC/hora. Rendimiento del 85%; no se detectó N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,035% (tasa de eliminación del 68%).

Ejemplo 7

Se disolvieron cinco gramos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina (pureza del 96,7%; impurezas contenidas: el 0,8% de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, el 0,84% de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina, el 0,2% de N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, el 0,5% de éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina y el 0,15% de fenilbutirato de etilo) en 17 ml de un disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 2,3) con calentamiento (aproximadamente 65ºC). Se trató esta disolución con 1 g de carbón activado hidratado al 50% durante 10 minutos, se filtró entonces la mezcla cuando estaba caliente y se lavó con 3 ml del disolvente mixto de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 2,3). Se enfrió el filtrado así obtenido hasta 20ºC durante 2 horas con agitación (0,2 kW/m^{3}) para la cristalización (pH durante la cristalización de 4 a 5). Se enfrió adicionalmente la suspensión hasta 10ºC con agitación (0,2 kW/m^{3}), tras lo cual se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un disolvente mixto frío de etanol y agua (razón en volumen de etanol/agua de 16,9) y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 83%, pureza del 99,9%. No se detectó ninguno de N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina, N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina, éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina ni fenilbutirato de etilo, el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,40% (tasa de eliminación del 52%) y el contenido en hierro fue de 0,5 ppm. El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 160 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,5 y la fluidez de los cristales fue satisfactoria.

Ejemplo comparativo 4

Se añadieron cinco gramos de la misma N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina que se usó en el ejemplo 7 a 55 ml de agua y se disolvieron añadiendo 1,9 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se trató esta disolución con 1 g de carbón activado hidratado al 50% durante 10 minutos y entonces se filtró la mezcla y se lavó con 5 ml de agua. A este filtrado se añadió 1 ml de disolución acuosa al 30% de hidróxido de sodio durante 1 hora a de 25 a 28ºC con agitación (0,2 kW/m^{3}) para ajustar el pH de la disolución hasta 4,7. Se agitó la disolución a 22ºC durante 1 hora y se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con 5 ml de agua y se secaron a vacío (de 40 a 60ºC, durante la noche) dando cristales secos de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Rendimiento del 86%, pureza del 99,1%; no se detectó ni N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina ni fenilbutirato de etilo. El contenido en N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina fue del 0,1%, el contenido en éster etílico de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina fue del 0,2%, el contenido en N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina fue del 0,84% (tasa de eliminación del 0%) y el contenido en hierro fue de 30 ppm. El diámetro medio de partícula (D_{p}^{50}) de los cristales fue de 70 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto fue de aproximadamente 0,3 y la fluidez de los cristales no fue tan buena como se deseaba.

En el método de purificación según cada uno de los ejemplos tal como se han mostrado anteriormente, pudo purificarse y obtenerse con buen rendimiento con alta productividad N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina de alta calidad, concretamente de alta pureza que tenía características de polvo favorables (especialmente, el diámetro medio de partícula estaba dentro de un intervalo favorable de 100 a 1000 \mum, el peso específico aparente de empaquetamiento suelto estaba dentro de un intervalo favorable de 0,4 a 0,7 y la fluidez de los cristales fue satisfactoria).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de referencia 1

Se estudiaron las características de polvo de los cristales obtenidos de la misma manera que en el ejemplo 7 usando el dispositivo de prueba de polvo de Hosokawa Micron. Los resultados se muestran a continuación.

Peso específico aparente, suelto: 0,47

Peso específico aparente, empaquetado: 0,55

Grado de compactación, %: 15

Grado de compactación, índice: 20

Ángulo de reposo, grado: 43

Ángulo de reposo, índice: 16

Ángulo de espátula, grado: 46

Ángulo de espátula, índice: 17

Grado de uniformidad, unidad: 2,1

Grado de uniformidad, índice: 23

Índice de fluidez: 76

Grado de fluidez: bastante bueno

A partir de los resultados anteriores se encontró que las características de polvo de los cristales anteriores eran excelentes.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de referencia 2

Se estudiaron las características de polvo de los cristales obtenidos de la misma manera que en el ejemplo comparativo 4 usando el dispositivo de prueba de polvo de Hosokawa Micron. Los resultados se muestran a continuación.

Peso específico aparente, suelto: 0,24

Peso específico aparente, empaquetado: 0,39

Grado de compactación, %: 39

Grado de compactación, índice: 2

Ángulo de reposo, grado: 50

Ángulo de reposo, índice: 12

Ángulo de espátula, grado: 66

Ángulo de espátula, índice: 12

Grado de uniformidad, unidad: 1,6

Grado de uniformidad, índice: 24

Índice de fluidez: 50

Grado de fluidez: no tan bueno como se deseaba

A partir de los resultados mostrados anteriormente se encontró que las características de polvo de los cristales anteriores eran inferiores en comparación con el ejemplo de referencia 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de referencia 3

Se ajustaron respectivamente cien mililitros de cada uno de los disolvente mixtos de etanol y agua en razones en volumen predeterminadas a temperaturas predeterminadas y se añadió cada disolvente hasta que ya no se disolvió más un producto puro de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina. Tras dejarlo reposar 30 minutos, se tomó el sobrenadante y se determinó la solubilidad (% en peso) según el peso tras la concentración hasta sequedad/peso de la disolución. Los resultados se muestran en la tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Razón en volumen de etanol/agua y solubilidad (% en peso)

9

Tal como se muestra anteriormente, cuando la razón en volumen de etanol/agua es de 1 a 20, la solubilidad es altamente dependiente de la temperatura, de ahí que se esperen un rendimiento y una productividad mejorados (concentración de cristalización) mediante el uso del disolvente mixto como disolvente de cristalización.

Aplicabilidad industrial

Mediante el método de purificación de la invención, puede purificarse y obtenerse con buen rendimiento con alta productividad N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina de alta calidad, concretamente de alta pureza y que tiene características de polvo favorables.

Claims

1. Método de purificación de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la fórmula (1)

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

2. Método de purificación según la reivindicación 1, en el que la impureza contaminante es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (2),

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

N-(1(R)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-D-alanina representada por la siguiente fórmula (4),

\vskip1.000000\baselineskip

13

\newpage

N-(1(S)-etoxicarbonil-3-ciclohexilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (5),

14

N-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-alanina representada por la siguiente fórmula (6),

15

éster de N-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-L-alanina de la siguiente fórmula (7) general

16

en la fórmula, R representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo,

y fenilbutirato de etilo.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Método de purificación según la reivindicación 1 ó 2, en el que la cristalización se lleva a cabo con fluidez forzada en condiciones no inferiores a 0,1 kW/m^{3}.

4. Método de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la cristalización se lleva a cabo a una temperatura no inferior a 20ºC.

5. Método de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cristalización se lleva a cabo a una velocidad de cristalización no superior al 50% de una producción total de cristal/hora.

6. Método de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cristalización se lleva a cabo a pH de 3 a 6.

7. Método de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la cristalización se lleva a cabo mediante al menos una de cristalización por enfriamiento y cristalización por concentración.

8. Método de purificación según la reivindicación 7, en el que la cristalización se lleva a cabo mediante cristalización por enfriamiento.

9. Método de purificación según la reivindicación 8, en el que la velocidad de enfriamiento para la cristalización por enfriamiento no es superior a 40ºC/hora.

10. Método de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el alcohol es un alcohol monohidroxilado de 1 a 8 átomos de carbono.

11. Método de purificación según la reivindicación 10, en el que el alcohol es un alcohol monohidroxilado de 1 a 4 átomos de carbono.

12. Método de purificación según la reivindicación 11, en el que el alcohol es etanol.

13. Método de purificación según la reivindicación 12, en el que el etanol se desnaturaliza con un agente desnaturalizante distinto del alcohol.

14. Método de purificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que se lleva a cabo un tratamiento con un adsorbente antes de la cristalización.

15. Método de purificación según la reivindicación 14, en el que el adsorbente es carbón activado.