CZ20024013A3 - Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu - Google Patents
Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024013A3 CZ20024013A3 CZ20024013A CZ20024013A CZ20024013A3 CZ 20024013 A3 CZ20024013 A3 CZ 20024013A3 CZ 20024013 A CZ20024013 A CZ 20024013A CZ 20024013 A CZ20024013 A CZ 20024013A CZ 20024013 A3 CZ20024013 A3 CZ 20024013A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- trifluoromethyl
- phenyl
- bis
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- ZLTYUAYWBAWZNO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-2h-1,4-oxazine Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)OC1OC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZLTYUAYWBAWZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSVCVIHEBDJTCJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 CSVCVIHEBDJTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUXJNWSQZYFGMK-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-one Chemical compound O=C1C(O)OC=CN1CC1=CC=CC=C1 FUXJNWSQZYFGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCYCSIKSZLARBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MCYCSIKSZLARBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLHQZZUEERVIGQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-3-octanol Chemical compound CCC(C)(O)CCCC(C)C DLHQZZUEERVIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- MMSCIQKQJVBPIR-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MMSCIQKQJVBPIR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- SJBBXFLOLUTGCW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SJBBXFLOLUTGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N (1s,2r)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)[C@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J (cymene)ruthenium dichloride dimer Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+2].[Ru+2].CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 LAXRNWSASWOFOT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1 KGNQDBQYEBMPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBHHTADZYDLHPM-UHFFFAOYSA-N 2-methylnonan-4-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC(C)C IBHHTADZYDLHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZITOYQNKIZZXDE-UHFFFAOYSA-M Fc1ccc([Mg]I)cc1 Chemical compound Fc1ccc([Mg]I)cc1 ZITOYQNKIZZXDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRIHGCFXHRNVJV-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(F)C=C1 BRIHGCFXHRNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002097 pentamethylcyclopentadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Způsob výroby (2R, 2-a-R, 3a)-2-[1-(3, 5-bis (trif luormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl) -1,4-oxazinu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (2R,2-a-R,3a)-2-[1- (3, 5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-f luorfenyl) -1,4-oxazinu, který je důležitým meziproduktem pro výrobu některých léčiv, zejména pro syntézu látek, antagonizujícich receptor substance P (neurokininu-1).
Dosavadní stav techniky
V literatuře jsou již popsány způsoby výroby (2R,2-α-R) -4-benzyl-2- [1- [3,5-bis (trifluormethyl) fenyl] ethoxy-1,4-oxazin-3-onu, tento postup však poskytuje nízké a špatně reprodukovatelné výtěžky výsledného produktu (US 5719147). Bylo by tedy zapotřebí navrhnout nový, hospodárnější postup, kterým by bylo možno získat příslušnou látku v poměrně vysokém výtěžku a s uspokojivou čistotou.
(2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin je důležitý meziprodukt pro celou řadu významných léčiv. Hospodárnost způsobu výroby této látky spočívá také v možné volbě snadno dostupných reakčních složek tak, aby bylo možno postup uskutečnit v průmyslovém měřítku.
4« • 4 4 • · 444 • 4 4 4 4
4 4 · • 4 <4
4« 4·
4 4 · 4 • 4 · <
• «44 · « 4 4
4 4 4 4 44 44«4
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby (2R,2-α-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu vzorce I
(!)
Jak již bylo svrchu uvedeno, tato látka je meziproduktem pro výrobu sloučenin s farmakologickou účinností, zejména antagonizuje receptor substance P a je tedy možno ji použít k léčení psychiatrických poruch, zánětlivých onemocnění a také k léčení zvracení.
Praktické provedení vynálezu bude dále popsáno v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněna prášková difrakce formy I (2R, 2-a-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu.
Na obr. 2 je znázorněna prášková difrakce formy II (2R, 2-a-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] • 9 • 9 · * t · · »* • · · · * • · ♦ ·
99 · ··«·
99
9 9
9· 9
9 9
9 9
999 9
-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu.
Podstatu vynálezu tedy tvoří způsob výroby (2R,2-α-R, 3a) -2- [1- (3,5-bis (trifluormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu vzorce I
V jednom z možných provedení spočívá sloučeniny vzorce I způsob výroby
• ·9«· · · • · ··· • · · · · • 9 · » ·« ·· » ·9 «9 · · · • · · « • · · * • · « ·· ···· uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce III
V ?
0) kde Y znamená MgCl, MgBr, Mgl nebo Li v prvním rozpouštědle s následnou hydrogenací ve druhém rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce I
Podle vynálezu je možno reakcí (2R,2-a-R)-4benzyl)2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy1, 4,oxazin-3-onu s 4-fluorfenylorganokovovým reakčním činidlem a s následnou hydrogenací získat (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl) ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin ve vysokém výtěžku a hospodárným způsobem.
Podle dalšího provedení vynálezu je možno připravit (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin vzorce I
tak, že se uvede do styku sloučenina vzorce II
se sloučeninou vzorce
F—ri—MgBr v prvním rozpouštědle s následnou hydrogenací ve druhém rozpouštědle za vzniku výsledné látky vzorce I
Podle specifického provedeni se vynález týká způsobu výroby (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu vzorce I
podle následujícího reakční schématu:
F
Podle dalšího specifického provedení se vynález týká způsobu výroby (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3, 5bis(trifluormethyl)-fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4oxazinu podle následujícího reakční schématu:
Podle vynálezu je výhodné 4-fluorfenylorganokovové reakční činidlo z 4-fluorfenylmagnesiumbromidu,
4-fluorfenylmagnesiumchloridu,
4-fluorfenylmagnesiumjodidu a 4-fluorfenyllithia.
4-fluorfenylorganokovové reakční činidlo je možno připravit z odpovídajícího 4-fluorbrombenzenu,
4-fluorchlorbenzenu nebo 4-fluorjodbenzenu způsobem, který bude dále popsán nebo způsobem, popsaným v literatuře.
4-fluorfenylové Grignardovo reakční činidlo je možno připravit z hořčíku, který může mít formu granulátu, hoblin, prášku, jemného prášku, suspenze hořčíku v oleji a podobně. Aby bylo možno snížit na nejmenší míru bezpečnostní rizika, je výhodné použití hořčíku ve formě granulátu. Výhodným rozpouštědlem pro přípravu uvedeného činidla je organické rozpouštědlo ze skupiny toluen, tetrahydrofuran THF, diethylether, diglyme a methyl-terc.butylether. Při tvorbě uvedeného Gridnardova reakčního činidla jsou výhodnými rozpouštědly zvláště tetrahydrofuran nebo diethylether, nejvýhodnějším organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Při použití 4-fluorbrombenzenu za obvyklých podmínek při použití 4 ekvivalentů hořčíkových hoblin, označených jako „vhodné pro Grignardovy reakce v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu za pomalého přidávání výchozího bromidu je možno Grignardovo reakční činidlo snadno vyrobit.
Při provádění způsobu podle vynálezu může být prvním rozpouštědlem a druhým rozpouštědlem totéž rozpouštědlo nebo je možno použít odlišná rozpouštědla.
Při provádění způsobu podle vynálezu je výhodné použít jako první rozpouštědlo při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem rozpouštědlo ze skupiny toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan DME, diethylether, diisopropylether, MTBE, 2-methoxyethylether, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan nebo směsi těchto látek.
Ve výhodnějším provedení vynálezu se použije jako první rozpouštědlo při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem rozpouštědlo ze skupiny toluen, tetrahydrofuran nebo směsi těchto látek. Podle ještě výhodnějšího provedení se jako první rozpouštědlo při této reakci použije tetrahydrofuran.
Teplota při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1, 4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem se pohybuje v rozmezí -70 až +70 °C.
Ve výhodném provedení se teplota při reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem pohybuje v rozmezí 20 až 25 °C.
Podle vynálezu je výhodné provádět reakci (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem za míchání.
Podle vynálezu je rovněž výhodné postupovat tak, že se produkt, který je výsledkem reakce (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s alkoholem a silnou anorganickou nebo organickou kyselinou před prováděním hydrogenace. Alkohol je možno volit ze skupiny Cl-C4primárních, sekundárních i terciárních alkoholů, přičemž nejvýhodnějším alkoholem je methanol. Kyselina se volí ze skupiny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, trichloroctová, šťavelová, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, 4-nitrobenzoová, methansulfonová, trifluormethansulfonová, benzensulfonová,
• · • · · · · • · · · ·· · ·
4-chlorbenzensulfonová a 4-toluensulfonová, přičemž nejvýhodnějšími kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíkové a 4-toluensulfonová.
Podle vynálezu je dále velmi výhodné postupovat tak, že se produkt, který je výsledkem reakce (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s methanolem a kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo 4-toluensulfonovou před prováděním reakce.
Podle vynálezu je zvláště výhodné postupovat tak, že se produkt, který je výsledkem reakce (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-onu s 4-fluorfenylovým Grignardovým reakčním činidlem uvede do styku s methanolem při teplotě nižší než 25 °C a s výhodou nižší než 10 °C před prováděním hydrogenace.
Podle vynálezu je dále výhodné použít jako katalyzátor hydrogenace katalyzátor na bázi paladia ze skupiny paladium na aktivním uhlí, paladium na oxidu hlinitém, paladium na síranu barnatém, uhličitanu vápenatém, uhličitanu barnatém, uhličitanu strontnatém nebo na oxidu křemičitém, dále je možno použít také hydroxid paladnatý na aktivním uhlí (Pearlmannův katalyzátor).
Ve výhodném provedení se jako katalyzátor hydrogenace použije paladium na aktivním uhlí, zejména 5% nebo 10% paladium na aktivním uhlí.
| 4 4 | 44 | 4 44 | 44 | 4 4 | |||
| 4 | • | • | 4 4 | 4 · | ♦ | 4 | 4 |
| 4 | 4 | 4 4 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 1 |
| 4 | 4 | 4 4 4 | 4 | 4 | 4 4 | 4 | 4 |
| 4 | 4 | 4 4 | 4 | “4- | 4 | 4 | 4~ |
| 4.4 | 4 4 | 4 * | 4 4 4 4 |
Při provádění způsobu podle vynálezu je dále výhodné použít jako druhé rozpouštědlo při hydrogenaci rozpouštědlo ze skupiny Cl-C4primárních, sekundárních a terciárních alkoholů nebo vody. Výhodnými rozpouštědly pro hydrogenaci jsou zejména methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, voda a směsi těchto látek. Velmi výhodnými rozpouštědly pro hydrogenaci jsou methanol a směsi methanolu a vody.
Podle vynálezu je dále výhodné uskutečnit hydrogenaci reakční směsi při teplotě v rozmezí 10 až 50 a zvláště 20 až 25 °C.
Dále je podle vynálezu výhodné použít při hydrogenaci tlak vodíku v rozmezí 0,007 až 1,05 MPa, zvláště 0,035 až 0,35 MPa.
Vynález se dále týká solí (2R, 2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis (trif luormethyl) fenyl) ethoxy] -3- ( 4-f luorf enyl) -1,4oxazinu vzorce I
(2R, 2-a-R, 3a) -2 - [1- (3, 5-bis (trif luormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin může mít formu adiční soli s kyselinou, odvozené od anorganické nebo
44 • 4 organické kyseliny. Jako příklad vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, mravenčí, octovou, trifluoroctovou, propionovou, maleinovou, jantarovou, malonovou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou a podobně.
Výhodnou adiční solí (2R,2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu je hydrochlorid. Tato sůl je ve srovnání s jinými solemi (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu výhodnější vzhledem ke své thermodynamické stabilitě, snadnému čištění a snadné zpracovatelnosti.
Polymorfní formy chemických látek mají totéž chemické složení, avšak různou krystalickou formu. Dále budou popsány výhodné polymorfní formy (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu. Tyto polymorfní formy (2R,2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu jsou výhodné zejména pokud jde o thermodynamickou stabilitu a snadné další zpracování.
(2R,2-a-R,3a)-2-[1- (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin, získaný způsobem podle vynálezu, je možno použít jako výchozí látku pro další reakce přímo nebo po předběžném čištění.
Výchozí látky a reakční činidla pro popsané postupy se běžně dodávají nebo běží o látky, známé z literatury
| • 4 | 44 | • 44 | 44 | • 4 | ||
| • | 4 | 4 | 4 4 4 4 | 4 | • | • |
| • | 4 | 4 · · | 4 4 | 4 | 4 | 4 |
| • | ||||||
| 4 4-4 | • | 4 4 4'4 | 4 ’4- 4 4 4 4 4 4 4 | 4 4 4 | 4 | 4“' 4444 |
nebo o látky, které je možno připravit metodami, známými z literatury pro analogické sloučeniny. Přípravu takových látek tedy snadno uskuteční každý odborník. Čištění zahrnuje krystalizaci, destilaci nebo chromatografií, popřípadě v reversní fázi.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-on
| Materiály | Mol. hmot. | Hustota | Množství | mol | Ekviv. |
| N-benzylethanolamin 96% | 151,21 | 1,065 | 7,80 kg | 49,5 | 1,0 |
| Kyselina glyoxylová (50% ve vodě) | 74,04 | 1,342 | 12,60 1 | 114,2 | 2,31 |
| Tetrahydrofuran | 72,11 | 0,889 | 27,0 1 | - | - |
| 4-benzyl-2-hydroxy-1,4-oxazin-3-on k naočkování | 207,23 | - | 0,252 kg | 1,24 | 0,025 |
| Voda | 18,0 | 1,00 | 63,0 1 | - | - |
Roztok 27,0 litru THF a 12,6 litru, 16,9 kg 50% vodného roztoku kyseliny glyoxylové se vaří pod zpětným chladičem a současně se v průběhu 45 minut přidá 7,8 kg
| • · | » «· | ·· | • · | ||||
| • | • | • · · « | • | • | • | ||
| • | • | • · · | • · | • | 9 | ||
| • | |||||||
| • | • | • · | • —· | • | 9 | ||
| ·· | «* | t· « * | • » |
N-benzylethanolaminu. Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem ještě 21 hodin. Pak se THF oddestiluje za atmosferického tlaku, přičemž stálý objem reakční směsi se udržuje současným přidáváním 27 litrů vody. Po ukončení destilace, kdy směs obsahuje méně než 8 % objemových THF, se směs zchladí z teploty přibližně 95 až 100 na 79 až 81 °C a popřípadě se naočkuje 250 g 4-benzyl-2-hydroxy-l,4-oxazin-3-onu. Po dalším zchlazení na teplotu místnosti produkt krystalizuje. Krystalický 4-benzyl-2-hydroxy-l,4-oxazin-3-on se odfiltruje, promyje se vodou a pak se suší ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C pod proudem dusíku. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 72 až 76 % produkt s teplotou tání 134 °C.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,11 (ddd, J=12,5, 3,6, 2,4 Hz, IH), 4,35 (ddd, J=12,5, 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,78 (ddd, J=12,l, 4,4, 2,4 Hz, IH), 4,29 (ddd, J=12,l, 10,8, 3,6 Hz, IH), 4,51 (d, J=14,5 Hz, IH), 4,73 (d, J=14,5 Hz,
IH), 5,40 (s, IH), 5,76 (br s, IH), 7,26-7,37 (m, 5H);
13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 45,6, 49, 9, 57,6, 90,5, 127,9, 128,3 (2C), 128,9 (2C), 135,6, 167,3 XH NMR [400 MHz, (CD3)2SOJ δ 3,10 (ddd, J=12,4, 3,8, 2,0 Hz, IH), 3,34 (ddd, J=12,4, 11,2, 4,8 Hz, IH), 3,68 (ddd, J=12,0, 4,8, 2,0 Hz, IH), 4,10 (ddd, J=12,0, 11,2, 3,8 Hz, IH), 4,46 (d, J=14,8 Hz, IH), 4,55 (d, J=14,8 Hz,
IH), 5,06 (d, J=6,2 Hz, IH), 7,15 (d, J=6,2 Hz, 1-OH), 7,23-7,36 (m, 5H) ; 13C NMR [100 MHz, (CD3)2SO] δ 46,0,
49, 1, 56, 6, 90,6, 127,8, 128,1 (2C) , 129,0 (2C) , 137,2, 166,2.
Příklad 2
3,5-bis(trifluormethyl)brombenzen ·« 99 • · · • · · ♦· * ft t, · * • · · ·
9-9 ·*
9* ·* *♦ ·· · · 9 · 9 · · · · • · · 9 · » • ~r » 9 ·
9·9 9999 9 9 99 9 9
DBH sirova
CF3 kys.
^kys. octová CF3
Br
| Materiály | Mol. hmot. | Hustota | Množství | mmol | Ekviv. |
| 1,3-bis (trifluormethyl·) benzen | 214,1 | 1,38 | 107 g | 500 | 0 ’—1 |
| 96% H2SO4 | 142 ml | ||||
| Ledová HOAc | 22 ml | ||||
| 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin | 285,93 | 77,25 g | 270 | 1,08 (Br+) | |
| 5N NAOH ve vodě | 7 5 ml |
K energicky míchanému roztoku 107 g 1,3-bis(trifluormethyl)benzenu ve směsi 22 ml ledové kyseliny octové a 142 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 25 °C přidá 77,25 g 1, 3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu. Exothermní reakce zvýší teplotu na přibližně 40 °C. Směs se nechá stát 4,5 hodin při teplotě 45 °C a pak se zchladí na přibližně 0 °C a vlije se do 250 ml studené vody. Po promytí 75 ml 5 N NaOH obsahuje organická vrstva 137 g požadovaného
3,5-bis(trifluormethyl)-1-brombenzenu. Výtěžek je 94 %. Produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Příklad 3
1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl) ethan-l-on
| Materiály | Mol. hmot. | Hustota | Množství | mmol | Ekviv. |
| 3,5-bis(trifluormethyl )brombenzen | 293,03 | 1,699 g/1 | 29,3 g | 98,0 | 1,0 |
| Hořčíkový granálát 20 mesh | 24,3 | 5,10 g | 2,1 | ||
| Anhydrid kyseliny octové | 102,1 | 1,08 g/1 | 4 0 ml | 423 | 4,5 |
| THF (KF = 60 pg/ml) | 2 60 ml | ||||
| MTBE | 650 ml | ||||
| Voda | 300 ml | ||||
| 50% NaOH | 40 ml |
Roztok 29,3 g 3,5-bis(trifluormethyl)brombenzenu ve 30 ml THF se přidá ke směsi 5,10 g hořčíkového granulátu ve 200 ml THF za současného varu pod zpětným chladičem (reakce se zahájí přidáním přibližně 5 ml roztoku bromidu, zbytek se pomalu přidává v průběhu jedné hodiny) . Směs se vaří ještě 30 minut pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a v průběhu 1 hodiny se přidá do roztoku 40 ml anhydridů kyseliny octové ve 40 ml THF, udržovaného na teplotě -15 °C. Výsledná tmavě hnědá směs se zahřeje na vodní lázni na 10 °C a přidá se 300 ml vody. Hodnota pH energicky míchané dvoufázové směsi se pak upraví na 8,0 přidáním 50% NaOH. Pak se přidá ještě 300 ml MTBE, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje 3 x 150 ml MTBE. Organické vrstvy se spojí a odpaří na vodní lázni s teplotou 30 až 35 °C při tlaku 6, 650 až 10, 640 kPa. Koncentrát se pak destiluje a atmosferického tlaku, čímž • · • · · · • · · • · · se ve výtěžku 82 % získá 20,7 produktu s teplotou varu 187 až 189 °C.
Příklad 4 (R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl) ethan-l-ol
F3C
| Materiály | mol. hmot. | mol | Množství |
| 1- (3,5-bis(trifiuor- methyl)fenyl)ethan-l-on | 256,15 | 3,9 | 1 kg |
| (Cp*RhCl2) 2 (Cp*=pentamethylcyklo- pentadienyl) | 618,08 | 0,01 | 6 g |
| (S,R)-cis-aminoindanol | 149,20 | 0,02 | 3,0 g |
| NaOH | 5N (H2O) | 0,05 | 9 ml |
| IPA | 7 1 | ||
| HC1 | IN (H2O) | 7 1 | |
| Heptan | 7 1 | ||
| 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) | 112,18 | 2,2 | 240 g |
Roztok 6,0 g (Cp*RhCl2) 2/· 3,0 g (1S,2R)-cis-l-amino-2-indanolu a 1,0 kg 1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-l-onu v 7 litrech 2-propanolu se 30 minut míchá a ve vakuu se pečlivě zbaví plynů. Pak se přidá 9 ml 5 M • · hydroxidu, sodného a směs se nechá stát 3 až 4 hodiny k úplné přeměně výchozího materiálu. Pak se reakční směs vlije do 7 litrů 1 N HCI a extrahuje se 2 x 3,5 litru heptanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 5 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se přidá 240 g 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu. Roztok se koncentruje na přibližný obsah 4 ml/g alkoholu (KF<200 pg/ml, 2-propanol < 5 % objemových). Směs se naočkuje při teplotě 40 °C, nechá se zchladnout na teplotu místnosti a pak se zchladí až na 0 °C.
Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se chladným heptanem a suší, čímž se získá komplex s DABCO. Výtěžek je 70 % při enanciomerní čistotě vyšší než 99 %.
Příklad 5 (R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-l-ol
| Materiály | mol. hmot. | mol | Množství |
| 1-(3,5-bis(trifluor- methyl)fenyl)ethan-l-on | 256,15 | 11,7 | 3 kg |
| [RuC12(p-cymen)]2 (p-cymen=4-isopropyltoluen) | 612,40 | 0,03 | 18,4 g |
| (S,R)-cis-aminoindanol | 149,20 | 0,06 | 9,0 g |
| NaOH | 5N(H2O) | 0,14 | 28 ml |
| IPA | 21 1 | ||
| HC1 | IN (H20) | 21 1 | |
| Heptan | 21 1 | ||
| 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) | 112,18 | ~6, 6 | ~7 40 g |
Roztok 18,4 g [RuC12(p-cymenu)]2, 9,0 g (lS,2R)-cis-l-amino-2-indanolu a 3 kg 1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-l-onu ve 21 litrech 2-propanolu se 30 minut míchá a ve vakuu pečlivě zbaví plynů. Pak se přidá 28 ml 5 M hydroxidu sodného a směs se nechá stát 4 až 6 hodin k dosažení úplné přeměny výchozích materiálů. Pak se reakční směs vlije do 21 litrů 1 N HC1 a extrahuje se 2 x 10,5 litru heptanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se přidá 740 g 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu. Roztok se koncentruje na přibližně 4 ml/g alkoholu (KF<200 pg/ml, 2-propanol < 5 % objemových). Směs se naočkuje při teplotě 40 °C, nechá se zchladnout na teplotu místnosti a pak se zchladí na 0 °C. Krystalický produkt se odfiltruje, promyje se chladným heptanem a suší, čímž se získá komplex s DABCO. Výtěžek je 75 až 80 %, enanciomerní čistota je vyšší než 99 %.
Příklad 6 (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-on (postup 1) • · · · • · « • · · · · • · · • · · · · — _·· ·· ·······
| Materiály | kg | litry | mol | mol. hmot. | hustota | mol % |
| 4-benzyl-2-hydroxy-l,4- -oxazin-3-on | 2, 14 | 10,3 | 207,2 | 100 | ||
| Anhydrid kyseliny trifluoroctové | 2, 16 | 1,46 | 10,3 | 210,0 | 1,487 | 100 |
| (R)-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)ethan-2-ol* | 5,11 | 5,13 | 9,80 | 258,2 | 0, 996 | 95 |
| Etherát fluoridu boritého | 0,73 | 0, 65 | 5, 14 | 141, 9 | 1, 120 | 50 |
| 5N vodný NaOH | 7, 60 | 38,0 | 370 | |||
| 3,7-dimethyloktan-3-ol | 4, 90 | 5, 93 | 31,0 | 158,3 | 0,826 | 300 |
| Pevný terc.butoxid draselný | 0, 75 | 112,2 | 65 | |||
| Kyselina octová | 0, 62 | 0,59 | 10,3 | 60,05 | 1,049 | 100 |
| Acetonitril | 5,3 | |||||
| Heptan | 27 | |||||
| 5% vodný hydrogenuhličitan sodný | 5 | |||||
| Voda | 23 |
* 49,5% roztok v acetonitrilu
2,16 kg anhydridu kyseliny trifluoroctové se v průběhu 10 minut přidá k 2,14 kg bezvodé suspenze (KF < 100 gg/ml) laktamlaktolu v 5 litrech acetonitrilu, zchlazené na 5 °C. Teplota se zvýší z 5 na 30 °C a pevný podíl se rozpustí. Roztok se nechá stát 1 hodinu při teplotě 17 až 25 °C a pak se přidá roztok 5,11 kg roztoku s obsahem 2,53 (R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-2-olu v acetonitrilu a pak ještě 0,65 litrů etherátu fluoridu boritého. Teplota se zvýší ze 17 na 27 °C a směs se nechá stát ještě 4 hodiny, načež se přidá 7,6 litrů 5 M hydroxidu sodného, přičemž se teplota udržuje pod 27 °C. Pak se přidá ještě 5,9 litrů 3,7-dimethyloktan-3-olu. Výsledná směs se destiluje za atmosférického tlaku tak dlouho, až teplota par dosáhne 92 °C a většina acetonitrilu je oddestilována. Pak se přidá ještě 5 litrů
| • · · · * · * | © ·· ·· ·· • · ♦ · » · · | |
| 21 | • · · · · • · · · • · · · | • · · · • - · · · · |
vody a 8 litrů heptanu a směs se zahřeje na 45 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 13 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a pak se zředí 16 litry heptanu. Roztok se vysuší azeotropní destilací až do hodnoty KF < 130 gg/ml (odebere se 6 litrů destilátu a přidají se 3 litry čerstvého heptanu). Roztok se zchladí na teplotu místnosti a jako očkovací materiál se přidá 50 mg (R,R)diastereomeru. Pak se vzniklá suspenze zchladí na -10 °C a najednou se přidá 752 g terč.butoxidu draselného. Směs se nechá stát 8,5 hodin při teplotě -12 až -7 °C, po této době je s největší pravděpodobností nežádoucí diastereomer již zcela přeměněn na požadovaný (R,R)diastereomer, jak je možno potvrdit analýzou pomocí HPLC. Přidá se 0,59 litru kyseliny octové a pak ještě 5 litrů 5% hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Dvoufázová směs se zahřeje na 45 až 50 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 5 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a pak se koncentruje destilací za atmosférického tlaku na celkový objem 24 litrů (odebere se 12 litrů destilátu).
Po zchlazení na 35 °C se zahájí krystalizace, suspenze se zchladí až na -10 °C a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 4,5 litry chladného heptanu a pak se suší ve vakuu, čímž se v celkovém výtěžku 83 % získá 3,66 kg čistého produktu.
Příklad 7 (2R,2-a-R)-4-benzyl-2-[1-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-1,4-oxazin-3-on (postup 2)
| Materiály | kg | litry | mol | mol. hmot. | hustota | mol % |
| 4-benzyl-2-hydroxy-l, 4- -oxazin-3-on | 2,03 | 9, 80 | 207,2 | 100 | ||
| Anhydrid kyseliny trifluoroctové | 2,06 | 1,38 | 10,3 | 210,0 | 1,487 | 100 |
| (R)-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl) ethan-2-ol* | 4,85 | 4,87 | 9,30 | 258,2 | 0, 996 | 95 |
| Etherát fluoridu boritého | 0, 69 | 0, 62 | 4,86 | 141,9 | 1, 120 | 50 |
| 5N vodný NaOH | 8,1 | 40,5 | 410 | |||
| 3,7-dimethyloktan-3-ol | 1, 68 | 2,03 | 10,6 | 158,3 | 0,826 | |
| 3,7-dimethylokt-3-oxid draselný** | 1,09 | 1,36 | 2,70 | 196, 4 | 0,803 | 28 |
| Kyselina octová | 0,28 | 0,29 | 4,66 | 60,05 | 1,049 | 47 |
| Acetonitril | 4^ OO | |||||
| Heptan | 21 | |||||
| 5% vodný hydrogenuhličitan sodný | 4,1 | |||||
| Voda | 20,4 |
* 49,5% roztok v acetonitrilu ** 48,7% roztok v heptanu, 1,99 M
2,056 kg anhydridu kyseliny trifluoroctové se v průběhu 10 minut přidá k 2,03 kg bezvodé suspenze (KF < 140 pg/ml) laktamlaktolu ve 4,8 litrech acetonitrilu, zchlazené na 5 °C. Teplota stoupne z 5 na 34 °C a pevný podíl se rozpustí. Roztok se nechá 1 hodinu stát při teplotě v rozmezí 17 až 25 °C a pak se přidá 4,85 kg roztoku, obsahujícího 2,40 kg (R)-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethan-2-olu v acetonitrilu a pak ještě 0,62 litrů etherátu fluoridu boritého. Teplota stoupne ze 17 na 28 °C, směs se nechá ještě 2 hodiny stát, pak se přidá ještě 8,1 litru 5 M NaOH za současného udržování teploty na hodnotě nižší než 27 °C a pak ještě 2,0 litru 3,7-dimethyloktan-3-olu. Výsledná směs se •· 4· ·« « · « 4 ·
4 4 · · 4 4 4 __· 4 4 4.
4444 44 4444 destiluje za atmosferického tlaku tak dlouho, až teplota par dosáhne 92 °C a většina acetonitrilu je oddestilována, odebere se 8,1 litru destilátu. Pak se přidá 4,1 litru vody a 2,2 litru heptanu a směs se zahřeje na 45 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 12,2 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a pak se zředí 6 litry heptanu. Roztok se suší azeotropní destilací až do dosažení KV < 130 pg/ml (odebere se 7,8 litrů destilátu). Roztok se zchladí na teplotu místnosti a naočkuje se 50 mg (R,R)diastereomeru. Pak se suspenze zchladí až na -11 °C a přidá se 1,0 kg 3,7-dimethylokt-3-oxidu ve formě 48,7% roztoku heptanu v průběhu 10 minut.
Směs se nechá ještě 5 hodin stát při teplotě -12 až -7 °C, po této době je již nežádoucí diastereomer zcela přeměněn na požadovaný (R,R)diastereomer, jak je možno prokázat pomocí HPLC. Přidá se 0,28 litrů kyseliny octové a pak ještě 4,1 litrů 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dvoufázová směs se zahřeje na teplotu 45 až 50 °C. Organická vrstva se oddělí, promyje se 4,1 litry vody s teplotou 45 až 50 °C a koncentruje se destilací za atmosferického tlaku na celkový objem 16 litrů (odebere se 4,1 litru destilátu). Roztok se naočkuje při teplotě 45 °C a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Pak se vzniklá suspenze zchladí až na 5 °C, při této teplotě se nechá stát 1,5 hodiny a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje 3,0 litry chladného heptanu a suší ve vakuu, čímž se v celkovém výtěžku 84 % získá 3,51 kg čistého produktu.
Příklad 8 (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu (postup 1)
Roztok 4,80 g (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onu ve 27 ml toluenu se zchladí na -6 °C a přidá se 27 ml 0,93 M roztoku 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v THF takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila 0 °C. Výsledný čirý roztok se nechá 1 hodinu stát a pak se vlije do 27 mi 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Přidá se 27 ml toluenu, organická vrstva se oddělí a promyje se 0,5 M hydrogenuhličitanu sodného a vodou (vždy po 25 ml). Pak se roztok částečně koncentruje na celkový objem přibližně 20 ml, načež se zředí methanolem na celkový objem 90 ml. Pak se přidá 1,95 g monohydrátu kyseliny
4-toluensulfonové a 950 mg 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti celkem 4 hodiny při tlaku vodíku 0,035 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje a promyje se ještě 90 ml methanolu. Filtráty se spojí a odpaří se do sucha.
Odparek se rozpustí v 60 ml horkého toluenu. Při pomalém chlazení se vytvoří krystalky. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá ještě 60 ml heptanu. Po odfiltrování a usušení se v celkovém výtěžku 89 % získá tosylát (2R,2-α-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu.
Příklad 9 ·· ···· (2R, 2-cc-R, 3a) -2- [1-(3,5-bis (trifluormethyl) fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1, 4-oxazin (postup 2)
150 ml 0,93 M roztoku 4-fluorfenylmagnesiumbromidu v THF se pomalu přidá k roztoku 49,5 g (2R, 2-cc-R, 3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onu v 50 ml THF při teplotě 20 až 25 °C. · Výsledný čirý roztok se nechá 30 minut stát a pak se pomalu přidá do 100 ml chladného methanolu tak, aby teplota nepřekročila 20 °C. Ke vzniklé suspenzi se přidá roztok 42,1 g monohydrátu kyseliny 4-toluensulfonové v 50 ml methanolu a pak ještě 16,5 g 5% paladia na aktivním uhlí (55 % vlhké hmotnosti). Výsledná směs se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti při tlaku 0,035 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a promyje se 100 ml methanolu. Filtráty se spojí a koncentrují destilací za atmosferického tlaku na celkový objem přibližně 350 mi. Destilace se provádí při udržování stálého objemu 350 ml tak, že se pomalu přidá 450 ml 4-methyl-2-pentanonu, to znamená methylisobutylketonu, MIBK. Po ukončení destilace se výsledná suspenze nechá zchladnout na teplotu 20 až 30 °C a promyje se 500 ml roztoku dihydrátu citronanu sodného s koncentrací 10 % hmotnostních a pak ještě 1,0 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného. K organické vrstvě
99
9 9
9 9 99 • · 9 • 9 9
99
99 ¥ 9999
9 9
9 9 • · ·* 9999 se přidá 11,9 g kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 37,3 % hmotnostních a čirý roztok se odpaří za atmosferického tlaku na celkový objem přibližně 180 ml. Výsledná suspenze produktu se zchladí ze 118 na 5 °C a pak se zfiltruje. Pevný podíl se promyje methylisobutylketonem MIBK a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se v celkovém výtěžku 87 % získá 46,4 g výsledného (2R,2-a-R,3a)-2-[1- (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu ve formě hydrochloridu.
Dvě polymorfní formy (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl) -1,4-oxazinhydrochloridu (forma I a II) byly charakterizovány práškovou difrakcí v rtg záření (XRPD). Spektra při XRPD byla měřena na automatickém difraktometru Philips PW 3710 MPD. Generátor rtg záření byl opatřen měděnou antikatodou a pracoval při urychlujícím napětí 45 kV a emisi 40 mA. Difrakční spektra byla odečítána v rozmezí 2 až 40°.
Forma I (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy]-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinhydrochloridu byla charakterizována difrakčním spektrem s klíčovými ohyby přibližně při 13,71, 20,23, 22,70 a 23,26° (2 theta).
Další údaje, týkající se této polymorfní formy I jsou uvedeny v následující tabulce 1 (nastavení generátoru: 45 kV, 40 mA, Cu alfal, 2 vlnové délky 1,54060 a 1,54439 A), graficky jsou výsledky shrnuty na obr. 1,
| Tabulka 1 | ||
| Vrcho č. | ^Vzdálenos! D (A) | I/max (%) |
| 1 | 10.68 | 31.7 |
| 2 | 6.45 | 65.5 |
| 3 | 5.94 | 42.8 |
| 4 | 5.78 | 25.1 |
| 5 | 5.70 | 44.6 |
| 6 | 4.61 | 27.0 |
| 7 | 4.38 | 100.0 |
| 8 | 4.06 | 43.4 |
| 9 | 4.04 | 50.5 |
| 10 | 3.91 | 73.8 |
| 11 | 3.88 | 57.8 |
| 12 | 3.82 | 66.1 |
| 13 | 3.79 | 45.2 |
| 14 | 3.73 | 48.5 |
| 15 | 3.71 | 56.8 |
| 16 | 3.42 | 23.0 |
| 17 | 3.38 | 24.2 |
| 18 | 3.23 | 34.7 |
| 19 | 3.11 | 21.3 |
| 20 | 3.07 | 33.2 |
| 21 | 3.03 | 40.4 |
| 22 | 2.99 | 22.1 |
| 23 | 2.89 | 22.3 |
| 24 | 2.85 | 21.9 |
| 25 | 2.82 | 23.8 |
| 26 | 2.79 | 21.5 |
| 27 | 2.76 | 20.5 |
| 28 | 2.52 | 34.9 |
| 29 | 2.51 | 25.6 |
| 30 | 2.39 | 23.9 |
| 31 | 2.35 | 23.0 |
| 32 | 2.33 | 23.2 |
Forma II (2R,2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifiuormethyl)fenyl)ethoxy]-3- (4-fluorfenyl) -1, 4-oxazinhydrochloridu byla charakterizována difrakčním spektrem s klíčovými ohyby přibližně při 20,24, 20,79, 21,88 a 24,03° (2 theta).
·· ·· • 4 · • 4 4·« • ♦ · • · · *· ·· ·« »4 44 • * · 4 4 • · 4 4
4 4 4 9
-.· · 4 |L.
*♦•4 99 4444
Další údaje, týkající se této polymorfní formy II jsou uvedeny v následující tabulce 2 (nastavení generátoru: 45 kV, 40 mA, Cu alfal, 2 vlnové délky 1,54060 a 1,54439 A), graficky jsou výsledky shrnuty na obr. 2.
| Tabulka 2 | ||
| Vrch. č. | Vzdál. D (A) | I/max (%) |
| 1 | 17.32 | 31.5 |
| 2 | 8.10 | 43.3 |
| 0 | 7.19 | 30.3 |
| 4 | 6.32 | 18.0 |
| 5 | 5.55 | 17.0 |
| 6 | 4.92 | 18.1 |
| 7 | 4.38 | 64.1 |
| 8 | 4.27 | 67.6 |
| 9 | 4.06 | 100.0 |
| 10 | 3.94 | 16.9 |
| 11 | 3.84 | 23.9 |
| 12 | 3.78 | 37.8 |
| 13 | 3.70 | 73.4 |
| 14 | 3.27 | 19.9 |
| 15 | 2.80 | 22.6 |
| 16 | 2.78 | 16.9 |
| 17 | 2.71 | 18.6 |
| 18 | 2.67 | 19.7 |
| 19 | 2.61 | 15.7 |
Vynález byl popsán v souvislosti s některými specifickými provedeními. Je však zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě celou řadu úprav, změn nebo modifikací, aniž by přitom došlo k odchylkám od smyslu vynálezu. Bylo by například možno použít odlišné reakční podmínky než ty, které jsou uvedeny v jednotlivých ·· 4« • 44 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 · 4 *
44 4 ·4 44
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 _ 4 4·4.
♦ 444 44 4 · · 4 příkladech, například v důsledku použití odlišných reakčních činidel. Stejně může být odlišná i specifická reaktivita výchozích látek v závislosti na příslušných substituentech. Je tedy zřejmé, že vynález nemůže být omezen na výhodná provedení, která jsou popsána v příkladové části přihlášky.
Claims (16)
1. Způsob výroby (2R, 2-a-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis (trif luormethyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl) -1,4-oxazinu vzorce I, (X) vyznačuj ící sloučenina vzorce II tím, že se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce III
FW /~Y
ΦΦ ·* • φ · • φφφφ • · · * « • φ φ φ * Φ »
_ Φ • ΦΦΦ·
Ο Φφ φ φ φ • · ·
9 9 9 • 99
99 9999 kde Υ se volí ze skupiny MgCl, MgBr, Mgl a Li, v prvním rozpouštědle s následnou hydrogenací ve druhém rozpouštědle za vzniku (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3,5bis (trifluor-methyl) fenyl) ethoxy] -3- (4-fluorfenyl) -1,4oxazinu vzorce I
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce III, v němž Y znamená MgBr.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první rozpouštědlo volí ze skupiny toluen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan DME, diethylether, diisopropylether, MTBE, 2-methoxyethylether, 1,4-dioxan, 1,3-dioxolan a směsi těchto látek.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se první rozpouštědlo volí ze skupiny toluen, tetrahydrofuran a směsi těchto látek.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že se jako první rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt reakce mezi (2R,2-a-R,3a)-2-[1-(3, 5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy] - 3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onem a 4-fluorfenylovým reakčním činidlem uvede do styku s alkoholem a silnou anorganickou nebo organickou kyselinou před provedení hydrogenace.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt reakce mezi (2R, 2-a-R,3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluor-methyl)fenyl)ethoxy] -3-(4—fluorfenyl)-1,4-oxazin-3-onem a 4-fluorfenylovým reakčním činidlem uvede do styku s methanolem a kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo 4-toluensulfonovou před uskutečněním hydrogenace.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí jako katalytická hydrogenace.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se katalyzátor hydrogenace volí ze skupiny paladium na aktivním uhlí, paladium na oxidu hlinitém, síranu barnatém, uhličitanu vápenatém, uhličitanu barnatém, uhličitanu strontnatém, oxidu křemičitém nebo se jako katalyzátor použije hydroxid paladnatý na aktivním uhlí.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící tím, že se jako katalyzátor hydrogenace použije paladium na aktivním uhlí.
• 4 • ·
44 44
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako druhé rozpouštědlo užije Cl-C4primární, sekundární nebo terciární alkohol nebo voda nebo směs těchto látek.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se druhé rozpouštědlo volí ze skupiny methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, voda a směsi těchto látek.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se druhé rozpouštědlo volí ze skupiny methanol a směsi methanolu a vody.
14. Hydrochlorid sloučeniny vzorce I (I)
15. Polymorfní forma hydrochloridu sloučeniny vzorce I
F ·· 99 charakterizovaná při práškové difrakci v rtg záření klíčovými ohyby přibližně při 13,71, 20,23, 22,70 a 23,26° (2 theta).
16. Polymorfní forma hydrochloridu sloučeniny vzorce I charakterizovaná při práškové difrakci v rtg záření klíčovými ohyby přibližně při 20,24, 20,79, 21,88 a 24,03° (2 theta).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21020300P | 2000-06-08 | 2000-06-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024013A3 true CZ20024013A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=22781976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024013A CZ20024013A3 (cs) | 2000-06-08 | 2001-06-04 | Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6600040B2 (cs) |
| EP (1) | EP1292584A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003535852A (cs) |
| KR (1) | KR20030007887A (cs) |
| CN (1) | CN1182125C (cs) |
| AR (1) | AR030284A1 (cs) |
| AU (1) | AU2001268170A1 (cs) |
| BR (1) | BR0111472A (cs) |
| CA (1) | CA2410404A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024013A3 (cs) |
| EA (1) | EA004743B1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020973A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400491A2 (cs) |
| IL (1) | IL152793A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012101A (cs) |
| NZ (1) | NZ523389A (cs) |
| PL (1) | PL359137A1 (cs) |
| SK (1) | SK17082002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001094324A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001266690A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Merck And Co., Inc. | Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r)-4-benzyl-2-(1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl) ethoxy)-1,4-oxazin-3-one |
| FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| WO2012146692A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Sandoz Ag | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant |
| CN103012305B (zh) * | 2011-09-23 | 2016-08-17 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种福沙匹坦中间体的制备方法 |
| CN103030668B (zh) * | 2011-10-09 | 2016-06-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 |
| CZ304770B6 (cs) | 2012-03-13 | 2014-10-08 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II |
| CN102675240B (zh) | 2012-04-13 | 2015-01-14 | 浙江海正药业股份有限公司 | 4-取代基-2-羟基吗啉-3-酮及其制备方法 |
| CN104327009B (zh) * | 2014-09-24 | 2016-07-20 | 山东省生物医药科学院 | 一种阿瑞匹坦关键中间体的精制方法 |
| CN104447607B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-02-22 | 瑞阳制药有限公司 | 阿瑞匹坦中间体的制备方法 |
| CN104557760A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-04-29 | 武汉励合生物医药科技有限公司 | 阿瑞吡坦中间体的制备方法 |
| CN106397349A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 安徽省润生医药股份有限公司 | 一种阿瑞吡坦中间体及其制备方法 |
| CN109516964B (zh) * | 2017-09-19 | 2022-05-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法 |
| CN109694360A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-04-30 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种阿瑞匹坦中间体的制备方法 |
| CN110746371B (zh) * | 2019-11-20 | 2022-07-15 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用 |
| CN111665016B (zh) * | 2020-06-09 | 2022-03-08 | 重庆交通大学 | 一种河道泡漩结构识别跟踪方法及通航预警方法 |
| CN111829749B (zh) * | 2020-07-27 | 2024-11-08 | 中国空气动力研究与发展中心高速空气动力研究所 | 一种用于风洞超声速流校大行程单点移测装置及布线方法 |
| CN113582982B (zh) * | 2021-06-15 | 2023-06-16 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种nk1受体拮抗剂的制备方法 |
| CN120027863B (zh) * | 2025-04-22 | 2025-07-15 | 四川交通职业技术学院 | 一种高速公路施工桥隧安全监测装置 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5719147A (en) * | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| IL111960A (en) * | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2178219C (en) | 1993-12-29 | 2005-03-22 | Raymond Baker | Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents |
| ZA985765B (en) | 1997-07-02 | 1999-08-04 | Merck & Co Inc | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist. |
| GB9813025D0 (en) | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Merck Sharp & Dohme | Chemical synthesis |
| EP1112259A4 (en) * | 1998-09-11 | 2002-01-09 | Merck & Co Inc | METHOD FOR SYNTHESISING N-BENZYL-3- (4-FLUOROPHENYL) -1,4-OXAZIN-2-ON |
| WO2000026214A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Linear process for the preparation of a morpholine compound |
| CA2348526A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 2-(r)-(1- (r)-(3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl)ethoxy) -4-((5-dimethylaminomethyl) -1,2,3-triazol -4-yl)methyl) -3-(s)-(4- fluorophenyl) morpholine |
| AU764492B2 (en) * | 1998-12-29 | 2003-08-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for the preparation of aryl ethers |
-
2001
- 2001-05-29 AR ARP010102562A patent/AR030284A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-04 HU HU0400491A patent/HUP0400491A2/hu unknown
- 2001-06-04 WO PCT/US2001/018042 patent/WO2001094324A1/en not_active Ceased
- 2001-06-04 CZ CZ20024013A patent/CZ20024013A3/cs unknown
- 2001-06-04 PL PL01359137A patent/PL359137A1/xx unknown
- 2001-06-04 BR BR0111472-7A patent/BR0111472A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-04 EP EP01946075A patent/EP1292584A1/en not_active Withdrawn
- 2001-06-04 CN CNB018108962A patent/CN1182125C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-04 JP JP2002501874A patent/JP2003535852A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-04 KR KR1020027016609A patent/KR20030007887A/ko not_active Withdrawn
- 2001-06-04 HR HR20020973A patent/HRP20020973A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-04 SK SK1708-2002A patent/SK17082002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-06-04 CA CA002410404A patent/CA2410404A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-04 MX MXPA02012101A patent/MXPA02012101A/es unknown
- 2001-06-04 NZ NZ523389A patent/NZ523389A/en unknown
- 2001-06-04 AU AU2001268170A patent/AU2001268170A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-04 IL IL15279301A patent/IL152793A0/xx unknown
- 2001-06-04 EA EA200300002A patent/EA004743B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 US US09/878,042 patent/US6600040B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2410404A1 (en) | 2001-12-13 |
| EA004743B1 (ru) | 2004-08-26 |
| KR20030007887A (ko) | 2003-01-23 |
| MXPA02012101A (es) | 2003-04-25 |
| EP1292584A1 (en) | 2003-03-19 |
| BR0111472A (pt) | 2004-01-06 |
| AU2001268170A1 (en) | 2001-12-17 |
| CN1182125C (zh) | 2004-12-29 |
| US20020052494A1 (en) | 2002-05-02 |
| US6600040B2 (en) | 2003-07-29 |
| AR030284A1 (es) | 2003-08-20 |
| JP2003535852A (ja) | 2003-12-02 |
| IL152793A0 (en) | 2003-06-24 |
| WO2001094324A1 (en) | 2001-12-13 |
| PL359137A1 (en) | 2004-08-23 |
| HUP0400491A2 (hu) | 2004-06-28 |
| CN1436178A (zh) | 2003-08-13 |
| SK17082002A3 (sk) | 2003-04-01 |
| HRP20020973A2 (en) | 2005-02-28 |
| NZ523389A (en) | 2004-08-27 |
| EA200300002A1 (ru) | 2003-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20024013A3 (cs) | Způsob výroby (2R,2-alfa-R,3a)-2-(1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)-1,4-oxazinu | |
| KR20070116286A (ko) | 시나칼셋 염산염의 제조 방법 | |
| HU187100B (en) | Method for producing fluorinated benzyl alcohol derivatives | |
| US6605744B2 (en) | Production of 2-amin-2-[2-(2-(40-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols | |
| JP2015509109A (ja) | Ｎ−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−アセトイミド酸エチルエステルの製造方法 | |
| US6469164B2 (en) | Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis (trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazine-3-one | |
| US6395898B1 (en) | Trans-glycosidation process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine | |
| CN104974017B (zh) | (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法 | |
| JP4874122B2 (ja) | トルテロジンを得るための方法 | |
| EP1200417B1 (fr) | Preparation de derives de 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol et intermediaires | |
| JP2000256244A (ja) | ４−メチルテトラフルオロベンジルアルコール誘導体の製造法 | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JPH06104654B2 (ja) | 光学活性グリセロール誘導体 | |
| JPS6120529B2 (cs) | ||
| JPH05194459A (ja) | 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法 | |
| JPH11501659A (ja) | リポキシゲナーゼ阻害活性を有するアリールアルキニル−ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体の製造方法 | |
| JPH0881432A (ja) | Ｏ−アルキル−Ｎ−（β−ニトロエチル）ヒドロキシルアミン誘導体およびその製造方法 | |
| EP0915699A4 (en) | STEREPSELECTIVE SYNTHESIS OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS | |
| JPH0881420A (ja) | β−ニトロエナミンの製造法 | |
| TW200918505A (en) | Process for the preparation of (2R)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid |