CZ20024203A3 - 9alfa-Chlor-6alfa-fluor-17alfa-hydroxy-16-methyl-17beta-methoxykarbonyl-androst-1,4-dieny esterifikované v poloze 17alfa cyklickou acylovou skupinou - Google Patents

9alfa-Chlor-6alfa-fluor-17alfa-hydroxy-16-methyl-17beta-methoxykarbonyl-androst-1,4-dieny esterifikované v poloze 17alfa cyklickou acylovou skupinou Download PDF

Info

Publication number
CZ20024203A3
CZ20024203A3 CZ20024203A CZ20024203A CZ20024203A3 CZ 20024203 A3 CZ20024203 A3 CZ 20024203A3 CZ 20024203 A CZ20024203 A CZ 20024203A CZ 20024203 A CZ20024203 A CZ 20024203A CZ 20024203 A3 CZ20024203 A3 CZ 20024203A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ20024203A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302513B6 (cs
Inventor
Bernard Cuenoud
David Beattie
Thomas Hugo Keller
Gaynor Elizabeth Pilgrim
David Andrew Sandham
Simon James Watson
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20024203A3 publication Critical patent/CZ20024203A3/cs
Publication of CZ302513B6 publication Critical patent/CZ302513B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká organických sloučenin, jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutika.
Podstata vynálezu
V rámci jednoho provedení vynález poskytuje sloučeniny
ve kterém R znamená jednovalenční organickou skupinu obsahující 3 až 15 atomů v kruhovém systému.
Výrazy použité v textu této přihlášky vynálezu mají následující významy:
C1-C4-alkylová skupina znamená přímou nebo rozvětvenou C1-C4-alkylovou skupinu, kterou může být methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, isobutylová skupina nebo terc-butylová skupina.
C1-C4-alkylamino-skupina znamená aminovou skupinu substituovanou C-j-C^-aikylovou skupinou, která byla definována výše.
(Di-C1-C4-alkyl)amino-skupina znamená aminovou skupinu disubstituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, která byla definována výše.
,C1-C4-alkylsulfonylová skupina znamená sulfonylovou skupinu substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, která byla definována výše.
Halo-C1-C4-alkylová skupina znamená alkylovou skupinu, která by definována výše substituovanou jedním nebo více, výhodně jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenu, výhodně atomy fluoru nebo atomy chloru.
i
Hydroxy-C1-C4-alkylová skupina znamená C1-C4-alkylovou skupinu, která byla definována výše, substituovanou jednou nebo více, výhodně jednou, dvěma nebo v třemi hydroxy-skupinami.
C-pC^-alkoxy-skupina znamená přímou nebo rozvětvenou C1-C4-alkoxy-skupinu, kterou může být methoxy-skupina, ethoxy-skupina, n-propoxy-skupina, isopropoxy-skupina, n-butoxy-skupina, isobutoxy-skupina, sek-butoxy-skupina nebo terc-butoxy-skupina.
C1-C4-alkoxykarbonylová skupina znamená karbonylovou skupinu substituovanou C1-C4-alkoxy-skupinou, která byla definována výše, přičemž uvedenou skupinou může být methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, n-propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, sek-butoxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina.
znamená přímou nebo rozvětvenou kterou může být ethylthio-skupina, isopropylthio-skupina, isobutylthio-skupina, sek-butylthio-skupina nebo
C1-C4-alkylthio-skupina C1-C4-alkylthio-skupinu, methylthio-skupina, n-propylthio-skupina, n-butylthio-skupina, sek-butylthio-skupina, terč.butylthio-skupina.
C.-.C.-acylová skupina znamená karbonylovou skupinu substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, která byla definována výše.
C1-C4-acyloxy-skupina znamená karbonyloxy-skupinu substituovanou C1-C4-alkylovou skupinou, která byla definována výše.
i* c1-c4-acylamino-skupina znamená substituovanou C1-C4-acylovou skupinou, definována výše.
amino-skupinu která byla
R může znamenat karbocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo více kruhových heteroatomů zvolených z množiny zahrnující dusík, kyslík a síru. V rámci jednoho provedení R znamená cykloalifatickou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, například cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, jakou je methylcyklopropylová methylcyklobutylová například skupina, methylcyklopropylová skupina, skupina, methylcyklobutylová skupina, skupina, cyklohexylová skupina, methylcyklohexylová skupina, dimethylcyklohexylová skupina nebo cýkloheptylová skupina, výhodně cykloalylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů.
cyklopropylová cyklobutylová cyklopentylová v rámci jiného provedení R znamená alespoň částečně nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 kruhových atomů, z nichž jeden nebo více jsou kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující dusík, kyslík a síru, výhodně 5 až 7 kruhových atomů, z nichž jeden nebo více jsou kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující dusík a kyslík, zejména 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden kruhový heteroatom, jakou je tetrahydrofurylová skupina nebo oxotetrahydrofurylová skupina.
(·'
V rámci dalšího provedení R znamená karbocyklickou nebo heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující 5 až 15 atomů v kruhovém systému. Tak například R může být aromatickou skupinou, ve které je kruhový systém nesubstituován nebo substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, kyano-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, • · « V « » w τ T ~
9 9 9 9 9 9 ··» 99 999 9999 ·· ····
{.
alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di-(alkyl)amino-skupinu, ve které každý z alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyl(alkyl)amino-skupinu, ve který alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfony(alkyl)amino-skupinu, ve které každý z obou alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 5-člennou heterocyklylovou skupinu, obvykle N-heterocyclylovou skupinu obsahující jeden nebo dva dusíkové atomy. Výhodná množina aromatických skupin zahrnuje fenylovou nebo naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více, výhodně jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující kyano skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu .obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amin-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyl(alkyl)amino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonyl(alkyl)amino-skupinu, ve které každý z obou alkylových zbytků obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž obzvláště výhodné takové aromatické skupiny zahrnují fenylovou skupinu, kyanofenylovou skupinu, tolylovou skupinu, dimethylfenylovou skupinu, ethylfenylovou skupinu, • ·
• ·.· · (trifluormethyl)fenylovou skupinu, dimethoxyfenylovou skupinu, diethoxyfenylovou skupinu, hydroxyfenylovou skupinu (methylamino)fenylovou (methansulfonylmethylamino)fenylovou skupinu skupinu, a
(methoxykarbonyl)fenylovou skupinu.
Další množina takových aromatických -skupin zahrnuje heterocyklické aromatické skupiny mající 6-čienný heterocyklický kruh s jedním, dvěma nebo třemi heteroatomy, výhodně tvořenými atomy dusíku, přičemž tento heterocyklický kruh je nesubstituován nebo substituován jedním nebo více, výhodně jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, kyano-skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di-(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a heterocyklické kruhy případně kondenzované s benzenovým kruhem. Výhodné takové heterocyklické aromatické skupiny zahrnují skupiny, ve kterých má heterocyklická skupina jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu, zejména pyridinovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, pyrazinovou skupinu nebo pyridazinovou skupinu. Obzvláště výhodnými heterocyklickými aromatickými skupinami jsou pyridylová skupina, pyrimidylová skupina a pyrazinylová skupina, případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen (zejména chlor) nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (zejména methylová skupina nebo n-butylová skupina).
• ·
Další výhodná množina takových aromatických skupin zahrnuje heterocyklickou aromatickou skupinu mající
5-členný heterocyklický kruh s jedním , dvěma nebo třemi heteroatomy zvolenými z množiny zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž uvedený heterocyklický kruh je nesubstituován nebo substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové' atomy, kyano-skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a heterocyklický kruh je .případně kondenzován s benzenovým kruhem. Výhodnými takovými aromatickými skupinami jsou skupiny, ve kterých má heterocyklický kruh jeden atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry v. kruhu a jeden nebo dva atomy dusíku v kruhu nebo jeden atom síry a jeden nebo dva atomy.dusíku v kruhu, zejména pyrolová skupina, furanová skupina, thiofenová skupina, oxazolová skupina, isoxazolová skupina, imidazolová skupina, pyrazolová skupina, furazanová skupina, thiazolová skupina nebo thiadiazolová skupina. Obzvláště výhodnými heterocyklickými aromatickými skupinami jsou pyrrolylová skupina, furylová skupina a thienylová skupina případně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen (zejména chlor nebo brom), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (zejména methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu), halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (zejména trifluormethylovou skupinu), alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (zejména methoxy-skupinu), alkylthio-skupinu (zejména methylthio-skupinu), kyano skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy (zejména hydroxymethylovou skupinu), isoxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová
skupina nebo thiadiazolylová skupina případně substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a benzofurylová skupina, benzylthienylová skupina a benzofurazanylová skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může být methylová skupina v poloze 16 kortikosteroidového kruhového systému v konfiguraci alfa nebo beta. Výhodné jsou 16,alfa-sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R obsahuje bázickou skupinu, jsou schopné tvořit adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučeniny obecného vzorce I s kyselinami zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jakými jsou například halogenvodíkové kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, organickými kyselinami, jakými jsou například alifatické monokarboxylové kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová a kyselina máselná, alifatické hydroxykyseliny, jako kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina jablečná, dikarboxylové kyseliny, jako kyselina maleinová nebo kyselina jantarová, aromatické karboxylové kyseliny, jako kyselina p-chlorbenzoová, kyselina difenyloctová nebo kyselina trifenyloctová, aromatické hydroxykyseliny, jako kyselina o-hydroxybenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina 1-hydroxynaftalen-2-karboxylová nebo kyselina
3-hydroxynaftalen-2-karboxylová, a sulfonové kyseliny, jako kyselina methansulfonová nebo kyselina benzensulfonová. Tyto soli mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I známými postupy používanými pro přípravu solí.
Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, které jsou dále popsané v příkladech, zejména v příkladech 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 a 101.
V rámci další formy provedení vynález zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
ve kterém R má výše uvedený význam, nebo její esterotvorný funkční derivát převede na jejich methylester, nebo se
B) hydrochloruje sloučenina obecného vzorce III
ve kterém R má výše uvedený význam.
Výše uvedená způsobová varianta A) může být provedena za použití známých postupů používaných pro převedení karboxylové kyseliny nebo jejího esterotvorného derivátu, jakým je například halogenid kyseliny, na odpovídající methylester. Vhodně se uvedená karboxylová kyselina uvede v reakci s methylesterem silné kyseliny, výhodně s dimethylsulfátem, v přítomnosti aprotické organické báze, jakou je 1,8-diazabicykoo[ 5.4.0] undec-7-en . (DBU). Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například amid, jako dimethylformamid, ether, jako tetrahydrofuran, nebo jejich směs. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 100 °C.
Výše uvedená způsobová varianta B) může být provedena za použití známých hydrochloračních postupů, například zaváděním plynného chlorovodíku do roztoku sloučeniny obecného vzorce III v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například uhlovodík, jako toluen. Reakční teplota se vhodně pohybuje od okolní teploty do teploty 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a mohou být připraveny vhodnou acylací odpovídající 17-hydroxy-sloučeniny, t.j. sloučeniny vzorce IV
F (IV)
Uvedená acylace může být provedena za použití známých postupů, například reakcí sloučeniny vzorce IV s halogenidem kyseliny obecného vzorce RCOX, ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je například atom bromu, výhodně atom chloru. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jakou je pyridin. Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 50 °C. Uvedená acylace může být rovněž provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s karboxylovou kyselinou obecného vzorce RCO2H v přítomnosti aktivačního činidla, jakým je například O-(7-azabenzotriazo-l-lylj-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU), a báze, jakou je výhodně terciární organická báze, jako N,N-diisopropylethylamin. Tato reakce může být provedena v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jakým je N,N-dimethylformamid (DMF), nebo v chlorouhlovodíkovém rozpouštědle, jakým je například dichlormethan (DCM). Reakční teplota se vhodně pohybuje mezi okolní teplotou a teplotou 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny hydrochlorací odpovídající 9,11-epoxy-sloučeniny obecného vzorce V
například za použití známých hydrochloračních postupů, které již byly popsány výše. Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci alfa, mohou být připraveny postupem popsaným v: Aigbirhio a kol. J.Labelled Compd.Radiopharm. (1997) , 39 (7), 567-584 .
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém má 16-methylová skupina konfiguraci beta, mohou být připraveny postupem popsaným v patentovém dokumentu US 4 607 028.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou být připraveny převedením odpovídající 17-karboxylové kyseliny obecného vzorce VI
(VI) na její methylester. Tato konverze může být provedena za použití postupů, které byly popsány výše pro způsobovou variantu A). Sloučeniny obecného připraveny acylací odpovídající vzorce V. Tato acylace může být známých postupů, například postupem, který byl popsán výše pro acylaci sloučenin obecného vzorce IV.
vzorce VI mohou být 17-hydroxy-sloučeniny provedena za použití
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečnými léčivy.
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
Sloučeniny obecného vzorce I mají důležité farmakologické vlastnosti. Tak například mají vysokou protizánětovou účinnost, která může být demonstrována tím, že inhibují syntézu faktoru TNF-alfa a uvolňování tohoto faktoru v lidské makrofagové buněčné linii, nebo tím, že inhibují zánětové stavy, zejména v dýchacích cestách, ··
přičemž například inhibují aktivaci eosinophilů v rámci zvířecích modelů, například v rámci myších nebo krysích modelů zánětu dýchacích cest, jak je to například popsáno v: Szarka a kol., J.Immunol.Methods (1997)202:49-57; Renzi a kol.,Am.Rev.Respir.Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki a kol.,
J.Clin.Invest.(1995)96:2924-2931; a Cernadas a kol.· (1939) Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.20:1-8.
Sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivě malé systemické .vedlejší účinky při podávání terapeuticky účinných dávek. Sloučeniny obecného vzorce I mají dlouhou dobu účinku s možnosti pouze jednodenního podání.
Inhibice syntézy faktoru TNF-alfa a jeho uvolňování z lidské makrofagové buněčné linie U937 sloučeninami obecného vzorce I'může být demonstrována a stanovena-testem popsaným v: Sajjadi a kol., J.Immunol.1996;156:3435-3442. Sloučeniny
z příkladů 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67,
72 , 73, 90, 99 a 101 mají při tomto testu hodnoty IC50 (nM)
0, 035, 0,025, 0,100, 0,05, 0,046, 0,024, 0,10, 0,102,_________
0, 101, 0,048, 0,048, 0,102, 0,159, 0,076, 0,106, resp.
0, 208.
In-vivo protizánětová účinnost může být vyhodnocena inhibici plicní eosinofilie u krys za použití modifikace výše uvedené metody podle Szarka a kol.. Hnědí norští krysí samečkové (Male Brown Norway Rats) s tělesnou hmotností asi 200 g byli senzibilizování v den 1 intraperitoneální injekcí 0,5 ml· směsi vaječného albuminu (0,02 mg/ml) a hydroxidu hlinitého (20 mg/ml) a následnou acelulární adsorbátovou vakcínou černého kašle (0,2 ml při zředění 1:4 v 0,9% fyziologickém roztoku). Tento postup se potom opakuje v den 15 a v den 21. V den 28 se intracheálně podá
testovaná sloučenina ve formě suché práškové směsi s laktózou a při anestezi isofluranem. Po 24 hodinách se senzibilizované krysy vystaví po dobu 60 minut účinku aerosolu vaječného albuminu (5 mg/ml) a po dakších 24 hodinách se usmrtí. Zvířatům se odeberou plíce a po jejich promytí Hankovým roztokem (fyziologický roztok 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES 1M, 10 ml, voda 1000 ml) se v získaném roztoku stanoví počty eosinofilů .přímo za použití zařízení Corbas Helios 5Diff (Hoffman-LaRoche).
Sloučeniny z příkladů 14, 17, 26, 34, 37, 39, 51, 60,
73, 99 a 101 vykazují při tomto Stanovení snížení počtu eosinofilů ve srovnání se stanovením, kdy se podá pouze vehikulum, 65, 71, 63, 90, 61, 76, 69, 67, 43, 48 resp. 40 %. V příkladech 14, 2 6, 34 a 99 byly podány 3 mg/kg, zatímco ve zbylých příkladech byl podán 1 mg/kg.
Systemické vedlejší účinky mohou být stanoveny snížením hmotnosti brzlíku při chronickém podání krysám. Krysím samečkům Sprague-Dawíey s tělesnou hmotností přibližně 250 g se nejdříve jednou denně po čtyři dny podává testovaná sloučenina v dávce 1 mg/kg buď orálně ve formě hydroxypropylcelulózové suspenze nebo intratracheálně pod anestezi isofluranem ve formě suché práškové směsi s laktózou. Po pěti dnech se zvířata usmrtí, provede se autopsie a určí se hmotnost brzlíku. Sloučeniny z příkladu 17, 26, 34, 37, 73, 99 a 101 vykazují při tomto testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno pouze vehikulum, a v případě orálního podání o 20, 2, 0, 19, 9, 0 resp. 2 %. Sloučeniny z příkladů 17, 26, 73 a 99 vykazují při tomto testu snížení hmotnosti brzlíku ve srovnání s výsledky u zvířat, kterým bylo podáno poutě vehikulum, a v případě intratrachealního podání o 78, 55, 31 resp. 70 %.
•4 44 «4
• ··
Vzhledem k protizánětové účinnosti sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při léčeni zánětových stavů, zejména zánětových nebo obstrukčních chorob dýchacích cest. Toto léčení může být v rámci vynálezu symptomatické nebo profylaktické.
Zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit, zahrnují astma libovolného typu nebo geneze, jako vnitří (nealergické) astma a vnější (alergické) astma, . mírné astma, střední astma, vážné astma, bronchitické astma, cvičením indukované astma, okupační astma a astma indukované po bakteriální infekci. Toto léčení astmatu rovněž zahrnuje .léčení pacientů, například starých 4 nebo 5 let, kteří trpí sípavými syndromy a jsou diagnostikování nebo diagnostikovatelní jako sípající děti a tvoří kategorii pacientů, ke kterým se upíná velký zájem lékařů, neboť jsou tito pacienti považování za pacienty trpícími raným stádiem astma (tento stav je označován jako syndrom sípajících dětí ) . . -...... ~ Profylaktická účinnost při léčení astmatu bude prokázána sníženou četností nebo sníženou vážností symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšením funkce plic nebo zlepšenou hyperreaktivitou dýchacích cest. Uvedená účinnost může být dále prokázána snížením nároku pro ostatní symptomatickou terapii, jako je například terapie zaměřená na omezení nebo ukončení symptomatického záchvatů v případě, že k němu dojde, protizánětovým (například kortikosteroidním) nebo bronchodilatačním mechanismem. Příznivý profylaktický účinek u astmatu může být obzvláště zřejmý u pacientů náchylných k rannímu útlumu. Ranní
• ·♦ • · * útlum je poznaný astmatický syndrom, kterým trpí podstatné procento astmatiku a který je charakterizován astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. ranní hodinou, t.j. v době, která je normálně podstatně vzdálená od jakékoliv předběžně aplikované symptomatické .astmatické terapie.
Další zánětové nebo obstrukční .nemoci dýchacích cest, k jejichž léčení může být vynález použit zahrnují akutní poranění plic (ALI), respirační stresový syndrom u dospělých pacientů (ARDS), chronické obstrukční pullmonární onemocnění (COPD), chronické obstrukční onemocnění dýchacích cest (COAD) nebo chronické onemocnění plic (COLD), zahrnující chronickou bronchitidu nebo dyspneu s ní spojenou, emfysemu, jakož i iniciaci- hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné medikamentózní terapie, zejména jiné inhalační medikamentózní terapie. Vynález lze rovněž aplikovat na léčení · bronchitidy libovolného typu nebo geneze, jakou je například akutní, arachidická, catarhální, krupózní, chronická nebo ftinoidní bronchitida. Další zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, k jejichž léčení může_______být vynález použit,-----------zahrnují pneumokoniosy (zánětové, obecně okupační chronické nebo akutní onemocnění plic často doprovázené obstrukcí dýchacích cest a podmíněné opakovaným vdechováním prachu) libovolného typu nebo geneze, mezi které patří například aluminosa, anthrakosa, asbestosa, chalikosa, ptilosa, siderosa, silikosa, tabakosa a byssinosa.
Vzhledem k protizánětové účinnosti a zejména vzhledem k inhibici aktivace eosinofilů sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I rovněž použitelné při léčení eosinofilně přidružených poruch, například eosinofilie, zejména eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest (zahrnujících například morbidní eosinofilní
infiltraci pulmonárnich tkáni), včetně hypereosinofilie ať již zasahující dýchací cesty nebo/a plíce, například eosinofilně přidružených poruch dýchacích cest indukovaných Lófflerovým syndromem nebo doprovázejících Lófflerův syndrom, eosinofilní pneumonie, nákazy /způsobené parazity (zejména metazoa), včetně tropické eosinofilie, bronchopulmonární aspergilosy, polyarteritické nodosy (včetně Churg-Straussova syndromu),·eosifilního granulomu a eosinofilně přidružených poruch napadajících dýchací, cesty aktivované reakcí na léčiva.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž, použitelné pro léčení zánětových onemocnění kůže, mezi které patří například lupénka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitis herpetiformis, scleroderma, hypersensitivity angiitis, kopřivka, bullous lupus erythematosus, pemphisus, epidermolysis acquisita a další zánětové choroby kůže, vitiligo, pemphigoid, bullosa
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž použity pro léčení i dalších chorob nebo stavů, zejména chorob nebo stavů zahrnujících zánětovou složku, například pro léčení chorob a stavů očí, jakými jsou například konjuktivitida, keratokonjuktivitida sicca a vernální konjuktivitida, chorob napadajících nosní dutinu, včetně alergické rinitidy, chorob kloubů, mezi které patří zejména revmatoidní artritida, a zánětového onemocnění střev, jakým je například ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné jako ko-terapeutická činidla v kombinaci ostatními léčivými látkami určenými pro léčení nemocí dýchacích cest, zejména
v kombinaci s bronchodilatačnimi nebo protizánětovými léčivými látkami, zejména určenými pro léčeni výše uvedených obstrukčnich nebo protizánětových nemoci dýchacích cest, například jako látky zesilující terapeutickou účinnost uvedených léčivých látek nebo jako prostředek snižující požadovanou dávku nebo omezující potenciální vedlejší účinky uvedených účinných látek. Sloučenina obecného vzorce I může být smíšena s ostatními léčivy ve formě farmaceutické kompozice nebo může být podána separátně a to před podáním uvedené další léčivé látky nebo současně s uvedenou další účinnou látkou nebo až po podání uvedené účinné látky. Takové další účinné látky zahrnují anticholinergní nebo antimuskarinová činidla, zejménma ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid, LTB4-antagonizující činidla, jako například činidla popsaná v patentopvém dokumentu US 5 451 700,
LTD4-antagonizující činidla, jako například cabergolin, bromocriptin, ropinirol a 4-hydroxy-7-[ 2-[ [2-[ [ 3- (2-feny-lethoxy) propyl] sulfonyl] ethyl] amino] ethyl] -2 (3H) -benzothiazolon a jeho farmaceuticky přijatelné soli (hydrochloridem je Viozan od společnosti Astra-Zeneca), PDE4-inhibitory, jako například Ariflo (GlaxoSmith Kline),Roflumilas (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Byer), SCH-351591 (Schering-Plough) a PD189659 (Parke-Davis) a beta-2 adrenergní receptorová agonizující činidla, jako například salbutamol, terbutalin, salmeterol a zejména formoterol a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jakož i sloučeniny (ve volné nebo solvátové formě) obecného vzorce I uvedené v PCT mezinárodní přihlášce WOOO/75114, výhodně sloučeniny uvedené v příkladech této přihlášky, zejména sloučenina vzorce Λ
O
HO
OH »· ·· ·· • · · • · • · · • · · ·· ··· ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky.přijatelné soli nebo v solvátové formě.
Kombinace sloučenin obecného vzorce I a beta-2 agonizuj ících činidel, PDE.4-inhibitorů nebo LTD4-antagonizujících činidel může být použita například při léčení COPD nebo zejména astmatu. Kombinace činidel podle vynálezu a anticholinergních nebo antimuskarinových činidel, PDE4-inhibitorů, LTB4-antagonizujících činidel nebo dopaminových agonizujících činidel může.být například použita pro léčení astmatu nebo zejména COPD.
V souladu s výše uvedeným vynález poskytuje způsob léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, zejména, lidskému pacientovi, který takové léčení potřebuje,účinné množství výše popsané sloučeniny obecného vzorce I.
V rámci jiné formy provedení vynález poskytuje použití výše popsané sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva určeného pro léčení zánětového stavu, zejména zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány libovolnou vhodnou cestou, například orálně, například ve formě tablety nebo kapsle, parenterálně, například intravenózně, inhalačně, například při léčení zánětové nebo obstrukční choroby dýchacích cest, intranazálně, například při léčení ·· ·· • · • · ·«·· ·· ·· • « * • · • · · « · · ·· ··· alergické rinitidy, topicky na kůži, atopické dermatitidy, nebo rektálně, zánětového onemocnění střev.
například například při léčení při léčení
V rámci dalšího provedení vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce' I, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tato kompozice může obsahovat ko-terapeutické činidlo, jakým je výše popsaná bronchodilatační nebo protizánětová účinná látka. Takové kompozice mohou být připraveny za použití konvenčních ředidel nebo pomocných látek a technik, které jsou známé v ..dané farmaceutické oblasti. Orální dávková forma takto může zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topické podání mohou mít formu krémů, mastí, gelů nebo transdermálního dodávkového systému, kterým je .například .náplast’.' Kompozice pro inhalace mohou být tvořeny aerosolem nebo jinou rozprášitelnou formulaci nebo formulací ve formě suchého prášku.
rozprášitelné mikronizované
Vynález zahrnuje A) sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě, například ve formě aerosolu nebo jiné kompozice nebo v částicové, například formě, B) inhalovatelné léčivo obsahující sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě, C) farmaceutický produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě v kombinaci s inhalačním zařízením a D) inhalační zařízení obsahující sloučeninu obecného vzorce I v inhalovatelné formě.
Dávkování sloučenin obecného vzorce I použité při provádění vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti • · například na specifickém léčeném stavu, na požadovaném účinku a na způsobu podání. Obecně vhodné denní dávkování pro podání inhalací činí asi 0,005 až 10 mg, zatímco při orálním podání toto vhodné denní dávkování činí asi 0,05 až 100 mg,
V následující části popisu bude vynález blíže objasněni pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 až 101
Sloučeniny obecného vzorce I a . způsoby jejich přípravy jsou uvedeny v následující tabulce, ve které. Et znamená ethylovou skupinu a n-Bu znamená n-butylovou skupinu, přičemž vlastní způsoby přípravy jednotlivých sloučenin jsou uvedeny dále. V příkladech 34 a 45 má methylová skupina v poloze 16 konfiguraci beta, zatímco ve všech ostatních příkladech má tato skupina konfiguraci alfa.
Příklad č. R Způsob Hmot.spektrum M+
1 0> A 525.2
2 A 559.2
3 A 551.2
4 Ol A 549.2
5 \^-O V A 522.1 (MH+)
6 ' ''CH, v* A 591.2
7 %N A 556.2
8 \ A 509.2
9 t> A 523.2
10 70 A 531.2
11 CH, K 1 X A 534.2
12 V“1 A 509.2
13 VSx CH'' GH3 n A 553.2
14 ¥ Bl 495.2
15 0 Bl 521.2
16 Y> B2 537.2
17 \ r°\ t? Bl 521.2
18 B2 537.2
19 \ aý _______ o Bl 535.2
' 20 ΥΥ Bl 600.1 (MH+)
21 Υ^·γ Br Bl 679.1 (MH+)
22 Bl 571.2
23 A 581.4
24 v A 509.2
25 A 525.2
26 X B2 551.2
27 A 587.2
28 xx> A 573.3
29 ch3 ch3 0 A 550.3
30 CH, \ 1 CH, A 549.2
31 rn A 581.3
32 O A 537.3
• · • ·
33 \^s Τ/~\ ch3 A 583.1
34 \ < t> C 495.3
35 ch3 A 549.3
36 \_-s o ch3 A 551.3
37 _ <·> O X A 536.3
38 \^N |T\-ch3 gh3 A 549.4
39 ΎΧ0”3 ch;7 A 565.2
40 T>e' A 565.3
41 cr v A 571.1
42 A 617.2 (MH+)
• · • · · · · · » · · · • · · · · · ·* ··· ···· ·· ····
43 ΥΧΒί A 617.2 (MH+)
44 X? A 538.4
45 C 521.3
46 yy B1 539.3
47 ..... B1 539.3
48 A 561.3
49 Xv* .... A__________ _____________575.3
50 A 599.3
51 í>· B1 549.0
52 CH, B1 535.3
• · 9
53 D 589.3
54 CH, D 535.3
55 Et D 549.3
56 D 535.3
57 D 535.3
58 D 549.3
59 O-* D 555.3
60 x> ch3 D 535.3
61 /0H E 551.2
62 Ύ> B1 582.2
63 Et D 565.1
• · • ··
64 LU D 587.1
65 X> Nz D 562.1
66 CH. / 3 B1 535.2
67 XX- 1 ch3 D 574.2
68 XX“ F 547.2
69 I o ^5 F 547.2
70 γΟΗ, D 589.2
71 M D 589.2
72 'G„ D 545.6
73 XX D 559.6
• · • · · • ·'
74 αχ D 589.7
75 Xi, D 565.6
76 D 560.6
77 Χχ 1 ο=|=ο ch3 G 638.7
78 XX o^ch3 D 588.2
79 D 588.2
XXn.ch3
80 x A 549.1
81 X> A 565.1
82 A 545.2
83 cvO A 561.1
84 C 0 A 577.1
85 D 596.2
86 CH, 1 3 \z° 0 H 588.5
87 y/ D 597.0
88 D 574.1----------------
89 I 546.1
90 \θ D 532.27
91 xy D 566.2
z.
92 \ D 546.3
93 Χι D 532.3
94 D 546.3
95 U D 546.3
96 D 566.2
97 \ íY D 588.1
98 \A D 533.30
99 Yl N CH3 D 547.30
100 Ό D 533.30
101 Yí D 533.30
Způsob A
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6, 7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17 -karboxylová (50 g) se rozpustí v dioxanu (500 ml) . Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 mionut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 4 hodinách se rezultující sraženina oddělí filtrací a promyje methanolem. Surový produkt se zahřeje na teplotu varu v methanolu a za tepla zfiltrUje. Filtrát se odpaří, přičemž se zakto získá kyselina (6S,9R,10S,11S,13S, 16R,1-7R) -9-chlor-6-fluor-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylová.
Vybrané signály 1H-NMR (dg-DMSO):
6,10 (lH,d),
6,30(lH,dd), _ _ _________________ __________________________________ ___________________
7,25 (lH,d).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (250 mg) se rozpustí v pyridinu (1,5 ml) a získaný roztok se přidá k
4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-karbonylchloridu (108 mg). Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se po kapkách přidá 6N HC1. Rezultující sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S, 9R, 10S, 11S,13S,16R,17R)-17-karboxy-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,·«· ·
15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-methyl-[ 1,2,3] thiadiazol-5-karboxylové.
Retenční doba při vysoce výkonné kapalinové chromatografii (HPLC): 0,849 minuty; podmínky HPLC: kolona Zorbax High Resolution, A=0,l % kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,l% kyselina tr.if luoroctová v acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A za 1 minutu při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (32 6 mg) se rozpustí v dímethylformamidu (0,5 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml). Přidá .se 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en (DBU, 101 mg) a potom ještě dimethylsulf át (84 mg). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se reakční směs rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Směs se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, přičemž se získá (6S,9R,10S,LIS,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trime thyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-y-ester kyseliny
4-methyl[ 1,2,3] thiadiazol-5-karboxylové.
Způsob B1
Stupeň B1
Kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,34
12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren17-karboxylová (5g) se rozpustí v pyridinu (15 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se
2-furoylchlorid (1,82 g) a reakční .směs'se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému . roztoku 6M HC1, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření se získá (6S,9S,10S,11S,13S,16R, 17R)-9, ll-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Vybrané signály 1H-NMR (CDC13) delta:
6,30 (lH,dd),
6,5 (2H,m),
6,55 (lH,d),
7,20-7,65 (m,2H).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (6,20 g) se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). K získanému roztoku se postupně přidá 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en (2,20 g) a dimethylsulfát (1,83 g) . Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S, 9S,10S,11S,13S,16R,17R) -9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Vybrané signály 1H-NMR (CDC13) delta:
3,75 (3H,s),
6,30 (lH,dd), ··· ·
• * · ·
Λ · · « · ·
6,45 (lH,d),
6,55 (2H,m) ,
7,15 (lH,d) ,
7,60 (lH,d) .
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (4,5 g) se rozpustí v toluenu (150 ml) . Skrze získaný roztok se probublává po dobu 15 minut plynný HCl a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat z isopropanolu, přičemž se získá (6S,9R,10S,11S,13S,1.6R,17R) -9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-17-yl ester kyseliny furan-2-karboxylové.
Způsob B2
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylová (20 g) se rozpustí v pyridinu (50 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K získanému roztoku se přidá 2-methylthiofen-2-karbonylchlorid (9,39 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCl. Přidá se dichlormethan, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a solankou. Po vysušení nad ·· *· • · • ·<)· • · • · ·· ·*·· síranem hořečnatým, odpaření a mžikové sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 25:1 se získá (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6, 7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[a].fenanthren-17-yl-ester.
Vybrané signály 1H-NMR (CDC13) delta:
0,90 (3H,d),
0,95(3H,s),
1,40 (3H,s),
2,40 (3H,s).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (11,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Přidá se 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en (4,05 g) a dimethylsulfát (3,36 g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a Vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po krystalizaci z methanolu se získá (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R) -9, ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopentaf a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
Vybrané 1H-NMR-signály (CDC13) delta:
0,90 (3H,d),
0,92 (3H,s),
1.40 (3H,s),
2.40 (3H,s),
3,65 (3H,s).
* «· * »· *· ·· · · ·· « · · « · · • · · · · · · « e ··· · β · · · · · • · · · · · 4 ··· ·· ··» ···· ·· ····
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (16 g) ,se ..rozpustí v toluenu (250 ml). Skrze, získaný^roztok se.-probublává roztok plynného HCl po dobu 15 minut a reakční. směs se 'míchá.při okolní teplotě po dobu 16 hodin. 'Rozpouštědlo se odpaří a :surový produkt ;se nejdříve, ponechá vykrystalizovat z '„acetonitrilu a potom z. isopropanolu, přičemž se získá (6S,'.9R,.1.DS,US, 13S, 16R, 17R)-9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13, 16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové.
Způsob C
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,US,13S,16S,17R)-9,ll-epoxy-6- ......
-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylová (lg) se rozpustí v pyridinu (5 ml) . Přidá se cyklopropylkarbonylchlorid (330 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě. Po 2 hodinách se roztok po kapkách přidá k intenzivně míchanému roztoku 6M HCl. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16S,17R)-9,ll-epoxy-17-cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-10,13,16-trimethyl-3-oxo6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylová.
Vybrané signály 1H-NMR (CDC13) d:
6,25 (lH,dd), • ·
6,45 (lH,d), 6,55 (lH,d) .
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (1,1 g) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). Postupně se k získanému roztoku přidá 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0]-undec-7-en (450 mg) a dimethylsulfát (370 mg) . Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 Í...Í· hodin, načež se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická ;
• · · · vrstva se promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým · a odpaří. Surový produkt se ponechá vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá methylester I.. kyseliny (6S,9S,10S,11S,13S,16S, 17R)-9,ll-epoxy-17-cy- * klopropankarbonyloxy-6-f luor-10,13,16-trimethyl-3-oxo6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodékahydro-3H-cyklopenta- *.
• · · [ a] fenanthren-17-kařboxylové.
Vybrané signály 1H-NMR (CDC13) delta:
3, 65 (3H,s),
6,25 (lH,dd), ___________________. _______________________ _______
6,45 (lH,d),6,55 (lH,d).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (500 mg) se rozpustí v toluenu (20 ml). Získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný chlorovodík a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi isopropanolu a methanolu, přičemž se získá methylester kyseliny (6S,9R,10S,11S,13S,16S, 17R) -9-chlor-17-cyklopropankarbonyloxy-6-fluor-ll-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,39
16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylové.
Způsob D
Stupeň 1
K ochlazenému (0 °C) roztoku kyseliny
5-methylpyrazin-2-karboxylové (736 mg) v dimethylformamidu (7 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (2,3 ml) a potom O-(7-azabenzotriazo-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU, 2,26 g) . Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylové (2g) v dimethylformamidu (7 ml) . Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá k roztoku 1M HC1. Produkt se oddělí filtrací, promyje opakovaně vodou a vysuší, přičemž se získá (6S, 9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo~6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 5-methylpyrazin-2~karboxylové.
Vybrané signály 1H-NMR (CDC13) delta:
0,95 (3H,d),
1,10 (3H,s),
1,40 (3H,s),
2, 65 (3H,s) .
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (2,50 g) se rozpustí v dimethylformamidu (11 ml) a získaný roztok se ochladí na • ·
teplotu 0 °C. K získanému roztoku se přidá 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0] -undec-7-en (1,68 g) a po 10 minutách ještě dimethylsulfát (953 mg) . Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyjí vodou a. solankou, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření se získá (6S,9S,10S, 11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové.
Hmotové spektrum: (M+H) 511.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (1,92 g) se rozpustí v toluenu (100 ml). Získaným roztokem se probuvlává plynný HC1 po dobu 90 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový produkt se rozetře s horkým ethanolem a vysuší, přičemž se získá 6S,9R,10S,11S,13S,16R, 17R) -9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové.
Způsob E
Stupeň 1
K ochlazenému (0 °C ) roztoku kyseliny
5-acetoxyfuran-2-karboxylové (258 mg) v dimethylformamidu • · · · (1 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,508 ml) a potom ještě HATU (556 mg) . Získaná suspenze se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut, načež se k ní přidá roztok kyseliny (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,13,14, 15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[ a]fenanthren-17-karboxylové (500 mg) v dimethylformamidu (1 ml). Po 2 hodinách se reakční směs pozvolna přidá k roztoku 0,2M HC1 a-extrahuje dichlormethanem. . Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12.13.14.15.16.17- dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren17-yl-ester kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové. Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,5 (eluční soustava:směs dichlormethanu a methanolu).
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 (721 mg) se rozpustí v ethylacetátu (25 ml). K získanému roztoku se přidá 1,8-diazabicyklo[ 4.5.0] undec-7-en (242 mg) a potom ještě dimethylsulfát (201 mg) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se zředí 0,2 M HC1. Organická fáze se promyje vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1 se získá (6S,9S, 10S, 11S, 13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 5-acetoxyfuran-2-karboxylové.
Vybrané signály NMR (CDC13) delta:
0,96 (3H,d),
0, 98 (3H,s),
1,40 (3H,s),
2,18 (3H,s),
2,76 (3H,s) .
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (555 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a k získanému roztoku se přidá 2M methanolický roztok hydroxidu sodného (1 ml) . Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří a zbytek se .rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění mžikovou .chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanů a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 se získá (6S,9S,10S,11S, 13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10, 13, 16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny
5-hydroxyfuran-2-karboxylové.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,25 (eluční soustava: směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (250 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml) a dioxanu (10 ml) . Získaným roztokem se probublává plynný HC1 po dobu 10 minut a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučníé soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1, načež se rozetře s etherem, přičemž se získá (6S,9R,10S,11S,13S,16R, 17R)-943
-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 5-hydroxyfuran-2-karboxylové.
Způsob F
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9, ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylové se převede způsobem, který je analogický se způsobem, popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S, 9S,10S,11S,13S,16R, 17R) -9,ll-epoxy-6-fluor-17-karboxy10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny
3-acetoxybenzoové.
Stupeň 2
Produkt se stupně 1 se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S, 9S, 10S,11S,13S,16R, 17R) - 9,11-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10, 13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 3-acetoxybenzoové.
Hmotové spektrum: 552 (M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 3 .způsobu E, na (6S,9S,1OS,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Hmotové spektrum: 510(M+).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 se převede .způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 4 způsobu E, na (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R) -9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 3-hydroxybenzoové.
Způsob G
Step 1
Kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16R, 17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10, 13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8^ 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-methylaminobenzoové.(Retenční ·· doba při HPLC: 0,728 minut,podmínky: kolona Max RP High Resolution, A=0,05% kyselina trifluoroctová ve vodě, B=0,105% kyselina trifluoroctová v .acetonitrilu, gradient 30 až 95 % B v A během 1 minuty při 4 ml/min, 50 °C.
Stupeň 2
Produkt ze stupně 1 se převede způsobem, který je analogický ze způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D, na (6S,9S,10S,11S,13S,16R, 17R) -9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,.13,14, 15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-methylaminobenzoové.
Hmotové spektrum: 523(M+).
Stupeň
Produkt ze stupně 2 (42 mg) . se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a 1,8-doazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en (66 mg) se přidá k získanému roztoku, načež se k tomuto roztoku po. 5 minutách přidá ještě methansulfonylchlorid (114 mg) . Reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme dimethylformamidem. Získaný roztok se po kapkách přidá k IM HC1 a rezultující pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9S,10S,11S,13S,16R, 17) -9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-οχο-β,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro’-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny
4-(methasulfonylmethylamino)benzoové.
Hmotové spektrum: 601 (M+).
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (35 mg) se.rozpustí v toluenu (10 ml) a získaným roztokem se probublává plynný HC1 po dobu 5 minut, načež se tento roztok míchá. při\ okolní ..teplotě po dobu 16 hodin. Rezultující pevný produkt se .•oddělí filtrací a vysuší, přičemž se získá (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-11-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10, Γ3,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-(methansulf onylmethylamino) benzoové .
Způsob H *
Stupeň 1
K suspenzi kyseliny tereftalové (Ig) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 241 mg), načež se k této suspenzi po 5 minutách přidá 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0, 998 g) . Po 2 hodinách se reakční směs po kapkách přidá do vody a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného ethylacetátem se získá mono-(2-trimethylsilylethoxymethyl)ester kyseliny tereftalové.
Retenční doba při HPLC: 0,879 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 2
Kyselina (6S, 9S, 10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17dodekahydro-3H-cyklopenta[ a].fenanthren-1.7-karboxylová se převede způsobem, který je.analogický se ^způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro^3H-cýklOpenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny tereftalové.
Retenční doba při HPLC: 1,046 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 · se převede .'způsobem, který je analogický se stupněm 2..způsobu D, na trimethylsilylethoxymethyl)-(6S,9S,10,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] -yl-ester kyseliny tereftalové.
Stupeň 4
Produkt ze stupně 3 (320 mg) se rozpustí v toluenu (10 ml a získaným roztokem se probublává plynný HC1 po dobu 5 minut, načež se roztok míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací, rozetře s dichlormethanem a vysuší, přičemž se získá (6S,9R, 10S,11S, 13S, 16R,17R)-9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6, 7,8, 9,10,11,12,13, 14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-
-monoester kyseliny tereftaiové. Hmotové spektrum: 575.1 (M+).
Stupeň 5
Produkt ze stupně 4 (24 g) .se' rozpustí v dimethylformamidu (0,5 ml), načež se k ..získanému roztoku přidá 1,8-diazabicyklo[ 5.4.0] undec-7-en a potom ještě DMS (7g) a reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs se potom po kapkách přidá do 1M HC1 a.vyloučený pevný podíl se izoluje'filtrací a vysuší, přičemž se získá l-methyl-4-[ (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)9,ll-epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3Hcyklopenta[ a] fenanthren-17-yl] ester .kyseliny ..teref.taiové.
Způsob I
Stupeň 1
Kyselina (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo,6,7,8, 9,10,11, 12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-karboxylová se převede způsobem, který je analogický se způsobem popsaným ve stupni 1 způsobu D, na (6S,9S,10S,11S, 13S, 16R,17R)-9,ll-epoxy-6-fluor-17-karboxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-(terc-butoxykarbonylamino)benzoové.
Retenční doba při HPLC: 0,873 minuty, podmínky jako při způsobu G.
Stupeň 2
Produkt podle stupně 1 se převede způsobem popsaným ve stupni 2 způsobu D na (6S,9S,10S,11S,13S,16R,17R)-9,11epoxy-6-fluor-17-methoxykarbonyl-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-ester kyseliny 4-(terc-rbutoxykarbonylamino)benzoové.
Hmotové spektrum:609,7(M+).
Stupeň 3
Produkt ze stupně 2 (510 mg) se rozpustí ve 150 ml toluenu a získaným roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný · chlorovodík, načež se roztok míchá .při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se ponechá vykrystalizovat ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu, přičemž se získá (6S,9R,1OS,11S,13S,16R,17R)-9-chlor-6-fluor-ll-hydroxy-17-methoxykarbonyl-10,13,16trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodekahydro-3H-cyklopenta[ a] fenanthren-17-yl-monoester kyseliny
4-aminobenzoové.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém R znamená jednovalenční cyklickou organickou skupinu obsahující 3 až 15 atomů v kruhovém systému.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená alespoň částečně nasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 5 až 10 kruhových atomů, z nichž jeden nebo více jsou kruhové heteroatomy zvolené z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R znamená 5-člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden kruhový heteroatom.
    44 ····
    • ·· • 4 4 ♦ · · · • · · · · • 4 • 4 · • • • • 4 '· ♦ 4 4 • ··· 44
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, .acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 „uhlíkové atomy, kyano-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 .uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4- uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu .'Obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acyl(alkyl)amino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonyl(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a 5-člennou
    N-heterocyklylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená heterocyklickou aromatickou skupinu mající
    5-členný heterocyklický kruh s jedním, dvěma nebo třemi kruhovými heteroatomy zvolenými z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž tento heterocyklický kruh je nesubstituován nebo substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, kyano-skupinu a hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a tento heterocyklický kruh je případně kondenzován s benzenovým kruhem.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená heterocyklickou aromatickou skupinu mající
    6-členný heterocyklický kruh s jedním nebo dvěma atomy dusíku, přičemž tento heterocyklický kruh je nesubstituován nebo substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, kyano-skupinu, hydroxylovou skupinu, acyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, di(alkyl)amino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 ..uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylthio-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a tento heterocyklický kruh je případně kondenzován s benzenovým kruhem.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém 16-methylová skupina má konfiguraci alfa a R znamená 5-methyl-2-thienylovou skupinu,
    N-methyl-2-pyrolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu,
    2- furylovou skupinu, 3-methyl-2-furylovou skupinu,
    3- methyl-2-thienylovou skupinu, 5-methyl-3-isoxazolylovou ··« * skupinu, 3,5-dimethyl-2-thienylovou skupinu, 2,5-dimethyl-3-furylovou skupinu, 4-methyl-2-furylovou skupinu, 4-(dimethylamino)fenylovou skupinu,
    4- methylf enylovou skupinu, 4-ethylfeny.lovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 4-pyrimidylovou skupinu nebo
    5- methyl-2-pyrazinylovou skupinu nebo T6-methylová skupina má kongiguraci beta a R znamená cyklopropylovou,skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků 1 až 8 obecného vzorce I, ve kterém R obsahuje bázickou skupinu a sloučenina je ve formě adiční soli s kyselinou.
  10. 10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9 v kombinaci s další léčivou látkou, která má bronchodilatační nebo protizánětový účinek a kterou je zejména agonista beta-2 adrenergního receptoru.
  11. 11. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 10 pro použití jako léčivo.
  12. 12. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva určeného pro léčení zánětového stavu.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 10, případně společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  14. 14.Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, vyznačený t i m, že se ·· ·· ► · · <
    A) kyselina obecného vzorce II ··· · ·· (II)
    F ve kterém R znamená jednovaleční cyklickou skupinu, nebo její esterotvorný funkční derivát, jejich methylester, nebo se
    B) hydrochloruje sloučenina obecného vzorce III organickou převede na (III) ve kterém R znamená jednovalenční cyklickou organickou skupinu.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce II nebo III definovaná v nároku 14.
CZ20024203A 2000-06-28 2001-06-26 Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob CZ302513B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015876.6A GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024203A3 true CZ20024203A3 (cs) 2003-04-16
CZ302513B6 CZ302513B6 (cs) 2011-06-29

Family

ID=9894607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024203A CZ302513B6 (cs) 2000-06-28 2001-06-26 Steroid, farmaceutická kompozice tento steroid obsahující, zpusob prípravy tohoto steroidu a meziprodukty pro tento zpusob

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6921757B2 (cs)
EP (1) EP1299409B1 (cs)
JP (1) JP4065399B2 (cs)
KR (1) KR100483865B1 (cs)
CN (1) CN1214038C (cs)
AR (1) AR030707A1 (cs)
AT (1) ATE292639T1 (cs)
AU (2) AU8389101A (cs)
BR (1) BR0112068A (cs)
CA (1) CA2412541C (cs)
CZ (1) CZ302513B6 (cs)
DE (1) DE60109931T2 (cs)
EC (1) ECSP014101A (cs)
ES (1) ES2240499T3 (cs)
GB (1) GB0015876D0 (cs)
HU (1) HUP0300783A3 (cs)
IL (2) IL153703A0 (cs)
MX (1) MXPA02012830A (cs)
MY (1) MY129523A (cs)
NO (1) NO324055B1 (cs)
NZ (1) NZ523194A (cs)
PE (1) PE20020179A1 (cs)
PL (1) PL207722B1 (cs)
PT (1) PT1299409E (cs)
RU (1) RU2277100C2 (cs)
SK (1) SK286690B6 (cs)
TW (1) TWI232868B (cs)
WO (1) WO2002000679A2 (cs)
ZA (1) ZA200300202B (cs)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
EP2067784A3 (en) * 2000-08-05 2012-08-22 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) * 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
WO2002088167A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
ATE399174T1 (de) * 2001-06-12 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0127160D0 (en) * 2001-11-12 2002-01-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003042229A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Glaxo Group Limited Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids
AU2002356759A1 (en) * 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
AU2003202044A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) * 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1480996A1 (en) * 2002-02-04 2004-12-01 Glaxo Group Limited Amorphous fluticasone 2-furoate, pharmaceutical compositions thereof and its conversion to the crystalline unsolvated form
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB2389530B (en) * 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217504D0 (en) * 2002-07-29 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1592422A2 (en) * 2003-02-11 2005-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and inhibitors of tnf alpha synthesis or action
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
KR101179393B1 (ko) * 2004-03-23 2012-09-07 노파르티스 아게 제약 조성물
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
US7910708B2 (en) 2005-10-21 2011-03-22 Novartis Ag Anti-IL13 human antibodies
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0603783D0 (en) * 2006-02-24 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
ATE549337T1 (de) 2006-04-21 2012-03-15 Novartis Ag Purinderivate zur verwendung als adenosin-a2a- rezeptoragonisten
TW200821316A (en) 2006-07-19 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 243
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
WO2008075005A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
EP2117541A1 (en) 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
KR20100005730A (ko) 2007-05-07 2010-01-15 노파르티스 아게 유기 화합물
EA017919B1 (ru) 2007-12-10 2013-04-30 Новартис Аг Производные пиразин-2-карбоксамида для лечения заболеваний, которые поддаются лечению путем блокирования эпителиальных натриевых каналов
EP2231642B1 (en) 2008-01-11 2013-10-23 Novartis AG Pyrimidines as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
NZ589091A (en) 2008-05-13 2011-07-29 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
CN102105448B (zh) 2008-05-27 2013-11-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
SI2379507T1 (sl) 2008-12-30 2014-02-28 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Spojine sulfonamida za zdravljenje respiratornih motenj
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
AU2010252609A1 (en) 2009-05-29 2011-11-10 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012220572A1 (en) 2011-02-25 2013-08-29 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US20130209543A1 (en) 2011-11-23 2013-08-15 Intellikine Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US10155001B2 (en) 2013-06-14 2018-12-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PL3134395T3 (pl) 2014-04-24 2018-07-31 Novartis Ag Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
KR20170036037A (ko) 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
EP3703065A1 (en) 2015-01-20 2020-09-02 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
PT3111978T (pt) 2015-07-03 2021-12-06 Novartis Ag Inalador adaptado para ler informação armazenada num meio de armazenamento de dados de um recipiente
CN108129537B (zh) * 2017-12-19 2022-03-01 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种糖皮质激素异构体及其制备方法和用途
EP3980121A1 (en) 2019-06-10 2022-04-13 Novartis AG Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
PH12022550468A1 (en) 2019-08-28 2023-03-06 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639434A (en) * 1967-02-02 1972-02-01 Boots Pure Drug Co Ltd 17-acyloxysteroids and their manufacture
US3528080A (en) * 1968-04-01 1970-09-08 Gen Motors Corp Carburetor flow test method
GB1384372A (en) 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3828080A (en) * 1972-01-20 1974-08-06 Glaxo Lab Ltd Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
NL7502252A (nl) * 1974-02-27 1975-08-29 Pierrel Spa Werkwijze voor het bereiden van een geneesmid- del met anti-inflammatoire werking, gevormd ge- neesmiddel verkregen volgens deze werkwijze alsmede werkwijze voor het bereiden van in het geneesmiddel gebruikte nieuwe steroiden.
CH628355A5 (de) * 1976-02-24 1982-02-26 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze.
CY1359A (en) * 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4607028A (en) * 1983-08-18 1986-08-19 Ciba-Geigy Corporation Novel carboxylic acid esters
PE44995A1 (es) 1994-01-27 1995-12-18 Schering Corp Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias
JPH08291073A (ja) * 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 医薬品組成物及びその製造方法
JPH08291072A (ja) 1995-04-22 1996-11-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd 吸入用粉末製剤用結晶とその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002000679A2 (en) 2002-01-03
RU2277100C2 (ru) 2006-05-27
CN1214038C (zh) 2005-08-10
US6921757B2 (en) 2005-07-26
HUP0300783A2 (hu) 2003-07-28
CA2412541A1 (en) 2002-01-03
GB0015876D0 (en) 2000-08-23
DE60109931D1 (de) 2005-05-12
NZ523194A (en) 2005-08-26
KR20030028768A (ko) 2003-04-10
PL358428A1 (en) 2004-08-09
HK1055974A1 (en) 2004-01-30
ECSP014101A (es) 2002-01-25
BR0112068A (pt) 2003-04-01
DE60109931T2 (de) 2006-02-02
JP2004501930A (ja) 2004-01-22
SK286690B6 (sk) 2009-03-05
WO2002000679A3 (en) 2002-03-28
KR100483865B1 (ko) 2005-04-20
AU2001283891B2 (en) 2004-06-17
AU8389101A (en) 2002-01-08
PL207722B1 (pl) 2011-01-31
PE20020179A1 (es) 2002-04-10
SK18132002A3 (sk) 2003-08-05
IL153703A (en) 2007-05-15
JP4065399B2 (ja) 2008-03-26
CA2412541C (en) 2009-01-06
ATE292639T1 (de) 2005-04-15
PT1299409E (pt) 2005-08-31
TWI232868B (en) 2005-05-21
CZ302513B6 (cs) 2011-06-29
MY129523A (en) 2007-04-30
EP1299409A2 (en) 2003-04-09
AR030707A1 (es) 2003-09-03
NO324055B1 (no) 2007-08-06
ZA200300202B (en) 2003-12-31
HUP0300783A3 (en) 2010-01-28
NO20026253D0 (no) 2002-12-27
NO20026253L (no) 2003-02-18
CN1439018A (zh) 2003-08-27
IL153703A0 (en) 2003-07-06
ES2240499T3 (es) 2005-10-16
US20030158163A1 (en) 2003-08-21
MXPA02012830A (es) 2003-05-14
EP1299409B1 (en) 2005-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001283891B2 (en) 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group
AU2001283891A1 (en) 9.Alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position 17.alpha. by a cyclic acyl group
US6589950B1 (en) Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase SYK
DE69526822T2 (de) Xanthin-derivate
NZ525875A (en) Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
HUT73855A (en) Delta16 unsaturated c17 heterocyclic steroids useful as steroid c17-20 lyase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
US5885992A (en) Triterpene derivative and medicinal composition
DE69333489T2 (de) Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten
KR20000005546A (ko) 알파-17치환제가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물1
AU2005261869A1 (en) Glucocorticoid 16alpha, 17.alpha.-isoxazolidines as anti-inflammatory agents
HK1055974B (en) 9.alpha.-chloro-6.alpha.-fluoro-17.alpha.-hydroxy-16-methyl-17-beta-methoxycarbonyl-androst-1,4-dienes esterified in position17.alpha.by a cyclic acyl group
US6686378B2 (en) Derivatives of 3-imino-1,2-dithioles, method for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
WO2007062875A1 (de) Heteroaromatische sulfonamid-prodrugs
DE2920726A1 (de) Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140626